專利名稱：噁二唑,其制備方法及其作為藥物組合物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于新穎噁二唑，其制備方法及其作為藥物組合物的用途。該新穎噁二唑衍生物有通式(Ⅰ)的結(jié)構(gòu)
其中X和Y是氧或氮，但X和Y不能同時都指氧或氮；Z 是下式的基團
其中S1和S2是下式的基團
其中V是氧，硫或NR7，而B和D可相同或不同，可代表C1-C10-亞烷基，C2-C10-亞烯基或C2-C10-亞炔基橋，各可被=O,-CN,-CHO,C6-C10-芳基，-COOR7,-CONHSO2R7,-CONR5R6,-CH=NOR7,-COR8,-CH(OR7)R8,-CH(OR7)2,-CH=CH-R9,-NR5R6,-NHCOR7,-NHCOR5R6,-NHCOOR7,-OR7,-OCOR7,-OCOOR7,-OCONR5R6,-SR7,-SOR7,-SO2R7,-SO3H,-SO2NR5R6，鹵素，1,3-二氧戊環(huán)或1,3-二噁烷單取代或多取代；S1和S2是下式的基團
其中V和B的定義如前述，U代表C3-C6-環(huán)烷基-,C5-C6-環(huán)烯基-或C6-C10-芳基，各可被C1-C4-烷基，-CN,-CHO,-COR8,-NR5R6,-OR7,-SR7,-SO2R7,-SOR7或鹵素單取代或多取代；S1和S2是下式的基團
其中B和D的定義如前述，及二個D基團與二個R4基團可相同或不同，S1和S2是下式的基團
其中V和D的定義如前述，S1和S2是下式的基團
其中V和U的定義如前述，S1和S2是下式的基團
其中D的定義如前述，二個D基團與二個R4基團可相同或不同，S1及S2是下式的基團
其中E是氧，硫或NR7(n,m=1,2或3，及n+m＞2)，其中該基團按需要可被鹵素，=O,-OR7,-OCOR7或一或多個C1-C6-烷基-,C2-C6-烯基-或C2-C6-炔基所取代；S1及S2是下式的基團
其中V和D的定義如前述，W可以是下式的基團
該基團按需要可被鹵素，=O,-OR7,-OCOR7,C1-C4-烷基，C2-C6-烯基-或C2-C6-炔基取代，其中E是氧，硫或NR7，及n,m,1可以是0,1或2，或W是C-鍵合的5,6或7員的雜環(huán)，它含一或多個選自氮、氧或硫的雜原子，并按需要可被芐基或C1-C4-烷基所取代；S1及S2是下式的基團-V-W其中V和W的定義如前述；S1及S2是下式的基團
其中B的定義如前述，二個R7基團可相同或不同，S1及S2是下式的基團
其中二個R7基團可相同或不同，S3及S4是下式的基團
其中B,V及D的定義如前述，S3及S4是下式的基團
其中B和D的定義如前述，二個D基團及二個R4基團可相同或不同，S3及S4是下式的基團
其中V和D的定義如前述，S3及S4是下式的基團
其中D的定義如前述，二個D基團及二個R4基團可相同或不同；Q 是稠合的單-或多不飽和的5,6或7-員的環(huán)，它含有一個或多個選自氧、氮或硫的雜原子，并且按需要可被OR7,NR5R6，鹵素，CN，硝基，CF3,COOR7,C1-C10-烷基，C2-C10-烯基或C2-C10-炔基取代S5是下式的基團-D-R4其中D的定義如前述；R1是氫，C1-C10-烷基，C2-C10-烯基，或C2-C10-炔基，這些基團按需要可被-CN,-CHO,-COOR7,-CONHSO2R7,-CONR5R6,-CH=NOR7,-COR8,-CH(OR7)R8,-CH(OR7)2,-CH=CH-R9,-NR5R6,-NHCOR7,-NHCONR5R6,-NHCOOR7,=O,-OR7,-OCOR7,-OCOOR7,-OCONR5R6,-SR7,-SOR7,-SO2R7,-SO3H,-SO2NR5R6，鹵素，1,3-二-氧戊環(huán)或1,3-二噁烷單取代或多取代，R1是苯基，該苯基可視需要直接或通過有一至四個碳原子的亞烷基橋而被一個或多個下述基團一-,二-或三取代鹵素，C1-C4-烷基，-CF3,-CHO,COOR7,-CONR5R6,-CONHSO2R7,-CR7=NOR7(其中二個R7可相同或不同)，-COR8,-CH(OH)R8,-CH(OR7)2,-CH=CH-R9,-NR5R6,-NO2,C1-C4-烷基-NR5R6,-NHCOR7,-NHCOOR7,-NHCONR5R6,-NH-SO2-R7,-OR7,-OCOR7,-OCONR5R6,-SR7,-SOR7,-SO2R7,-SO3H,-SO2NR5R6或被下式的基團取代
其中B,V或D的定義如前述，R1是苯基，該苯基由下式的基團所取代
其中B,V和U的定義如前述，R1是苯基，該苯基由下式的基團所取代
其中B和D的定義如前述，而且該二個D基團及二個R4基團可相同或不同，R1是苯基，該苯基被下式的基團所取代
其中V和D的定義如前述，R1是苯基，該苯基由下式的基團所取代
其中D的定義如前述，且該二個D基團及二個R4基團可相同或不同，R1是苯基，該苯基被下式的基團所取代
其中V和U的定義如前述，R1是苯基，該苯基被下式的基團所取代
其中V,D和W的定義如前述，R1是苯基，該苯基被下式的基團所取代-V-W其中V和W的定義如前述，R1是苯基-C1-C6-烷基，優(yōu)選是苯基-C1-C4-烷基，苯基-C2-C6-烯基或苯基-
C2-C6-炔基，其中該苯基環(huán)按需要可直接或通過有1至4個碳原子的亞烷基橋被一或多個，優(yōu)選是一個選自以下的基團所取代鹵素，C1-C4-烷基，-CF3,-CHO,-COOR7,-CONR5R6,-CONHSO2R7,-CR7=NOR7(其中二個R7可相同或不同)，-COR8,-CH(OH)R8,-CH(OR7)2,-CH=CH-R9,-NR5R6,-NO2,C1-C4-烷基-NR5R6,-NHCOR7,-NHCOOR7,-NHCONR5R6,-NH-SO2-R7,-OR7,-OCOR7,-OCONR5R6,-SR7,-SOR7,-SO2R7,-SO3H，或-SO2NR5R6,R1是C3-C7-環(huán)烷基-C1-C6-烷基，C3-C7-環(huán)烷基-C2-C6-烯基，C3-C7-環(huán)烷基-C2-C6-炔基，其中該環(huán)烷基可按需要直接或通過有1至4個碳原子的亞烷基橋被一或多個，優(yōu)選是一個選自以下的基團所取代-CN,-CHO,COOR7,-CONHSO2R7,-CONR5R6,-CH=NOR7,COR8,-CH(OH7)R8,-CH(OR7)2,-CH=CH-R9,-NR5R6,-NHCOR7,-NHCONR5R6,-NHCOOR7,=O,-OR7,-OCOR7,-OCOOR7,-OCONR5R6,-SR7,-SOR7,-SO2R7,-SO3H,-SO2NR5R6，鹵素，1,3-二氧戊環(huán)或1,3-二噁烷，R1是下式的基團M-,M-C1-C6-烷基，M-CONH-C1-C6-烷基，M-CONH-C2-C6-烯基，M-CONH-C2-C6-炔基，M-NH-CO-C1-C6-烷基，M-NH-CO-C1-C6-烯基，M-NH-CO-C1-C6-炔基，M-C2-C6-亞烯基或M-C2-C6-亞炔基，其中M是C-或N-鍵合的5,6或7-員的雜環(huán)，此雜環(huán)含有一或多個選自氮、氧或硫的雜原子，它按需要可被以下基團單或多取代，優(yōu)選是單取代的，取代基是苯基，取代的苯基，芐基，經(jīng)取代的芐基，C1-C4-烷基，鹵素，-OR7,-CN,-NO2,-NH2,-CH2NR5R6,-OH,=O，縮酮，亞乙基縮酮，-COOH,-SO3H,-COOR7,-CONR5R6,-COR8,-SO2-R7，或-CONR5R6，R1是C3-C7-環(huán)烷基，該環(huán)烷基按需要可被-CN,-CHO,COOR7,CONHSO2R7,-CONR5R6,-CH=NOR7,-COR8,-CH(OR7)R8,-CH(OR7)2,-CH=CH-R9,-NR5R6,-NHCOR7,-NHCONR5R6,-NHCOOR7,=O,-OR7,-OCOR7,-OCOOR7,-OCONR5R6,-SR7,-SOR7,-SO2R7,-SO3H,-SO2NR5R6，鹵素，1,3-二氧戊環(huán)或1,3-二噁烷取代，R1是按需要可被C1-C4-烷基，優(yōu)選是甲基取代的降冰片烷基或降冰片烯基，C3-C6-二環(huán)烷基-甲基，較優(yōu)是二環(huán)丙基甲基，金剛烷基或降金剛烷基所取代，R1是下式按需要取代的基團
R1是下式按需要取代的基團
其中A是單鍵或鏈上有達6個，較佳是4個碳原子的亞烷基，亞烯基或亞炔基，R1是[3,3,0]-雙環(huán)辛烷，優(yōu)選是[3,3,0]-雙環(huán)辛烷-2-基；R2及R3可相同或不同，它們是氫，巰基，NR5R6，鹵素，硝基，CF3,-OR7,-SR7,COOR7,C1-C10-烷基，C2-C10-烯基或C2-C10-炔基，該基團按需要可被-CN,-CHO,COOR7,-CONHSO2R7,-CONR5R6,-CH=NOR7,-COR8,-CH(OR7)R8,-CH(OR7)2,-CH=CH-R9,-NR5R6,-NHCOR7,-NHCONR5R6,-NHCOOR7,=O,-OR7,-OCOR7,-OCOOR7,-OCONR5R6,-SR7,-SOR7,-SO2R7,-SO3H,-SO2NR5R6,鹵素，1,3-二氧戊環(huán)或1,3-二噁烷所取代，或R2及R3是C6-C10-芳基，優(yōu)選是苯基，芳基-C1-C6-烷基，優(yōu)選是芐基，C6-C10-芳基氧基，優(yōu)選是苯基氧基，R2及R3共同是下通式的基團
其中G代表稠合的單-或多的-優(yōu)選是多的不飽和的5,6或7-員的環(huán)，該環(huán)可含一或多個選自氧、氮或硫的雜原子，并按需要可被OR7,NR5R6,鹵素，CN，硝基，CF3,COOR7,C1-C10-烷基，C2-C10-烯基或C2-C10-炔基取代；R4是羥基，鹵素，硝基，CF3,CN，巰基，C1-C6-烷基巰基，C6-C10-芳基，優(yōu)選是苯基，芳基-C1-C6-烷基，優(yōu)選是芐基，芳基-C2-C6-烯基或芳基-C2-C6-炔基，其中芳香環(huán)可以被下列基團單-或多取代，鹵素，-C1-C4-烷基，-CF3-,-CHO,-COOR7,-CONR5R6,-CONHSO2R7,CR7=NOR7(其中二個R7基團可相同或不同),-COR8,-CH(OH)R8,-CH(OR7)2,-CH=CH-R9,-NR5R6,-NO2,-C1-C4-烷基-NR5R6,-NHCOR7,-NHCOOR7,-NHCONR5R6,-NH-SO2-R7,-OR7,-OCOR7,-OCONR5R6,-SR7,-SOR7,-SO2R7,-SO3H或-SO2NR5R6,R4是芳基-C1-C6-烷基氧基，優(yōu)選是芐基氧基，其中芳香環(huán)可以被鹵素，-C1-C4-烷基，-CF3,-CHO,-COOR7,-CONR5R6,-CONHSO2R7,CR7NOR7(其中二個R7基團可相同或不同),-COR8,-CH(OH)R8,-CH(OR7)2,-CH=CH-R9,-NR5R6,-NO2,-C1-C4-烷基-NR5R6,-NHCOR7,-NHCOOR7,-NHCONR5R6,-NH-SO2-R7,-OR7,-OCOR7,-OCONR5R6,-SR7,-SOR7,-SO2-R7,-SO3H或-SO2NR5R6單取代或多取代，R4是C6-C10-芳基氧基，優(yōu)選是苯基氧基，其中芳香環(huán)可以被鹵素，-C1-C4-烷基，-CF3,-CHO,-COOR7,-CONR5R6,-CONHSO2R7,-CR7NOR7(其中二個R7基團可相同或不同)，-COR8,-CH(OH)R8,-CH(OR7)2,-CH=CH-R9,-NR5R6,-NO2,-C1-C4-烷基-NR5R6,-NHCOR7,-NHCOOR7,-NHCONR5R6,-NH-SO2-R7,-OR7,-OCOR7,-OCONR5R6,-SR7,-SOR7,-SO2-R7,-SO3H或-SO2NR5R6單取代或多取代，R4是5,6或7-員的雜環(huán)，該雜環(huán)含一個或多個選自氮、氧或硫的雜原子，并通過碳原子相連結(jié)，按需要被芐基，C1-C4-烷基，鹵素，-OR7,-CN,-NO2,-NH2,-CH2NR5R6,-OH,=O，縮酮，亞乙基縮酮，-COOH,-SO3H,-COOR7,-CONR5R6,-COR8,-SO2R7或-CONR5R6單-或多取代，優(yōu)選是單取代，R4是C1-C10-烷氧基，C2-C10-烯基氧基或C2-C10-炔基氧基，該基團按需要可被-CN,-CHO,COOR7,-CONHSO2R7,-CONR5R6,-CH=NOR7,-COR8,-CH(OR7)R8,-CH(OR7)2,-CH=CH-R9,-NR5R6,-NHCOR7,-NHCONR5R6,-NHCOOR7,=O,-OR7,-OCOR7,-OCOOR7,-OCONR5R6,-SR7,-SOR7,-SO2R7,-SO3H,-SO2NR5R6，鹵素，1,3-二氧戊環(huán)或1,3-二噁烷所取代，R4是C3-C8-環(huán)烷基氧基，優(yōu)選是環(huán)戊基氧基或環(huán)己基氧基，該基團按需要可被=O,-OR7，或OCOR7所取代，R4是式NR5R6的胺，R4是下式的N-氧化物
R5是氫，C3-C6-環(huán)烷基，C1-C10-烷基，C2-C10-烯基或C2-C10-炔基，每一基團可以被羥基、苯基(按需要被鹵素，-OR7或C1-C4-烷基取代的)，芐基(按需要被鹵素，OR7或C1-C4-烷基取代的)，-NR7R7，(其中二個R7可相同或不同)，或C1-C8-烷氧基單-或多取代，R5是C6-C10-芳基，優(yōu)選是苯基，該基團按需要可被鹵素，-OR7,C1-C4-烷基，(優(yōu)選是-CH3),-NR7R7(其中二個R7可相同或不同)，-SO3H或-COOR7取代；R6是氫，C3-C6-環(huán)烷基，C1-C10-烷基，C2-C10-烯基或C2-C10-炔基，每一基團可以被羥基、苯基，(按需要被鹵素，-OR7或C1-C4-烷基取代)，芐基，(按需要被鹵素，OR7或C1-C4-烷基取代)，-NR7R7，(其中二個R7可相同或不同)，或C1-C8-烷氧基單-或多取代，R6是C6-C10-芳基，優(yōu)選是苯基，該基團按需要被鹵素，-OR7,C1-C4-烷基，(優(yōu)選是-CH3),-NR7R7(其中二個R7可相同或不同)，-SO3H或-COOR7取代，或R5及R6共同與氮原子形成飽和的或不飽和的5-或6-員的環(huán)，該環(huán)可含另外的雜原子氮，氧或硫，其中雜環(huán)可被有1至4個碳原子的支鏈或直鏈的烷基，優(yōu)選是甲基，取代，或帶有如下的基團-(CH2)n-苯基，-(CH2)n-NH2,-(CH2)nNH-C1-C4-烷基，-(CH2)n-N(C1-C8-烷基)2,-(CH2)n-NHCOOR7(n=1,2,3,4)，鹵素，-OR,-CN,-NO2,-NR7R7,
