專利名稱：防齲口香糖、糖果、凝膠、牙膏和潔齒劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是由在NIDR至ADAHF期間的DE05354和DE10840基金部分支持的研究活動中完成的，該發(fā)明在標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)國家研究院(National Instituteof Standards and Technology)里進(jìn)行。政府在本發(fā)明中可具有某些權(quán)利。
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明包括在口香糖、糖果、蜜餞、凝膠、牙膏或潔齒劑中使用無毒微溶性鈣和磷酸鹽化合物作為添加劑，可使鈣和磷酸根離子在適當(dāng)治療有效期內(nèi)漸漸持續(xù)釋放到口腔中。釋放的磷酸鈣離子可擴(kuò)散到部分脫礦質(zhì)牙釉或牙質(zhì)中，從而再礦化和修補(bǔ)齲齒損傷。釋放的磷酸鈣離子也可擴(kuò)散到牙菌斑中，從而使牙齒再礦化和降低或根除在攝入蔗糖后于牙菌斑中激發(fā)生齲。由此這些制劑可在不使用氟化物的條件下產(chǎn)生有效的防齲作用。釋放的磷酸鈣離子還可在開口牙質(zhì)小管內(nèi)部和在露置牙質(zhì)表面沉積磷酸鈣礦物質(zhì)，從而使過敏性牙齒脫敏。這些試劑具有小量副作用，用戶只需要稍加留心。
相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)概述在患者稍加留心的條件下，口香糖可延長試劑與牙齒的接觸時間，由此是一種可用于向牙齒釋放治療劑的有效載體。盡管人們已經(jīng)認(rèn)識到需要利用口香糖作為牙齒釋放性防齲試劑的載體，但在現(xiàn)有技術(shù)中卻沒有研制出有效的防齲口香糖。
Edgar和Geddes(1990,Br. Dent.J.24:173-176)綜述了現(xiàn)有技術(shù)試圖在口香糖中利用有效防齲試劑的效果。例如，使用劑量為7.5％(重量)的磷酸二鈣二水合物(DCOD；CaHPO4·H2O)，評價了其對唾液中鈣(Ca)和磷酸鹽(PO4)濃度的作用(Pickel和Bilotti,1965,J.Alabama Med.Soc.2:286-287)。兩項不同的臨床研究(Finn和Jamison,1967,J.Amer.Dent.Assoc.74:987-995；Richardson等人，1972,J.Canad.Dent.Assoc.6:213-218)評價了含有10％(重量)DCPD的口香糖的防齲作用。Richardson的研究結(jié)果表明盡管糖-DCPD口香糖所產(chǎn)生的齲齒劃痕低于只含糖的口香糖，但糖-DCPD口香糖的生齲能力與不含糖的口香糖的生齲能力相當(dāng)。在該研究中作為防齲口香糖添加劑的DCPD的有效性限度在現(xiàn)有技術(shù)中證明DCPD在作為防齲劑方面是無效的。該研究的結(jié)果表明，在現(xiàn)有技術(shù)中，使用含有磷酸鈣口香糖作為防齲劑的效果或活性很小。
最近，評價了在泡泡糖中使用兩種新的磷酸鈣添加劑以增加唾液礦物飽和度和/或增強(qiáng)唾液分泌方面的有效性的可行性(Chow等人，1994，牙科研究雜志(J.Dent Res.)73:26-32)。在這些體內(nèi)研究中，磷酸二氫鈣一水合物(MCPM；Ca(H2PO4)2·H2O)和無水磷酸氫鈣(DCPA；CaHPO4)與磷酸四鈣(TTCP；Ca4(PO4)2O)的等摩爾混合物被用作口香糖添加劑。這些研究表明，MCPM和DCPA/TTCP口香糖在咀嚼16分鐘時間內(nèi)可增加唾液中鈣和磷酸鹽的濃度。其增加的程度遠(yuǎn)大于由含DCPD的口香糖所產(chǎn)生的程度，這兩種實驗口香糖均能顯著地增加牙齒礦物質(zhì)的飽和度，而且由DCPA/TTCP口香糖所產(chǎn)生的飽和度增加更大。
Tung的美國專利5,037,639、5,268,167、5,427,768和5,437,857公開且要求保護(hù)使用無定形磷酸鈣(Ca3(PO4)2)及其衍生物作為用于牙齒再礦化的口香糖添加劑。但是，ACP口香糖實際上可使牙齒再礦化的事實卻沒有公開。
盡管上述有些添加劑在某些條件下具有一定的效力，但其缺點也彼此相關(guān)。DCPA/TTCP混合物需要復(fù)雜的制備方法TTCP必須在高溫(1500℃)爐窯中制備，然后在將磷酸鈣鹽研磨成所需顆粒度之后與市購DCPA混合。ACP化合物應(yīng)當(dāng)在水系中沉淀，由此可獲得不同的組分且具有相對不同的粒度。再者，ACP在膠基或凝膠中的穩(wěn)定性似乎是有限的，因此為了獲得所需的貨架期，需要加入穩(wěn)定劑。
人們已經(jīng)研究了其它含鈣化合物就地再礦化牙齒的效果。Greenberg的美國專利5,378,131使用甘油磷酸鈣作為牙科保健的口香糖添加劑。該專利還公開了使用其它幾種鈣化合物，包括乳酸鈣和葡糖酸鈣，從而在其用作口香糖添加劑時可獲得防齲效果。盡管如此，含有鈣化合物作為添加劑的口香糖僅僅能夠升高唾液中的鈣濃度。事實上，由于隨著口香糖刺激使得唾液分泌增多，唾液中磷酸鹽含量降低，因此咀嚼含鈣口香糖后磷酸鹽濃度將會降低(Chow等人，同上)。Greenberg所公開的這些含鈣口香糖能夠止齲，而不能防齲。由此，在該領(lǐng)域中需要一種載體，為了提供在現(xiàn)有技術(shù)的公知口香糖中所沒有發(fā)現(xiàn)過的防齲作用，該載體在升高鈣離子濃度的同時，能夠向口腔中釋放磷酸根離子。
與所認(rèn)識的將口香糖作為釋放防齲劑的載體需求比，一般不將糖果看成是向口腔環(huán)境釋放鈣和磷酸根離子的手段。其主要原因在于作為糖果主要成分的糖是齲齒的主要罪魁禍?zhǔn)?。但是，由于無糖糖果(即糖果不含大量可發(fā)酵的碳水合物)的問世，所以糖果可以是釋放齲齒治療劑的有效手段。
