專利名稱：治療糖尿病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療糖尿病的含有天然藥物的組合的藥物組合物。更具體地說，本發(fā)明涉及含17種主要天然藥物的組合物，所述天然藥物即冬蟲夏草(Cordyceps)、牛黃(Bezoar bovis)、紅花(Carthami flos)、黃芪(Astragali radix)、水蛭(Hirudo)、虎杖根(Polygoni cuspidati radix)、黃精(Polygonati falcatirhizoma)、鬼箭羽(Euonymi lignum suberalatum)、山茱萸(Cornifructus)、牡丹皮(Moutan cortex)、地骨皮(Lycii cortexradicis)、枸杞子(Lycii fructus)、白術(shù)(Atractylodis rhizomaalba)、蒼術(shù)(Atractylodis rhizoma)、黃連(Coptidis rhizoma)、葛根(Puerariae radix)和生地黃(Rehmaniae radix crudae)，它是預(yù)防糖尿病的藥劑，并且可通過降低糖尿病患者的血糖含量(但不降低正常人的血糖含量)和降低血脂含量而預(yù)防和治療糖尿病并發(fā)癥。本發(fā)明的組合物在治療非胰島素依賴性糖尿病(Ⅱ型糖尿病)和胰島素依賴性糖尿病(Ⅰ型糖尿病)方面特別有效。
近年來，由于經(jīng)濟(jì)高速增長以及生活水平的改善和西方化，年輕一代的身體發(fā)育表現(xiàn)出很好的結(jié)果。但是，在成年人中，疾病逐漸變得西方化，這是由于過多地?cái)z取高熱量的食物、缺乏鍛煉和復(fù)雜的工業(yè)社會(huì)產(chǎn)生的壓力。成人疾病的典型實(shí)例包括高血壓、糖尿病、肥胖癥、高脂血癥(高膽固醇血癥)等。特別是人們認(rèn)為糖尿病是一切慢性血管病的起因。
在朝鮮，雖然70年代前糖尿病患者只占全國人口的約0.5％而未引起醫(yī)療上的關(guān)注，但估計(jì)在80年代糖尿病患者已增加到2～3％，而在90年代占全國人口的4～6％。很多糖尿病患者生活著卻不知道自己患有糖尿病。糖尿病本身可能不被看成一種嚴(yán)重的疾病，但被認(rèn)為是一個(gè)社會(huì)問題，因?yàn)樘悄虿∫鸷芏嗖l(fā)癥，例如糖尿病性神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、內(nèi)障、腎病等，這些并發(fā)癥使糖尿病患者不能過正常生活并可能引起最終死亡。
糖尿病是這種病，即其中葡萄糖在體內(nèi)未被用作能源而在血液中保持高含量，然后從尿中排出，因?yàn)閺囊认俚摩录?xì)胞分泌的胰島素不足或不能充分履行其功能。
糖尿病通常分成胰島素依賴性糖尿病(Ⅰ型糖尿病)和非胰島素依賴性糖尿病(Ⅱ型糖尿病)。Ⅰ型糖尿病的病況是，由于遺傳原因、病毒感染等而導(dǎo)致胰腺β細(xì)胞功能的降低，其中基本上不分泌胰島素，該疾病主要在20歲～30歲的人群中發(fā)作。雖然尚未明確，Ⅱ型糖尿病主要發(fā)生于40歲和40歲以上的人，是由于糖尿病家族史、肥胖癥、壓力等引起的。就Ⅱ型糖尿病來說，雖然從胰腺分泌足夠的胰島素，但由于胰島素抗性和葡萄糖利用率都與正常人的不同，所以盡管高胰島素血，但血糖來回到正常水平。
糖尿病伴隨很多癥狀。這類癥狀的典型實(shí)例有尿頻、過量飲水和貪食。也就是說，糖尿病患者表現(xiàn)出尿頻，這是由于通過起源于高血糖含量的滲透壓的作用從尿中排泄葡萄糖和過多的水而引起的，因此，由脫水引起口渴，這就導(dǎo)致過量飲水，并且感到胃中排空而導(dǎo)致過多地?cái)z取食物。糖尿病患者不能充分利用葡萄糖作為能源，反之，卻利用體內(nèi)儲(chǔ)備的蛋白質(zhì)和脂肪，該現(xiàn)象是從引起體重減輕的惡性循環(huán)中發(fā)現(xiàn)的。
然而，這些現(xiàn)象只是糖尿病初期表現(xiàn)的急性癥狀。如果糖尿病因治療延遲而變成慢性病，則會(huì)引發(fā)慢性血管病并發(fā)癥。這樣，糖尿病并發(fā)癥如糖尿病性視網(wǎng)膜病(視覺障礙、視覺缺失、視網(wǎng)膜出血)，糖尿病性腎病，糖尿病性末梢神經(jīng)病等，降低人體的全身性代謝和感覺功能。
鑒于東方醫(yī)療科學(xué)，糖尿病可被分成三種虛弱，即人體的上部、中部和下部虛弱，它們分別是由肺熱、胃熱和腎熱引起的。上部的虛弱只是被稱為表現(xiàn)出渴感癥狀的一種疾病，其特征在于心臟虛弱而將邪熱傳給肺，于是患者感到胸部發(fā)干，舌變紅，雙唇發(fā)干，導(dǎo)致過多的飲水。中部虛弱以尿頻和貪食為主要癥狀，導(dǎo)致體重降低以及因尿頻和貪食的惡性循環(huán)而引起的便秘。下部虛弱也稱為腎虛。至于下部虛弱，渴感比上部虛弱的小，尿量大，脈膊弱。以強(qiáng)烈渴感為主要癥狀的上部虛弱可被良好地醫(yī)治，但中部和下部虛弱難于醫(yī)治。當(dāng)渴感減小、體重迅速降低時(shí)，表明糖尿病朝下部虛弱發(fā)展。