其中二個R7可相同或不同，-SO3H,-COOR7,-CONR7R7，其中二個R7可相同或不同，SO2-R7,=O或縮酮，優(yōu)選是-O-CH2-CH2-O-；R7是氫，C1-C4-烷基，C2-C4-烯基，C2-C4-炔基，芐基或苯基，按需要可被OH，氯，溴或OCH3單-或多取代；R8是C1-C4-烷基，C2-C4-烯基，C2-C4-炔基，苯基，芐基，C3-C6-環(huán)烷基；R9是-COOR7,-CH2OR7,-CONR5R6，氫，C1-C4-烷基或苯基，按需要化合物可以是其外消旋物，對映體，其非對映體的形式及其混合物的形式，以及按需要是其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽。
優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物
其中X及Y是氧或氮，其中X及Y不能同時是氧或氮；Z 是下式的基團
其中S1及S2是下式的基團
其中V代表氧，硫或NR7，而B及D可相同或不同，是C1-C4-亞烷基，C2-C4-亞烯基或C2-C4-亞炔基橋，可被=O,-OR7,-NR5R6,C6-C10-芳基或鹵素，優(yōu)選是氟、氯或溴，取代；S1及S2是下式的基團
其中V和B的定義如前述，U代表C3-C6-環(huán)烷基-或C6-C10-芳基，該基團可以被C1-C4-烷基，-OR7,-NR5R6,C6-C10-芳基或鹵素，優(yōu)選是氟、氯或溴，取代；S1及S2是下式的基團
其中B和D的定義如前述，并二個D基團與二個R4基團可相同或不同，S1及S2是下式的基團
其中V和D的定義如前述，S1及S2是下式的基團
其中V和U的定義如前述，S1及S2是下式的基團
其中D的定義如前述，并二個D基團與二個R4基團可相同或不同，S1及S2是下式的基團
其中E是氧，硫或NR7(n,m=1,2或3，及n+m＞2)，且該基團按需要可被鹵素，優(yōu)選是氟、氯或溴，=O,-OR7，或一或多個C1-C4-烷基取代；S1及S2是下式的基團
其中V和D的定義如前述，W代表下式的基團
該基團按需要可被鹵素，=O,-OR7,-OCOR7,-C1-C4-烷基，C2-C6-烯基-或C2-C6-炔基取代，其中E是氧，硫或NR7，并且n,m,1=0,1或2，或W是C-鍵合的5,6或7員的雜環(huán)，該雜環(huán)含一個或多個選自氮、氧或硫的雜原子，并按需要可被芐基或C1-C4-烷基所取代；S1及S2是下式的基團-V-W其中V和W的定義如前述；S1及S2是下式的基團
其中B的定義如前述，二個R7基團可相同或不同，S1及S2是下式的基團
其中二個R7基團可相同或不同，S3及S4是下式的基團
其中V,B及D的定義如前述，S3及S4是下式的基團
其中B和D的定義如前述，二個D基團及二個R4基團可相同或不同，S3及S4是下式的基團
其中V和D的定義如前述，S3及S4是下式的基團
其中D的定義如前述，并且二個D基團及二個R4基團可相同或不同；Q 是稠合的單-或多個不飽和的5,6或7-員的雜環(huán)，它可含一個或多個選自氧、氮或硫的雜原子，并且按需要可被OR7,NR5R6，鹵素，CN，硝基，CF3,COOR7,C1-C4-烷基，C2-C4烯基或C2-C4-炔基取代； S5是下式的基團-D-R4其中D的定義如前述；R1是氫，C1-C4-烷基，優(yōu)選是甲基，C2-C4-烯基或C2-C4-炔基，這些基團按需要可以被-OR7,-NR5R6，鹵素，優(yōu)選是氟、氯或溴，-COOR7取代，R1是苯基，該苯基按需要可被一個或多個以下基團所取代鹵素，優(yōu)選是氟、氯或溴，C1-C4-烷基-CF3,-CR7=NOR7(其中二個R7可相同或不同)，-NR5R6,-NO2,-OR7，或被下式基團取代
其中B,V和D的定義如前述，R1是苯基，該苯基被下式的基團取代
其中B,V和U的定義如前述，R1是苯基，該苯基被下式的基團取代
其中B和D的定義如前述，而且該二個D和二個R4可相同或不同，R1是苯基，該苯基被下式的基團所取代
其中V和D的定義如前述，R1是苯基，該苯基被下式的基團所取代
其中D的定義如前述，而且該二個D和二個R4可相同或不同，R1是苯基，該苯基被下式的基團所取代
其中V和U的定義如前述，R1是苯基，該苯基被下式的基團所取代-V-W其中V和W的定義如前述，R1是苯基，該苯基被下式的基團所取代
其中V,D和W的定義如前述，R1是苯基-C1-C4-烷基，(優(yōu)選是芐基)，苯基-C2-C4-烯基-或苯基-C2-C4-炔基其中該苯基環(huán)可按需要被鹵素，優(yōu)選是氟、氯或溴，-C1-C4-烷基，-CF3,-CR7=NOR7(其中二個R7可相同或相異)，-NR5R6,-NO2，或-OR7單-取代或多取代，R1是下式的基團
M-,M-C1-C4-烷基，M-C2-C4-烯基-，或M-C2-C4-炔基，其中M是C-或N-鍵合的5或6-員的雜環(huán)，該雜環(huán)含有一個或多個選自氮、氧或硫的雜原子，且按需要被下列基團單或多取代，優(yōu)選是單取代芐基，C1-C4-烷基，優(yōu)選是甲基，鹵素，優(yōu)選是氟、氯或溴，-OR7,-NR5R6，或=O，R1是C3-C7-環(huán)烷基，優(yōu)選是環(huán)丙基或環(huán)戊基，該環(huán)烷基按需要被=O，或-OR7取代，其中環(huán)烷基可按需要通過C1-C4烷基橋連接，R1是按需要被C1-C4-烷基，優(yōu)選是甲基取代的降冰片烷基或降冰片烯基，C3-C6-二環(huán)烷基-甲基，優(yōu)選是二環(huán)丙基甲基，金剛烷基或降金剛烷基，R1是下式的基團
該基團按需要被鹵素，羥基或甲氧基單取代或多取代，R2及R3可相同或不同，是氫，羥基，氨基，優(yōu)選是NR5R6，鹵素，優(yōu)選是氟、氯或溴，C1-C4-烷氧基，優(yōu)選是甲氧基，C1-C4-烷基，R2及R3共同是下通式的基團
其中G代表稠合的單-或多-優(yōu)選是多不飽和的5，或6-員的環(huán)，該環(huán)可含一或多個選自氧、或氮的雜原子，R4是OR7,CN，或NR5R6；R4是下式的N-氧化物
R5是氫，C3-C6-環(huán)烷基，C1-C4-烷基，C2-C4-烯基或C2-C4-炔基，該基團按需要可以被羥基，苯基，或-NR7R7(其中二個R7可相同或不同)
取代，R5是苯基，該基團按需要可被鹵素，優(yōu)選是氟、氯或溴，羥基，甲氧基，甲基或-NR7R7，(其中二個R7可相同或不同)，所取代，R7是氫，C3-C6-環(huán)烷基，C1-C4-烷基，C2-C4-烯基或C2-C4-炔基，該基團可以被羥基，苯基，或-NR7R7(其中二個R7可相同或不同)取代，R6是苯基，該基團按需要可被鹵素，優(yōu)選是氟、氯或溴，羥基，甲氧基，甲基或-NR7R7，(其中二個R7可相同或不同)所取代，或R5及R6與氮原子共同形成飽和的或不飽和的5-或6-員的環(huán)，該環(huán)可含另外的雜原子氮、氧或硫，其中雜環(huán)可以被芐基或被有1至4個碳原子的支鏈或直鏈的烷基，優(yōu)選是甲基，所取代；R7是氫，C1-C4-烷基，C2-C4-烯基，C2-C4-炔基，芐基或苯基，按需要它可被OH，甲氧基或鹵素，優(yōu)選是氟、氯或溴單取代或多取代；R8是C1-C4-烷基，C2-C4-烯基，C2-C4-炔基，苯基，芐基，或C3-C6-環(huán)烷基；R9指-COOR7,-CH2OR7,-CONR5R6，氫，C1-C4-烷基或苯基，按需要該化合物可以是其外消旋物，對映體，非對映體形式及其混合物的形式，及按需要是其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽。
特別優(yōu)選是通式(Ⅰ)噁二唑衍生物
其中X和Y是氧或氮，其中X和Y不能同時是氧或氮；Z是下式基團
其中S1是下式的基團
其中V代表氧，硫或NR7，而B及D可相同或不同，代表C1-C4-亞烷基，C2-C4-亞烯基或C2-C4-亞炔基橋，可被=O,-OR7，苯基或鹵素，優(yōu)選是氟、氯或溴，取代；S1是下式的基團
其中V和D的定義如前述，S1是下式的基團
其中V的定義如前述，U代表C3-C6-環(huán)烷基或苯基，它可被C1-C4-烷基，-OR7,C6-C10-芳基或鹵素，優(yōu)選是氟、氯或溴，取代的，S1是下式基團
其中B和D的定義如前述，而該二個D及二個R4可相同或不同，S1是下式基團
其中D的定義如前述，而該二個D及二個R4可相同或不同，S1是下式基團
其中E是氧，硫或NR7(n,m=1,2，或3，及n+m＞2)，且該基團按需要被鹵素，優(yōu)選是氟、氯或溴，=O,-OR7，或一或多個C1-C4-烷基所取代；S1是下式基團
其中V和D的定義如前述，W代表下式的基團
該基團按需要可被鹵素，=O,-OR7,-OCOR7,C1-C4-烷基，C2-C6-烯基-或C2-C6-炔基所取代，其中E指氧或NR7，及n,m,1=0,1或2，或W是C-鍵合的5或6-員的雜環(huán)，它含一個或多個選自氮、氧或硫的雜原子，且按需要可被芐基或C1-C4-烷基所取代；S1是下式基團-V-W其中V及W的定義如前述；S2是下式基團
或
其中V和D的定義如前述，S4是下式基團P
或
其中V和D的定義如前述，Q 是稠合的單-或多不飽和的5或6-員的雜環(huán)，它可含一個或多個選自氧、氮或硫的雜原子，而且按需要可被OR7,NR5R6，鹵素，CN，硝基，CF3,COOR7,C1-C4-烷基，C2-C4-烯基或C2-C4-炔基取代；S5指下式的基團-D-R4其中D的定義如前述；R1是芐基或苯基，該苯環(huán)可按需要被一個或多個下述基團所取代氟、氯或溴，-C1-C4-烷基，-CF3,-CR7=NOR7(其中二個R7可相同或不同)，-NMe2,NEt2,-NO2或-OR7取代，R1是苯基，該苯基被下式基團取代
其中V是氧或NR7,D代表C1-C4-烷基橋，R1是C-或N-鍵合的5或6-員的雜環(huán)，它含一個或多個選自氮，氧或硫的雜原子，并按需要被芐基，甲基，氟，氯，溴或羥基單取代或多取代，R1是環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，按需要被=O或-OR7取代，R1是降冰片烷基或降冰片烯基，二環(huán)丙基甲基，金剛烷基或降金剛烷基，按需要被甲基取代的，R1是下式基團
R1是-CH=CH-苯基，其中苯基環(huán)可被甲氧基或羥基取代的；R2是氫，氟，氯，溴，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷基或羥基；R3是氫；R4是羥基，CN，或NR5R6；R4是下式N-氧化物
R5是氫，C1-C3-烷基，芐基或苯基；R6是氫，C1-C3-烷基，芐基或苯基；R5及R6和氮原子共同形成飽和的或不飽和的5-或6-員的環(huán)，該環(huán)可含另外的雜原子氮、或氧，其中該雜環(huán)可以被甲基單取代或多取代；R7是氫，C1-C4-烷基，芐基或苯基，其中苯環(huán)按需要可被OH或OCH3單取代或多取代；按需要化合物可以是其外消旋物，對映體，非對映體及其混合物的形式，以及按需要是其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽。
特佳的是如下通式(Ⅰ)化合物
其中X及Y是氧或氮，其中X及Y不能同時是氧或氮；Z 是下式基團
其中S1是下式基團
其中V是氧，硫或NR7,B是-CH2-和D可以是-CH2-,-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-,-CH2-C(CH3)H-,-CH2-CO-,-CH2-CH2-CO-中之一；S1是下式基團
其中V及D的定義如前述，S1是哌嗪-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基或4-芐基-哌嗪-1-基，S1是下式基團
其中V及D的定義如前述，而W是下式基團
該基團按需要可被C1-C4-烷基取代，或W是C-鍵合的5或6-員的氮雜環(huán)，而該雜環(huán)按需要被芐基或C1-C4-烷基取代的；S1是下式基團-V-W其中V及W的定義如前述；S2是下式基團-(CH2)0,1-O-(CH2)2,3-R4Q 是稠合的單-或多不飽和的5或6-員的環(huán)，可以含一個或多個選自氧、氮或硫的雜原子；S5是下式的基團-D-R4其中D的定義如前述；R1是環(huán)丙基，環(huán)戊基，芐基或苯基，其中苯基環(huán)可按需要被一個或多個以下的基團所取代氟、氯，溴，-C1-C4-烷基，-CF3,-CMe=NOH,-NMe2,-NO2或-OR7，R1是苯基，被苯基被下式基團取代-O-(CH2)2,3-R4R1是呋喃，噻吩，吡啶或吡咯，按需要可被甲基單取代或多取代的，R1是降冰片烷基或降冰片烯基，金剛烷基或降金剛烷基，R1是-CH=CH-苯基，其中苯基環(huán)可以被羥基取代；R2是氫，氟，氯，溴，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷基或羥基；R3是氫；R4是N-嗎啉基，N-吡咯烷基，N-哌啶基，N-哌嗪基，4-甲基-哌嗪-1-基或4-芐基-哌嗪-1-基；R4是CN,NR5R6或下式的N-氧化物
R5是氫，C1-C3-烷基，芐基或苯基；R6是氫，C1-C3-烷基，芐基或苯基；R7是氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，芐基或苯基，其中苯基環(huán)按需要可被OH或OCH3單取代或多取代；按需要化合物可以是其外消旋物，對映體，非對映體及其混合物的形式，及按需要可以是其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽。