發(fā)明概要本發(fā)明提供了口香糖、無糖糖果和蜜餞、凝膠、牙膏和潔齒劑，它們可制成向人類患者的口腔釋放鈣和磷酸根離子。
第一方面，本發(fā)明提供了一種含有磷酸鈣的組合物，該組合物包含酸性口香糖且進(jìn)一步含有微溶磷酸鈣鹽。在最優(yōu)選的實施方案中，磷酸鈣鹽為α-磷酸三鈣、在其它優(yōu)選的實施方案中，磷酸鈣鹽可為無水磷酸二鈣、磷酸二鈣二水合物、磷酸八鈣或磷酸四鈣。優(yōu)選地，微溶磷酸鈣占口香糖制劑大約0.5至大約10％(重量)。更優(yōu)選地，微溶磷酸鈣占口香糖制劑大約1至大約5wt％。在本發(fā)明的口香糖中，所提供的微溶磷酸鈣鹽的粒度小于大約50μm，更優(yōu)選粒度為大約1至大約20μm。
第二方面，本發(fā)明提供了一種含有磷酸鈣的口香糖，該口香糖包含鈣化合物和磷酸鹽。在優(yōu)選的實施方案中，口香糖為酸性口香糖。在另一優(yōu)選的實施方案中，口香糖為中性口香糖。在再一優(yōu)選的實施方案中，鈣化合物為微溶鈣化合物。在這類實施方案中，微溶鈣化合物為甘油磷酸、乳酸、葡糖酸或富馬酸的鈣鹽。在其它實施方案中，鈣化合物為可溶性化合物，且優(yōu)選乙酸鈣或氯化鈣。在這些實施方案中，口香糖被制成能夠從可溶性鈣化合物中緩慢釋放鈣離子，鈣離子可在5至15分鐘時間內(nèi)釋放。
優(yōu)選地，本發(fā)明第二方面提供的口香糖被制成含有口香糖重量的大約0.5至10％(重量)鈣化合物。更優(yōu)選地，鈣化合物為口香糖的大約1至大約5％(重量)。另外，本發(fā)明這一方面的口香糖中提供的鈣化合物具有小于50μm的粒度，更優(yōu)選大約1至大約20μm。
本發(fā)明這一方面所提供的口香糖還可制成含有磷酸鹽。優(yōu)選的磷酸鹽可包括但不局限于Na2HPO4、NaH2PO4和Ca(H2PO4)2·H2O。優(yōu)選地，本發(fā)明這一方面的口香糖可被制成包含口香糖的大約0.5至10％(重量)的磷酸鹽。更優(yōu)選地，磷酸鹽占口香糖大約1至大約5％(重量)。另外，本發(fā)明這一方面提供磷酸鹽具有小于50μm的粒度，更優(yōu)選大約1至大約20μm。
第三方面，本發(fā)明提供了一種含有磷酸鈣的組合物，該組合物可包括糖果或蜜餞，且可進(jìn)一步包括磷酸鈣鹽。在優(yōu)選的實施方案中，糖果或蜜餞為無糖。在最優(yōu)選的實施方案中，磷酸鈣鹽為α-磷酸三鈣。在其它優(yōu)選的實施方案中，磷酸鈣鹽為β-磷酸三鈣、單堿磷酸一鈣、無水磷酸二鈣、磷酸二鈣二水合物、磷酸八鈣、磷酸四鈣及混合物，以及它們的組合物。優(yōu)選地，磷酸鈣鹽含量為糖果制劑的大約0.5至大約10％(重量)。更優(yōu)選地，磷酸鈣鹽含量為糖果制劑的大約1至大約5％(重量)。在本發(fā)明無糖糖果中，磷酸鈣鹽粒度小于大約50μm，更優(yōu)選具有大約1至大約20μm的粒度。微溶磷酸鈣鹽是適當(dāng)?shù)?，但由于本發(fā)明優(yōu)選的糖果和蜜餞組合物已在這里詳細(xì)描述過，所以本發(fā)明中該實施方案中的微溶磷酸鈣鹽也不是必須的。盡管優(yōu)選無糖糖果和蜜餞，但使用糖(特別是蔗糖)制得的含有磷酸鈣鹽的本發(fā)明糖果和蜜餞應(yīng)當(dāng)屬于本發(fā)明范圍。在這類優(yōu)選的實施方案，人們應(yīng)當(dāng)可以認(rèn)識到，本發(fā)明糖果和蜜餞中的磷酸鈣成分的止齲和再礦化優(yōu)點勝過糖的生齲傾向。
第四方面，本發(fā)明提供了一種含有磷酸鈣的糖果或蜜餞，它們包含鈣化合物和磷酸鹽。在優(yōu)選的實施方案中，糖果或蜜餞為無糖。在優(yōu)選的實施方案中，鈣化合物為甘油磷酸、乳酸、葡糖酸或富馬酸的微溶鈣鹽。在其它優(yōu)選的實施方案中，鈣化合物為可溶性化合物，優(yōu)選乙酸鈣或氯化鈣。在這些實施方案中，糖果可制成從可溶鈣化合物中緩慢釋放鈣離子，從而使鈣離子在5至15分鐘內(nèi)釋放。
優(yōu)選地，本發(fā)明這一方面提供的糖果可制成含有糖果的大約0.5至10％(重量)的鈣化合物。更優(yōu)選地，該化合物含量為糖果的大約1至大約5％(重量)。另外，本發(fā)明這一方面提供中提供的鈣化合物粒度為小于50μm，更優(yōu)選大約1至大約20μm。
本發(fā)明這一方面的糖果也可制成含有磷酸鹽。優(yōu)選的磷酸鹽可包括但不局限于Na2HPO4、NaH2PO4和Ca(H2PO4)2·H2O。優(yōu)選地，本發(fā)明這一方面的糖果可被制成包含大約0.5至10％(重量)的磷酸鹽。更優(yōu)選地，磷酸鹽占糖果大約1至大約5％(重量)。另外，本發(fā)明這一方面糖果中的磷酸鹽具有小于50μm的粒度，更優(yōu)選大約1至大約20μm。
盡管優(yōu)選無糖糖果和蜜餞，但使用糖(特別是蔗糖)制得的含有磷酸鈣的本發(fā)明糖果和蜜餞應(yīng)當(dāng)屬于本發(fā)明范圍。
第五方面，本發(fā)明提供了一種含有磷酸鈣的再礦化凝膠，該凝膠包含選自α-磷酸三鈣、磷酸四鈣和磷酸一鈣一水合物的磷酸鈣化合物。本發(fā)明含有這些磷酸鈣化合物的實施方案中的一些是以磷酸鈣化合物和任意其它凝膠成分的干性混合物所提供的，在使用前，通過立刻滴加水或其它含有液體的有利添加劑(如香料等)，重新組成凝膠。在本發(fā)明這一方面的其它實施方案中，提供了包含微溶鈣化合物的凝膠和包含磷酸鹽的凝膠的組合。在優(yōu)選的實施方案中，凝膠為羧甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素。在另一優(yōu)選的實施方案中，微溶鈣化合物為甘油磷酸、乳酸、葡糖酸或富馬酸的鈣鹽。