近來常用的治療糖尿病的藥劑通常分為口服降血糖劑和胰島素注射劑。通常，胰島素注射劑被施用給患有下列糖尿病的患者，即胰島素依賴性糖尿病、妊娠糖尿病和口服降血糖劑難于控制血糖的非胰島素依賴性糖尿??；而口服降血糖劑則被施用給患有非胰島素依賴性糖尿病患者，這些盡管結(jié)合飲食療法和鍛煉療法也不能適當(dāng)?shù)乜刂蒲恰?br> 常用的口服降血糖劑可分成基于磺酰脲的藥物、基于縮二胍的藥物和中藥。
基于磺酰脲的藥物包括glypizide、glyclazide、glyquidone、優(yōu)降糖、氯磺丙脲等，它們表現(xiàn)為刺激胰腺分泌胰島素。因此，這些藥物的缺點(diǎn)是它們不能用于胰腺不再分泌胰島素的胰島素依賴性糖尿病，也不能用于從胰腺分泌的胰島素相對減少了的非胰島素依賴性糖尿病，也不能用于可能懷孕的婦女，因?yàn)樗鼈儠?huì)引起畸形嬰兒(巨嬰)的娩出、流產(chǎn)、死產(chǎn)等。此外，如果它們被過量施用或空腹施用，它們就會(huì)引起低血糖癥和表現(xiàn)出副作用例如皮疹、黃疸、厭食、惡心(嘔吐)、腹瀉等。尤其是具有長的半存留期(12～18小時(shí))的藥劑如氯磺丙脲會(huì)在體內(nèi)積聚，于是很可能引起低血糖癥。此外，由于基于磺酰脲的藥物在肝內(nèi)代謝并通過腎排泄，所以它們被施用給伴有肝病和腎功能病的患者時(shí)應(yīng)相當(dāng)謹(jǐn)慎。
基于縮二胍的藥物典型實(shí)例包括methpormine等。但是，據(jù)報(bào)道它們的作用機(jī)制尚未被鑒定，但它們沒有提高胰腺分泌胰島素的效果?；诳s二胍的藥物比基于磺酰脲的藥物表現(xiàn)出更低的降低血糖含量的效果，卻具有較小的低血糖癥的可能性。但它們常引起胃腸副作用。具體地說，用基于縮二胍的藥物治療初期可能表現(xiàn)出惡心、嘔吐、腹瀉、疹等，此外，縮二胍藥物還會(huì)引起乳酸性酸中毒而導(dǎo)致致命的副作用。因此，在美國，縮二胍藥物的應(yīng)用限于實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹?br> 近來被用于治療糖尿病的中藥根據(jù)三種虛弱而被不同地開入處方。至于上部虛弱(其中肺熱，舌變紅且渴感強(qiáng)烈)，可應(yīng)用“人參白虎湯”(石膏、知母(Anemarrhenae rhizoma)、人參(Ginseng radix)、甘草(Glycyrrhizae radix))，“錢氏白術(shù)湯”(干葛根、人參、白術(shù)、白茯苓(Hoelen)、木香(Saussureae radix)、藿香(Agastachisherba)、甘草)，等等。這些藥物至于中部虛弱，其中由于胃熱，使消化力差，糞便堅(jiān)硬，總感到內(nèi)急，但沒有暢快感，可應(yīng)用“調(diào)胃承氣湯”(大黃(Rhei rhizoma)、芒硝、甘草)、“生津甘露飲”(石膏、黃柏(Phellodendri cortex)、黃芪、知母、紅花、柴胡(Bupleuri radix)等)(它被公開于“東醫(yī)寶鑒”中)等。
至于下部虛弱，其中由于腎熱引起腎液不足，津液被耗盡，渴感比上部虛弱的小，膀胱上方的下腹(例如腎、肝)感到寒冷，可應(yīng)用“六味地黃丸”(熟地黃、山藥(Dioscoreae rhizoma)、山茱萸、白茯苓、牡丹皮、澤瀉(Alisma rhizoma)，“腎氣丸”等。
然而，雖然可能單獨(dú)出現(xiàn)上部、中部和下部虛弱的一種，但在大多數(shù)糖尿病患者中會(huì)同時(shí)出現(xiàn)所有這三種虛弱。因此，在大多數(shù)情況下，患所有這三種虛弱的糖尿病患者不能用上述常用的中藥有效地治療。
于是，本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛研究后發(fā)現(xiàn)了能有效地用于治療患所有這三種虛弱的糖尿病患者的組合物，即通過將已報(bào)道具有較小副作用的天然藥物不同地組合而構(gòu)成該組合物。由東方醫(yī)學(xué)來看，可通過下列措施治療糖尿病，即從肺、胃和腎中除去熱，防止脾濕潤并增強(qiáng)脾和腎的功能，以及進(jìn)一步通過降低血脂含量，刺激血液循環(huán)，消除干燥和渴感以及生津。
考慮到這些，為了尋找符合所有上述治療方針的天然藥物的組合物(與前述中藥相對)從而有效地治療伴有所有三種虛弱的糖尿病，本發(fā)明人應(yīng)用含天然藥物的各種組合的組合物進(jìn)行了很多實(shí)驗(yàn)。結(jié)果，我們驗(yàn)明了下述天然藥物的組合物能實(shí)現(xiàn)上述目的，于是完成本發(fā)明。
因此，本發(fā)明涉及用于治療糖尿病的天然藥物的組合物。
更具體地說，本發(fā)明涉及治療糖尿病的組合物，它包含17種主要的天然藥物，即冬蟲夏草、牛黃、紅花、黃芪、水蛭、虎杖根、黃精、鬼箭羽、山茱萸、牡丹皮、地骨皮、枸杞子、白術(shù)、蒼術(shù)、黃連、葛根和生地黃。
