專利名稱：抗真菌的聯(lián)合治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及抗真菌的聯(lián)合治療，包括已知的如吡咯類或多烯類抗真菌藥劑與Pneumocandin衍生的抗真菌藥劑聯(lián)合使用。更具體地說，本發(fā)明涉及抗真菌的聯(lián)合治療，包括吡咯類如氟康唑(以下稱為FCZ)、Voriconazole、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、ER 30346、SCH56592；多烯類如兩性霉素B(以下稱為AmB)、制霉菌素或其脂質(zhì)體(1iposomal)和脂類形式如Abelcet、AmBisome和Amphocil；嘌呤或嘧啶核苷酸抑制劑如5-氟胞嘧啶；或多氧菌素如煙霉素，特別是煙霉素Z或其它甲殼質(zhì)抑制劑，延長因子抑制劑如糞殼菌素及其類似物，甘露聚糖抑制劑如Predamycin，殺菌的/通透性誘導(dǎo)(BPI)蛋白質(zhì)產(chǎn)物如XMP.97或XMP.127或復(fù)合碳水化合物抗真菌藥劑如CAN-296與具有以下結(jié)構(gòu)
的Pneumocandin衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其它藥學(xué)上可接受的制劑聯(lián)合使用。
這些聯(lián)合治療已經(jīng)顯示出對下列條件致病菌是有用的如隱球菌屬(Cryptococcus spp.)、念珠菌屬(Candida spp.)、曲霉屬(Aspergillusspp.)、組織胞漿菌屬(Histoplasma spp.)、球孢子菌屬(Coccidioidesspp.)、類球孢子菌屬(Paracoccidioides spp.)、芽生菌屬(Blastomycesspp.)、鐮孢屬(Fusarium spp.)、孢子絲菌屬(Sporothrix spp.)、毛孢子菌屬(Trichoporon spp.)、根霉菌屬(Rhizopus spp.)、Pseudallescheriaspp.、皮膚真菌(dermatophytes)、擬青霉屬(Paeciliomyces spp.)、鏈格孢屬(Altemaria spp.)、彎孢霉菌屬(Curvularia spp.)、Exophiala spp.、Wangiella spp.、青霉素(Penicillium spp.)、酵母屬(Saccharomycesspp.)、暗色真菌(Dematiaceous fungi)和卡氏肺囊蟲(Pneumocystiscarinil)。
本發(fā)明背景針對由這些致病因子如隱球菌屬、念珠菌屬、曲霉屬、組織胞漿菌屬、球孢子菌屬、類球孢子菌屬、芽生菌屬、鐮孢屬、孢子絲菌屬、毛孢子菌屬、根霉菌屬、Pseudallescheria spp.、皮膚真菌、擬青霉屬、鏈格孢屬、彎孢霉菌屬、Exophiala spp.、Wangiella spp.、青霉素、酵母屬、暗色真菌和卡氏肺囊蟲引起的條件致病的真菌感染有效的藥劑的需要正不斷增長。目前的治療，即多烯類如兩性霉素B，引起嚴(yán)重的副作用，而吡咯類，如氟康唑，僅僅是抑制真菌的。與棘白菌素有關(guān)的Pneumocandins是環(huán)狀六肽，其抑制細(xì)胞壁1.3β-D-萄聚糖的合成。Pneumocandins已顯示出對念珠菌屬、卡氏肺囊蟲、曲霉屬、以及上述所列的其它真菌病原體有效的體內(nèi)活性。然而，Pneumocandins本身對隱球菌類只具有弱的活性。
與抗真菌藥物聯(lián)合治療可以為治療隱球菌和其它真菌病原體提供另外的選擇。
以前的研究已經(jīng)評估了其它Pneumocandin衍生物與兩性霉素B和氟康唑聯(lián)合治療新型隱球菌的效果(Abruzzo等.、Antimicrob.Agents Chemo.1995,39:1077-1081和Bartizal等，Antimicrob.AgentsChemo.1995,39:1070-1076)。然而，這些研究還沒有證明用化合物Ⅰ作為Pneumocandin衍生物所發(fā)現(xiàn)的結(jié)果。