也特佳的是如下通式(Ⅰ)化合物
其中X及Y是氧或氮，但X及Y不能同時是氧或氮；Z 是下式基團
其中S1是下式基團
其中V是氧，硫或NR7,B是-CH2-及D可以是-CH2-,-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-,-CH2-C(CH3)H-,-CH2-CO-,-CH2-CH2-CO-中之一；S1是下式基團
其中V及D的定義如前述，S1是哌嗪-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基或4-芐基-哌嗪-1-基，S1是下式基團
其中V及D的定義如前述，而W是下式基團
該基團按需要可被C1-C4-烷基取代，或W是C-鍵合的5或6-員的氮雜環(huán)，而該雜環(huán)按需要被芐基或C1-C4-烷基取代，S1是下式基團-V-W其V及W的定義如前述；Q 是稠合的單-或多不飽和的5或6-員的雜環(huán)，它可含一個或多個選自氧、氮或硫的雜原子；S5是下式基團-D-R4其中D的定義如前述；R1是環(huán)丙基，環(huán)戊基，或苯基，其中苯基環(huán)可按需要被一個或多個下述基團單取代或多取代氟，氯，溴，C1-C4-烷基，-CF3-,-CMe=NOH,-NMe2,-NO2或-OR7,R1是呋喃，噻吩，吡啶或吡咯，按需要可被甲基單取代或多取代，R1是降冰片烷基或降冰片烯基，金剛烷基或降金剛烷基，R1是-CH=CH-苯基，其中苯基環(huán)可被羥基取代；R2是氫，氟，氯，溴，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷基或羥基；R3是氫；R4是CN,NR5R6或下式N-氧化物
R4是N-嗎啉基，N-吡咯烷基，N-哌啶基，N-哌嗪基，4-甲基-哌嗪-1-基或4-芐基-哌嗪-1-基；R5是氫，C1-C3-烷基，芐基或苯基；R6是氫，C1-C3-烷基，芐基或苯基；R7是氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，芐基或苯基，其中苯基環(huán)按需要可被OH或OCH3單取代或多取代；
按需要本化合物可以是其外消旋物，對映體，非對映體及其混合物的形式，以及按需要可以是其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽。
另一特佳的是如下通式(Ⅰ)化合物
其中X及Y是氧或氮，其中X和Y不能同時是氧或氮；Z 是下式基團
其中S1是下式基團
其中V是氧，硫或NR7,D可以是-CH2-,-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-,-CH2-C(CH3)H-,CH2-CO-,-CH2-CH2-CO-中之一；S1是哌嗪-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基或4-芐基-哌嗪-1-基；S1是下式基團
其中V和D的定義如前述，而W是下式基團
或W是C-鍵合的5或6-員的氮雜環(huán)，而該雜環(huán)按需要可被甲基取代，S1是下式基團-V-W其中V和W的定義如前述；Q 是稠合的單-或多不飽和的5-員的雜環(huán)，它可含一個選自氧、或氮的雜原子；S5是下式的基團-D-R4其中D的定義如前述；R1是苯基，其中苯基環(huán)按需要可被一個或多個氟，氯，溴，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，-CF3，或-OR7單取代或多取代，R1是呋喃，噻吩，或吡啶，按需要可被甲基單取代或多取代，R2是氫，氟，氯，溴，甲基，甲氧基，或羥基；R3是氫；R4是NR5R6或下式N-氧化物
R4是N-嗎啉基，N-吡咯烷基，N-哌啶基，N-哌嗪基，4-甲基-哌嗪-1-基或4-芐基-1-哌嗪-1-基；R5是氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，芐基或苯基；R6是氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，芐基或苯基；R7是氫，甲基或乙基，按需要本化合物可以是其外消旋物，對映體，非對映體物及其混合物的形式，并按需要可以是其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽。
此外，如下通式(Ⅰ)化合物是特別重要的
其中X及Y是氧或氮，但X及Y不能同時是氧或氮；Z 是下式基團
其中S1是下式基團
其中V是氧，D可以是-CH2-,-CH2-CH2-,-CH2-C(CH3)H-,-CH2-CH2-CO-中之一；S1指N-哌嗪基，4-芐基-哌嗪-1-基；S1是下式基團
其中V和D的定義如前述，而W是下式基團
或W是C-鍵合的5或6-員的氮雜環(huán)，而該雜環(huán)按需要可被甲基取代；S1是下式基團-V-W其中V和W的定義如前述；Q 是稠合的單-或多不飽和的5-員的雜環(huán)，它可含氧作為雜原子；S5是下式的基團-D-R4其中D的定義如前述；R1是苯基，該苯基可按需要被一個或多個氟，氯，溴，甲基，-CF3，羥基，甲氧基或乙氧基單取代或多取代，R1是呋喃，噻吩，或吡啶；R2是氫，氟，氯，或甲基；R3是氫；R4是NR5R6，R4是N-嗎啉基，N-吡咯烷基，N-哌啶基，或4-甲基哌嗪-1-基；R5是氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，芐基或苯基；R6是氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，芐基或苯基；按需要本化合物可以是其外消旋物，對映體，非對映體及其混合物的形式，并按需要是其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽。
根據(jù)本發(fā)明，特佳的通式(Ⅰ)化合物
是這樣的化合物，其中X和Y是氧或氮，但X及Y不能同時是氧或氮；Z 是下式基團
其中S1是-O-CH2-CH2-R4,-O-CH2-C(CH3)H-R4,-O-C(CH3)H-CH2-R4或-CH2-CH2-CO-R4基團中之一；S1是4-芐基-哌嗪-1-基；S1是-O-CH2-W或-O-W-基團，其中W是C-鍵合的5或6-員的氮雜環(huán)，而該雜環(huán)按需要可被甲基取代；Q 是稠合的單-或多不飽和的5-員的雜環(huán)，它可含氧作為雜原子；S5是式-CH2-R4基團；R1是苯基，該苯基被一個或多個氟，氯，溴，甲基，-CF3，羥基，甲氧基或乙氧基單取代或多取代，R1是噻吩；R2是氫，氟，氯，或甲基；R3是氫；R4是NR5R6，R4是N-吡咯烷基或N-哌啶基；R5是氫，甲基，乙基，異丙基，芐基或苯基；R6是氫，甲基，乙基，異丙基，芐基或苯基；按需要本化合物可以是其外消旋物，對映體，非對映體及其混合物的形式，并按需要可以是其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽。
烷基(包括其他基團中的烷基部分，例如亞烷基橋)一詞，除非另有說明，是指有1至10個碳原子，優(yōu)選是1至4個碳原子，的支鏈或直鏈的烷基。其實例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基，庚基，及辛基。甲基，乙基，丁基或叔丁基可以其縮寫Me,Et,Bu或tBu表示。
除非另有說明，經(jīng)取代的烷基(包括其他基團中的經(jīng)取代的烷基部分)可有一個或多個以下的取代基，例如鹵素，羥基，巰基，C1-C6-烷氧基，氨基，烷氨基，二烷氨基，氰基，硝基，=O,-CHO,-COOH,-COO-C1-C6-烷基，-S-C1-C6-烷基。
烯基(包括其他基團中的烯基部分)包括有2至10個碳原子，優(yōu)選是2至3個碳原子的，只要它至少有一個雙鍵的，支鏈或直鏈的烯基，例如至少有一個雙鍵的上述的烷基，如乙烯基(先決條件是不生成烯胺或烯醇-醚)，丙烯基，異丙烯基，丁烯基，戊烯基及己烯基。
除非另有說明，取代的烯基(包括其他基團中的取代的烯基部分)可以是，例如，帶有一或多個以下的取代基鹵素，羥基，巰基，C1-C6-烷氧基，氨基，烷氨基，二烷氨基，氰基，硝基，=O,-CHO,-COOH,-COO-C1-C6-烷基，-S-C1-C6-烷基。
炔基(包括其他基團中的炔基部分)包括有2至10個碳原子且有至少有一個三鍵的炔基，如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基及己炔基。
除非另有說明，取代的炔基(包括其他基團中的取代的炔基部分)可帶有，例如，一或多個以下的取代基鹵素，羥基，巰基，C1-C6-烷氧基，氨基，烷氨基，二烷氨基，氰基，硝基，=O,-CHO,-COOH,-COO-C1-C6-烷基，-S-C1-C6-烷基。
有3至6個碳原子的環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基，該基因也可被支鏈的或直鏈的C1-C4-烷基，羥基及/或鹵素取代。鹵素一詞一般指氟，氯，溴或碘。
芳基一詞指有6至10個碳原子的芳香環(huán)系統(tǒng)，除非另有說明，該基可有一個或多個下述的取代基C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，鹵素，羥基，巰基，氨基，烷氨基，二烷氨基，CF3，氰基，硝基，-CHO,-COOH,-COO-C1-C6-烷基，-S-C1-C6-烷基。優(yōu)選的芳基是苯基。
式NR5R6的N-鍵合的環(huán)形基團包括吡咯，吡咯啉，吡咯烷，2-甲基吡咯烷，3-甲基吡咯烷，哌啶，哌嗪，N-甲基哌嗪，N-乙基哌嗪，N-(正丙基)-哌嗪，N-芐基哌嗪，嗎啉，硫基嗎啉，咪唑，咪唑啉，咪唑烷，吡唑，吡唑啉，吡唑烷，優(yōu)選的是嗎啉，N-芐基哌嗪，哌嗪及哌啶，但上述雜環(huán)可被C1-C4-烷基，優(yōu)選是甲基取代。
可含氮、氧或硫作雜原子的C-鍵合的5-或6-員的雜環(huán)包括呋喃，四氫呋喃，2-甲基四氫呋喃，2-羥基甲基呋喃，四氫呋喃酮，γ-丁內(nèi)酯，α-吡喃，γ-吡喃，二氧戊環(huán)，四氫吡喃，二噁烷，噻吩，二氫噻吩，四氫噻吩，雙四氫噻吩，吡咯，吡咯啉，吡咯烷，吡唑，吡唑啉，咪唑，咪唑啉，咪唑烷，三唑，四唑，吡啶，哌啶，噠嗪，嘧啶，吡嗪，哌嗪，三嗪，四嗪，嗎啉，硫基嗎啉，噁唑，異噁唑，噁嗪，噻唑，異噻唑，噻二唑，噁二唑，吡唑烷，其中雜環(huán)可以是如上述取代的。
“=O”指經(jīng)由雙鍵鍵合的氧。
本發(fā)明所述的化合物對下述受體具有高親合性“Na+通道位2”結(jié)合位，組胺H1受體，5-羥基色胺1A受體，5-羥基色胺2A受體，∑受體。此外，該化合物對AMPA-受體具拮抗劑活性。本發(fā)明化合物的神經(jīng)保護活性已于動物模型證實?；谶@些實現(xiàn)，本發(fā)明化合物可用于神經(jīng)變性疾病及各種原因的腦局部缺血。
本發(fā)明化合物可按已知方法制備，例如以下述方法制備。
在第一步驟中，以通式(1)的腈根據(jù)文獻所述方法(L.F.Tietze,T.Eicher,“Reaktionen und Synthesen im Organisch-chemischen Praktikum andForschungslaboratorium”,2nd Edition,1991,pulished by Georg ThiemeVerlag of Stuttgart,New York,p.340)與羥胺反應(yīng)，制得通式(2)的偕胺肟(流程1)。在堿性反應(yīng)條件下將該偕胺肟(2)與以親核基團取代的通式(3)的苯甲酸衍生物反應(yīng)，生成通式(4)的噁二唑。如果使用適宜的保護基可用帶有官能化側(cè)鏈的苯甲酸衍生物(3)。
堿可以是堿金屬或堿土金屬的醇化物，例如甲醇，乙醇，異丙醇，正-，仲或叔丁基醇的堿金屬或堿土金屬化合物。適宜的堿金屬及堿土金屬包括鋰，鈉，鉀，鎂及鈣。甲醇鈉，乙醇鈉，異丙醇鈉，叔丁醇鉀，及乙醇鉀是特優(yōu)的堿。此外，根據(jù)本發(fā)明，也可使用堿金屬的氫化物或堿土金屬的氫化物作為堿。
流程1
其中L′=離去基，如氯，溴或烷氧基；L=離去基，如氯，溴，碘或甲磺?；?；Nu=OH,SH,NH2=VH,如前所定義，或Nu=-B-OH,-B-SH,-B-NH2=B-VH，如前所定義；Sn=S1,S2,S3,S4，或S5，如前所定義。
根據(jù)流程1，通過(4)與通式(5)的親電子化合物反應(yīng)，在生成通式(Ⅰa′)的噁二唑衍生物時可改變側(cè)鏈。為此，在室溫將堿加入惰性溶劑中后，將噁二唑(4)與親電子化合物(5)混合，經(jīng)約1小時，優(yōu)選是15至30分鐘后，將混合物回流4至12小時，優(yōu)選是6至8小時。待冷卻至室溫后，真空蒸餾除去大部分溶劑，洗滌并干燥后，通過結(jié)晶或色層分離純化產(chǎn)物。根據(jù)本發(fā)明，也可使用氫化堿金屬或堿土金屬作為堿。優(yōu)選是鈉，鋰及鉀以及鎂與鈣的氫化物。適宜的惰性溶劑是二甲基甲酰胺，二氯甲烷，以及環(huán)形醚如四氫呋喃或優(yōu)選的是二噁烷。此外，所用的堿也可是堿金屬或堿土金屬的烷醇化物，例如甲醇，乙醇，異丙醇，正-，仲或叔丁基醇的堿金屬或堿土金屬的醇化物。適宜的堿金屬及堿土金屬包括鋰，鈉，鉀，鎂及鈣，甲醇鈉，乙醇鈉，異丙醇鈉，叔丁醇鉀，及乙醇鉀。根據(jù)本發(fā)明，可使用鋰，鈉，鉀以及鎂及鈣的堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，但優(yōu)選使用的是在醇或水溶液中的氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰及氫氧化鈣。
通式(Ⅰa)的噁二唑，它帶有雜芳基環(huán)而不是如(Ⅰa′)所示帶有苯基環(huán)，可以類似方法制備。