包括上述17種主要天然藥物的組合的本發(fā)明組合物能同時(shí)表現(xiàn)這些主要天然藥物的許多藥理作用，所以它能適當(dāng)?shù)刂委熡砂橛腥N虛弱的糖尿病引起的各種癥狀，并且基本上無副作用。因此，本發(fā)明的組合物能有效地用作治療糖尿病的藥劑。
下文具體闡釋起源于主要天然藥物的藥理活性的、治療糖尿病的本發(fā)明組合物的復(fù)合作用。
由于糖尿病是一類代謝消耗性疾病，糖尿病患者處于這樣的病態(tài)，即機(jī)體的所有功能被抑制且能量被減小了，則在本發(fā)明的組合物中加入黃芪和白術(shù)(它們是典型的能量增補(bǔ)劑)以增強(qiáng)脾的功能和提高脾的能量。
黃芪具有一個(gè)有效作用即生津和降低脾和肺熱而止渴。白術(shù)有苦味，所以通過從脾和胃去濕并增強(qiáng)脾的被減弱了的功能而表現(xiàn)出血糖降低效果。
要治療糖尿病，雖然重要的是將高血糖含量降到正常值，但繼續(xù)保持正常血糖含量的作用也很重要。于是在本發(fā)明的組合物中加入蒼術(shù)作為保持正常血糖含量的組分。與白術(shù)不同的是，蒼術(shù)具有保持脾功能的作用，所以維持正常的血糖含量。
本發(fā)明的組合物含有葛根，它作為一種止渴的成分。葛根的這種效果可見于“神農(nóng)本草經(jīng)”，它公開了葛根能控制渴感、全身熱癥、嘔吐、各種麻痹等，并通過提高陰性體氣而除去許多毒物的作用；以及“名醫(yī)別錄”，它公開了葛根可治療由渴感和寒冷引起的損傷以及由熱氣候引起的虛憊。此外，葛根還具有刺激和提高脾和胃的陽氣的作用。
在所述主要天然藥物中，牡丹皮、地骨皮、枸杞子、山茱萸和生地黃具有這一作用，即產(chǎn)生腎的陰氣并增強(qiáng)腎的功能，于是有效地治療下部虛弱。在“本草綱目”中公開了牡丹皮可治療潛伏的血熱并除去熱病。所以，牡丹皮能通過減小血熱和除去外滲的血液而治療和預(yù)防糖尿病性血管病。地骨皮具有這樣的作用，即增強(qiáng)腎功能、去熱、生津和止渴，于是可治療上部虛弱?？赏ㄟ^與生地黃、天花粉(Trichosanthis radix)、五味子(Schizandrae fructus)等組合而增強(qiáng)地骨皮的效能。枸杞子增強(qiáng)腎功能而有助于精液的形成，于是治療因男性特征損耗而引起的遺精，使肺飽滿，并具有增強(qiáng)肝功能的作用而使視力良好。
由于山茱萸具有暖肝的作用和收斂作用，它可被用于治療遺精、遺尿等。生地黃主要作用于心、肝和腎，具有有效的營養(yǎng)效能和血液凈化效能，可有效治療由糖尿病引起的津液消失和渴感。至于以前被用于治療渴感的、含生地黃的現(xiàn)有中藥，值得一提的有“益胃湯”(除了生地黃外，它還含麥門冬和南沙參(Adenophorae radix))，“滋胰飲”(除了生地黃外，它還含山茱萸、黃芪、山藥等)等等。
與生地黃(它增強(qiáng)虛弱的腎的功能并刺激精液和血液)不同的是，黃精可通過增強(qiáng)脾的功能并使肺飽滿而被用于治療上部和中部的虛弱。尤其是黃精的效能可通過與黃芪組合而得到增強(qiáng)。根據(jù)應(yīng)用兔的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了黃精直接作用于血管以降低血壓和血脂含量，可有效治療動(dòng)脈粥樣硬化并且表現(xiàn)出減小因腎功能降低而造成的高血糖含量的作用。
虎杖根表現(xiàn)出抗病毒活性。由于這種抗病毒活性，虎杖根能預(yù)防和治療由病毒等引起的胰腺細(xì)胞功能的損耗，所以可減小糖尿病的發(fā)生和死亡率。這一點(diǎn)已在1979年的中文雜志“福建藥物雜志(Bokgounyakmulji)”上報(bào)道過。
由于水蛭具有苦味，能干燥脾的水分并除去外滲的血而改善血液循環(huán)，所以它能被用于治療由糖尿病引起的外周血液循環(huán)病。
冬蟲夏草作用于腎以改善所有虛弱癥狀。此外，由于冬蟲夏草的活性不依賴任何陰性和陽性條件，所以將冬蟲夏草摻入本發(fā)明的組合物中作為抗衡男性能力的藥劑，應(yīng)用它時(shí)無需考慮患者的身體素質(zhì)。
黃連主要作用于中部器官(脾、胃、結(jié)腸)，它具有很苦而寒的藥理性能。因此，由于黃連的寒性能除去脾和胃的熱，并且它的苦味能干燥濕氣，所以黃連可用于治療中部虛弱。這已公開于“珍珠囊”中。
由于紅花使用過量時(shí)具有血液破壞性，但少量使用時(shí)具有血液營養(yǎng)性，所以它能改善整個(gè)體內(nèi)的血液循環(huán)，還尤其通過擴(kuò)張腎血管而改善腎功能。
已證實(shí)鬼箭羽的提取物具有降低兔的血糖含量的效果。這種效果是由鬼箭羽使胰腺β細(xì)胞增生和α細(xì)胞萎縮而引起胰島素分泌增加的活性引起的。
牛黃是用于中藥領(lǐng)域的典型血液凈化的解毒劑，所以在本發(fā)明的組合物中被用于改善由糖尿病引起的熱感。
