專利名稱：包括二十碳五烯酸和/或十八碳四烯酸的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療精神分裂癥的脂肪酸。
背景必需脂肪酸(EFAs)及其在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化物見(jiàn)下表。
n-6 EFAs n-3 EFAs18:2n-6 18:3n-3亞油酸(LA) α-亞油酸(ALA)↓δ-6-脫氫酶↓18:3n-6 18:4n-3γ-亞油酸(GLA)十八碳四烯酸(SA)↓ 伸長(zhǎng) ↓20:3n-6 20:4n-3雙高-γ-亞油酸(DGLA) 二十碳四烯酸↓δ-5-脫氫酶↓20:4n-620:5n-3二十碳四烯酸(AA) 二十碳五烯酸(EPA)↓ 伸長(zhǎng) ↓22:4n-622:5n-3腎上腺酸(AdrA)↓δ-4-脫氫酶↓22:5n-622:6n-3二十二碳六烯酸(DHA)在自然界中以全順式構(gòu)型存在的脂肪酸可系統(tǒng)命名為相應(yīng)的十八碳酸、二十碳酸或二十二碳酸的衍生物，如LA z,z-十八-9,12-二烯酸或DHAz,z,z,z,z,z-二十二-4,7,10,13,16,19-六烯酸，但使用以碳原子的數(shù)目、不飽和中心的數(shù)目及從碳鏈末端到不飽和中心前端的碳原子數(shù)目為基礎(chǔ)的數(shù)字標(biāo)示法是很方便的，例如上述兩酸可相應(yīng)的表示為18:2n-6或22:6n-3。某些情況下，首字母命名，如EPA，和縮寫命名，如二十碳五烯酸也被用作俗名。
在以前的專利申請(qǐng)EPA-0347856和EPA-0599576中，我們已經(jīng)注意到各種必需脂肪酸在精神分裂癥中的作用，并且要求保護(hù)這些脂肪酸在治療上的用途。我們尤其注意到了二十碳四烯酸(AA)和二十二碳六烯酸(DHA)的低紅細(xì)胞水平(low red cell level)以及這些脂肪酸的用途。
目前的工作我們意外地發(fā)現(xiàn)一種特殊的必需脂肪酸實(shí)際上在治療中特別有效，而在以前則認(rèn)為這種脂肪酸是不重要的。這就是二十碳五烯酸(EPA；20:5n-3)，與AA和DHA相比，它在大腦中的含量很少。而在治療嘗試中我們發(fā)現(xiàn)EPA對(duì)于治療精神分裂癥有特殊的效果。特別有效的是EPA含量多于總脂肪酸重量的20％(優(yōu)選以存在的不飽和脂肪酸總量表示)，優(yōu)選多于總脂肪酸重量的40％，更優(yōu)選多于70％的制劑。
以前有關(guān)Ω-3必需脂肪酸在治療上的用途的研究表明其效果不大，該研究使用了DHA和EPA的混合物(Mellor et al,Human Psychopharmacology11:39-46,1996)。所用制劑含有18％的EPA和12％的DHA，到目前為止該文獻(xiàn)認(rèn)為每種單獨(dú)的成分或兩種成分都有可能達(dá)到治療效果。有關(guān)脂肪酸的變化和精神分裂癥癥狀的關(guān)系的研究表明紅細(xì)胞膜的總Ω-3脂肪酸含量的增加有助于減輕精神分裂癥狀。
因此，我們嘗試確定EPA和DHA在治療精神分裂癥中的相對(duì)重要性。我們研究了30個(gè)精神分裂癥患者，他們中的大部分人既有陽(yáng)性癥狀，也有陰性癥狀(用陽(yáng)性和陰性癥狀標(biāo)度(PANSS)表示)，并且還有某種程度的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(用異常不隨意運(yùn)動(dòng)標(biāo)度(AIMS)表示)?；颊咴陔p盲的基礎(chǔ)上被隨機(jī)分組，每天分別給以20ml安慰劑乳液、20ml 40％的含有8g油的乳劑(所述油中含有約2.0g EPA和0.4g DHA)(EPA組)，及20ml含有8g油的乳劑(含有約2.3g DHA和0.5g EPA)(DHA組)。在服藥前和治療12周后分別對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估。在安慰劑組中，有9名患者在用PANSS和AIMS評(píng)估時(shí)沒(méi)有變化或惡化，另有一名患者的癥狀有所改善。在DHA組中，7名患者沒(méi)有變化或惡化，另有3名患者有所改善。作為對(duì)比，在EPA組中，只有一名患者沒(méi)有變化，9名患者癥狀改善。這種改善在陰性癥狀和陽(yáng)性癥狀評(píng)估以及用AIMS評(píng)估時(shí)都可以見(jiàn)到。因此EPA在治療精神分裂綜合癥時(shí)具有廣譜有效性。DHA組與安慰劑組相比沒(méi)有顯著不同，而EPA組卻明顯好于DHA組和安慰劑組。(在兩種情況下，p＜0.02)因此有可能得出結(jié)論，EFAs的治療效果主要是在于EPA的效果。其它的EFAs也許有某種程度的作用，但毫無(wú)疑問(wèn)EPA對(duì)Ω-3EFA制劑的治療效果起了主要作用。因此我們得出結(jié)論，EPA也應(yīng)對(duì)其它精神紊亂癥，如早老性癡呆和精神抑郁癥有一定的療效，因?yàn)樵诰哂羞@些精神紊亂癥狀的患者的腦和/或血液中的n-3脂肪酸的含量也很低。兩個(gè)對(duì)普通的抗抑郁劑沒(méi)有反應(yīng)的重度抑郁癥患者在用治療精神分裂癥中試用的EPA制劑治療的4周內(nèi)，兩者癥狀都有明顯的改善。