根據(jù)流程圖2，以通式(6)的芳香族腈與通式(5)的親電子化合物反應(yīng)，生成以側(cè)鏈Sn(n=1,2,3,4)取代的通式(7)的芳香族氰化物。為此，在加堿后，使腈(6)在惰性溶劑中在室溫下，或在加熱下，優(yōu)選是40至80℃去質(zhì)子，接著與親電子化合物(5)混合。將生成的溶液加熱至40至80℃0.25至2小時，冷卻至室溫后真空除去溶劑。經(jīng)洗滌并干燥后，產(chǎn)物可直接用于下一步驟，不必純化。根據(jù)本發(fā)明，可使用堿金屬及堿土金屬的氫化物作為堿，優(yōu)選是鈉，鋰及鉀以及鎂與鈣的氫化物。適宜的惰性溶劑是二甲基甲酰胺，二氯甲烷，以及環(huán)形醚如四氫呋喃或優(yōu)選的是二噁烷。
流程2
其中L′=離去基，如氯，溴或烷氧基；L=離去基，如氯，溴，碘或甲烷磺?；?；Nu=OH,SH,NH2=VH，如前所定義，或Nu=-B-OH,-B-SH,-B-NH2=B-VH，如前所定義；Sn=S1,S2,S3,S4，或S5，如前所定義。
這種腈可以用已知方式(L.F.Tietze,T.Eicher,“Reaktionen andSvnthesen im Organisch-chemischen Praktikum and Forschungslaboratorium”,Georg Thieme Verlag Stuttgart,2nd Edition,1991,p.340)轉(zhuǎn)化成通式(8)的芳香族偕胺肟。在堿性介質(zhì)中，這種偕胺肟與羧酸衍生物(9)反應(yīng)生成式(Ⅰb′)的噁二唑。為此，將偕胺肟(8)與羧酸衍生物(9)溶于惰性溶劑中，優(yōu)選是醇，最好是乙醇，并在堿的作用下加熱。待冷卻至室溫后，真空蒸餾除去大部分溶劑，洗滌干燥后，以結(jié)晶或色層分離純化產(chǎn)物。適宜的堿或堿土金屬的烷醇化物，例如甲醇，乙醇，異丙醇，正-，仲-或叔-丁基醇的堿金屬或堿土金屬的醇化物。適宜的堿金屬及堿土金屬包括鋰，鈉，鉀，鎂及鈣。甲醇鈉，乙醇鈉，異丙醇鈉，叔丁醇鉀，及乙醇鉀是特佳的堿。
通式(Ⅰb)噁二唑，它帶有雜芳基環(huán)而不是(Ⅰb′)所示的苯基環(huán)，可用類似方法制備。于側(cè)鏈進一步官能化的通式(Ⅰb)噁二唑可用適宜的保護基而制得。
根據(jù)本發(fā)明，在芳香環(huán)上帶有離去基取代的側(cè)鏈的通式(10)的噁二唑衍生物可通過與通式(11)的親核化合物反應(yīng)轉(zhuǎn)化成通式(Ⅰ′)化合物(圖3)。
圖3
其中L=離去基，如氯，溴，碘或烷氧基；S′=-B-V-D,-V-D，其中B,V及D的意義如前述；Sn=S1,S2,S3,S4，或S5，如前所定義。
為此，將化合物(10)溶于惰性溶劑內(nèi)，加入親核化合物(11)后，加熱至50至120℃ 0.5至2小時，優(yōu)選是1至1.5小時。待冷卻至室溫后，真空蒸餾除去大部分溶劑，洗滌并干燥后，以結(jié)晶或色層分離純化產(chǎn)物。
適宜的惰性溶劑是二甲基甲酰胺，二氯甲烷，及環(huán)形醚如四氫呋喃或優(yōu)選的是二噁烷。
通式(Ⅰ)噁二唑，它帶有雜芳基環(huán)而不是如(Ⅰ′)所示的苯基環(huán)，可以用類似方法制備。于側(cè)鏈進一步官能化的通式(Ⅰ)的噁二唑可用適宜的保護基而制得。
下述實例說明本發(fā)明，而非限制其主題。
實施例1:5-{2-[2(N,N-二甲基氨基)乙基]氧基甲基-苯基}-3-苯基-1,2,4-噁二唑
a)苯甲酸偕胺肟的制備將14克鹽酸羥胺溶于50毫升水內(nèi)，攪拌下并以冰冷卻，和16.8克碳酸氫鈉混合。于混合物中加入10.3克苯甲酸腈于100毫升乙醇內(nèi)的溶液，回流加熱3小時。然后真空蒸發(fā)乙醇，殘余物用二乙醚萃取二次。合并的醚相于硫酸鈉上干燥，并蒸發(fā)濃縮。殘余物(13.4克=理論值的98.5％)用于下一步環(huán)化反應(yīng)，不必純化。
b)5-(2-羥基甲基-苯基)-3-苯基-1,2,4-噁二唑的制備將1.36克苯甲酸偕胺肟加入到新制備的0.46克鈉于50毫升無水乙醇中的溶液中，攪拌15分鐘。然后在攪拌下加入2.68克苯并呋喃酮，回流加熱15小時。將該暗紅色溶液真空蒸發(fā)，并將殘余物溶于水中。用2N鹽酸中和，并用二氯甲烷萃取。有機相在硫酸鈉上干燥，蒸發(fā)濃縮，于硅膠上用二氯甲烷/甲醇(98∶2)進行色層分離。產(chǎn)額1.2克(理論值的48％)。
c)5-{2-[2(N,N-二甲基氨基)乙基]氧基甲基-苯基}-3-苯基-1,2,4-噁二唑的制備將1克5-(2-羥基甲基-苯基)-3-苯基-1,2,4-噁二唑溶于20毫升DMF內(nèi)，并與0.2克氫化鈉(60％，于油內(nèi))混合。于20-23℃下繼續(xù)攪拌30分鐘，然后加入事先攪拌30分鐘的2-N,N-二甲基氨基乙基氯和0.22克氫化鈉(60％，油內(nèi)的)在20毫升DMF內(nèi)的混合物。該混合物于100℃加熱5小時，然后真空蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶于水內(nèi)，用2N鹽酸中和，用醋酸乙酯萃取。水相用氫氧化鈉堿化，用二氯甲烷萃取。有機相在硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)濃縮，于硅膠上進行色層分離(甲醇)。產(chǎn)物用乙醚化HCl溶液轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，用乙醇/醚重結(jié)晶。產(chǎn)額0.07克(理論值的5％)，熔點107℃(分解)。
實施例2:5-{2-[2-(N,N-二-甲基氨基)乙基]氧基-苯基}-3-苯基-1,2,4-噁二唑
a)5-(2-羥基苯基)-3-苯基-1,2,4-噁二唑的制備將6.8克苯甲酸偕胺肟和15.2克水楊酸甲酯溶于150毫升無水乙醇內(nèi)，與2.3克鈉混合，在400瓦微波爐內(nèi)加熱25分鐘三次(間隔5分鐘)。將反應(yīng)混合物于真空蒸發(fā)濃縮至其容積約1/3，殘余物與水混合。冷卻下用2N鹽酸調(diào)整pH至8-9，吸濾所生成的沉淀物，用水洗。為完全除去水分，將混合物溶于二氯甲烷內(nèi)，在硫酸鈉上干燥，蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)額12.9克(以苯甲酸偕胺肟為基礎(chǔ)，理論值的92％)。熔點156-158℃。
b)5-{2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]氧基-苯基}-3-苯基-1,2,4-噁二唑的制備將2.38克5-(2-羥基苯基)-3-苯基-1,2,4-噁二唑溶于100毫升無水二噁烷內(nèi)，和0.3克80％的在油中的氫化鈉懸浮液在25-30℃下攪拌15分鐘。于該溶液中加入60毫升無水二噁烷并和2.88克2-(N,N-二-甲基氨基)乙基氯鹽酸鹽和0.6克80％的在油中的氫化鈉懸浮液混合。將該溶液也在25-30℃攪拌15分鐘。將合并的溶液回流加熱8小時，靜置過夜，真空蒸發(fā)。殘余物與水及20毫升1N氫氧化鈉溶液混合，并用醋酸乙酯萃取。有機相于硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)除去溶劑，殘余物在硅膠上用醋酸乙酯/異丙醇(70∶30，以2.5％的25％氨水溶液混合)進行色層分離。將這樣制得的堿溶于無水乙醇內(nèi)，用醚化HCl酸化，并用二乙醚沉淀。產(chǎn)額2.2克(理論值的64％)。熔點186-187℃。
實施例3:3-{ 2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]氧基-苯基}-5-苯基-1,2,4-噁二唑
a) 2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基氧基]-苯甲酸腈的制備將23.8克2-羥基苯甲酸腈和6.0克80％在油中的氫化鈉懸浮液置于200毫升二噁烷中在60℃下攪拌30分鐘。在該溶液中加入100毫升無水二噁烷，和28.8克2-(N,N-二甲基氨基)乙基氯鹽酸鹽和6.0克80％在油中的氫化鈉懸浮液混合。該溶液也在60℃下攪拌30分鐘。合并的溶液于400瓦微波爐內(nèi)加熱8分鐘共四次，然后真空蒸發(fā)除去溶劑。殘余物和水及1N氫氧化鈉溶液混合，用二乙醚萃取。有機相于硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)除去溶劑。產(chǎn)額19.6克(理論值的52％)。
b)2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基氧基]-苯甲酸偕胺肟的制備將14克鹽酸羥胺溶于100毫升水內(nèi)，并在攪拌下和16.8克碳酸氫鈉分批混合。在該混合物中加入19.0克2-(N,N-二甲基氨基)乙基氧基-苯甲酸腈在150毫升乙醇中的溶液，將形成的混合物回流加熱5小時。然后真空蒸發(fā)除去乙醇，殘余物用二乙醚萃取二次。合并的醚相在硫酸鈉上干燥，蒸發(fā)濃縮。殘余物(16克，理論值的72％)直接用于環(huán)化反應(yīng)，不必進一步純化。
c)3-{2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]氧基-苯基}-5-苯基-1,2,4-噁二唑的制備將4.46克2-(N,N-二-甲基氨基)乙基氧基-苯甲酸偕胺肟和5.44克苯甲酸甲酯溶于150毫升無水乙醇內(nèi)，和2.3克鈉混合，在300瓦微波爐內(nèi)加熱11分鐘二次(間隔5分鐘)。反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)濃縮，殘余物與水混合，用醋酸乙酯萃取。有機相于硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)除去溶劑，殘余物在硅膠上用醋酸乙酯/異丙醇(70∶30，與2.5％之25％氨水溶液混合)進行色層分離。將所制得的堿溶于無水乙醇內(nèi)，用醚化HCl酸化，再用二乙醚沉淀。殘余物用無水乙醇及二乙醚重結(jié)晶。產(chǎn)額2.5克(理論值的36％)。熔點174-175℃。
實施例4:5-{2-[2-(嗎啉基)乙基]氧基-苯基}-3-苯基-1,2,4-噁二唑
將2.38克5-(2-羥基苯基)-3-苯基-1,2,4-噁二唑溶于100毫升無水二噁烷中，與0.3克在油中的80％氫化鈉懸浮液在25-30℃下攪拌15分鐘。在該溶液中加入75毫升無水二噁烷，和3.72克2-(嗎啉基)乙基氯鹽酸鹽和0.6克在油中的80％氫化鈉懸浮液混合。該溶液在25-30℃攪拌15分鐘。合并的溶液在100℃加熱6小時，然后真空蒸發(fā)濃縮。殘余物和水及20毫升1N氫氧化鈉溶液混合，用醋酸乙酯萃取。有機相于硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)除去溶劑，殘余物在硅膠上用醋酸乙酯/異丙醇(70∶30，與1.5％的25％氨水溶液混合)進行色層分離。將所制得的堿溶于無水乙醇內(nèi)，用醚化HCl酸化，再用二乙醚沉淀。殘余物用無水乙醇及二乙醚重結(jié)晶。產(chǎn)額1.9克(理論值的49％)。熔點194-195℃。
實施例5:5-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氧基-苯基}-3-苯基-1,2,4-噁二唑
a)5-[2-(2-溴乙基)氧基-苯基]-3-苯基-1,2,4-噁二唑的制備將1.85克5-(2-羥基苯基)-3-苯基-1,2,4-噁二唑溶于80毫升甲基乙基酮內(nèi)，和5毫升1,2-二溴甲烷，6克碳酸鉀及0.1克碘化鉀混合。將該混合物回流加熱12小時，冷卻后濾去沉淀物。有機相真空蒸發(fā)除去溶劑，并在硅膠上用甲苯，再用二氯甲烷作淋洗劑而色層分離。產(chǎn)額2.3克(理論值的86％)。
b) 5-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氧基-苯基}-3-苯基-1,2,4-噁二唑的制備將1.72克5-[2-(2-溴乙基)氧基-苯基]-3-苯基-1,2,4-噁二唑溶于50毫升無水二噁烷中，和2克N-甲基哌嗪混合。將該溶液回流加熱一小時，然后真空蒸發(fā)以濃縮。殘余物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇(90/10)進行色層分離。所制得的堿再溶于無水乙醇中，用醚化HCl酸化，再用二乙醚沉淀。殘余物用無水乙醚及二乙醚重結(jié)晶。產(chǎn)額1.7克(理論值的78％)。熔點251-253℃。
實施例6:5-苯基-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基}-1,2,4-噁二唑
a)1-(2-氰基苯基)哌嗪的制備(類似G.E.Martin,R.J.Elgin,J.R.Mathiasen,C.B.Davis J.M.Kesslick,J.Med.Chem.32(1989)1052-1056)。
b)1-(2-氰基苯基)-4-甲基哌嗪的制備將7.48克1-(2-氰基苯基)-哌嗪和30毫升甲醛及30毫升甲酸回流加熱一小時。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物溶于醚內(nèi)，與水混合。該混合物用20％氫氧化鈉溶液堿化，用碳酸鉀飽和，并用醚萃取。有機相于硫酸鈉上干燥并真空蒸發(fā)濃縮。殘余物于硅膠上用醋酸乙酯/異丙醇(70∶30，和1％的25％氨水溶液混合)進行色層分離純化。產(chǎn)額6.7克(理論值的83％)。
c)用實施例3b所述方法制備偕胺肟。
d)用實施例3c所述方法制備1,2,4-噁二唑。
實施例7:3-苯基-5-[2-(哌嗪-1-基)-苯基]-1,2,4-噁二唑
a)2-(哌嗪-1-基)-苯甲酸甲酯的制備(類似于G.S.Poindexter,M.A.Bruce,K.L.LeBoulluec,I.Monkovic,Tetrahedron Lett.35(1994)7331-7334)。