本發(fā)明詳述本發(fā)明涉及抗真菌的聯(lián)合治療包括已知的抗真菌藥劑如吡咯類或多烯類與Pneumocandin衍生的抗真菌劑聯(lián)合使用。更具體地說，本發(fā)明涉及抗真菌的聯(lián)合治療包括吡咯類如氟康唑、voriconzole、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、ER30346、SCH 56592；多烯類如兩性霉素B、制霉菌素或其脂質(zhì)體和脂類形式如Abelcet、AmBisome及Amphocil；嘌呤或嘧啶核苷酸抑制劑如5-氟胞嘧啶；或多氧菌素如煙霉素，特別是煙霉素Z或其它甲殼質(zhì)抑制劑，延長因子抑制劑如糞殼菌素及其類似物，甘露聚糖抑制劑如Predamycin，殺菌的/通透性誘導(dǎo)(BPI)蛋白質(zhì)產(chǎn)物如XMP.97或XMP.127或復(fù)合碳水化合物抗真菌劑如CAN-296與具有下式結(jié)構(gòu)
的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其它藥學(xué)上可接受的制劑聯(lián)合使用。
特別是，這一聯(lián)合治療已經(jīng)顯示出對這些條件致病菌如隱球菌屬、念珠菌屬、曲霉屬、組織胞漿菌屬、球孢子菌屬、類球孢子菌屬、芽生菌屬、鐮孢屬、孢子絲菌屬、毛孢子菌屬、根霉菌屬、Pseudallescheria spp.、皮膚真菌、擬青霉屬、鏈格孢屬、彎孢霉菌屬、Exophiala spp.、Wangiella spp.、青霉素、酵母屬、暗色真菌和卡氏肺囊蟲是有用的。
化合物Ⅰ在美國專利號5,378,804中被公開。它的制備在該專利和美國專利號5,552,521中被描述。
期望有其它的Pneumocandin衍生物，如那些在美國專利號5,516,756中公開的并且在共同未決的申請07/936,558、07/936,561、08/058,657、08/055,996、08/378,687、和60/006,505中公開的，將被用于聯(lián)合治療。
吡咯、多烯或其它的抗真菌藥劑可以口服或胃腸外給藥。化合物Ⅰ優(yōu)選胃腸外給藥，但并不限于此途徑，也可由其它途徑如口服、肌肉內(nèi)或皮下給藥。
如以下所示，使用所有藥劑的低抑制(sub-inhibitory)濃度聯(lián)合治療導(dǎo)致增強作用。這些作用在體外和體內(nèi)使用新型隱球菌(C.neoformans)、白色念珠菌(C.albicans)和煙曲霉(A.fumigatus)的臨床和環(huán)境菌株能被證明。
本發(fā)明結(jié)合下列非限制性實施例被進一步描述。
實施例已發(fā)現(xiàn)化合物Ⅰ與AmB和FCZ針對新型隱球菌的聯(lián)合治療導(dǎo)致體外對新型隱球菌菌株的活性增強。也發(fā)現(xiàn)化合物Ⅰ與AmB針對白色念珠菌和煙曲霉的聯(lián)合治療導(dǎo)致在體外的活性增強。這點已為使用液體培養(yǎng)基微量稀釋(microdilution)技術(shù)所表明，該技術(shù)是由NCCLS(M27-T方案)提出的用于抗真菌敏感性試驗的標(biāo)準(zhǔn)方法。化合物Ⅰ的低抑制濃度與AmB的低抑制濃度和FCZ的低抑制濃度聯(lián)合使用。AmB和化合物Ⅰ最小的抑制濃度(MICs)定義為在其中沒有生長的最低藥物濃度。FCZ MIC定義為與無抗真菌劑的對照組相比導(dǎo)致可見濁度低于或等于80％抑制的最低藥物濃度。
抗真菌敏感性試驗的結(jié)果顯示，當(dāng)兩性霉素B以某種濃度(0.0075、0.015和0.03μg/ml)與化合物Ⅰ以某種濃度(4.8和16μg/ml)相結(jié)合時，菌落形成單位(CFUs)顯著減少。此外，化合物Ⅰ的應(yīng)用，通過以某種濃度(0.25、0.50和1.0μg/ml)減少CFU數(shù)量，顯著增強了氟康唑的活性。
