專利名稱：對(duì)映導(dǎo)構(gòu)純的堿性芳基－環(huán)烷基－羥基羧酸酯,其制備方法及其在藥品中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式Ⅰ表示的對(duì)映異構(gòu)純的酯及其(3R,2’R)-、(3S,2’R)-、(3R,2’S)和(3S,2’S)-構(gòu)型的對(duì)映體、其制備方法及其在藥品中的應(yīng)用，
式中R1表示一個(gè)單、雙或三環(huán)的C3-C9-環(huán)烷基，該環(huán)烷基必要時(shí)可以由一或多個(gè)C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基和/或C2-C6-鏈炔基和/或由一或多個(gè)鹵素原子如氟、氯、溴或碘所取代；R2表示一個(gè)C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基和/或C2-C6-鏈炔基，其必要時(shí)可以由一或多個(gè)鹵素原子如氟、氯、溴或碘所取代；R3表示一個(gè)C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基和/或C2-C6-鏈炔基，其必要時(shí)可以由一或多個(gè)鹵素原子如氟、氯、溴或碘所取代；AR表示一個(gè)C6-C10-芳基或者一個(gè)含有氮、硫或氧作為雜原子的雜芳基；n表示整數(shù)1、2或3；A表示一個(gè)藥理學(xué)可接受酸的陰離子。
優(yōu)選下列通式Ⅰ化合物，其中，R1表示一個(gè)單或雙環(huán)的C5-C7-環(huán)烷基，該環(huán)烷基必要時(shí)可以由一或多個(gè)C1-C3-烷基、C2-C6-鏈烯基和/或C2-C6-鏈炔基和/或由一或多個(gè)鹵素原子如氟、氯、溴或碘所取代；R2表示一個(gè)C1-C3-烷基、C2-C4-鏈烯基和/或C2-C4-鏈炔基，其必要時(shí)可以由一或多個(gè)鹵素原子如氟、氯、溴或碘所取代；R3表示一個(gè)C1-C3-烷基、C2-C4-鏈烯基和/或C2-C4-鏈炔基，其必要時(shí)可以由一或多個(gè)鹵素原子如氟、氯、溴或碘所取代；AR表示一個(gè)C6-C10-芳基或者一個(gè)含有硫作為雜原子的雜芳基；
n表示整數(shù)1或2；A表示一個(gè)藥理學(xué)可接受的無(wú)機(jī)酸或羧酸的陰離子。
特別優(yōu)選的是下列通式Ⅰ化合物，其中，R1表示環(huán)戊基、環(huán)己基或降冰片基；R2表示甲基；R3表示甲基；AR表示苯基；n表示整數(shù)1或2；A表示氟化物、氯化物、溴化物或碘化物；其中OH、AR和R1在向羧基看的方向位于時(shí)針?lè)较颉?br> 本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物的制備方法及其作為藥品的應(yīng)用。
除非另有定義，C1-C6-烷基表示一個(gè)具有1至6個(gè)碳原子的分支或不分支的烷基，其必要時(shí)可以由一或多個(gè)鹵素原子所取代。在本發(fā)明中，可以列舉以下取代基作為C1-C6-烷基甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基(異丙基)、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、n-戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基戊丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
除非另有定義，含有1至3個(gè)碳原子的烷基取代基優(yōu)選以下低級(jí)烷基甲基、乙基、正丙基或異丙基。