b)5-[2-((哌嗪-1-基)-苯基]-3-苯基-1,2,4-噁二唑的制備將1.36克苯甲酸偕胺肟與2.34克2-(哌嗪-1-基)-苯甲酸乙酯馬來酸鹽和在100毫升無水乙醇內(nèi)的0.92克鈉混合，于350瓦微波爐內(nèi)加熱30分鐘6次(每次間隔5分鐘)。冷卻后真空蒸發(fā)溶劑而濃縮，殘余物用二氯甲烷從水中萃取。有機相在硫酸鈉上干燥并真空蒸發(fā)濃縮。殘余物在硅膠上用醋酸乙酯/異丙醇(70∶30，和5％的25％氨水溶液混合)進行色層分離。產(chǎn)額90毫克(理論值的3％)。熔點254-255℃。
實施例8:5-{2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]氧基-苯基}-3-(4-羥基苯基)-1,2,4-噁二唑
a)2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]氧基-苯甲酸甲酯的制備將15.2克水楊酸甲酯溶于200毫升無水乙腈內(nèi)，于室溫和4.4克在油中的60％氫化鈉懸浮液一起攪拌60分鐘。在該溶液中加入200毫升無水乙腈，和17.4克2-(N,N-二甲基氨基)乙基氯鹽酸鹽和5.2克在油中的60％氫化鈉懸浮液混合。該溶液也于室溫攪拌60分鐘。將合并的溶液回流加熱一小時，然后真空蒸發(fā)。殘余物與水混合，用醋酸乙酯萃取。有機相于硫酸鈉上干燥并真空蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上用醋酸乙酯/甲醇(1∶1)進行色層分離。制得14.6克黃色油體(理論值的65％)。
b)2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]氧基-苯甲酸的制備將4.4克2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]氧基-苯甲酸甲酯和30毫升5N鹽酸在300瓦的微波爐內(nèi)加熱15分鐘。該混合物用醋酸乙酯萃取，將水相蒸發(fā)濃縮，用乙腈/醚重結(jié)晶。產(chǎn)額4.2克(理論上的86％)。
c)5-{2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]氧基-苯基}-3-(4-羥基苯基)-1,2,4-二唑的制備將2.45克2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]氧基-苯甲酸和1.91克N-乙基-N-二甲基氨基丙基)碳化二亞酰胺鹽酸鹽及催化量的羥基苯并三唑溶于50毫升DMF中。15分鐘后，加入1.52克4-羥基苯甲酸偕胺肟，并將該混合物在700瓦微波爐內(nèi)加熱15分鐘。蒸發(fā)濃縮，殘余物溶于醋酸乙酯內(nèi)，用水洗滌，和在硫酸鈉上干燥并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用乙醇濾除殘余物，再以上述方法轉(zhuǎn)化成鹽。產(chǎn)額1.1克(理論值的29％)，熔點170℃(分解)。
實施例9:5-{ 2-[(羧酰氨基)甲基]氧基-苯基}-3-苯基-1,2,4-噁二唑
將3.57克5-(2-羥基苯基)-3-苯基-1,2,4-噁二唑溶于70毫升無水DMF內(nèi)，在25-30℃下和0.6克油中的60％氫化鈉懸浮液攪拌30分鐘。在該溶液中加1.4克2-氯乙酰胺，繼續(xù)于100℃下攪拌2小時。然后真空蒸發(fā)除去溶劑。殘余物與水混合，吸濾。沉淀物用甲醇煮干，再用醋酸乙酯煮干。產(chǎn)額3.3克(理論值的75％)。熔點249-251℃。
實施例10:5-{2-[2-(羧酰氨基)乙基]氧基-苯基}-3-苯基-1,2,4-噁二唑
a) 5-{2-[2-(1,3-二噁烷-2-基)乙基}氧基-苯基}-3-苯基-1,2,4-噁二唑的制備將4.1克5-(2-羥基苯基)-3-苯基-1,2,4-噁二唑溶于60毫升無水DMF內(nèi)，并和0.688克油中的60％氫化鈉懸浮液混合。在該混合物中加入3.15克2-(2-溴乙基)-1,3-二噁烷，并將該混合物在100℃攪拌4小時。冷卻后真空蒸發(fā)除去溶劑，殘余物和水混合。用醋酸乙酯萃取，有機相于硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)濃縮。殘余溶液于硅膠上用醋酸乙酯進行色層分離。產(chǎn)額2.5克(理論值的41％)。
b)5-{ 2-[2-(羧基)乙基]氧基-苯基}-3-苯基-1,2,4-噁二唑的制備將2.5克5-{2-[2-(1,3-二噁烷-2-基)乙基]氧基-苯基}-3-苯基-1,2,4-噁二唑溶于50毫升丙酮內(nèi)，于0℃下滴加氧化鉻(Ⅵ)于30％硫酸內(nèi)的溶液。將該混合物在20-23℃攪拌20小時，并在冷至5℃下加入25毫升異丙醇，同時。將該混合物加入到100毫升二氯甲烷及100毫升水的懸浮液內(nèi)，分離出有機相。水相再用二氯甲烷萃取一次，合并的有機溶液再用水萃取。萃取物于硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)，殘余物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇(97∶3)進行色層分離。用醋酸乙酯重結(jié)晶產(chǎn)物。產(chǎn)額0.23克(理論值的11％)。熔點170-171℃。
c)5-{2-[2-(羧酰氨基)乙基]氧基-苯基}-3-苯基-1,2,4-噁二唑的制備將0.8克5-{2-[2-(羧基)乙基]氧基-苯基}-3-苯基-1,2,4-噁二唑溶于40毫升無水二氯甲烷內(nèi)，并冷卻至0℃。于該溶液中加2毫升溶于5毫升無水二氯甲烷內(nèi)的草酰氯，并在20℃下攪拌1.5小時。真空蒸發(fā)溶劑，和30毫升無水二氯甲烷混合。在冷卻下加入氨化的二氯甲烷溶液，直至反應(yīng)介質(zhì)呈堿性。將該混合物靜置14小時，與水混合，分離生成的沉淀及二氯甲烷相，有機相于硫酸鈉上干燥。蒸發(fā)后殘余物為0.7克。在硅膠上用二氯甲烷/甲醇(98∶2)進行色層分離，并用醋酸乙酯重結(jié)晶產(chǎn)物。產(chǎn)額0.24克(理論值的33％)。熔點137-138℃。
以類似上述合成方法制備下述化合物。
表1通式(Ⅰa)噁二唑
a)鹽酸鹽；b)富馬酸鹽表2通式(Ⅰb)噁二唑
a)鹽酸鹽；
令人驚奇的是，根據(jù)本發(fā)明的化合物對不同類型的受體都有親合性或活性，并且這些化合物有神經(jīng)保護活性。
活體外及活體內(nèi)試驗表明，由于血糖過低，氧不足，缺氧，總的(global)及病灶感染性(focal)缺血，顱腦外傷，腦水腫及腦壓所導(dǎo)致的腦細胞損害及功能喪失，部分是由于突觸活動而使傳遞介質(zhì)釋放增加。除了谷氨酸以外，組胺和血清素是特別重要的神經(jīng)傳遞質(zhì)。此外，鈣及鈉離子的濃度也有改變。
現(xiàn)已知道，在全身給予谷氨酸后，鼠腦內(nèi)的神經(jīng)原被破壞(S.M.Rothmanand T.W.Oleny,Trends in Neurosciences 10(1987)299)。這一發(fā)現(xiàn)得出結(jié)論，谷氨酸與神經(jīng)變性疾病有關(guān)(R.Schwarcz and B.Meldrum,The Lancet11(1985)140)。此外，現(xiàn)已知有些物質(zhì)如使君子酸(quisqualic acid)，海人草酸，鵝膏氨酸，谷氨酸，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑-丙酸(AMPA)是外生性及內(nèi)生性神經(jīng)毒素。由這類物質(zhì)引起的腦損傷可與癲閑及其他神經(jīng)變性疾病，如亭廷頓氏舞蹈病及阿爾次海默氏病所出現(xiàn)的損傷相比較。抑制谷氨酸受體活動及有關(guān)受體的離子通道的物質(zhì)及離子，如與興奮氨基酸的競爭性非競爭性拮抗劑，保護腦細胞受缺氧或缺血的損害。這些發(fā)現(xiàn)表明，谷氨酸受體在導(dǎo)致缺血損害方面有重要作用。
AMPA受體上的活動可用神經(jīng)原細胞的電生理學(xué)表示(使用Patch-Clamp-Method)(M.L.Mayer,L.Vyklicky and G.L.Westbrook J.Physiol.415(1989)329-350)。
這些試驗是用100μM試驗濃度進行。
表3于AMPA-受體上抑制海人草酸引起的信號
對“ Na+通道位2”結(jié)合位的親合性以G.B.Brown(J.Neurosci.6(1986)2064)所述方法證實。
這些試驗一般以10μM試驗濃度進行。
抑制值如表4所示。
表4對Na-通道的抑制([3H]-BTX)
由血糖過底，低氧，缺氧及缺血引起的細胞損傷，供應(yīng)缺乏的結(jié)果，導(dǎo)致神經(jīng)原內(nèi)能量攜帶者，如葡萄糖，供應(yīng)減少。
用從鼠海馬取得的切片研究組胺受體拮抗劑對攝取2-脫氧葡萄糖后低氧-及血糖過低所引起的損傷的作用(S.Shibata and S.Watanabe,NeuroscienceLetters 151(1993)138)。加入組胺后因缺血引起的2-脫氧葡萄糖的攝取的減少更為惡化?，F(xiàn)已表明，組胺H1受體拮抗劑改善因缺血引起的2-脫氧葡萄糖的攝取的減少，而組胺H2受體拮抗劑則沒有這種效果。組胺H1受體拮抗劑的保護作用可用組胺保持。此一研究清楚地表明，組胺受體在由缺血引起的葡萄糖代謝的降低上有重要作用。在暫時性腦缺血的動物模型中，過度的神經(jīng)元活動，連同神經(jīng)傳遞質(zhì)的大量增加，會導(dǎo)致神經(jīng)變性(H.Benveniste,H.Drejer, A.Schousboe,N.H.Diemer,J.Neurochem.43(1984)1369)。神經(jīng)元活動可通過結(jié)合于神經(jīng)傳遞質(zhì)受體的物質(zhì)如5-羥基色胺(血清素)而抑制，(R.Andrade,R.A.Nicoll,Soc.Neurosci.Abstr.11(1985)297)。也表明，大腦動脈阻塞的動物模型給藥5-羥基色胺拮抗劑會使阻塞容積減小(J.H.M.Prehn,C.Backhau β,C.Karkoutly,J.Nuglisch,B.Peruche,C.Rossberg,J.Krieglstein,Eur.J.Pharmacol.203(1991)213)。
作為表示對下列受體親合性的試驗系統(tǒng)，按下述參考進行受體結(jié)合研究組胺H1(S.Dini et al.Agents and Actions 33(1991)181)；5-羥基色胺1A(M.D.Hall et al.,J.Neurochem.44(1985)1685)；5-羥基色胺2A(J.E.Leysenet al.,Mol.Pharrrmacol.21(1982)301)；這些試驗一般以10μM試驗濃度進行。
表5總列出對上述受體的抑制值
表5a<
表5b
表5c
>
表5a<
>表5b
表5c<
>根據(jù)H.Takahashi等的報告(Stroke 26(1995)1676),∑受體涉及暫時性病灶感染缺血后的急性損傷機理。Takahashi等，例如，在研究暫時性病灶感染缺血模型的∑受體的可能配位體時，可證實阻塞容積的減小。
按E.W.Karbon,K.Naper,M.J.Pontecorvo,Eur.J.Pharmacol.193(1991)21所述受體結(jié)合研究進行系統(tǒng)試驗，以表明本發(fā)明化合物對∑受體的親合性。這些試驗一般以10μM試驗濃度進行。下表列出各抑制值。
表6<
<
>以鼠中風(fēng)模型證明活體內(nèi)神經(jīng)保護活性。以外科方法使大腦中動脈(MCAO)引起永久性的病灶感染腦缺血(依A.Tamura,D.I.Graham,J.McCulloch and G.M.Teasdale,J.Cereb.Blood Flow Metab.1(1981)53-60方法)。
用5-{2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]氧基-苯基}-3-苯基-1,2,4-噁二唑(實施例2)可明顯地減小損傷容積。
上述結(jié)果表明，通式(Ⅰ)的噁二唑衍生物可用于神經(jīng)變性疾病及各種原因引起的腦缺血。這種疾病包括，例如癲癇，血糖過低，低氧，缺氧，腦損傷，腦水腫，肌萎縮性側(cè)索硬化，享廷頓氏病，阿爾茨海默氏病，張力減退，心肌梗塞，腦壓(顱內(nèi)壓增加)，缺血及出血性中風(fēng)，心博停止引起的腦缺血，糖尿病性多神經(jīng)病，耳鳴，圍產(chǎn)期窒息，精神病，精神分裂，抑郁及帕金森氏病。
通式(Ⅰ)化合物可以其單獨或和本發(fā)明其他活性物質(zhì)組合使用，按需要也可和其他有藥理活性的物質(zhì)組合使用。適宜的給予形式包括片劑，囊劑，栓劑，溶液--特別是供注射(s.c.,i.v.,i.m.)用的溶液，及供輸液用的體液，乳液或可分散的粉劑。具有藥物活性化合物的比例應(yīng)是總組合物的0.1至90％重量比，優(yōu)選是0.5至50％重量比，即其量要足以達到下述所給劑量范圍。適宜的片劑可通過，例如，將活性物質(zhì)和已知的賦形劑混合制成，賦形劑是，例如，惰性稀釋劑，如碳酸鈣，磷酸鈣或乳糖，崩解劑，如玉米淀粉或藻酸，粘合劑如淀粉或明膠，潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石粉，和/或延遲釋放劑如羧甲基纖維素，鄰苯二甲酸醋酸纖維素，或聚乙烯醋酸酯。此片劑也可由多層構(gòu)成。
因此，糖丸可使用通常涂覆糖丸所使用的制劑涂覆按片劑同法制成的核芯，這種涂覆制劑包括可利酮(collidone)或蟲膠，阿拉伯膠，滑石粉，二氧化鈦或糖。要延遲釋放或預(yù)防不相容時，核可由多層構(gòu)成。同樣，糖丸衣也可由多層構(gòu)成以達成延遲釋放，其中上述制片用的賦形劑也可使用。
含本發(fā)明活性物質(zhì)或活性物質(zhì)組合物的糖漿還可含甘味劑如糖精，環(huán)己氨磺酸鹽，甘油或糖，以及矯味劑如香草或橘橙提取物的芳族物質(zhì)。也可含懸浮液佐劑或增稠劑，如羧甲基纖維素鈉，濕潤劑如脂肪醇與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，或防腐劑如對-羥基苯甲酸鹽。