但我們無(wú)法確定EPA的作用機(jī)理，一種可能性是它抑制了酶，磷脂酶A2的活性。大量的證據(jù)顯示在精神分裂癥中，磷脂酶(PL)A2的活性升高了(Horrobin et al,Schizophrenia Research1994；13:195-207)。因此我們期望能夠安全抑制PLA2活性的化合物可具有一定的治療效果。在進(jìn)行的脂肪酸對(duì)PLA2活性的體外研究中時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)EPA是一種有效的抑制劑，而與其相似的脂肪酸，DHA卻不是。這也許可以解釋為什么DHA在臨床研究中沒(méi)有明顯效果。
我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)另一種n-3脂肪酸，十八碳四烯酸(18:4n-3)，與EPA一樣可以有效地抑制PLA2。EPA和SA分別是含有20個(gè)和18個(gè)碳原子的脂肪酸，事實(shí)上它們已被證明可以有效抑制磷脂酶A2的活性(Finnen,BiochemSoc.Trans 1991；19:915)。與此成對(duì)比的是，DHA是含有22個(gè)碳原子的脂肪酸，正如其它含有22個(gè)碳原子的脂肪酸一樣，無(wú)法抑制磷脂酶。這也可以解釋為什么EPA與DHA的效果不同，因?yàn)橛凶C據(jù)表明精神分裂癥中磷脂酶A2具有過(guò)度活性(overactivity)。因此我們提出十八碳四烯酸也應(yīng)對(duì)治療精神分裂癥和其它紊亂癥有效，同時(shí)本發(fā)明還包括其單獨(dú)使用或與EPA聯(lián)用時(shí)用于此目的用途。
n-6 EFAs如亞油酸、γ-亞油酸(GLA)、雙高亞油酸(DGLA)和二十碳四烯酸(AA)在腦組織中十分重要。GLA可被代謝為DGLA和AA。因此我們嘗試添加含有亞油酸和GLA的油，看其對(duì)兩個(gè)已對(duì)EPA作出反應(yīng)的患者是否有效果。實(shí)際上他們的病情在用添加有n-6EFAs的脂肪酸治療后沒(méi)有帶來(lái)什么益處。因此使用與EPA濃度相比含有較低量的n-6EFAs的EPA制劑進(jìn)行治療更為合適。n-6EFAs可以不存在，或者如果其存在時(shí)，n-6EFAs與EPA的重量比不多于1∶3，優(yōu)選為1∶4或更少的藥物制劑也可以。
無(wú)論如何應(yīng)保證治療效果不要被SA/EPA與任何存在的DHA的重量比抵銷，所述重量比不低于3∶1，優(yōu)選4∶1或更多。
發(fā)明陳述本發(fā)明已在權(quán)利要求中有所陳述，本發(fā)明尤其是提供了一種用于治療精神分裂癥和/或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的藥物制劑，該制劑使用了一種含有高于20％的二十碳五烯酸(EPA)和/或十八碳四烯酸的油，優(yōu)選高于40％，更優(yōu)選高于70％，所述酸的含量以存在的總脂肪酸(優(yōu)選總不飽和脂肪酸)的重量表示。相應(yīng)的治療方法、含有所述油類物質(zhì)的藥物的制備方法、抑郁癥或早老性癡呆或其它癡呆癥的治療方法均包括在本發(fā)明中。
EPA可以各種合適的可提高血液中的EPA含量的途徑給藥。單、雙和三-甘油酯，單或雙酯，鹽，膽甾醇酯，酰胺，磷脂，游離酸或其它任何合適的方式都可以用來(lái)傳遞EPA。在以前的申請(qǐng)(PCT/GB96/01052和01053，其公開(kāi)號(hào)分別為WO96/34855和WO96/34846)中所說(shuō)明的EPA的單或雙酯形式是適宜的EPA給藥形式，在所述申請(qǐng)中本發(fā)明人是共同發(fā)明人。EPA可以由魚(yú)或海洋哺乳動(dòng)物的油脂、微生物油中衍生得到，也可以完全通過(guò)化學(xué)方法合成。所用的EPA劑量范圍為每天10mg～100g，優(yōu)選每天100mg～20g，更優(yōu)選每天500mg～10g?？诜⒛c內(nèi)、腸外、局部或其它任何適宜的方式都可用于給藥。十八碳四烯酸可單獨(dú)或與EPA聯(lián)用以類似的劑量和類似的方式給藥。