如前所述，本發(fā)明的組合物表現(xiàn)出源于主要天然藥物的很多活性的組合。因此，與具有治療三種虛弱中任一種的效果的現(xiàn)有中藥不同，本發(fā)明的組合物能消除糖尿病的起因并增強(qiáng)因糖尿病而弱化的身體功能，所以能表現(xiàn)出良好的治療任何癥狀糖尿病的效果。
在本發(fā)明的組合物中，主要天然藥物組合的比率基于干重為冬蟲夏草0.1～5，牛黃0.01～1，紅花0.5～5，黃芪10～20，水蛭1～10，虎杖根5～15，黃精10～20，鬼箭羽10～20，山茱萸10～20，牡丹皮10～20，地骨皮10～20，枸杞子10～20，白術(shù)5～15，蒼術(shù)10～20，黃連5～15，葛根10～20以及生地黃10～20。優(yōu)選地，在本發(fā)明的組合物中，主要天然藥物可按如下基于干重的比率組合冬蟲夏草0.5～2，牛黃0.05～0.2，紅花2～3，黃芪13～18，水蛭3～7，虎杖根8～12，黃精13～18，鬼箭羽13～18，山茱萸13～18，牡丹皮13～18，地骨皮13～18，枸杞子13～18，白術(shù)8～12，蒼術(shù)13～18，黃連8～12，葛根13～18以及生地黃13～18。最優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物包含呈下列比率的主要天然藥物冬蟲夏草∶牛黃∶紅花∶黃芪∶水蛭∶虎杖根∶黃精∶鬼箭羽∶山茱萸∶牡丹皮∶地骨皮∶枸杞子∶白術(shù)∶蒼術(shù)∶黃連∶葛根∶生地黃=1∶0.1∶2.5∶15∶5∶10∶15∶15∶15∶15∶15∶15∶10∶15∶10∶15∶15。如上比率是考慮了各主要天然藥物的有效量和副作用而確定的。如果組合比率超出上述范圍，則藥理效果會(huì)迅速減小或者可能出現(xiàn)任何副作用。
為了獲得更有效的低血糖活性，如果需要的話，本發(fā)明的組合物還可包含一種或多種選自下組的附加的天然藥物麥門冬、肉蓯蓉(Cistanchis herba)、南沙參、丹參(Salviae radix)、紅參(Ginsengradix rubra)、知母、茯苓、黃柏、桑白皮、五味子(Schizandraefructus)、雞內(nèi)金、天花粉、大黃、山藥、澤瀉、何首烏(Polygonimultiflori radix)、五倍子(Galla rhois)、絲光褐蟻(Formica fuscaL.)、三七(Sanchi ginseng)、珍珠(Margaritum)和蛤蚧(Gecko)。
當(dāng)將附加的天然藥物加入本發(fā)明的組合物時(shí)，則基于干重，麥門冬、南沙參、天花粉、肉蓯蓉、丹參、何首烏、桑白皮、知母、澤瀉、五味子、茯苓、絲光褐蟻、雞內(nèi)金、黃柏和蛤蚧中的每種可添加的比率是5～15重量份，優(yōu)選是8～12重量份；紅參、大黃和五倍子中的每種可添加的比率是1～10重量份，優(yōu)選是3～7重量份；珍珠和三七可添加的比率是0.5～5重量份，優(yōu)選是2～3重量份；山藥可添加的比率是10～20重量份，優(yōu)選是13～18重量份。
本發(fā)明的組合物可按制藥領(lǐng)域中常用的方法制備。例如，將冬蟲夏草以及，如果需要的話，紅參、珍珠、蛤蚧和絲光褐蟻粉碎后篩分而得其細(xì)粉末，再將牛黃也充分研磨而得其細(xì)粉末。將白術(shù)、牡丹皮和蒼術(shù)蒸餾而提取揮發(fā)性精油成分，然后將這些精油成分與環(huán)糊精和乙醇混合，將所得混合物研磨、干燥接著再次更細(xì)地研磨而得細(xì)粉末。往蒸餾白術(shù)、牡丹皮和蒼術(shù)而提取揮發(fā)性精油成分之后得到的殘余物中加入水，再過濾該混合物以分離水溶液。將殘余物與紅花、黃芪、水蛭、虎杖根、黃精、鬼箭羽、山茱萸、地骨皮、枸杞子、黃連、葛根、生地黃以及，如果需要的話，麥門冬、肉蓯蓉、南沙參、丹參、知母、茯苓、黃柏、桑白皮、五味子、雞內(nèi)金、天花粉、山藥、澤瀉、何首烏、大黃、三七和五倍子混合。將所得混合物煮兩次，每次煮2小時(shí)，再與前面分離的白術(shù)、牡丹皮和蒼術(shù)的水溶液合并。將合并的溶液過濾，濃縮濾液優(yōu)選達(dá)到約為1.0～1.20的比重。往所得濃縮物中添加乙醇，使該混合物靜置后過濾。再次濃縮濾液。將所得濃縮液與前面得到的粉末成分混合而得所需的本發(fā)明組合物。
在將本發(fā)明的組合物用于臨床治療糖尿病的應(yīng)用中，可按制藥領(lǐng)域中的常用方法將該組合物配制成口服劑型，例如丸劑、片劑、膠囊、溶液、懸浮液等。
雖然給需要治療糖尿病的患者施用的本發(fā)明組合物的劑量可根據(jù)患者的性別、年齡、健康狀況、待治療的糖尿病類型和嚴(yán)重性、并發(fā)癥等適當(dāng)?shù)剡x擇，但成人(體重約為70kg)的日劑量一般是2～6g，優(yōu)選是3～5g。