供注射及輸注用的溶液是按一般方法制備，例如使用等滲劑，防腐劑如對-羥基苯甲酸鹽，或穩(wěn)定劑如亞乙基二胺四醋酸的堿金屬鹽，按需要也用乳化劑和/或分散劑，其中一般使用水作稀釋劑，按需要也可使用有機溶劑作助溶劑或溶媒，然后將這些溶液包裝在注射用小瓶或安瓿或輸液瓶內(nèi)。
含一或多種活性成分或活性成分組合物的膠囊可以，例如，通過混合活性成分和惰性載體如乳糖或山梨糖然后再裝入明膠膠囊內(nèi)而制成。
適宜的栓劑可通過，例如，和適于作栓劑的載體，如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物混合而制成。
賦形劑的實例包括水，藥物上可接受的有機溶劑，如石蠟(例如石油蒸餾物)，植物油(例如花生油或芝麻油)，單-或多官能醇(例如乙醇或甘油)，載體如天然的巖石粉(例如高領(lǐng)土，粘土，滑石粉，及白堊)，合成的巖石粉(例如高分散的二氧化硅及硅酸鹽)，糖(例如蔗糖，乳糖，及葡萄糖)，乳化劑(例如木質(zhì)素，亞硫酸鹽廢液，甲基纖維素，淀粉及聚乙烯吡咯烷酮)及潤滑劑(例如硬脂酸鎂，滑石粉，硬脂酸及月桂基硫酸鈉)。
這些制劑按一般方法給藥，優(yōu)選是非經(jīng)腸途徑，最佳是以靜脈內(nèi)輸液給藥。如是口服給藥，除上述的載體外，片劑也可含添加物，如檸檬酸鈉，碳酸鈣及磷酸二鈣，及其他添加物，如淀粉，優(yōu)選是馬鈴薯淀粉，明膠等。此外，也可用潤滑劑如硬脂酸鎂，月桂基硫酸鈉及滑石粉以制備片劑。如是水性懸浮液，除上述賦形劑外，活性物質(zhì)還可與各種矯味劑或色素混合。
供非經(jīng)腸使用時，活性成分的溶液可加入適宜的液體載劑使用。靜脈內(nèi)給藥的劑量是1-1000毫克/小時，優(yōu)選是5-500毫克/小時。
然而，按體重，給藥途徑，對藥物的個別反應(yīng)，所用配劑的形式以及時間間隔而可偏離該劑量。因此，在有些情形下，少于上述最低劑量的量也可以有效的，而在另一些情形下也可超過最高劑量。在給藥較高劑量時，可將總劑量分成多個單一劑量而分配于一天給藥。
此外，通式(Ⅰ)化合物或其酸加成鹽可與其他型的活性物質(zhì)組合使用。
下述實例用以說明本發(fā)明，并非限制其范圍。
藥物配劑實施例A)片劑 每片活性物質(zhì) 100毫克乳糖 140毫克玉米淀粉 240毫克聚乙烯吡咯烷酮15毫克硬脂酸鎂 5毫克500毫克將磨細的活性物質(zhì)，乳糖及部分玉米淀粉混合。將混合物過篩，然后用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液濕潤，捏和，制成顆粒，然后干燥。將顆粒和剩余的玉米淀粉及硬脂酸鎂過篩并混合。將混合物壓制成適宜形狀及大小的片劑。B)片劑 每片活性物質(zhì) 80毫克乳糖 55毫克玉米淀粉 190毫克微結(jié)晶纖維素 35毫克聚乙烯吡咯烷酮 15毫克羧甲基淀粉鈉 23毫克硬脂酸鎂2毫克400毫克將磨細的活性物質(zhì)，部分玉米淀粉，乳糖，微結(jié)晶纖維素，及聚乙烯吡咯烷酮混合，將混合物過篩，然后和剩余的玉米淀粉及水制成顆粒，然后干燥并過篩。再加羧甲基淀粉鈉及硬脂酸鎂，將各成分混合，將混合物壓制成適宜形狀及大小的片。
C) 安瓿溶液活性物質(zhì) 50毫克氯化鈉 50毫克注射用水5毫升將活性物質(zhì)溶于水內(nèi)，其本身pH為5.5至6.5，加氯化鈉使溶液成等滲。將形成的溶液過濾以除去致熱原，濾液在無菌條件下移入安瓿內(nèi)，然后滅菌，熔合密封。這種安瓿含5毫克，25毫克及50毫克活性物質(zhì)。
權(quán)利要求
1．一種通式(Ⅰ)的噁二唑衍生物
其中X和Y是氧或氮，但X和Y不能同時都是氧或氮；Z是下式的基團
其中S1及S2是下式的基團
其中V是氧，硫或NR7，而B和D可相同或不同，可代表C1-C10-亞烷基，C2-C10-亞烯基或C2-C10-亞炔基橋，各可以被=O,-CN,-CHO,C6-C10-芳基，-COOR7,-CONHSO2R7,-CONR5R6,-CH=NOR7,-COR8,-CH(OR7)R8,-CH(OR7)2,-CH=CH-R9,-NR5R6,-NHCOR7,-NHCOR5R6,-NHCOOR7,-OR7,-OCOR7,-OCOOR7,-OCONR5R6,-SR7,-SOR7,-SO2R7,-SO3H,-SO2NR5R6，鹵素，1,3-二氧戊環(huán)或1,3-二噁烷進行單取代或多取代；S1及S2是下式的基團
其中V及B的定義如前述，U代表C3-C6-環(huán)烷基-,C5-C6-環(huán)烯基-或C6-C10-芳基，各可以被C1-C4-烷基，-CN,-CHO,-COR8,-NR5R6,-OR7,-SR7,-SO2R7,-SOR7或鹵素單取代或多取代的；S1及S2是下式的基團
其中B及D的定義如前述，二個D基團和二個R4基團可相同或不同，S1及S2是下式的基團
其中V和D的定義如前述，S1及S2是下式的基團
其中V及U的定義如前述，S1及S2是下式的基團
其中D的定義如前述，及二個D基團與二個R4基團可相同或不同，S1及S2是下式的基團
其中E是氧，硫或NR7(n,m=1,2或3，及n+m＞2)，其中該基團按需要可被鹵素，=O,-OR7,-OCOR7或一或多個C1-C6-烷基-,C2-C6-烯基-或C2-C6-炔基所取代；S1及S2是下式的基團
其中V及D的定義如前述，W可以是下式的基團
該基團按需要可被鹵素，=O,-OR7,-OCOR7,C1-C4-烷基，C2-C6-烯基-或C2-C6-炔基取代，其中E是氧，硫或NR7，及n,m,1可以是0,1或2，或W是C-鍵合的5,6或7員的雜環(huán)，它含有一或多個選自氮、氧或硫的雜原子，且按需要可被芐基或C1-C4-烷基所取代；S1及S2是下式的基團-V-W其中V及W的定義如前述；S1及S2是下式的基團
其中B的定義如前述，二個R7基團可相同或不同，S1及S2是下式的基團
其中二個R7基團可相同或不同，S3及S4是下式的基團
其中B,V及D的定義如前述，S3及S4是下式的基團
其中V和D的定義如前述，二個D基團及二個R4基團可相同或不同，S3及S4是下式的基團
其中V及D的定義如前述，S3及S4是下式基團
其中D的定義如前述，二個D基團及二個R4基團可相同或不同；Q 指稠合的單-或多不飽和的5,6或7-員的環(huán)，它可含一個或多個選自氧、氮或硫的雜原子，且是按需要可被OR7,NR5R6，鹵素，CN,硝基，CF3,COOR7,C1-C10-烷基，C2-C10-烯基或C2-C10-炔基所取代S5是下式的基團-D-R4其中D的定義如前述；R1是氫，C1-C10-烷基，C2-C10-烯基，或C2-C10-炔基，這些基團按需要可以被-CN,-CHO,-COOR7,-CONHSO2R7,-CONR5R6,-CH=NOR7,-COR8,-CH(OR7)R8,-CH(OR7)2,-CH=CH-R9,-NR5R6,-NHCOR7,-NHCONR5R6,-NHCOOR7,=O,-OR7,-OCOR7,-OCOOR7,-OCONR5R6,-SR7,-SOR7,-SO2R7,-SO3H,-SO2NR5R6，鹵素，1,3-二氧戊環(huán)或1,3-二噁烷單取代或多取代，R1是苯基，該苯基可按需要直接或通過有一至四個碳原子的亞烷基橋而被一個或多個下述基團一-，二-或三取代鹵素，C1-C4-烷基，-CF3,-CHO,COOR7,-CONR5R6,-CONHSO2R7,-CR7=NOR7(其中二個R7可相同或不同)，-COR8,-CH(OH)R8,-CH(OR7)2,-CH=CH-R9,-NR5R6,-NO2,C1-C4-烷基-NR5R6,-NHCOR7,-NHCOOR7,-NHCONR5R6,-NH-SO2-R7,-OR7,-OCOR7,-OCONR5R6,-SR7,-SOR7,-SO2R7,-SO3H,-SO2NR5R6或被下式的基團取代
其中B,V或D的定義如前述，R1是苯基，該苯基由下式的基團所取代
其中B,V及U的定義如前述，R1是苯基，該苯基由下式的基團所取代
其中B及D的定義如前述，且這二個D基團及二個R4基團可相同或不同，R1是苯基，該苯基被下式的基團所取代
其中V及D的定義如前述，R1是苯基，該苯基由下式的基團所取代
其中D的定義如前述，且該二個D基團及二個R4基團可相同或不同，R1是苯基，該苯基被下式的基團所取代
其中V及U的定義如前述，R1是苯基，該苯基被下式的基團所取代
其中V,D和W的定義如前述，R1是苯基，該苯基被下式的基團所取代-V-W其中V和W的定義如前述，R1是苯基-C1-C6-烷基，優(yōu)選是苯基-C1-C4-烷基，苯基-C2-C6-烯基或苯基-C2-C6-炔基，其中該苯基環(huán)按需要可直接或通過有1至4個碳原子的亞烷基橋被一或多個，優(yōu)選是一個選自以下的基團所取代鹵素，-C1-C4-烷基，-CF3,-CHO,-COOR7,-CONR5R6,-CONHSO2R7,-CR7=NOR7(其中二個R7可相同或不同)，-COR8,-CH(OH)R8,-CH(OR7)2,-CH=CH-R9,-NR5R6,-NO2,C1-C4-烷基-NR5R6,-NHCOR7,-NHCOOR7,-NHCONR5R6,-NH-SO2-R7,-OR7,-OCOR7,-OCONR5R6,-SR7,-SOR7,-SO2R7,-SO3H或-SO2NR5R6，R1是C3-C7-環(huán)烷基-C1-C6-烷基，C3-C7-環(huán)烷基-C2-C6-烯基，C3-C7-環(huán)烷基-C2-C6-炔基，其中該環(huán)烷基可按需要直接或通過有1至4個碳原子的亞烷基橋被一或多個，優(yōu)選是一個選自以下的基團所取代-CN,-CHO,COOR7,-CONHSO2R7,-CONR5R6,-CH=NOR7,-COR8,-CH(OH7)R8,-CH(OR7)2,-CH=CH-R9,-NR5R6,-NHCOR7,-NHCONR5R6,-NHCOOR7,=O,-OR7,-OCOR7,-OCOOR7,-OCONR5R6,-SR7,-SOR7,-SO2R7,-SO3H,-SO2NR5R6，鹵素，1,3-二氧戊環(huán)或1,3-二噁烷，R1是下式的基團M-,M-C1-C6-烷基，M-CONH-C1-C6-烷基，M-CONH-C2-C6-烯基，M-CONH-C2-C6-炔基，M-NH-CO-C1-C6-烷基，M-NH-CO-C1-C6-烯基，M-NH-CO-C1-C6-炔基，M-C2-C6-亞烯基或M-C2-C6-亞炔基，其中M是C-或N-鍵合的5,6或7-員的雜環(huán)，此雜環(huán)含有一或多個選自氮、氧或硫的雜原子，且按需要可單取代或多取代，優(yōu)選是單取代的，該取代基是苯基，經(jīng)取代的苯基，芐基，經(jīng)取代的芐基，C1-C4-烷基，鹵素，-OR7,-CN,-NO2,-NH2,-CH2NR5R6,-OH,=O，縮酮，亞乙基縮酮，-COOH,-SO3H,-COOR7,-CONR5R6,-COR8,-SO2-R7，或-CONR5R6，R1是C3-C7-環(huán)烷基，該環(huán)烷基按需要可被-CN,-CHO,COOR7,-CONHSO2R7,-CONR5R6,-CH=NOR7,-COR8,-CH(OR7)R8,-CH(OR7)2,-CH=CH-R9,-NR5R6,-NHCOR7,-NHCONR5R6,-NHCOOR7,=O,-OR7,-OCOR7,-OCOOR7,-OCONR5R6,-SR7,-SOR7,-SO2R7,-SO3H,-SO2NR5R6，鹵素，1,3-二氧戊環(huán)或1,3-二噁烷取代，R1是按需要可被C1-C4-烷基，優(yōu)選是甲基取代的降冰片烷基或降冰片烯基，C3-C6-二環(huán)烷基-甲基，優(yōu)選是二環(huán)丙基甲基，金剛烷或降金剛烷基，R1是按需要取代的下式基團
R1是按需要取代的下式基團
其中A是單鍵或，鏈上有達6個，較佳是4個碳原子的亞烷基，亞烯基或亞炔基，R1是[3,3,0]-雙環(huán)辛烷，優(yōu)選是[3,3,0]-雙環(huán)辛烷-2-基；R2及R3可相同或不同，是氫，巰基，NR5R6，鹵素，硝基，CF3,-OR7,-SR7,COOR7,C1-C10-烷基，C2-C10-烯基或C2-C10-炔基，該基團按需要可被-CN,-CHO,COOR7,-CONHSO2R7,-CONR5R6,-CH=NOR7,-COR8,-CH(OR7)R8,-CH(OR7)2,-CH=CH-R9,-NR5R6,-NHCOR7,-NHCONR5R6,-NHCOOR7,=O,-OR7,-OCOR7,-OCOOR7,-OCONR5R6,-SR7,-SOR7,-SO2R7,-SO3H,-SO2NR5R6，鹵素，1,3-二氧戊環(huán)或1,3-二噁烷所取代，或R2及R3是C6-C10-芳基，優(yōu)選是苯基，芳基-C1-C6-烷基，優(yōu)選是芐基，C6-C10-芳基氧基，優(yōu)選是苯基氧基，R2及R3共同是如下通式的基團