除非另有定義，C2-C6-鏈烯基表示一個(gè)具有2至6個(gè)碳原子的分支或不分支的烷基，其含有一個(gè)或在必要時(shí)可以含有兩個(gè)雙鍵，必要時(shí)可以由一或多個(gè)鹵素原子所取代。在本發(fā)明中，可以列舉以下取代基作為C2-C6-鏈烯基乙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基，其中優(yōu)選烯丙基。
除非另有定義，C2-C6-鏈炔基表示一個(gè)具有2至6個(gè)碳原子的分支或不分支的烷基，其含有一個(gè)或在必要時(shí)含有兩個(gè)叁鍵或者含有一個(gè)叁鍵和一個(gè)雙鍵，必要時(shí)可以由一或多個(gè)鹵素原子所取代。在本發(fā)明中，可以列舉以下取代基作為C2-C6-鏈炔基基2-丙炔基(炔丙基)、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基或1-乙基-1-甲基-2-丙炔基，其中優(yōu)選炔丙基。
環(huán)烷基通常為一個(gè)具有3至9個(gè)碳原子的飽和或不飽和環(huán)烴基，其必要時(shí)可由一或多個(gè)鹵素原子-優(yōu)選氟-所取代，其中鹵素原子可相同或不同。優(yōu)選具有5或6個(gè)碳原子的環(huán)烴基。例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基、環(huán)庚二烯基、環(huán)辛基、環(huán)辛烯基、環(huán)辛二烯基和環(huán)壬炔基。
芳基通常為具有6至10個(gè)碳原子的芳香基，或者其組合，其中芳香物可由一或多個(gè)1至3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、三氟甲基、氰基、烷氧基、硝基、氨基和/或一或多個(gè)相同或不同的鹵素原子所取代；優(yōu)選的芳基是必要時(shí)取代的苯基，其中取代基優(yōu)選鹵素-如氟、氯或溴-氰基以及羥基。
上述定義中的雜芳基通常為可以含有氧、硫和/或氮作為雜原子的5或6元環(huán)，一個(gè)其它的芳香環(huán)可以縮合在該環(huán)上。優(yōu)選的5或6元環(huán)含有一個(gè)氧原子、一個(gè)硫原子和/或最多兩個(gè)氮原子，且必要時(shí)是苯并稠合的。
作為特別的雜環(huán)體系例如可以列舉吖啶基、吖啶酮基、烷基吡啶基、蒽醌基、抗壞血酸基、氮雜甘菊環(huán)基、氮雜苯并蒽基、氮雜苯并蒽烯基、氮雜屈基、氮雜吖嗪基、氮雜吲哚基、氮雜并四苯基、氮雜萘基、氮雜異戊二烯基、氮雜三亞苯基、吖庚因基、連氮吲哚基、連氮吡咯基、苯并吖啶基、苯并吖庚因基(Benzazapinyl)、苯并呋喃基、1,5-苯并二氮雜萘基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并喹啉基、苯并喹嗪基、苯并硫雜環(huán)庚三烯基、苯并苯硫基、芐基異喹啉基、聯(lián)吡啶基、丁內(nèi)酯基、己內(nèi)酰胺基、咔唑基、咔啉基、兒茶素基、色烯并吡喃酮基、色酮并吡喃基、香豆素基、香豆酮基、十氫喹啉基、十氫喹喏酮基、二氮雜蒽基、二氮雜菲基、二苯吖庚因基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二亞鉻酰基、二氫呋喃基、二氫異香豆素基、二氫異喹啉基、二氫吡喃基、二氫吡啶基、二氫吡啶酮基、二氫吡喃酮基、二氫噻喃基、Diprylenyl、Dioxanthylenyl、庚內(nèi)酰胺基、黃烷基、黃酮基、熒烷基、熒光素基、呋喃二酮基、呋喃并苯并二氫吡喃基、呋喃酮基、呋喃并喹啉基、呋喃基、呋喃并吡喃基、呋喃并吡喃酮基、雜甘菊環(huán)基、六氫吡嗪并異喹啉基、氫呋喃基、氫呋喃酮基、氫吲哚基、氫吡喃基、氫吡啶基、氫吡咯基、氫喹啉基、1,2-氫苯并硫吡喃基、氫噻吩基、中氮茚烷基(Indolizidinyl)、中氮茚基、吲哚酮基、靛紅基、靛紅原基、異苯并呋喃二酮基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異黃酮基、異二氫吲哚基、異吲哚并苯并吖庚因基、異吲哚基、異喹啉基、喹異寧環(huán)定基、內(nèi)酰胺基、內(nèi)酯基、馬來(lái)酰亞胺基