本發(fā)明通過下述實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)得以更具體地闡釋。但應(yīng)懂得，本發(fā)明不以任何方式限于這些實(shí)施例。實(shí)施例1將100g冬蟲夏草粉碎而得其細(xì)粉末(1)，再將10g牛黃也充分研磨而得細(xì)粉末(2)。將1000g白術(shù)、1500g牡丹皮和1500g蒼術(shù)蒸餾而提取揮發(fā)性精油成分。然后將該提取物與5g環(huán)糊精和15l乙醇混合，將所得混合物研磨、干燥后再次更細(xì)地研磨而得細(xì)粉末(3)。往蒸餾白術(shù)、牡丹皮和蒼術(shù)而提取揮發(fā)性精油成分之后得到的殘余物中加入水，再過濾該混合物以分離水溶液。將殘余物與下列12種天然藥物混合，即250g紅花、1500g黃芪、500g水蛭、1000g虎杖根、1500g黃精、1500g鬼箭羽、1500g山茱萸、1500g地骨皮、1500g枸杞子、1000g黃連、1500g葛根和1500g生地黃。將所得混合物煮兩次，每次煮2小時(shí)，再與前面分離的白術(shù)、牡丹皮和蒼術(shù)的水溶液合并。將合并的溶液過濾，濃縮濾液至約為1.0～1.20的比重。往所得濃縮液中加入乙醇配成75％的醇溶液，然后使該醇溶液靜置12小時(shí)后過濾。再次濃縮濾液而得呈膏狀的濃縮物(4)。將所得的(1)、(2)、(3)和(4)一起混合得2.7kg所需的本發(fā)明的天然藥物組合物。實(shí)施例2將100g冬蟲夏草粉碎而得其細(xì)粉末(1)，再將10g牛黃也充分研磨而得細(xì)粉末(2)。分別將500g紅參、1000g絲光褐蟻、250g珍珠和1000g蛤蚧研磨然后篩分得細(xì)粉末(3)。將1000g白術(shù)、1500g牡丹皮和1500g蒼術(shù)蒸餾而提取揮發(fā)性精油成分。再將該提取物與5g環(huán)糊精和15l乙醇混合，將所得混合物研磨、干燥后再次更細(xì)地研磨而得細(xì)粉末(4)。往蒸餾白術(shù)、牡丹皮和蒼術(shù)而提取揮發(fā)性精油成分之后得到的殘余物中加入水，過濾混合物以分離水溶液。將殘余物與下列物質(zhì)混合，即250g紅花、1500g黃芪、500g水蛭、1000g虎杖根、1500g黃精、1500g鬼箭羽、1500g山茱萸、1500g地骨皮、1500g枸杞子、1000g黃連、1500g葛根、1500g生地黃、1000g麥門冬、1000g肉蓯蓉、1000g南沙參、1000g丹參、1000g知母、1000g茯苓、1000g黃柏、1000g桑白皮、1000g五味子、1000g雞內(nèi)金、1000g天花粉、1500g山藥、1000g澤瀉、1000g何首烏、500g大黃、250g三七和500g五倍子。將所得混合物煮兩次，每次煮2小時(shí)，再與前面分離的白術(shù)、牡丹皮和蒼術(shù)的水溶液合并。將合并的溶液過濾，濃縮濾液至約為1.0～1.20的比重。往所得濃縮液中加入乙醇配成75％醇溶液，然后使該醇溶液靜置12小時(shí)后過濾。再次濃縮濾液而得呈膏狀的濃縮物(5)。將所得(1)、(2)、(3)、(4)和(5)一起混合得5kg所需的本發(fā)明的天然藥物組合物。實(shí)驗(yàn)1本發(fā)明的組合物的血糖降低效果為了測試本發(fā)明的組合物的血糖降低活性，建立了Ⅰ型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病)和Ⅱ型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)的模型動(dòng)物。在所有下述實(shí)驗(yàn)中，讓實(shí)驗(yàn)動(dòng)物自由攝食商品化小鼠飼料(成分玉米、大豆、小麥、牛油、粗脂肪、原灰分、粗纖維、鈣、磷，含25％或更多的粗蛋白)。(1)在Ⅰ型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病)的情況下降低血糖含量的效果和對胰島素濃度的影響Ⅰ型糖尿病是由于病毒或環(huán)境因素破壞胰腺β細(xì)胞導(dǎo)致胰島素分泌的缺乏而引起的。于是，將30只NOD小鼠用作實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，其中10只小鼠構(gòu)成正常組，余下的20只小鼠被建立Ⅰ型糖尿病動(dòng)物模型，是通過連續(xù)三天進(jìn)行腹膜內(nèi)施用60mg/kg/天的量的鏈脲霉素以降低胰腺功能而建立的。在20只Ⅰ型糖尿病模型動(dòng)物中，10只小鼠構(gòu)成對比組(它們未接受任何藥物)，余下的10只被給與本發(fā)明的組合物。在反復(fù)施用鏈脲霉素而誘發(fā)高血糖癥后，從開始施用鏈脲霉素6天后以0.3g/kg/天的量經(jīng)口施用本發(fā)明實(shí)施例1中制備的組合物達(dá)2周。在施用本發(fā)明的組合物3天、1周和2周后以及在暫停施用本發(fā)明的組合物后的3周和4周，在施用本發(fā)明的組合物后2小時(shí)從小鼠眶靜脈叢取血樣，然后借助葡萄糖測定儀測定血糖含量。測得的結(jié)果記錄于下表1中。表1.Ⅰ型糖尿病模型NOD小鼠的血糖含量(單位=mg/dl)