在體外進行了另外的藥物聯(lián)合試驗以評估化合物Ⅰ與AmB和FCZ針對臨床分離菌株的聯(lián)合作用。針對白色念珠菌、煙曲霉和新型隱球菌，化合物Ⅰ和AmB之間沒有拮抗作用證據(jù)。分部抑制指數(shù)(FIC)為約0.50或更低，表示有增效或協(xié)同的活性。結(jié)果提示化合物Ⅰ能增強FCZ和AmB的活性，并且表明對那些在化合物Ⅰ單獨使用時較少敏感或不敏感的真菌，而在聯(lián)合治療方案中化合物Ⅰ卻有有效的作用。
針對播散性念珠菌病、曲霉病和隱球菌病用化合物Ⅰ與AmB或與FCZ結(jié)合進行藥物相互作用和效果研究。結(jié)果顯示以高的、使用的或較低的濃度聯(lián)合均沒有不利的作用，并且不論用AmB還是用FCZ與化合物Ⅰ結(jié)合均沒有藥效的拮抗作用。針對白色念珠菌，0.03mg/kg和更低劑量的化合物Ⅰ加上0.03mg/kg和更低(劑量)的AmB似乎比兩種藥劑的任何一種單獨使用都更有效。當(dāng)FCZ以0.31mg/kg和更低的劑量與0.03mg/kg的化合物Ⅰ相結(jié)合時，同樣的結(jié)果被發(fā)現(xiàn)。針對煙曲霉，用滴定在0.03和2mg/kg之間的化合物Ⅰ和在0.03和0.5mg/kg之間的AmB聯(lián)合治療，可見到功效顯著改善(ED值10到＞800倍)。用0.008mg/kg化合物Ⅰ與0.12mg/kg AmB聯(lián)合(使用)可見到存活明顯改善超過所述化合物單獨使用。
與用化合物Ⅰ和AmB在體外的藥物聯(lián)合研究中發(fā)現(xiàn)的一樣，F(xiàn)IC值是約0.50，在體內(nèi)也提示增效或協(xié)同的活性。此外，在針對小鼠中隱球菌病的研究中，用FCZ與化合物Ⅰ聯(lián)合沒有見到藥效的拮抗作用。用化合物Ⅰ和FCZ以某種濃度聯(lián)合治療新型隱球菌，觀察到功效上有益的作用。
對于上述公開，可以認(rèn)為本領(lǐng)域的技術(shù)人員會對其進行修改。例如，認(rèn)為用吡咯類(除氟康唑以外)和Pneumoeandin衍生物(除化合物Ⅰ以外)聯(lián)合治療對由已識的真菌病原體所引起的真菌感染也可以是有效的。因此，意味著上述實施例應(yīng)解釋為說明性質(zhì)的并且此處公開的本發(fā)明僅受下列權(quán)利要求限制。
權(quán)利要求
1．治療真菌感染的方法，該方法包括給予治療學(xué)上有效量的Pneumocandin衍生物和吡咯類、多烯類、嘌呤核苷酸抑制劑、嘧啶核苷酸抑制劑、甘露聚糖抑制劑、蛋白質(zhì)延長因子抑制劑、殺菌的/通透性誘導(dǎo)蛋白質(zhì)產(chǎn)物或多氧菌素。
2．權(quán)利要求1的方法，其包括給予治療學(xué)上有效量Pneumocandin衍生物和多烯類。
3．權(quán)利要求1的方法，其包括給予治療學(xué)上有效量Pneumocandin衍生物和吡咯類。
4．權(quán)利要求1的方法，其中Pneumocandin衍生物是
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5．權(quán)利要求2的方法，其中Pneumocandin衍生物是
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6．權(quán)利要求3的方法，其中Pneumocandin衍生物是
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7．權(quán)利要求1的方法，其中吡咯類選自氟康唑、Voriconazole、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、ER 30346、SCH 56592；多烯類選自兩性霉素B、制霉菌素或其脂質(zhì)體(1iposomal)和脂類形式；嘌呤或嘧啶核苷酸抑制劑為5-氟胞嘧啶；多氧菌素是煙霉素Z，延長因子抑制劑是糞殼菌素和其類似物以及甘露聚糖抑制劑是Predamycin。