其中G代表稠合的單-或多-(優(yōu)選是多)不飽和的5,6或7-員的環(huán)，該環(huán)可含一或多個選自氧、氮或硫的雜原子，且按需要可被OR7,NR5R6,鹵素，CN，硝基，CF3,COOR7,C1-C10-烷基，C2-C10-烯基或C2-C10-炔基取代；R4是羥基，鹵素，硝基，CF3,CN，巰基，C1-C6-烷基巰基，C6-C10-芳基，優(yōu)選是苯基，芳基-C1-C6-烷基，優(yōu)選是芐基，芳基-C2-C6-烯基或芳基-C2-C6-炔基，其中芳香環(huán)可以被下列基團是單取代或多取代，鹵素，-C1-C4-烷基，-CF3-,-CHO,-COOR7,-CONR5R6,-CONHSO2R7,-CR7=NOR7(其中二個R7基團可相同或不同),-COR8,-CH(OH)R8,-CH(OR7)2,-CH=CH-R9,-NR5R6,-NO2,-C1-C4-烷基-NR5R6,-NHCOR7,-NHCOOR7,-NHCONR5R6,-NH-SO2-R7,-OR7,-OCOR7,-OCONR5R6,-SR7,-SOR7,-SO2R7,-SO3H或-SO2NR5R6,R4是芳基-C1-C6-烷基氧基，優(yōu)選是芐氧基，其中芳香環(huán)可以被下基團單取代或多取代鹵素，-C1-C4-烷基，-CF3,-CHO,-COOR7,-CONR5R6,-CONHSO2R7,-CR7=NOR7(其中二個R7基團可相同或不同)，-COR8,-CH(OH)R8,-CH(OR7)2,-CH=CH-R9,-NR5R6,-NO2,-C1-C4-烷基-NR5R6,-NHCOR7,-NHCOOR7,-NHCONR5R6,-NH-SO2-R7,-OR7,-OCOR7,-OCONR5R6,-SR7,-SOR7,-SO2-R7,-SO3H或-SO2NR5R6,R4是C6-C10-芳基氧基，優(yōu)選是苯基氧基，其中芳香環(huán)可以被下列基團單取代或多取代鹵素，-C1-C4-烷基，-CF3,-CHO,-COOR7,-CONR5R6,-CONHSO2R7,-CR7=NOR7(其中二個R7基團可相同或不同)，-COR8,-CH(OH)R8,-CH(OR7)2,-CH=CH-R9,-NR5R6,-NO2,-C1-C4-烷基-NR5R6,-NHCOR7,-NHCOOR7,-NHCONR5R6,-NH-SO2-R7,-OR7,-OCOR7,-OCONR5R6,-SR7,-SOR7,-SO2-R7,-SO3H或-SO2NR5R6,R4是5,6或7-員的雜環(huán)，該雜環(huán)含一個或多個選自氮、氧或硫的雜原子，通過碳原子相連，按需要可被芐基，C1-C4-烷基，鹵素，-OR7,-CN,-NO2,-NH2,-CH2NR5R6,-OH,=O，縮酮，亞乙基縮酮，-COOH,-SO3H,-COOR7,-CONR5R6,-COR8,-SO2R7或-CONR5R6單取代或多取代，優(yōu)選是單取代的，R4是C1-C10-烷基氧基，C2-C10-烯基氧基或C2-C10-炔基氧基，該基團按需要可被-CN,-CHO,COOR7,-CONHSO2R7,-CONR5R6,-CH=NOR7,-COR8,-CH(OR7)R8,-CH(OR7)2,-CH=CH-R9,-NR5R6,-NHCOR7,-NHCONR5R6,-NHCOOR7,=O,-OR7,-OCOR7,-OCOOR7,-OCONR5R6,-SR7,-SOR7,-SO2R7,-SO3H,-SO2NR5R6,鹵素，1,3-二氧戊環(huán)或1,3-二噁烷所取代，R4是C3-C8-環(huán)烷基氧基，優(yōu)選是環(huán)戊基氧基或環(huán)己基氧基，該基團按需要可被=O,-OR7，或OCOR7所取代，R4是式NR5R6的氨基，R4是下式的N-氧化物
R5是氫，C3-C6-環(huán)烷基，C1-C10-烷基，C2-C10-烯基或C2-C10-炔基，每一基團可以被羥基、苯基，(按需要被鹵素，-OR7或C1-C4-烷基取代的)，芐基，(按需要被鹵素，-OR7或C1-C4-烷基取代的)，-NR7R7，(其中二個R7基團可相同或不同)，或C1-C8-烷氧基單取代或多取代，R5是C6-C10-芳基，優(yōu)選是苯基，該基團按需要可被鹵素，-OR7,C1-C4-烷基，(優(yōu)選是-CH3),-NR7R7(其中二個R7可相同或不同)，-SO3H或-COOR7取代的；R6是氫，C3-C6-環(huán)烷基，C1-C10-烷基，C2-C10-烯基或C2-C10-炔基，每一基團可以被羥基、苯基，(按需要可被鹵素，-OR7或C1-C4-烷基取代)，芐基，(按需要可被鹵素，-OR7或C1-C4-烷基取代)，-NR7R7，(其中二個R7基團可相同或不同)，或C1-C8-烷氧基單取代或多取代，R6是C6-C10-芳基，優(yōu)選是苯基，該基團按需要可被鹵素，-OR7,C1-C4-烷基，(優(yōu)選是-CH3),-NR7R7(其中二個R7基團可相同或不同)，-SO3H或-COOR7取代，或R5及R6共同和氮原子形成飽和的或不飽和的5-或6-員的環(huán)，該環(huán)可含另外的雜原子氮，氧或硫，其中雜環(huán)可以被有1至4個碳原子的支鏈或直鏈的烷基(優(yōu)選是甲基)，取代，或帶有如下的基團-(CH2)n-苯基，-(CH2)n-NH2,-(CH2)nNH-C1-C4-烷基，-(CH2)n-N(C1-C8-烷基)2,-(CH2)n-NHCOOR7(n=1,2,3,4)，鹵素，OR7,-CN,-NO2,-NR7R7(其中二個R7基團可相同或不同)，-SO3H,-COOR7,-CONR7R7,(其中二個R7基團可相同或不同)，SO2-R7,=O或縮酮，優(yōu)選是-O-CH2-CH2-O-；R7是氫，C1-C4-烷基，C2-C4-烯基，C2-C4-炔基，芐基或苯基，按需要可被OH，氯，溴或OCH3單取代或多取代；R8是C1-C4-烷基，C2-C4-烯基，C2-C4-炔基，苯基，芐基，C3-C6-環(huán)烷基；R9是-COOR7,-CH2OR7,-CONR5R6，氫，C1-C4-烷基或苯基，按需要化合物可是其外消旋物，對映體，非對映體的形式及其混合物的形式，以及按需要是其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)噁二唑衍生物，其中X及Y是氧或氮，其中X及Y不能同時是氧或氮；Z是下式的基團
其中S1及S2是下式的基團
其中V代表氧，硫或NR7，而B及D可相同或不同，是指C1-C4-亞烷基，C2-C4-亞烯基或C2-C4-亞炔基橋，它可被=O,-OR7,-NR5R6,C6-C10-芳基或鹵素，優(yōu)選是氟、氯或溴，取代的；S1及S2是下式基團
其中V及B的定義如前述，U代表C3-C6-環(huán)烷基-或C6-C10-芳基，該基團可被C1-C4-烷基，-OR7,-NR5R6,C6-C10-芳基或鹵素，優(yōu)選是氟、氯或溴，取代的；S1及S2是下式的基團
其中B和D的定義如前述，及二個D基團與二個R4基團可相同或不同，S1及S2是下式的基團
其中V和D的定義如前述，S1及S2是下式的基團
其中V和U的定義如前述，S1及S2是下式的基團
其中D的定義如前述，及二個D基團與二個R4基團可相同或不同，S1及S2是下式的基團
其中E是氧，硫或NR7(n,m=1,2或3，及n+m＞2)，且該基團按需要可被鹵素，優(yōu)選是氟、氯或溴，=O,-OR7，或一或多個C1-C4-烷基取代的；S1及S2是下式的基團
其中V和D的定義如前述，W代表下式的基團
該基團按需要可被鹵素，=O,-OR7,-OCOR7,-C1-C4-烷基，C2-C6-烯基-或C2-C6-炔基取代，其中E是氧，硫或NR7，并且n,m,1=0,1或2，或W是C-鍵合的5,6或7員的雜環(huán)，含一個或多個選自氮、氧或硫的雜原子，且按需要可被芐基或C1-C4-烷基所取代；S1及S2是下式的基團-V-W其中V和W的定義如前述；S1及S2是下式的基團
其中B的定義如前述，二個R7基團可相同或不同，S1及S2是下式的基團
其中二個R7基團可相同或不同，S3及S4是下式的基團
其中B,及D的定義如前述，S3及S4是下式的基團
其中B及D的定義如前，二個D基團及二個R4基團可相同或不同，S3及S4是下式的基團
其中V及D的定義如前述，S3及S4是下式的基團
其中D的定義如前述，并且二個D基團及二個R4基團可相同或不同；Q是稠合的單-或多個不飽和的5,6或7-員的雜環(huán)，它可含一個或多個選自氧、氮或硫的雜原子，且按需要可被OR7,NR5R6,鹵素，CN，硝基，CF3,COOR7,C1-C4-烷基，C2-C4-烯基或C2-C4-炔基取代；S5是下式的基團-D-R4其中D的定義如前述；R1是氫，C1-C4-烷基，優(yōu)選是甲基，C2-C4-烯基或C2-C4-炔基，該基團按需要可被-OR7,-NR5R6，鹵素，優(yōu)選是氟、氯或溴，-COOR7取代，R1是苯基，該苯基可按需要被一個或多個下述基團取代鹵素，優(yōu)選是氟、氯或溴，C1-C4-烷基、-CF3,-CR7=NOR7(其中二個R7可相同或不同)，-NR5R6,-NO2,-OR7，或被下式基團取代的
其中B,V及D的定義如前述，R1是苯基，該苯基被下式的基團取代的
其中B,V及U的定義如前述，R1是苯基，該苯基被下式的基團取代
其中B及D的定義如前述，且二個D和二個R4可相同或不同，R1是苯基，該苯基被下式的基團所取代
其中V及D的定義如前述，R1是苯基，該苯基被下式的基團所取代
其中D的定義如前述，且二個D和二個R4可相同或不同，R1是苯基，該苯基被下式的基團所取代P86其中V及U的定義如前述，R1是苯基，該苯基被下式的基團所取代-V-W其中V及W的定義如前述，R1是苯基，該苯基被下式的基團所取代P87其中V,D及W的定義如前述，R1是苯基-C1-C4-烷基，優(yōu)選是芐基，苯基-C2-C4-烯基-或苯基-C2-C4-炔基，其中該苯基環(huán)可按需要被鹵素，優(yōu)選是氟、氯或溴，-C1-C4-烷基，-CF3,-CR7=NOR7(其中二個R7可相同或不同)，-NR5R6,-NO2，或-OR7單取代或多取代，R1是下式的基團M-,M-C1-C4-烷基，M-C2-C4-烯基-，或M-C2-C4-炔基，其中M是C-或N-鍵合的5或6-員的雜環(huán)，該雜環(huán)含有一個或多個選自氮、氧或硫的雜原子，且可按需要被下述基團單取代或多取代，優(yōu)選是單取代芐基，C1-C4-烷基，優(yōu)選是甲基，鹵素，優(yōu)選是氟、氯或溴，-OR7,-NR5R6，或=O，R1是C3-C7-環(huán)烷基，優(yōu)選是環(huán)丙基或環(huán)戊基，該環(huán)烷基按需要可被=O，或-OR7取代，其中環(huán)烷基是按需要可被C1-C4烷基橋連接，R1是按需要被C1-C4-烷基，較佳是甲基取代的降冰片烷基或降冰片烯基，C3-C6-二環(huán)烷基-甲基，優(yōu)選是二環(huán)丙基甲基，金剛烷基或降金剛烷基，R1是下式的基團
按需要被鹵素，羥基或甲氧基單取代或多取代，R2及R3可相同或不同，是氫，羥基，氨基，優(yōu)選是NR5R6，鹵素，優(yōu)選是氟、氯或溴，C1-C4-烷基氧基，優(yōu)選是甲氧基，C1-C4-烷基，R2及R3共同是如下通式的基團
其中G代表稠合的單-或多-(優(yōu)選是多)不飽和的5，或6-員的環(huán)，該環(huán)可含一或多個選自氧、或氮的雜原子；R4是OR7,CN，或NR5R6；R4是下式的N-氧化物
R5是氫，C3-C6-環(huán)烷基，C1-C4-烷基，C2-C4-烯基或C2-C4-炔基，該基團可以被羥基，苯基，或-NR7R7(其中二個R7可相同或不同)單取代或多取代，R5是苯基，該基團按需要可被鹵素，優(yōu)選是氟、氯或溴，羥基，甲氧基，甲基或-NR7R7，(其中二個R7可相同或不同)取代，R6是氫，C3-C6-環(huán)烷基，C1-C4-烷基，C2-C4-烯基或C2-C4-炔基，該基團可被羥基，苯基，或-NR7R7(其中二個R7可相同或不同)取代，R6是苯基，該基團按需要可被鹵素，優(yōu)選是氟、氯或溴，羥基，甲氧基，甲基或-NR7R7(其中二個R7可相同或不同)，取代，或R5及R6共同和氮原子形成飽和的或不飽和的5-或6-員的環(huán)，該環(huán)可含另外的雜原子氮、氧或硫，其中雜環(huán)可被1至4個碳原子的支鏈或直鏈的烷基，優(yōu)選是甲基，取代；R7是氫，C1-C4-烷基，C2-C4-烯基，C2-C4-炔基，芐基或苯基，按需要可被OH，甲氧基或鹵素，優(yōu)選是氟、氯或溴單取代或多取代；R8是C1-C4-烷基，C2-C4-烯基，C2-C4-炔基，苯基，芐基，或C3-C6-環(huán)烷基；R9是-COOR7,-CH2OR7,-CONR5R6，氫，C1-C4-烷基或苯基，按需要本化合物可以是其外消旋物，對映體，非對映體及其混合物的形式，并按需要是其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)噁二唑衍生物，其中X和Y是氧或氮，其中X和Y不能同時是氧或氮；Z是下式的基團
其中S1是下式的基團
其中V代表氧，硫或NR7，而B及D可相同或不同，代表C1-C4-亞烷基，C2-C4-亞烯基或C2-C4-亞炔基橋，可被=O,-OR7，苯基或鹵素，優(yōu)選是氟、氯或溴，取代的；S1是下式的基團
其中V和D的定義如前述，S1是下式的基團
其中V的定義如前述，U代表C3-C6-環(huán)烷基或苯基，可被C1-C4-烷基，-OR7,C6-C10-芳基或鹵素，優(yōu)選是氟、氯或溴，取代的，S1是下式基團
其中B和D的定義如前述，二個D及二個R4可相同或不同，S1是下式基團
其中D的定義如前述，二個D及二個R4可相同或相異，S1是下式基團
其中E是氧，硫或NR7(n,m=1,2，或3，及n+m＞2)，且該基團按需要被鹵素，優(yōu)選是氟、氯或溴，=O,-OR7，或一個或多個C1-C4-烷基取代；S1是下式基團
其中V和D的定義如前述，W代表下式的基團
該基團按需要可被鹵素，=O,-OR7,-OCOR7,C1-C4-烷基，C2-C6-烯基-或C2-C6-炔基所取代，其中E是氧或NR7，及n,m,1=0,1或2，或W是C-鍵合的5或6-員的雜環(huán)，含一個或多個選自氮、氧或硫的雜原子，且按需要可被芐基或C1-C4-烷基所取代；S1是下式基團-V-W其中V和W的定義如前述；S2是下式的基團
或
其中V和D的定義如前述，S4是下式的基團
或
其中V和D的定義如前述，Q 是稠合的單-或多不飽和的5或6-員的雜環(huán)，可含一個或多個選自氧、氮或硫的雜原子，且按需要可被OR7,NR5R6，鹵素，CN，硝基，CF3,COOR7,C1-C4-烷基，C2-C4-烯基或C2-C4-炔基取代；S5是下式的基團-D-R4其中D的定義如前述；R1是芐基或苯基，該苯環(huán)可按需要被一個或多個下述基團所取代氟、氯或溴，-C1-C4-烷基，-CF3,-CR7=NOR7(其中二個R7可相同或不同)，-NMe2,NEt2,-NO2或-OR7，R1是苯基，該苯基被下式基團取代
其中V是氧或NR7及D代表C1-C4-烷基橋，R1指C-或N-鍵合的5或6-員的雜環(huán)，它含一個或多個選自氮，氧或硫的雜原子，并按需要被芐基，甲基，氟，氯，溴或羥基單取代或多取代，R1是環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，按需要可被=O或-OR7取代，R1是降冰片烷基或降冰片烯基，二環(huán)丙基甲基，金剛烷基或降金剛烷基，按需要可被甲基取代的，R1是下式基團