優(yōu)選地，本發(fā)明這一方面提供的凝膠可制成含有凝膠的大約0.5至10％(重量)的微溶鈣化合物。更優(yōu)選地，微溶鈣化合物的含量為凝膠的大約1至大約5％(重量)。另外，本發(fā)明這一方面凝膠中提供的微溶鈣化合物粒度小于50μm，更優(yōu)選大約1至大約20μm。
本發(fā)明這一方面的組合凝膠也可制成包含磷酸鹽的凝膠。優(yōu)選的磷酸鹽包括但不局限于Na2HPO4、NaH2PO4和Ca(H2PO4)2·H2O。優(yōu)選地，本發(fā)明這一方面的再礦化凝膠可被制成包含凝膠的大約0.5至10％(重量)的磷酸鹽。更優(yōu)選地，磷酸鹽占凝膠大約1至大約5％(重量)。另外，本發(fā)明這一方面凝膠中的磷酸鹽具有小于50μm的粒度，更優(yōu)選大約1至大約20μm。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供的凝膠可分別制成含鈣凝膠和含磷酸鹽凝膠，并且直至使用前一直保持彼此獨(dú)立。為了使用，凝膠被混合并應(yīng)用于牙齒，包括牙齒的咬合面、鄰近部、頸部和平滑表面。本發(fā)明提供的牙齒材料再礦化是通過將本發(fā)明的凝膠與牙齒表面保持接觸大約5分鐘至大約12小時或過夜而完成的。本發(fā)明凝膠還包含高分子量晶體生長抑制劑，包括成膠劑。氟離子也可有利地加入到這類凝膠中去。
第六方面，本發(fā)明提供了一種含有磷酸鈣的牙膏或潔齒劑。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明這一方面的牙膏和潔齒劑包含選自α-磷酸三鈣、磷酸四鈣和磷酸一鈣一水合物的磷酸鈣化合物。本發(fā)明含有這些磷酸鈣化合物的實施方案中的一些是以磷酸鈣化合物和任意其它凝膠成分的干性混合物所提供的，在使用前，通過立刻滴加水或其它含有液體的有利添加劑(如香料等)，重新組成凝膠。在另外優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明潔齒劑和牙膏包含兩種潔牙牙膏，即含有微溶鈣化合物的一種潔牙牙膏和含有磷酸鹽的另一種潔牙牙膏的組合。除了這些潔牙劑中的微溶鈣和磷酸鹽成分，本發(fā)明潔牙劑還包含如氟化合物類的活性成分以及潔牙劑的常規(guī)成分。在優(yōu)選的實施方案中，微溶鈣化合物為甘油磷酸、乳酸、葡糖酸或富馬酸的鈣鹽。
優(yōu)選地，本發(fā)明這一方面提供的牙膏和潔牙劑可制成含有牙膏或潔牙劑的大約0.5至10％(重量)的磷酸鈣鹽或微溶鈣化合物。更優(yōu)選地，微溶鈣化合物占牙膏和潔牙劑大約1至大約5％(重量)。另外，本發(fā)明這一方面的牙膏和潔牙劑中微溶鈣化合物的粒度小于50μm，更優(yōu)選大約1至大約20μm。
作為組合制劑的本發(fā)明這一方面的牙膏和潔牙劑的實施方案可被制成包括含磷酸鹽的牙膏或潔牙劑。優(yōu)選的磷酸鹽包括但不局限于Na2HPO4、NaH2PO4和Ca(H2PO4)2·H2O。優(yōu)選地，本發(fā)明這一方面的牙膏和潔牙劑被制成包含大約0.5至10％(重量)的磷酸鹽。更優(yōu)選地，磷酸鹽含量為大約1至大約5％(重量)。另外，本發(fā)明這一方面牙膏和潔牙劑中的磷酸鹽具有小于50μm的粒度，更優(yōu)選大約1至大約20μm。
本發(fā)明提供的牙膏和潔牙劑可分別制成含微溶鈣潔牙劑和含磷酸鹽潔牙劑，并且直至使用前一直保持彼此獨(dú)立。為了使用，牙膏和潔牙劑被混合并應(yīng)用于牙齒，包括牙齒的咬合面、鄰近部、頸部和平滑表面。本發(fā)明提供的牙齒材料再礦化是通過將本發(fā)明的牙膏和潔牙劑與牙齒表面保持接觸大約1至大約5分鐘而完成的。氟離子也可有利地加入到這類牙膏和潔牙劑中去。本發(fā)明牙膏和潔牙劑也可有利地包含大分子晶體生長抑制劑，優(yōu)選纖維素類化合物，更優(yōu)選羧甲基纖維素，或另外含有焦磷酸鈉和焦磷酸鉀。
本發(fā)明還提供了再礦化牙齒而降低或消除齲齒和其它牙科疾病的方法。在本發(fā)明方法中，人類患者可簡單地咀嚼本發(fā)明口香糖、糖果或蜜餞，使用牙膏或潔牙劑或應(yīng)用本發(fā)明凝膠，從而向口腔中或向牙齒上釋放鈣或磷酸根離子。在優(yōu)選的實施方案中，口香糖被咀嚼，糖果或蜜餞被咀嚼或被用作錠劑，使用牙膏或潔牙劑或應(yīng)用凝膠大約1至大約5分鐘，更優(yōu)選大約3至大約10分鐘，最優(yōu)選大約5至大約15或20分鐘，從而使得向口腔中釋放鈣和磷酸根離子或與牙齒相接觸。在優(yōu)選的實施方案中，可應(yīng)用本發(fā)明凝膠或保持與牙齒接觸大約8小時或接觸過夜。
本發(fā)明方法的優(yōu)選用途是將其用于再礦化人們牙齒損傷。本發(fā)明方法的另一優(yōu)選用途是將其用于再礦化人類牙菌斑。本發(fā)明方法再一優(yōu)選的用途是將其用于減少人類牙齒生齲。本發(fā)明方法還優(yōu)選用于脫敏過敏性人類牙齒，用于再礦化人類牙齒的開口牙質(zhì)小管和露置牙質(zhì)表面。
在本申請說明書下述部分中更詳細(xì)地描述了本發(fā)明口香糖、糖果、蜜餞、牙膏、潔牙劑和凝膠的一些優(yōu)選實施方案，以及詳細(xì)描述了將這些實施方案用于治療和再礦化牙齒的有效用途。
發(fā)明詳述人們早已知道，羥基磷灰石具有人骨和牙的基本性能。大量研究的目的在于通過在初發(fā)性牙損傷(包括斑垢)上沉積羥基磷灰石，使得所述損傷再礦化，因此在損傷部位將羥基磷灰石摻入到牙結(jié)構(gòu)中去。
牙釉質(zhì)的再礦化已通過體內(nèi)和體外實驗進(jìn)行。這些研究涉及唾液和羥基磷灰石過飽和合成溶液的再礦化性能。這里所提供的口香糖、糖果和蜜餞、牙膏、潔齒劑及凝膠可用作體內(nèi)向牙齒釋放沉積羥基磷灰石磷酸鈣組合物的載體。這些釋放載體的優(yōu)點在于磷酸鈣和向口腔釋放鈣和磷酸根離子的化合物在口香糖、糖果、蜜餞、牙膏、潔齒劑和凝膠中是以簡單的混合物形式提供的，這是因為向牙齒釋放可簡單地通過人們使用本發(fā)明釋放載體(如通過咀嚼含磷酸鈣的口香糖、糖果和蜜餞或糖果使用含磷酸鈣的牙膏、潔齒劑和凝膠)而獲得。