注釋)(1)試驗(yàn)組=接受0.3g/kg本發(fā)明組合物的組(2)P＜0.05此外，在Ⅰ型糖尿病模型NOD小鼠(其中已按上述相同方法通過鏈脲霉素誘發(fā)了高血糖癥)中，按如下方法測定了0.3g/kg/天的量的本發(fā)明組合物對血清中胰島素濃度的影響。具體地說，在施用本發(fā)明的組合物后4周，從前面應(yīng)用的三組(正常組、對比組和試驗(yàn)組)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，即從小鼠的頸動(dòng)脈抽取血樣，然后通過放射免疫分析測定血清胰島素濃度。測得的結(jié)果記錄于下表2中。表2.鏈脲霉素誘發(fā)的Ⅰ型糖尿病模型小鼠中血清胰島素濃度的變化
從上面的表1和表2中記錄的結(jié)果可見，本發(fā)明的天然藥物組合物在通過施用鏈脲霉素而誘發(fā)的Ⅰ型糖尿病模型動(dòng)物中能有效地降低血糖含量和增大胰島素濃度。因此，本發(fā)明的組合物能用作治療Ⅰ型糖尿病(即胰島素依賴性糖尿病)的有效藥劑。(2)在Ⅱ型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)的情況下降低血糖含量的效果盡管尚未確定Ⅱ型糖尿病的明確機(jī)制，但在Ⅱ型糖尿病的情況下，由于肥胖疾等引起外周組織對胰島素的抗性增大了，于是出現(xiàn)高胰島素血癥。由于因血糖含量增高而使Ⅱ型糖尿病患者的β細(xì)胞對胰島素分泌的反應(yīng)性減小了，所以患者不能識(shí)別糖從尿的排泄與連續(xù)分泌胰島素。將表現(xiàn)上述癥狀的20只KKAY小鼠分成兩組(對比組和試驗(yàn)組)，其中每組包含10只小鼠。對比組只給與10ml/kg的量的生理鹽水，試驗(yàn)組則經(jīng)口給與0.3g/kg/天量的、按本發(fā)明實(shí)施例1制備的組合物達(dá)4周。在施用試驗(yàn)組合物2小時(shí)后從小鼠的眶靜脈叢定期抽取血樣，然后借助葡萄糖測定儀測定血糖含量。將測得的結(jié)果記錄于下表3中。表3.Ⅱ型糖尿病模型KKAY小鼠中的血糖含量(單位=mg/dl)
注釋)(1)試驗(yàn)組=接受0.3g/kg本發(fā)明組合物的組(2)P＜0.05從上表3記錄的結(jié)果可見，在非胰島素依賴性Ⅱ型糖尿病的情況下，本發(fā)明的組合物也表現(xiàn)出顯著的降低血糖含量的效果。實(shí)驗(yàn)2本發(fā)明的組合物和glyclazide對血糖含量的影響的對比試驗(yàn)應(yīng)用KK小鼠作為Ⅱ型糖尿病模型動(dòng)物，按下述方法將本發(fā)明組合物的血糖降低效果與glyclazide(它是治療糖尿病的、基于磺酰脲的典型藥劑)的效果作了比較。
將作為Ⅱ型糖尿病模型動(dòng)物的30只KK小鼠分成三組(包括對比組、第1試驗(yàn)組和第2試驗(yàn)組)，其中每組由10只小鼠構(gòu)成。對比組只給與10ml/kg的量的生理鹽水，第1試驗(yàn)組被給與0.3g/kg/天的量的本發(fā)明的組合物，第2試驗(yàn)組被給與50mg/kg/天的量的glyclazide，每組被給藥達(dá)4周。在施用各種試驗(yàn)藥物2小時(shí)后，從小鼠的眶靜脈叢抽取血樣，借助葡萄糖測定儀測定血糖含量。將測得的結(jié)果記錄于下表4中。表4.本發(fā)明的組合物和glyclazide在Ⅱ型糖尿病動(dòng)物中的血糖降低效果(單位=mg/dl)
注釋)(1)第1試驗(yàn)組=接受0.3g/kg本發(fā)明組合物的組(2)第2試驗(yàn)組=接受50mg/kg glyclazide的組從上表4記錄的結(jié)果可見，與glyclazide(以前一直認(rèn)為它是有效的治療糖尿病的藥劑)相比，本發(fā)明的組合物在給定的量下表現(xiàn)出效力更大的血糖降低效果。實(shí)驗(yàn)3本發(fā)明的組合物和“六味地黃丸”對血糖含量的影響的對比試驗(yàn)按如下方法將本發(fā)明組合物的血糖降低效果與“六味地黃丸”(由熟地黃、山藥、山茱萸、白茯苓、牡丹皮和澤瀉組成，它是治療糖尿病的典型中藥)的效果作了比較。
將作為Ⅱ型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)模型動(dòng)物的30只KK小鼠分成三組(包括對比組、第1試驗(yàn)組和第2試驗(yàn)組)，其中各組由10只小鼠構(gòu)成。對比組只給與10ml/kg的量的生理鹽水，第1試驗(yàn)組被給與0.3g/kg/天的量的本發(fā)明的組合物，第2試驗(yàn)組被給與0.3g/kg/天的量的“六味地黃丸”，每組被給藥達(dá)5周。從小鼠的眶靜脈叢抽取血樣，借助葡萄糖測定儀測定血糖含量。將測得的結(jié)果記錄于下表5中。表5.本發(fā)明的組合物和“六味地黃丸”的血糖降低效果(單位=mg/dl)