實(shí)施例以上的陳述說(shuō)明了本發(fā)明的治療方法，以下列示了適宜的藥劑實(shí)施例1．軟明膠膠囊，每個(gè)膠囊可以下列其一的形式含有200mg EPAa)含有22％EPA的油，得自海洋生物或微生物。
b)含有56％EPA的油，得自海洋生物或微生物。
c)含有75％EPA的油，得自海洋生物或微生物。
d)含有95％EPA的油，得自海洋生物、微生物或合成得到。
e)EPA1-3丙二醇二酯。
2．將實(shí)施例1a～1e中的油制成適于口服給藥的乳劑。該乳劑中含有5～50％的經(jīng)乳化劑乳化的油，所述乳化劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，包括天然、合成、半合成乳化劑，如磷脂和半乳糖酯，后者在PCTSE95/00115，公開(kāi)號(hào)為WO95/20943的申請(qǐng)中有描述。
3．實(shí)施例2中的乳劑經(jīng)消毒制成適宜靜脈內(nèi)給藥的制劑。
4．實(shí)施例1a～1e中的油經(jīng)消毒制成適宜肌肉或皮下注射的制劑。
5．實(shí)施例1a～1e中的油使用貼片(patch)或其它本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的技術(shù)方法制成適宜局部給藥的制劑。
6-10．如實(shí)施例1-5，除用十八碳四烯酸代替EPA或?qū)⑵渑cEPA混合(例如以半對(duì)半的比例)外，其余的與實(shí)施例1-5相同。
權(quán)利要求
1．一種用于治療精神分裂癥和/或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的藥物制劑，該藥物制劑中使用了包括二十碳五烯酸(EPA)和/或十八碳四烯酸(SA)的油，EPA和/或SA的含量為高于存在的總脂肪酸重量(優(yōu)選總不飽和脂肪酸重量)的20％，優(yōu)選高于40％，更優(yōu)選高于70％。
2．一種治療精神分裂癥和/或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的方法，或制備用于治療精神分裂癥和/或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的藥物制劑的方法，其中EPA和/或SA以油的形式提供，該油中所述酸的含量為高于存在的總脂肪酸重量(優(yōu)選總不飽和脂肪酸重量)的20％，優(yōu)選高于40％，更優(yōu)選高于70％。
3．權(quán)利要求1的藥物制劑，或權(quán)利要求2的方法，其中SA/EPA和任意存在的DHA的重量比不低于3∶1，優(yōu)選為4∶1或更高。
4．權(quán)利要求1或3的藥物制劑，或權(quán)利要求2或3的方法，其中SA/EPA與n-6EFAs的重量比不低于3∶1，優(yōu)選為4∶1或更高，或者不存在n-6EFAs。
5．權(quán)利要求1、3或4的藥物制劑或權(quán)利要求2,3或4的方法，用于治療抑郁癥。
6．權(quán)利要求1、3或4的藥物制劑或權(quán)利要求2、3或4的方法，用于治療早老性癡呆或其它癡呆類疾病。
7．如上述制備的藥物制劑或藥物或者上述治療方法，其中EPA和/或SA的每天給藥量為10mg～100g，優(yōu)選100mg～20g，更優(yōu)選500mg～10g。
8．EPA和/或SA在制備治療精神分裂癥和/或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、抑郁癥、早老性癡呆及其它癡呆類疾病的藥物制劑中的應(yīng)用，其是以權(quán)利要求1中的方式使用EPA和/或SA，給藥量為每天10mg～100g，優(yōu)選100mg～20g，更優(yōu)選500mg～10g,SA/EPA與DHA的比例如權(quán)利要求3所述，若n-6EFAs存在時(shí)，SA/EPA與n-6EFAs的重量比如權(quán)利要求4所述；及此種治療方法本身。
全文摘要
一種用于治療精神分裂癥和/或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的藥物制劑,該藥物制劑中使用了包括二十碳五烯酸(EPA)和/或十八碳四烯酸(SA)的油,所述酸含量高于所存在的總脂肪酸重量(優(yōu)選總不飽和脂肪酸重量)的20%,優(yōu)選高于40%,更優(yōu)選高于70%。
文檔編號(hào)A61P25/28GK1233955SQ97198908
公開(kāi)日1999年11月3日 申請(qǐng)日期1997年10月7日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月11日
發(fā)明者戴維·F·霍羅賓 申請(qǐng)人:斯科蒂亞控股公司