釋放鈣和磷酸根離子的化合物可選自大量的市購化合物或選自在另外場合下被認(rèn)為是食品添加劑的其它化合物。本發(fā)明所涉及的所有這類添加劑應(yīng)當(dāng)無毒。為了本發(fā)明的目的，術(shù)語“無毒”與可接受和已建立的安全含義相一致，例如食品藥物管理局(FDA)所描述的“一般認(rèn)為安全”。在這些定義中另外也包括有時加入到食品中的化合物以及在其使用條件下被認(rèn)為是安全的化合物。本發(fā)明添加劑(包括鈣和磷酸鹽)應(yīng)當(dāng)無毒，足以在常規(guī)基礎(chǔ)水平上口服，而且在所需的貨架期內(nèi)穩(wěn)定。
優(yōu)選的釋放鈣離子的化合物為生物相容酸的微溶含鈣鹽及其它堿性鈣化合物，如在中性pH條件下溶解度大于約0.1％且小于約10％的鈣化合物。微溶鈣鹽包括但不局限于葡糖酸、甘油磷酸、乳酸和富馬酸的鈣鹽，Ca(OH)2、CaO，磷酸一鈣，無水磷酸二鈣，磷酸二鈣二水合物，α-磷酸三鈣，磷酸八鈣，磷酸四鈣及其混合物。
兩個主要類別的口香糖是本發(fā)明有用的成分中性pH口香糖和酸性pH口香糖。酸性pH口香糖包括水果香型口香糖和泡泡糖。中性pH口香糖包括所有薄荷香型口香糖和一些其它非水果香型口香糖?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)正如下述表Ⅲ所示，除非口香糖在唾液中具有酸性pH及能夠產(chǎn)生酸性pH(即pH小于7.0)，所試驗的磷酸鈣化合物(磷酸一鈣一水合物除外)中沒有一種能夠釋放鈣或磷酸根離子。這一新的發(fā)現(xiàn)可用來解釋為什么先前報道含有磷酸二鈣二水合物的薄荷香型(中性pH)口香糖僅僅顯示出有限的防齲效果(參見Finn和Jamison,1967，同上；及Richardson等人，1972，同上)。相反地，發(fā)現(xiàn)磷酸一鈣一水合物(MCPM)能夠從非酸性口香糖中向唾液釋放鈣和磷酸根離子(表Ⅲ)。但是，MCPM酸性能夠產(chǎn)生一種與一些口香糖味道不相容的辛辣氣味。另外，如果口香糖中含有大于2或3％MCPM，則在品嘗之后產(chǎn)生一種令人難聞的氣味。因此大多數(shù)有用的含磷酸鈣口香糖為酸性pH口香糖，這只表示少量消費(fèi)的口香糖。
但是，現(xiàn)驚奇地發(fā)現(xiàn)，在某些條件下，特別是通過向口香糖中分別加入含鈣和含磷酸鹽化合物，中性口香糖能夠釋放防齲磷酸鈣試劑。幾種無毒鈣化合物為微溶化合物，當(dāng)被用作口香糖添加劑時，可允許向唾液中漸漸連續(xù)地釋放鈣離子(參見表Ⅳ)。這些化合物包括葡糖酸、乳酸、富馬酸和甘油磷酸的鈣鹽。與磷酸鈣不同，這些含鈣化合物的溶解度基本上與pH無關(guān)，因此這些添加劑能夠在酸性和中性pH口香糖中均能發(fā)揮良好的作用。為了獲得顯著的鈣離子釋放，鈣源化合物在中性pH條件下的溶解度應(yīng)當(dāng)大于0.5％；優(yōu)選等于或大于2％的溶解度。優(yōu)選鈣鹽為微溶，即在中性pH條件下的溶解度小于10％。碳酸鈣以及檸檬酸鈣和酒石酸鈣(兩種常用食用酸的鈣鹽)的溶解度太小，不能產(chǎn)生有效的釋放(參見表Ⅳ)。另一方面，由于溶解度很高的含鈣化合物(如乙酸鈣和氯化鈣)不能從口香糖中持續(xù)釋放鈣離子，所以它們的用途非常有限。(但是，可溶性鈣化合物可與本發(fā)明的其它釋放載體一起使用，所述其它釋放載體包括糖果和蜜餞，溶解這類載體需要花費(fèi)5分鐘或更長的時間。)通過加入作為第二添加劑的無毒磷酸鹽，可顯著地增強(qiáng)本發(fā)明釋放鈣離子化合物的防齲作用。優(yōu)選的磷酸鹽包括磷酸鈉(為了維持pH7，所述磷酸鹽最優(yōu)選包含等摩爾的Na2HPO4和NaH2PO4混合物)。向本發(fā)明釋放鈣離子添加劑中加入磷酸鈉，可獲得能夠在體內(nèi)牙齒表面沉積磷酸鈣礦物質(zhì)(包括羥基磷灰石)所需的鈣和磷酸根離子的釋放(參見表Ⅳ)。在另一實施方案中，微溶鈣源化合物可與磷酸鈣鹽(如MCPM)混合，所述磷酸鈣鹽可當(dāng)作鈣和磷酸根離子的來源。
本發(fā)明糖果和蜜餞可優(yōu)選地包含增甜劑，如山梨醇、甘露醇、天冬甜素和糖精。本發(fā)明還提供了含糖(特別是蔗糖、果糖、葡萄糖及其組合物)糖果和蜜餞?？杉尤氡旧頌樗嵝缘南阄秳?，如柑橘及其它香味劑，從而提供上述有利酸性環(huán)境。另外，溶解度高于用于本發(fā)明口香糖和潔牙劑中的鈣化合物的那些鈣化合物可用于這里所述的糖果和蜜餞中；這類鈣化合物的非限定性實施例包括氯化鈣和乙酸鈣。優(yōu)選的本發(fā)明糖果為非咀嚼性硬糖塊。本發(fā)明糖果和蜜餞中所含的鈣和磷酸鹽化合物的顆粒均勻分布在糖果或蜜餞中。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明糖果和蜜餞被制成鈣和磷酸根離子在溶解時從糖果和蜜餞中釋放出來。人們應(yīng)當(dāng)可以理解，鈣和磷酸根離子的釋放速率取決于它們在糖果和蜜餞中的濃度和分布，且取決于糖果和蜜餞的溶解速率，同時也取決于糖果或蜜餞的表面積及其組成。在這些制劑中，與糖果或蜜餞的溶解速率相比，含鈣和磷酸鹽化合物的溶解度對鈣和磷酸根離子的釋放速率的貢獻(xiàn)相對要小一些?；谶@些參數(shù)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可由此形成鈣和磷酸根離子的釋放動力學(xué)。