注釋)(1)第1試驗(yàn)組=接受0.3g/kg/天的本發(fā)明組合物的組(2)第2試驗(yàn)組=接受0.3g/kg/天的“六味地黃丸”的組從上表5記錄的結(jié)果可見，與“六味地黃丸”(它是治療糖尿病的現(xiàn)有中藥)相比，本發(fā)明的組合物表現(xiàn)出效力更大的血糖降低效果。
在如下的實(shí)驗(yàn)4、5和6中，為了闡釋通過在本發(fā)明的組合物中并用17種主要天然藥物而獲得的優(yōu)良的治療糖尿病的效果，檢驗(yàn)了具有相同組成但省去了1～3種用于本發(fā)明組合物中的主要天然藥物的天然藥物組合物是否能表現(xiàn)出與本發(fā)明組合物可比的效果。實(shí)驗(yàn)4將作為Ⅱ型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)模型動(dòng)物的40只KKAY小鼠分成四組，其中每組由10只小鼠構(gòu)成。對比組只給與10ml/kg的量的生理鹽水，其余3組分別被給與本發(fā)明實(shí)施例1中制備的組合物(A組)，按實(shí)施例1的相同方法通過并用16種天然藥物(但省去了虎杖根)制備的組合物(B組)，以及按實(shí)施例1的相同方法通過并用14種天然藥物(但省去了虎杖根、牛黃和冬蟲夏草，所述牛黃和冬蟲夏草可增強(qiáng)虎杖根的活性并減小糖尿病熱)制備的組合物(C組)，然后比較它們相互間的血糖降低效果。給實(shí)驗(yàn)動(dòng)物施用各種組合物達(dá)4周后，從小鼠的眶靜脈叢抽取血樣并借助葡萄糖測定儀測定血糖含量。將測得的結(jié)果記錄于下表6中。表6.血糖降低效果(單位=mg/dl)<
實(shí)驗(yàn)5將作為Ⅱ型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)模型動(dòng)物的30只KKAY小鼠分成三組，其中每組由10只小鼠構(gòu)成。對比組只給與10ml/kg的量的生理鹽水，其余兩組分別被給與本發(fā)明實(shí)施例1中制備的組合物(A組)和按實(shí)施例1的相同方法通過并用15種天然藥物(但省去了鬼箭羽和牛黃)制備的組合物(B組)，以0.3g/kg/天的量施藥達(dá)4周，然后比較它們相互間的血糖降低效果。將測得的結(jié)果記錄于下表7中。表7.
(單位=mg/dl)<
根據(jù)應(yīng)用KKAY小鼠作為非胰島素依賴性糖尿病模型動(dòng)物的上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見，與本發(fā)明的組合物相同但省去了鬼箭羽和牛黃的組合物表現(xiàn)出略小的血糖降低效果。在這種情況下，推測B組的血糖降低效果并非與A組的大為不同的原因是應(yīng)用非胰島素依賴性糖尿病模型動(dòng)物(它不會(huì)因胰腺β細(xì)胞增生引起的胰島素增多而受大的影響)作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物而進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)的。實(shí)驗(yàn)6為了測定可給病人施用的有效劑量和劑量范圍，給小鼠施用下表給出量的本發(fā)明組合物，然后測定了血糖降低效果。表10.
(單位=mg/dl
注釋)A組=接受25mg/kg/天的本發(fā)明組合物的組B組=接受90mg/kg/天的本發(fā)明組合物的組C組=接受300mg/kg/天的本發(fā)明組合物的組從上表可見，以25mg/kg/天的量施用本發(fā)明組合物的組(A組)在該組合物被施用較長時(shí)間后表現(xiàn)出降低血糖含量的效果，而以90mg/kg/天的量施用該組合物的組(B組)表現(xiàn)的血糖降低效果大體相當(dāng)于以300mg/kg/天的量施用所述組合物的組(C組)。
從上述結(jié)果估計(jì)，可給病人施用的本發(fā)明組合物的劑量范圍對成人(平均體重為70kg)來說是每天2～6g?？筛鶕?jù)糖尿病伴隨的癥狀增加或減小劑量。實(shí)驗(yàn)7急性毒性試驗(yàn)按如下方法應(yīng)用小鼠測定了本發(fā)明的組合物的LD50值，作為急性毒性標(biāo)準(zhǔn)。試驗(yàn)前，將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物禁食一天。
將50只ICR小鼠用作實(shí)驗(yàn)動(dòng)物并分成5組，其中每組合10只小鼠。A組只給與10ml/kg的量的生理鹽水并用作對比組。給其余組按下列量施用本發(fā)明的組合物B組10g/kg/天，C組30g/kg/天，D組60g/kg/天，以及E組100g/kg天。
B～E組的動(dòng)物被經(jīng)口施給呈生理鹽水中的溶液形式的本發(fā)明組合物。在經(jīng)口施用本發(fā)明的組合物24小時(shí)后，計(jì)數(shù)每組的死亡動(dòng)物數(shù)。結(jié)果，在B組和C組中未發(fā)現(xiàn)死亡的小鼠，D組中死了1只小鼠，E組中死了2只小鼠。