R1是-CH=CH-苯基，其中苯基環(huán)可被甲氧基或羥基取代的；R2是氫，氟，氯，溴，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷基或羥基；R3是氫；R4是羥基，CN，或NR5R6；R4是下式N-氧化物
R5是氫，C1-C3-烷基，芐基或苯基；R6是氫，C1-C3-烷基，芐基或苯基；R5及R6和氮原子共同形成飽和的或不飽和的5-或6-員的環(huán)，該環(huán)可含另外的雜原子氮、或氧，其中該雜環(huán)可以被甲基單取代或多取代；R7是氫，C1-C4-烷基，芐基或苯基，其中苯基環(huán)按需要可被OH或OCH3單取代或多取代的；按需要本化合物可以是其外消旋物，對映體，非對映體及其混合物的形式，并按需要是其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)噁二唑衍生物，其中X和Y是氧或氮，其中X和Y不能同時是氧或氮；Z是下式基團
其中S1是下式基團
其中V是氧，硫或NR7,B是-CH2-和D可以是-CH2-,-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-,-CH2-C(CH3)H-,-CH2-CO-,-CH2-CH2-CO-中之一；S1是下式基團
其中V和D的定義如前述，S1是哌嗪-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基或4-芐基-哌嗪-1-基；S1是下式基團
其中V和D的定義如前述，而W是下式基團
該基團按需要可被C1-C4-烷基取代，或W是C-鍵合的5或6-員的氮雜環(huán)，而該雜環(huán)按需要被芐基或C1-C4-烷基取代；S1是下式基團-V-W其中V和W的定義如前述；S2是下式基團-(CH2)0,1-O-(CH2)2,3-R4Q 是稠合的單-或多不飽和的5或6-員的環(huán)，可以含一個或多個選自氧、氮或硫的雜原子；S5是下式的基團-D-R4其中D的定義如前述；R1是環(huán)丙基，環(huán)戊基，芐基或苯基，其中苯基環(huán)可按需要被一個或多個以下的基團所取代氟、氯，溴，-C1-C4-烷基，-CF3,-CMe=NOH,-NMe2,-NO2或-OR7，R1是苯基，該苯基被下式基團取代-O-(CH2)2,3-R4R1是呋喃，噻吩，吡啶或吡咯，按需要可被甲基單取代或多取代的，R1是降冰片烷基或降冰片烯基，金剛烷基或降金剛烷基，R1是-CH=CH-苯基，其中苯基環(huán)可以被羥基取代；R2是氫，氟，氯，溴，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷基或羥基；R3是氫；R4是N-嗎啉基，N-吡咯烷基，N-哌啶基，N-哌嗪基，4-甲基-哌嗪-1-基或4-芐基-哌嗪-1-基；R4CN,NR5R6或下式N-氧化物
R5是氫，C1-C3-烷基，芐基或苯基；R6是氫，C1-C3-烷基，芐基或苯基；R7是氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，芐基或苯基，其中苯基環(huán)按需要可被OH或OCH3單取代或多取代；按需要本化合物可以是其外消旋物，對映體，非對映體及其混合物的形式，并按需要是其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)噁二唑衍生物，其中X和Y是氧或氮，但X和Y不能同時是氧或氮；Z 是下式基團
其中S1是下式基團
其中V是氧，硫或NR7,B是-CH2-及D可以是-CH2-,-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-,-CH2-C(CH3)H-,CH2-CO-,-CH2-CH2-CO-中之一；S1是下式基團
其中V和D的定義如前述，S1是哌嗪-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基或4-芐基-哌嗪-1-基，S1是下式基團
其中V和D的定義如前述，而W是下式基團
該基團按需要可被C1-C4-烷基取代，或W是C-鍵合的5或6-員的氮雜環(huán)，而該雜環(huán)按需要被芐基或C1-C4-烷基取代，S1是下式基團-V-W其V和W的定義如前述；Q 是稠合的單-或多不飽和的5或6-員的雜環(huán)，它可含一個或多個選自氧、氮或硫的雜原子；S5是下式基團-D-R4其中D的定義如前述；R1是環(huán)丙基，環(huán)戊基，或苯基，其中苯基環(huán)可按需要被一個或多個以下的基團單取代或多取代氟，氯，溴，C1-C4-烷基，-CF3-,-CMe=NOH,-NMe2,-NO2或-OR7，R1是呋喃，噻吩，吡啶或吡咯，按需要可被甲基單取代或多取代，R1是降冰片烷基或降冰片烯基，金剛烷基或降金剛烷，R1是-CH=CH-苯基，其中苯基環(huán)可被羥基取代；R2是氫，氟，氯，溴，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷基或羥基；R3是氫；R4是CN,NR5R6或下式N-氧化物
R4是N-嗎啉基，N-吡咯烷基，N-哌啶基，N-哌嗪基，4-甲基-哌嗪-1-基或4-芐基-哌嗪-1-基；R5是氫，C1-C3-烷基，芐基或苯基；R6是氫，C1-C3-烷基，芐基或苯基；R7是氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，芐基或苯基，其中苯基環(huán)按需要可被OH或OCH3單取代或多取代；按需要本化合物可以是其外消旋物，對映體，非對映體及其混合物的形式，并按需要是其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)噁二唑衍生物，其中X和Y是氧或氮，但X和Y不能同時是氧或氮；Z 是下式的基團
其中S1是下式基團
其中V是氧，硫或NR7及D可以是-CH2-,-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-,-CH2-C(CH3)H-,CH2-CO-,-CH2-CH2-CO-中之一；S1是哌嗪-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基或4-芐基-哌嗪-1-基；S1是下式基團
其中V和D的定義如前述，而W是下式基團
或W是C-鍵合的5或6-員的氮雜環(huán)，而該雜環(huán)按需要可被甲基取代，S1是下式基團-V-W其中V和W的定義如前述；Q 是稠合的單-或多不飽和的5-員的雜環(huán)，可含一個選自氧或氮的雜原子；S5是下式的基團-D-R4其中D的定義如前述；R1是苯基，其中苯基環(huán)按需要可被一個或多個氟，氯，溴，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，-CF3，或-OR7單取代或多取代，R1是呋喃，噻吩，或吡啶，按需要可被甲基單取代或多取代的，R2是氫，氟，氯，溴，甲基，甲氧基，或羥基；R3是氫；R4是NR5R6或下式N-氧化物
R4是N-嗎啉基，N-吡咯烷基，N-哌啶基，N-哌嗪基，4-甲基-哌嗪-1-基或4-芐基-1-哌嗪-1-基；R5是氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，芐基或苯基；R6是氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，芐基或苯基；R7是氫，甲基或乙基，按需要本化合物可以是其外消旋物，對映體，非對映體物及其混合物的形式，并按需要可以是其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)噁二唑衍生物，其中X和Y是氧或氮，但X和Y不能同時是氧或氮；Z 是下式基團
其中S1是下式基團
其中V是氧，D可以是-CH2-,-CH2-CH2-,-CH2-C(CH3)H-,-CH2-CH2-CO-中之一；S1指N-哌嗪基，4-芐基-哌嗪-1-基；S1是下式基團
其中V和D的定義如前述，而W是下式基團
或W是C-鍵合的5或6-員的氮雜環(huán)，而該雜環(huán)按需要可被甲基取代；S1是下式基團-V-W其中V和W的定義如前述；Q 是稠合的單-或多不飽和的5-員的雜環(huán)，可含氧作為雜原子；S5是下式的基團-D-R4其中D的定義如前述；R1是苯基，該苯基可按需要被一個或多個氟，氯，溴，甲基，-CF3，羥基，甲氧基或乙氧基單取代或多取代，R1是呋喃，噻吩，或吡啶；R2是氫，氟，氯，或甲基；R3是氫；R4是NR5R6，R4是N-嗎啉基，N-吡咯烷基，N-哌啶基，或4-甲基哌嗪-1-基；R5是氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，芐基或苯基；R6是氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，芐基或苯基；按需要本化合物可以是其外消旋物，對映體，非對映體及其混合物的形式，并按需要是其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽。
8．根據(jù)權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)噁二唑衍生物，其中X和Y是氧或氮，但X和Y不能同時是氧或氮；Z 是下式基團
其中S1是-O-CH2-CH2-R4,-O-CH2-C(CH3)H-R4,-O-C(CH3)H-CH2-R4或-CH2-CH2-CO-R4基團中之一；S1是4-芐基-哌嗪-1-基；S1是-O-CH2-W或-O-W-基團，其中W是C-鍵合的5或6-員的氮雜環(huán)，而該雜環(huán)按需要可被甲基取代；Q 是稠合的單-或多不飽和的5-員的雜環(huán)，它含有氧作為雜原子；S5是式-CH2-R4基團；R1是苯基，該苯基可被一個或多個氟，氯，溴，甲基，-CF3，羥基，甲氧基或乙氧基單取代或多取代，R1是噻吩；R2是氫，氟，氯，或甲基；R3是氫；R4是NR5R6，R4是N-吡咯烷基或N-哌啶基；R5是氫，甲基，乙基，異丙基，芐基或苯基；R6是氫，甲基，乙基，異丙基，芐基或苯基；按需要本化合物可以是其外消旋物，對映體，非對映體及其混合物的形式，并按需要可以是其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽。
9．根據(jù)權(quán)利要求1至8中的之一的通式(Ⅰ)化合物在藥物組合物中的用途。
10．根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項的通式(Ⅰ)化合物在具有神經(jīng)保護效果的藥物組合物中的用途。
11．根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項的通式(Ⅰ)化合物在制造用以治療神經(jīng)變性疾病及各種原因引起的腦缺血的藥物組合物中的用途。
12．根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項的通式(Ⅰ)化合物在治療神經(jīng)變性疾病及各種原因引起的腦缺血的藥物組合物中的用途。
13．一種治療病人神經(jīng)變性疾病及各種原因引起的腦缺血的方法，它包括對病人給藥有效量的權(quán)利要求1至8中任一項的通式(Ⅰ)化合物。
14．藥物制劑，作為活性物質(zhì)它含有一或多種根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項的通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的酸加成鹽及與其混合的藥物上可接受的稀釋劑，賦形劑及/或載體。
15．一種制備權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)噁二唑衍生物的方法，
其中a)在X是氮及Y是氧而R1和Z是如權(quán)利要求1至8中任一項的定義時，以通式(Ⅱ)噁二唑衍生物
其中R1是如權(quán)利要求1至8中任一項的定義，和Z′代表下式基團
Nu代表式VH或B-VH的親核基團其中V,B,R2及R3是如權(quán)利要求1至8中任一項的定義，將其在堿性條件下與通式L-D-R4的親電子化合物反應(yīng)其中L是離去基，如氯，溴，碘，甲磺?；?，三氟甲磺?；?qū)?甲苯磺酰基及D和R4是如權(quán)利要求1至8中任一項的定義；或b)在X是氧和Y是氮及R1和Z是如權(quán)利要求1至8中任一項的定義時，以通式(Ⅲ)的芳香族羥基胺
其中Z是如權(quán)利要求1至8中任一項的定義，與如下通式的羧酸衍生物反應(yīng)
其中L′代表，例如，氯，溴或烷氧基，R1是權(quán)利要求1至8中任一項的定義。
16．一種制備權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)噁二唑衍生物的方法，
其中，X,Y,R1及Z是如權(quán)利要求1至8中任一項的定義，其中，以通式(Ⅳ)的噁二唑衍生物
其中Z″是下式基團
其中S′代表下式基團-B-V-D-或-V-D-L指離去基，如氯，溴，碘，甲磺酰基，三氟甲烷磺?；?qū)?甲苯磺?；癇,V,D,R1,R2，與R3是如權(quán)利要求1至8中任一項的定義，將其與如下通式的親核化合物的反應(yīng)而制備，H-R4其中R4是如權(quán)利要求1至8中任一項的定義。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于通式(Ⅰ)的噁二唑衍生物,其中X,Y,Z及R
文檔編號A61P25/28GK1233245SQ97198866
公開日1999年10月27日 申請日期1997年10月15日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月18日
發(fā)明者邁克爾·布倫納, 羅蘭·梅爾, 馬里恩·威恩里奇, 托馬斯·韋澤, 雷納·帕盧克, 沃爾夫－迪特里?！へ惪颂貭? 安杰洛·塞格拉達, 赫爾穆特·恩辛格, 尤維·普肖恩, 拉斐爾·西薩納 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪公司