本發(fā)明再礦化凝膠可包含食品中常用的無毒成膠化合物，它們包括但不局限于瓊脂、明膠、羧甲基纖維素、甲殼素(chitin)、金合歡膠、阿拉伯膠、黃蓍膠(gum xanthum)、羥乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。本發(fā)明凝膠可制成中性pH值，避免在長時間暴露后對口腔組織的刺激。各種凝膠也可包含足夠量的水或其它水溶液，從而產(chǎn)生所需的稠度，所述凝膠還可包含高分子量的生長抑制劑及香味劑和著色劑。正如上文所討論，高分子量生長抑制劑包括成膠劑本身，也可包括磷蛋白(如Termine & Conn,1976,Calcif.Tiss.Res.22:149-157中所公開的磷蛋白)、多元羧酸鹽(如Howie-Meyers等人，1995,Mineral Scale Formation and Inhibition,Amiad.編輯，Plenum Press:New York,Ch.15,pp.169-182中所公開的多元羧酸鹽)和多磷酸化聚乙烯醇(如Shimabayashi等人，1995,Mineral Scale Formation andInhibition-Amjad.編輯，Plenum Press:New York,Ch.14,pp.157-168中所公開的多磷酸化聚乙烯醇)。這類凝膠也可包含如上文本發(fā)明口香糖中所述的微溶鈣鹽或磷酸鹽。
本發(fā)明含磷酸鈣凝膠可優(yōu)選地以含有磷酸鈣化合物的干粉及任意干性香味劑、增甜劑、成膠劑提供，其它成分如上文所述。在這些實施方案中，凝膠可通過添加水或其它包含有利添加劑(如著色劑、香味劑、增甜劑、成膠劑等)的液體而構(gòu)成。
本發(fā)明潔牙劑和牙膏包含潔牙劑和牙膏的常規(guī)成分，包括但不局限于增甜劑，如山梨醇或糖精；研磨劑，如水合硅石；發(fā)泡劑，如月桂基硫酸鈉；粘合劑，如各種形式的纖維素或凝膠；潤滑劑，如甘油；顏料增白劑，如氧化鈦；食品著色劑和水。
與本發(fā)明凝膠類似，本發(fā)明潔牙劑和牙膏可有利地以含有磷酸鈣化合物的干性粉末及任意干性香味劑、增甜劑、成膠劑和其它上述成分而提供。在這些實施方案中，凝膠可通過添加水或其它包含有利添加劑(如著色劑、香味劑、增甜劑、成膠劑等)的液體而構(gòu)成。
在牙科應(yīng)用中特別有效的添加劑為含有氟化物的化合物。在本發(fā)明牙膏和凝膠實施方案中，可加入足量的氟化物鹽以增加HA和氟磷灰石的形成速度，所述氟化物鹽包括NaF、CaF2、SnF2、Na2PO3F或Na2SiF6。優(yōu)選地，本發(fā)明實施方案中氟化物含量可為大約200至2200ppm。在使用本發(fā)明牙膏凝膠過程中所釋放的氟化物總量為0.05至10mg。
在使用本發(fā)明口香糖中，從口香糖、糖果或其它本發(fā)明釋放載體中持續(xù)釋放鈣和磷酸根離子的時間應(yīng)當(dāng)維持在至少大約3-5分鐘，優(yōu)選至少大約3-10分鐘，最優(yōu)選至少大約3-15分鐘。
下列實施例將進(jìn)一步說明本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方案，但其本質(zhì)不是限制本發(fā)明范圍。
實施例制備含有磷酸鈣的口香糖按照下述方法制備含有磷酸鈣的口香糖。作為食品級化學(xué)品的乳酸鈣、葡糖酸鈣、甘油磷酸鈣、一價堿性磷酸一鈣(monocalcium phosphatemonobasic)、磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉均可通過市購。通過在1200℃下加熱含有2mol市購DCPA和1mol市購碳酸鈣(CaCO3)的混合物6小時，制備α-磷酸三鈣(α-TCP)。所使用的口香糖為LifeSaver薄荷口香糖(中性pH口香糖)或LifeSaver葡萄香型口香糖(酸性pH口香糖)。通過將磷酸鈣添加劑均勻分散于對照口香糖中去的方法制備實驗口香糖。
鈣和磷酸根離子從口香糖中釋放至唾液中根據(jù)下述方法測定受試者在咀嚼本發(fā)明含磷酸鈣口香糖時，口香糖向口腔中釋放鈣和磷酸根離子的能力。三位具有正常唾液流(每分鐘≥0.2ml唾液)的受試者咀嚼含有或不含有磷酸鈣的各種口香糖制劑0-16分鐘。在0-2分鐘或14-16分鐘時間間隔內(nèi)采集唾液樣品。利用鈣電極測定唾液樣品中鈣離子的濃度(Orion；參見Vogel等人，1987，牙科研究雜志(J.Dent.Res.)66；1691-1697)；利用分光光度法測定磷酸根離子濃度(Vogel等人，同上)。
這些研究的結(jié)果示于下列表Ⅰ中。表Ⅰ中數(shù)據(jù)表明在咀嚼含有1至5wt％α-TCP的酸性口香糖之后對唾液中所釋放的鈣離子濃度的作用。據(jù)統(tǒng)計，從5％α-TCP口香糖中釋放的鈣離子與5％(DCPA/TTCP)口香糖相當(dāng)。
表Ⅰ從含有各種磷酸鈣添加劑的酸性pH口香糖向唾液中釋放的Ca
>#平均值±s.d.(n=3)咀嚼口香糖對牙菌斑的作用根據(jù)下述方法測定受試者咀嚼本發(fā)明含有磷酸鈣的口香糖再礦化牙菌斑的能力。12位具有常規(guī)唾液流的受試者咀嚼含有或不含有各種磷酸鈣口香糖制劑。在這些實驗中，允許在每次實驗之前48小時聚集牙菌斑。在開始每次實驗之前采集牙菌斑基礎(chǔ)樣品，然后利用10％蔗糖溶液浸漬載體的口腔大約1分鐘。之后受試者咀嚼對照或?qū)嶒灴谙闾?-15分鐘。在各個牙菌斑樣品之前1分鐘采集唾液樣品，在開始咀嚼口香糖7和15分鐘后分別從各個上下臼齒中采集兩個合并的牙菌斑樣品。對于各種樣品，利用微電極測定牙菌斑pH(玻璃pH電極；Vogel等人，1990，牙科研究雜志(J.Dent.Res.)69；1316-1323)。另外，通過離心將菌斑流體從菌斑固體中分離出來，利用0.1M高氯酸酸化，從而預(yù)防磷酸鈣的沉積(結(jié)果會增加唾液中的磷酸鈣含量，且在收集樣品后從唾液中分離作為二氧化碳溶解的碳酸根離子)。正如上文所述，利用鈣電極測定唾液樣品中游離鈣的濃度。通過分光光度法測定唾液中鈣和磷酸根離子的總體濃度(正如Vogel等人，同上中所述)。將唾液和菌斑pH及鈣和磷酸根離子濃度用來計算菌斑中牙齒礦物質(zhì)的飽和程度。