為了測定LD50值，應(yīng)按增加的量(該量毒死50％的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，即5只小鼠)施用所述組合物。但是，本發(fā)明的組合物難溶于水，因此，如果要以大于100g/kg的量溶解該組合物，則該組合物的體積太大而不能給實(shí)驗(yàn)動(dòng)物施用。所以，進(jìn)行毒性試驗(yàn)的可能最大量是100g/kg。
從上面的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見，本發(fā)明的組合物在B、C、D和E組的任一組中都未顯示副作用(包括低血糖)，于是，推測本發(fā)明組合物的LD50值大于100g/kg。由于對小鼠的100g/kg/天這個(gè)劑量轉(zhuǎn)換成對病人(基于70kg的平均體重)來說是每天7kg或更多，所以推斷出本發(fā)明的組合物是一種安全藥物，它基本上無副作用。
權(quán)利要求
1．一種治療糖尿病的組合物，它包括下列主要天然藥物冬蟲夏草、牛黃、紅花、黃芪、水蛭、虎杖根、黃精、鬼箭羽、山茱萸、牡丹皮、地骨皮、枸杞子、白術(shù)、蒼術(shù)、黃連、葛根和生地黃。
2．權(quán)利要求1的治療糖尿病的組合物，其中包含的冬蟲夏草、牛黃、紅花、黃芪、水蛭、虎杖根、黃精、鬼箭羽、山茱萸、牡丹皮、地骨皮、枸杞子、白術(shù)、蒼術(shù)、黃連、葛根和生地黃的比率基于天然藥物干重是0.1-5∶0.01-1∶0.5-5∶10-20∶1-10∶5-15∶10-20∶10-20∶10-20∶10-20∶10-20∶10-20∶5-15∶10-20∶5-15∶10-20∶10-20。
3．權(quán)利要求2的治療糖尿病的組合物，其中包含的冬蟲夏草、牛黃、紅花、黃芪、水蛭、虎杖根、黃精、鬼箭羽、山茱萸、牡丹皮、地骨皮、枸杞子、白術(shù)、蒼術(shù)、黃連、葛根和生地黃的比率基于天然藥物干重是1∶0.1∶2.5∶15∶5∶10∶15∶15∶15∶15∶15∶15∶10∶15∶10∶15∶15。
4．權(quán)利要求1的治療糖尿病的組合物，它還包括一種或多種選自下組的附加天然藥物麥門冬、肉蓯蓉、南沙參、丹參、紅參、知母、茯苓、黃柏、桑白皮、五味子、雞內(nèi)金、天花粉、大黃、山藥、澤瀉、何首烏、五倍子、絲光褐蟻、三七、珍珠和蛤蚧。
5．權(quán)利要求4的治療糖尿病的組合物，其中，作為附加的天然藥物，麥門冬、南沙參、天花粉、肉蓯蓉、丹參、何首烏、桑白皮、知母、澤瀉、五味子、茯苓、絲光褐蟻、雞內(nèi)金、黃柏和蛤蚧中的每種被添加的比率是5～15重量份；紅參、大黃和五倍子中的每種被添加的比率是1～10重量份；珍珠和三七中的每種被添加的比率是0.5～5重量份；而山藥被添加的比率則是10～20重量份。
6．權(quán)利要求5的治療糖尿病的組合物，其中，作為附加天然藥物，麥門冬、南沙參、天花粉、肉蓯蓉、丹參、何首烏、桑白皮、知母、澤瀉、五味子、茯苓、絲光褐蟻、雞內(nèi)金、黃柏和蛤蚧中的每種被添加的比率是8～12重量份；紅參、大黃和五倍子中的每種被添加的比率是3～7重量份；珍珠和三七中的每種被添加的比率是2～3重量份；而山藥被添加的比率則是13～18重量份。
7．權(quán)利要求1的治療糖尿病的組合物，它被制備成口服劑型。
8．權(quán)利要求7的治療糖尿病的組合物，其中所述口服劑型是丸劑、片劑、膠囊、溶液或懸浮液。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療糖尿病的含有天然藥物的組合的藥物組合物。更具體地說,本發(fā)明涉及含17種主要天然藥物的組合物,所述天然藥物即冬蟲夏草、牛黃、紅花、黃芪、水蛭、虎杖根、黃精、鬼箭羽、山茱萸、牡丹皮、地骨皮、枸杞子、白術(shù)、蒼術(shù)、黃連、葛根和生地黃。除了17種主要天然藥物外,如果需要的話,本發(fā)明的組合物還可含一種或多種選自下組的附加的天然藥物:麥門冬、肉蓯蓉、南沙參、丹參、紅參、知母、茯苓、黃柏、桑白皮、五味子、雞內(nèi)金、天花粉、大黃、山藥、澤瀉、何首烏、五倍于、絲光褐蟻、三七、珍珠和蛤蚧。本發(fā)明的組合物是預(yù)防糖尿病的藥劑,并且可通過降低糖尿病患者的血糖含量(但不降低正常人的血糖含量)和降低血脂含量而預(yù)防和治療糖尿病并發(fā)癥,所以在治療非胰島素依賴性糖尿病(Ⅱ型糖尿病)和胰島素依賴性糖尿病(Ⅰ型糖尿病)方面特別有效。
文檔編號A61K36/00GK1235551SQ97199360
公開日1999年11月17日 申請日期1997年10月21日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月1日
發(fā)明者李正植, 鞏青山, 李松得, 郭練銀 申請人:參天堂制藥株式會(huì)社