8．權(quán)利要求7的方法，其中吡咯是氟康唑。
9．權(quán)利要求7的方法，其中多烯是兩性霉素B。
10．權(quán)利要求1的方法，其中感染是由選自下列的真菌病原體引起的隱球菌屬(Cryptococcus spp.)、念珠菌屬(Candida spp.)、曲霉屬(Aspergillus spp.)、組織胞漿菌屬(Histoplasma spp.)、球孢子菌屬(Coccidioides spp.)、類球孢子菌屬(Paracoccidioides spp.)、芽生菌屬(Blastomyces spp.)、鐮孢屬(Fusarium spp.)、孢子絲菌屬(Sporothrixspp.)、毛孢子菌屬(Trichoporon spp.)、根霉菌屬(Rhizopus spp.)、Pseudallescheria spp.、皮膚真菌(dermatophytes)、擬青霉屬(Paeciliomyces spp.)、鏈格孢屬(Altemaria spp.)、彎孢霉菌屬(Curvulariaspp.)、Exophiala spp.、Wangiella spp.、青霉素(Penicillium spp.)、酵母屬(Saccharomyces spp.)、暗色真菌(Demaiaceous fungi)或卡氏肺囊蟲(Pneumocystis carinil)。
11．權(quán)利要求2的方法，其中感染是由選自下列的真菌病原體引起的隱球菌屬、念珠菌屬、曲霉屬、組織胞漿菌屬、球孢子菌屬、類球孢子菌屬、芽生菌屬、鐮孢屬、孢子絲菌屬、毛孢子菌屬、根霉菌屬、Pseudallescheria spp.、皮膚真菌、擬青霉屬、鏈格孢屬、彎孢霉菌屬、Exophiala spp.、Wangiella spp.、青霉素、酵母屬、暗色真菌或卡氏肺囊蟲。
12．權(quán)利要求3的方法，其中感染是由選自下列的真菌病原體引起的隱球菌屬、念珠菌屬、曲霉屬、組織胞漿菌屬、球孢子菌屬、類球孢子菌屬、芽生菌屬、鐮孢屬、孢子絲菌屬、毛孢子菌屬、根霉菌屬、Pseudallescheria spp.、皮膚真菌、擬青霉屬、鏈格孢屬、彎孢霉菌屬、Exophiala spp.、Wangiella spp.、青霉素、酵母屬、暗色真菌或卡氏肺囊蟲。
13．權(quán)利要求10的方法，其中真菌病原體選自隱球菌屬、念珠菌屬或曲霉屬。
14．權(quán)利要求11的方法，其中真菌病原體選自隱球菌屬、念珠菌屬或曲霉屬。
15．權(quán)利要求12的方法，其中真菌病原體選自隱球菌屬、念珠菌屬或曲霉屬。
全文摘要
本文描述抗真菌的聯(lián)合治療包括已知的抗真菌藥劑如吡咯類或多烯類與Pneumocandin衍生的抗真菌劑聯(lián)合使用。更具體地說,本發(fā)明涉及抗真菌的聯(lián)合治療,包括吡咯類如氟康唑、Voriconazole、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、ER30346、SCH56592;多烯類如兩性霉素B、制霉菌素或其脂質(zhì)體和脂類形式如Abelcet、AmBisome和Amphocil;嘌呤或嘧啶核苷酸抑制劑如5－氟胞嘧啶;或多氧菌素如煙霉素,特別是煙霉素Z或其它甲殼質(zhì)抑制劑,延長因子抑制劑如糞殼菌素及其類似物,甘露聚糖抑制劑如Predamycin,殺菌的/通透性誘導(dǎo)(BPI)蛋白質(zhì)產(chǎn)物如XMP.97或XMP.127或復(fù)合碳水化合物抗真菌劑如CAN－296與此處描述的Pneumocandin衍生物聯(lián)合使用。
文檔編號A61K31/7048GK1235554SQ97199420
公開日1999年11月17日 申請日期1997年9月9日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月12日
發(fā)明者K·F·巴蒂扎爾, G·K·阿布魯佐, A·M·弗拉特賴 申請人:麥克公司