這些實驗的結(jié)果示于表Ⅱ中。表Ⅱ中的數(shù)據(jù)表明，含2.5α-TCP的口香糖可顯著地增加菌斑中鈣和磷酸根離子濃度。這些增加可預(yù)防攝入蔗糖后菌斑中礦物質(zhì)飽和度的降低，且可根除由蔗糖產(chǎn)生的酸性需求。與此相反，使用對照組口香糖的受試者經(jīng)歷著蔗糖浸漬后的菌斑礦物質(zhì)飽和度降低，這就預(yù)示著齲齒危險的增加。
表Ⅱ在浸漬蔗糖且咀嚼酸性pH口香糖之后牙菌斑的成分
1對照口香糖為LifeSavers葡萄香型泡泡糖。
2實驗口香糖為在對照口香糖中加入2.5％α-TCP。
3平均值(std dev)；n=12至144對照組和實驗組平均值顯著不同(p＜0.05)。F=根據(jù)Ca電極測定的游離Ca濃度；[Ca]T和[P]T=根據(jù)分光光度法測定的總體Ca和P濃度；pIAP=-log(IAP)，其中IAP為羥基磷灰石的離子活性產(chǎn)品。
口香糖組合物對鈣和磷酸鹽釋放的作用作為本發(fā)明組成的兩種類型的口香糖進(jìn)行試驗中性pH和酸性pH口香糖。如表Ⅰ中公開，被試酸性pH口香糖的實例為LifeSavers葡萄泡泡糖。如上述得到表Ⅰ數(shù)據(jù)所進(jìn)行的實驗，中性pH口香糖為LifeSavers薄荷口香糖。
利用中性pH口香糖進(jìn)行實驗的結(jié)果示于表Ⅲ。表Ⅲ數(shù)據(jù)表明鈣和磷酸根離子不能從中性pH口香糖(LifeSavers薄荷口香糖)中有效釋放出來。事實上，除非口香糖具有酸性pH且在唾液中產(chǎn)生酸性pH(即pH小于7.0；將表Ⅰ數(shù)據(jù)和表Ⅲ數(shù)據(jù)進(jìn)行比較)，否則被試磷酸鹽化合物(MCPM除外)不能釋放鈣和磷酸根離子。
表Ⅲ從含有磷酸鈣添加劑的中性pH口香糖向唾液中釋放Ca++離子
1平均值±s.d.(n=3)
在其它實驗中，中性口香糖在某些條件下被用于釋放防齲磷酸鈣試劑。這可通過向口香糖中分開加入含鈣和含磷酸鹽的化合物而獲得。被用作分開含鈣添加劑的含鈣化合物為葡糖酸、乳酸、富馬酸和甘油磷酸的鈣鹽。使用這些化合物的結(jié)果示于表Ⅳ中。在這些實驗中，發(fā)現(xiàn)這些含鈣化合物的溶解度基本上與pH無關(guān)(與磷酸鈣化合物相反，磷酸鈣化合物需要酸性pH)。碳酸鈣和兩種常用的食用酸的鈣鹽(即檸檬酸和酒石酸)溶解度太小，不能產(chǎn)生有效的釋放(表Ⅳ)。由鈣化合物產(chǎn)生的防齲效果可通過加入等摩爾Na2HPO4和NaH2PO4混合物(維持pH7)而得到顯著增強(qiáng)。這可導(dǎo)致向唾液中釋放大量磷酸根離子。該數(shù)據(jù)進(jìn)一步表明，將鈣源化合物(如甘油磷酸鈣)和磷酸鹽源化合物(如磷酸鈉)在口香糖中結(jié)合，可得到所需的鈣和磷酸根離子的釋放。還可以發(fā)現(xiàn)，微溶鈣源(如甘油磷酸鈣)可與MCPM(該化合物用作鈣和磷酸根離子二者的來源)一起使用。
表Ⅳ從含有分開加入的鈣和磷酸鹽添加劑的中性口香糖向唾液中釋放Ca和磷酸根離子
1平均值±s.d.(n=3)制備含有磷酸鈣的再礦化牙膏本發(fā)明再礦化牙膏的一個實施方案包含含鈣成分和含磷酸鹽成分，它們被存放在獨(dú)立的容器中，從而防止在牙膏加濕成分存在下過早形成羥基磷灰石。在第一實施例中，制備如表Ⅴ所示的含磷酸鈣牙膏。在該實施例中，鈣源化合物為甘油磷酸鈣，磷酸鹽源化合物為一氫磷酸鹽七水合物和磷酸二氫鈉。含有磷酸鹽的成分也可有利地包含作為氟化物源的氟化鈉。含磷酸鈣牙膏的第二實施例示于表Ⅵ。在該實施例中，鈣源為葡糖酸鈣，磷酸鹽源化合物為磷酸一鈣一水合物。含磷酸鹽成分也可有利地含有作為氟化物源的一氟磷酸鈉，代替氟化鈉，這是因為氟化鈉會與磷酸一鈣一水合物反應(yīng)生成氟化鈣和氟化磷灰石(由此可預(yù)防在應(yīng)用時釋放牙膏中的磷酸鹽和氟化物)。在這兩個實施例中，通過已建立的包裝形式及使用牙科領(lǐng)域已知的其它方法，將牙膏制成鈣源成分和磷酸鹽源成分以等量(重量)使用。
表Ⅴ再礦化牙膏實施例1
<p>表Ⅵ再礦化牙膏實施例2
本發(fā)明再礦化牙膏的其它實施方案包含含磷酸鈣源的干性粉末。優(yōu)選的磷酸鈣組合物為磷酸四鈣、α-磷酸三鈣和磷酸一鈣。在使用時，這些粉末可與液體(如水)混合，形成膏狀。然后將這種膏狀物應(yīng)用于牙齒。
制備包含磷酸鈣的凝膠所有的再礦化凝膠均包括含鈣成分和含磷酸鹽成分，它們被存放在獨(dú)立的容器中，從而防止在凝膠加濕成分存在下過早形成羥基磷灰石。在第一實施例中，制備如表Ⅶ所示的制劑，這些成分包括液體成分和干性(粉末)成分。在該實施方案中，液體和粉末在使用前立即混合，得到均勻凝膠，然后應(yīng)用于所需再礦化的區(qū)域(例如包括敏感牙根表面和牙齒咀嚼面上的齲齒損傷)。在本發(fā)明這一方面的實踐中，為了再礦化目的，預(yù)計可有利地應(yīng)用大約10g量的所述凝膠。制備表Ⅶ所示的實施例。
表Ⅶ再礦化凝膠實施例1
<p>在第二實施例中，配方示于表Ⅷ，該制劑含有等量的兩種凝膠，其中一種包含鈣源化合物，另一種包含磷酸鹽源化合物，它們在使用前立即混合，生成均相凝膠。
表Ⅷ再礦化凝膠實施例2
制備包含磷酸鈣的糖果這里描述了無糖糖果(表Ⅸ)和含糖糖果(表Ⅹ)。在本發(fā)明這一方面，鈣源化合物和磷酸鹽化合物可在相同相中混合，而不考慮兩種化合物之間產(chǎn)生過早形成羥基磷灰石的反應(yīng)，這是由于在這類糖果中基本上不含游離的水。
表Ⅸ再礦化無糖糖果實施例
表Ⅹ再礦化糖果實施例