、一氮雜苯并萘次甲基、萘基、萘咪唑吡啶二酮基、萘中氮茚二酮基、萘二氫吡喃基、萘呋喃基、1,5-二氮雜萘基、Oxepinyl、羥吲哚基、Oxolenyl、全氫化吡咯吡啶基、全氫化吲哚基、菲醌基、2-苯并呋喃酮異喹啉基、鄰苯二甲酰亞胺基、鄰羧基苯乙酮基、哌啶基、哌啶酮基、脯氨酸基、吡嗪基、吡喃并吖嗪基、吡喃并吡咯基、吡喃并吡喃二酮基、吡喃并吡啶基、吡喃并喹啉基、吡喃并吡嗪基、吡喃基吡唑并吡啶基、吡啶硫酮基、吡啶酮萘基、吡啶并哌啶基、哌啶基、哌啶并可啉基、哌啶并吲哚基、哌啶并哌啶基、哌啶并嘧啶基、哌啶并吡咯基、哌啶并喹啉基、吡喃酮基、中氮茚基、吡咯烷基、Pyrrolizidinyl、Pyrrolizinyl、吡咯并dioazinyl、Pyrrolonyl、吡咯并嘧啶基、吡咯并喹喏酮基、吡咯基、二氫喹吖啶二酮基、喹啉基、喹嗪烷基、喹嗪基、喹喏酮基、喹寧環(huán)定基、若丹明基、螺環(huán)苯并二氫呋喃基、琥珀酰亞胺基、環(huán)砜烷基、環(huán)砜烯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、四氫噻喃基、四氫苯硫基、四氫噻喃酮基、四氫噻喃基、四酮基、硫苯基、硫雜苯并二氫吡喃基、硫雜萘烷基、硫雜萘基、硫雜吡喃基、硫雜吡喃酮基、噻唑吡啶基、噻吩吡啶基、噻吩吡咯基、噻吩苯硫基、硫雜環(huán)庚三烯基、二氫苯并噻喃基、硫雜香豆素基、硫雜吡喃基、三氮蒽基、三嗪吲哚基、三唑吡啶基、托烷基、氧雜蒽基、氧雜蒽酮基、占噸氫醇基、腺嘌呤基、四氧嘧啶基、咯嗪基、鄰苯內(nèi)酰胺基、氮雜苯并蒽基、氮雜苯并環(huán)烴基、氮雜并四苯基、氮雜吩噁嗪基、氮雜嘌呤基、吖嗪基、吡咯并吖嗪基、吡咯基、巴比士酸、苯吖嗪基、苯并咪唑硫酮基、苯并咪唑酮基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并肉啉基、苯并二氮芳辛基、苯并二氧戊環(huán)基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并哌嗪基、苯并thiazepinyl、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑啉酮基、苯并噁唑基、肉啉基、Depsidinyl、二氮菲基、二氮雜草基、二嗪基、二苯并oxazepinyl、二氫苯并咪唑基、二氫苯并噻嗪基、二氫噁唑基、二氫噠嗪基、二氫嘧啶基、二氫噻嗪基、二噁烷基、二噁烯基(Dioxenyl)、二噁炔基(Dioxepinyl)、二噁烯酮基、二氧戊環(huán)基、二氧雜環(huán)戊二烯酮基、二氧哌嗪基、二嘧啶并吡嗪基、二硫戊環(huán)基、二硫雜環(huán)戊二烯基、二硫酚基、黃素基、呋喃嘧啶基、胍基乙酸內(nèi)酰胺基、鳥(niǎo)嘌呤基、六氫吡嗪并異喹啉基、六氫噠嗪基、乙內(nèi)酰脲基、氫化咪唑基、氫化吡嗪基、氫化嘧啶基、咪唑啉基、咪唑基、咪唑并喹唑啉基、咪唑并噻唑基、咪唑苯并吡唑基、吲羥氮烯基、肌苷基、異咯嗪基、異噻唑基、異噁唑烷基、異噁唑烷酮基、異噁唑啉基、異噁唑酮基、異惡唑基、2,4-二氧四氫蝶啶基、甲基胸腺嘧啶基、甲基尿嘧啶基、嗎啉基、萘咪唑基、乳清基、氧硫雜環(huán)乙烷基、氧雜硫烷基(Oxathiolanyl)、噁嗪酮基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、噁唑啉酮基、噁唑啉基、噁唑酮基、噁唑并嘧啶基、噁唑基、全氫肉啉基、全氫吡咯并吖嗪基、全氫吡咯并噻嗪基、全氫噻嗪酮基、萘嵌間二氮雜苯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁錫基、吩噁嗪基、吩噁酮基、2,3-二氮雜萘基、哌嗪二酮基、哌嗪并二酮基、多喹喔啉基、蝶啶基、蝶呤基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑烷酮基、吡唑啉酮基、吡唑啉基、吡唑苯并二氮雜草基、吡唑酮基、吡唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、吡唑基、噠嗪基、噠酮基、吡啶