應(yīng)當(dāng)理解，上述公開強(qiáng)調(diào)了本發(fā)明某些特別的實施方案，所有與此相當(dāng)?shù)母倪M(jìn)或改變均屬于本發(fā)明在這里所述的精神和范圍。
權(quán)利要求
1．一種含磷酸鈣組合物，其包括口香糖，其中口香糖為酸性口香糖，且口香糖進(jìn)一步包含微溶磷酸鈣鹽，所述磷酸鈣鹽選自α-磷酸三鈣、磷酸四鈣、無水磷酸二鈣、磷酸二鈣二水合物和磷酸八鈣。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的口香糖，其中磷酸鈣含量為口香糖重量的0.5至10％。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的口香糖，其中磷酸鈣含量為口香糖重量的1至5％。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的口香糖，其中口香糖中磷酸鈣鹽的粒度小于50μm。
5．根據(jù)權(quán)利要求4的口香糖，其中口香糖中磷酸鈣鹽的粒度為1至20μm。
6．包括含磷酸鈣組合物的口香糖，其中口香糖包含鈣化合物和磷酸鹽。
7．根據(jù)權(quán)利要求6的口香糖，其中口香糖為酸性口香糖。
8．根據(jù)權(quán)利要求6的口香糖，其中口香糖為中性口香糖。
9．根據(jù)權(quán)利要求6的口香糖，其中鈣化合物選自乙酸鈣和氯化鈣。
10．根據(jù)權(quán)利要求6的口香糖，其中鈣化合物為微溶鈣化合物。
11．根據(jù)權(quán)利要求6的口香糖，其中微溶鈣化合物選自甘油磷酸、乳酸、葡糖酸和富馬酸的鈣鹽。
12．根據(jù)權(quán)利要求6的口香糖，其中鈣化合物含量為口香糖重量的0.5至10％。
13．根據(jù)權(quán)利要求6的口香糖，其中鈣化合物含量為口香糖重量的1至5％。
14．根據(jù)權(quán)利要求6的口香糖，其中口香糖中鈣化合物的粒度小于50μm。
15．根據(jù)權(quán)利要求6的口香糖，其中口香糖中鈣化合物的粒度為1至20μm。
16．根據(jù)權(quán)利要求6的口香糖，其中磷酸鹽選自Na2HPO4、NaH2PO4和Ca(H2PO4)2·H2O。
17．根據(jù)權(quán)利要求6的口香糖，其中磷酸鹽含量為0.5至10％(重量)。
18．根據(jù)權(quán)利要求6的口香糖，其中包含在口香糖中的磷酸鹽的粒度小于50μm。
19．根據(jù)權(quán)利要求18的口香糖，其中包含在口香糖中的磷酸鹽的粒度為1至20μm。
20．再礦化人類牙齒損傷的方法，該方法包括人類咀嚼權(quán)利要求1口香糖的步驟。
21．再礦化人類牙齒損傷的方法，該方法包括人類咀嚼權(quán)利要求6口香糖的步驟。
22．再礦化人類牙質(zhì)菌斑的方法，該方法包括人類咀嚼權(quán)利要求1口香糖的步驟。
23．再礦化人類牙質(zhì)菌斑的方法，該方法包括人類咀嚼權(quán)利要求6口香糖的步驟。
24．降低人類牙齒生齲趨勢的方法，該方法包括人類咀嚼權(quán)利要求1口香糖的步驟。
25．降低人類牙齒生齲趨勢的方法，該方法包括人類咀嚼權(quán)利要求6口香糖的步驟。
26．使過敏性人類牙齒脫敏的方法，該方法包括人類咀嚼權(quán)利要求1口香糖的步驟。
27．使過敏性人類牙齒脫敏的方法，該方法包括人類咀嚼權(quán)利要求6口香糖的步驟。
28．一種含磷酸鈣組合物，其包括糖果或蜜餞，其中糖果或蜜餞包含選自下列的磷酸鈣鹽α-磷酸三鈣、β-磷酸三鈣、磷酸四鈣、一價堿性磷酸一鈣、無水磷酸二鈣、磷酸二鈣二水合物和磷酸八鈣及其混合物。
29．根據(jù)權(quán)利要求28的糖果或蜜餞，其中糖果或蜜餞為無糖。
30．根據(jù)權(quán)利要求28的糖果或蜜餞，其中磷酸鈣鹽含量為糖果或蜜餞重量的0.5至10％。
31．根據(jù)權(quán)利要求28的糖果或蜜餞，其中磷酸鈣鹽含量為糖果或蜜餞重量的1至5％。
32．根據(jù)權(quán)利要求28的糖果或蜜餞，其中包含在糖果或蜜餞中的磷酸鈣鹽的粒度小于50μm。
33．根據(jù)權(quán)利要求28的糖果或蜜餞，其中包含在糖果或蜜餞中的磷酸鈣鹽的粒度為1至20μm。
34．一種含磷酸鈣組合物，其包括糖果或蜜餞，其中糖果或蜜餞包含鈣化合物和磷酸鹽。
35．根據(jù)權(quán)利要求34的糖果或蜜餞，其中糖果或蜜餞為無糖。
36．根據(jù)權(quán)利要求34的糖果或蜜餞，其中鈣化合物選自乙酸鈣和氯化鈣。
37．根據(jù)權(quán)利要求34的糖果或蜜餞，其中鈣化合物為微溶鈣化合物。
38．根據(jù)權(quán)利要求34的糖果或蜜餞，其中微溶鈣化合物選自甘油磷酸、乳酸、葡糖酸和富馬酸的鈣鹽。
39．根據(jù)權(quán)利要求34的糖果或蜜餞，其中鈣化合物含量為糖果或蜜餞重量的0.5至10％。
40．根據(jù)權(quán)利要求34的糖果或蜜餞，其中鈣化合物含量為糖果或蜜餞重量的1至5％。
41．根據(jù)權(quán)利要求34的糖果或蜜餞，其中包含在糖果或蜜餞中的鈣化合物的粒度小于50μm。
42．根據(jù)權(quán)利要求41的糖果或蜜餞，其中包含在糖果或蜜餞中的鈣化合物的粒度為1至20μm。
43．根據(jù)權(quán)利要求34的糖果或蜜餞，其中磷酸鹽選自Na2HPO4、NaH2PO4和Ca(H2PO4)2·H2O。
44．根據(jù)權(quán)利要求34的糖果或蜜餞，其中磷酸鹽含量為糖果或蜜餞重量的0.5至10％。
45．根據(jù)權(quán)利要求34的糖果或蜜餞，其中包含在糖果或蜜餞中的磷酸鹽的粒度小于50μm。
46．根據(jù)權(quán)利要求45的糖果或蜜餞，其中包含在糖果或蜜餞中的磷酸鹽的粒度為1至20μm。
47．再礦化人類牙齒損傷的方法，該方法包括人類咀嚼權(quán)利要求28無糖糖果或蜜餞的步驟。
48．再礦化人類牙齒損傷的方法，該方法包括人類咀嚼權(quán)利要求34無糖糖果或蜜餞的步驟。
49．再礦化人類牙質(zhì)菌斑的方法，該方法包括人類咀嚼權(quán)利要求28無糖糖果或蜜餞的步驟。
50．再礦化人類牙質(zhì)菌斑的方法，該方法包括人類咀嚼權(quán)利要求34無糖糖果或蜜餞的步驟。
51．降低人類牙齒生齲趨勢的方法，該方法包括人類咀嚼權(quán)利要求28無糖糖果或蜜餞的步驟。
52．降低人類牙齒生齲趨勢的方法，該方法包括人類咀嚼權(quán)利要求34無糖糖果或蜜餞的步驟。
53．使過敏性人類牙齒脫敏的方法，該方法包括人類咀嚼權(quán)利要求28無糖糖果或蜜餞的步驟。
54．使過敏性人類牙齒脫敏的方法，該方法包括人類咀嚼權(quán)利要求34無糖糖果或蜜餞的步驟。
55．一種含磷酸鈣組合物，其包括再礦化凝膠、牙膏或潔牙劑，其中再礦化凝膠、牙膏或潔牙劑包含選自下列的磷酸鈣鹽磷酸四鈣、α-磷酸三鈣和磷酸一鈣。
56．制備權(quán)利要求55再礦化凝膠、牙膏或潔牙劑的配方，其中再礦化凝膠、牙膏或潔牙劑成分為干性粉末。
57．根據(jù)權(quán)利要求55的再礦化凝膠、牙膏或潔牙劑，其中磷酸鈣鹽含量為0.5至10％(重量)。
58．根據(jù)權(quán)利要求55的再礦化凝膠、牙膏或潔牙劑，其中磷酸鈣鹽含量為1至5％(重量)。
59．根據(jù)權(quán)利要求55的再礦化凝膠、牙膏或潔牙劑，其中包含在再礦化凝膠中的磷酸鈣鹽的粒度小于50μm。
60．根據(jù)權(quán)利要求55的再礦化凝膠、牙膏或潔牙劑，其中包含在再礦化凝膠中的磷酸鈣鹽的粒度為1至20μm。
61．一種含磷酸鈣組合物，包括第一再礦化凝膠、牙膏或潔牙劑和第二再礦化凝膠、牙膏或潔牙劑，所述第一再礦化凝膠、牙膏或潔牙劑含有微溶鈣化合物，第二再礦化凝膠、牙膏或潔牙劑含有磷酸鹽，其中第一再礦化凝膠、牙膏或潔牙劑與第二再礦化凝膠、牙膏或潔牙劑結(jié)合在一起形成組合物。
62．根據(jù)權(quán)利要求61的再礦化凝膠、牙膏或潔牙劑，其中微溶鈣化合物選自甘油磷酸、乳酸、葡糖酸和富馬酸的鈣鹽。
63．根據(jù)權(quán)利要求61的再礦化凝膠、牙膏或潔牙劑，其中微溶鈣化合物含量為0.5至10％(重量)。
64．根據(jù)權(quán)利要求61的再礦化凝膠、牙膏或潔牙劑，其中微溶鈣化合物含量為1至5％(重量)。
65．根據(jù)權(quán)利要求61的再礦化凝膠、牙膏或潔牙劑，其中包含在再礦化凝膠、牙膏或潔牙劑中的微溶鈣化合物的粒度小于50μm。
66．根據(jù)權(quán)利要求65的再礦化凝膠、牙膏或潔牙劑，其中包含在再礦化凝膠中的微溶鈣化合物的粒度為1至20μm。
67．根據(jù)權(quán)利要求61的再礦化凝膠、牙膏或潔牙劑，其中磷酸鹽選自Na2HPO4、NaH2PO4和Ca(H2PO4)2·H2O。
68．根據(jù)權(quán)利要求58的再礦化凝膠、牙膏或潔牙劑，其中磷酸鹽含量為0.5至10％(重量)。
69．根據(jù)權(quán)利要求61的再礦化凝膠、牙膏或潔牙劑，其中包含在再礦化凝膠、牙膏或潔牙劑中的磷酸鹽的粒度小于50μm。
70．根據(jù)權(quán)利要求61的再礦化凝膠、牙膏或潔牙劑，其中包含在再礦化凝膠、牙膏或潔牙劑中的磷酸鹽的粒度為1至20μm。
71．再礦化人類牙齒損傷的方法，該方法包括人類應(yīng)用權(quán)利要求55再礦化凝膠、牙膏或潔牙劑的步驟。
72．再礦化人類牙齒損傷的方法，該方法包括人類應(yīng)用權(quán)利要求61再礦化凝膠、牙膏或潔牙劑的步驟。
73．再礦化人類牙質(zhì)菌斑的方法，該方法包括人類應(yīng)用權(quán)利要求55再礦化凝膠、牙膏或潔牙劑的步驟。
74．再礦化人類牙質(zhì)菌斑的方法，該方法包括人類應(yīng)用權(quán)利要求61再礦化凝膠、牙膏或潔牙劑的步驟。
75．降低人類牙齒生齲趨勢的方法，該方法包括人類應(yīng)用權(quán)利要求55再礦化凝膠、牙膏或潔牙劑的步驟。
76．降低人類牙齒生齲趨勢的方法，該方法包括人類應(yīng)用權(quán)利要求61再礦化凝膠、牙膏或潔牙劑的步驟。
77．使過敏性人類牙齒脫敏的方法，該方法包括人類應(yīng)用權(quán)利要求55再礦化凝膠、牙膏或潔牙劑的步驟。
78．使過敏性人類牙齒脫敏的方法，該方法包括對人類應(yīng)用權(quán)利要求61再礦化凝膠、牙膏或潔牙劑的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及防齲釋放載體,特別是口香糖、糖果、蜜餞、牙膏、潔齒劑和凝膠。本發(fā)明特別提供了口香糖、糖果、蜜餞、牙膏、潔齒劑和凝膠,它們含有少量無毒可溶性鈣和磷酸鹽化合物作為添加劑,從而使得鈣和磷酸根離子在不小于5分鐘的時間內(nèi)漸漸持續(xù)釋放到口腔中。本發(fā)明提供了可釋放磷酸鈣離子,該磷酸鈣離子可部分地擴(kuò)散到脫礦質(zhì)牙釉或牙質(zhì)中,從而再礦化或修補(bǔ)齲齒損傷、牙菌斑、開口牙質(zhì)小管和露置牙質(zhì)。由此,本發(fā)明也提供了用于再礦化牙齒和降低或根除在攝入蔗糖后于牙菌斑中激發(fā)生齲的藥劑和方法。本發(fā)明制劑可在不使用氟化物的條件下產(chǎn)生有效的防齲作用。另外,本發(fā)明制劑可用于過敏性牙齒脫敏。
文檔編號A61K8/20GK1233964SQ97198898
公開日1999年11月3日 申請日期1997年8月19日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月20日
發(fā)明者勞倫斯·C·喬, 肖佐·塔卡吉, 杰拉爾德·L·沃格爾 申請人:美國牙科協(xié)會健康基金