并吡嗪基、吡啶并嘧啶基、嘧啶硫酮基、嘧啶基、嘧啶二酮基、嘧啶并吖庚因基、嘧啶并蝶啶基、吡咯苯并二氮雜草基、吡咯并二嗪基、吡咯并嘧啶基、喹唑烷基、喹唑啉酮基、喹唑啉基、喹喔啉基、磺內(nèi)酰胺基、Sultinyl、磺內(nèi)酯基、四氫噁唑基、四氫吡嗪基、四氫噠嗪基、四氫喹喔啉基、四氫噻唑基、硫吖庚因基(Thiazepinyl)、噻嗪基、噻唑烷酮基、噻唑烷基、噻唑啉酮基、噻唑啉基、噻唑苯并咪唑基、噻唑基、噻吩并嘧啶基、噻唑二酮基、胸腺嘧啶基、噻唑并嘧啶基、尿嘧啶基、黃嘌呤基、木糖醇基、氮雜苯并環(huán)烷基、苯并呋噁烷基、苯并噻二嗪基、苯并三吖庚因酮基、苯并三唑基、苯并噁二嗪基、二噁二嗪基、二噻二唑基、二噻唑基、呋咱基、呋噁烷基、氫噻唑基、氫三嗪基、噁二嗪基、噁二唑基、噁噻嗪酮基、噁三唑基、五嗪基、五唑基、Petrazinyl、多噁二唑基、Sydonyl、四噁烷基、四吖庚因基、四嗪基、四唑基、噻二嗪基、噻二唑啉基、噻二唑基、噻二噁嗪基、噻三嗪基、噻三唑基、三吖庚因基、三嗪并吲哚基、三嗪基、噻唑啉二酮基、噻唑啉基、三唑基、三噁烷基、三苯并二噁嗪基、三苯并二噻嗪基、三噻二氮雜草基、三噻烷基或三噁烷基。
藥理學(xué)合適的鹽指藥理學(xué)可接受酸的鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)主題是一種制備這些化合物的方法，其中將一種優(yōu)選的對(duì)映異構(gòu)純形式的叔氨基醇組分和對(duì)映異構(gòu)純或優(yōu)選外消旋的酸轉(zhuǎn)化成酯，接著在使用適合的烷基化劑優(yōu)選烷基鹵化物的條件下進(jìn)行季胺化。在一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，將外消旋酸轉(zhuǎn)化成酯以后，通過(guò)結(jié)晶分離形成的非對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明的再一個(gè)主題是通式Ⅰ對(duì)映異構(gòu)純的酯在藥品中的應(yīng)用。
本發(fā)明通式Ⅰ對(duì)映異構(gòu)純的化合物可以按照現(xiàn)有技術(shù)公知的方法制備。制備方法的基本步驟特別在于，使通式Ⅱ的對(duì)映異構(gòu)純的α-羥基羧酸(R-或S-對(duì)映體)或其酯，優(yōu)選C1-C3烷基酯，或一種活性的酸衍生物與通式Ⅲ的一種對(duì)映異構(gòu)純的醇(R-或S-對(duì)映體)反應(yīng)，
式中R1和AR具有前面提到的定義，
式中R2和n具有前面提到的定義，并使得到的通式Ⅳ的對(duì)映異構(gòu)純的酯與通式Ⅴ的一種烷基化劑反應(yīng)，
R3-X(Ⅴ)式中X表示一個(gè)可由叔氨基取代的離去基團(tuán)，再分離形成的鹽或者進(jìn)行成鹽。
在優(yōu)選的方法中，通式Ⅱ的外消旋形式的酸與通式Ⅲ的對(duì)映異構(gòu)純的醇組分反應(yīng)，對(duì)得到的非對(duì)映異構(gòu)體混合物用現(xiàn)有技術(shù)公知的方法-尤其是通過(guò)結(jié)晶-優(yōu)選使用一種對(duì)映異構(gòu)純的助劑酸-進(jìn)行分離。
含有季氮的芳基環(huán)烷基羥基酸與環(huán)醇的酯有時(shí)被描述為解痙藥。它們由通式Ⅰ表示
它們由一種羥基羧酸和一種醇組分組成，在所述羥基酸中，AR表示芳香環(huán)，R1表示環(huán)脂族環(huán)，而在所述醇組分中，羥基位于二甲基吡咯烷鎓環(huán)(n=1)或二甲基吡啶鎓環(huán)(n=2)上，其中R2=R3表示低級(jí)烷基，式中A表示鹵化物。當(dāng)兩個(gè)取代基R2和R3相同時(shí)，通式Ⅰ的化合物具有兩個(gè)手性中心。一個(gè)中心在用2’表示的酸的部分，第二個(gè)手性中心位于環(huán)系上用3表示的位置。由于這種結(jié)構(gòu)的化合物具有兩個(gè)手性中心，因而原則上有四種立體異構(gòu)體(3R,2’R；3S,2’R；3R,2’S和3S,2’S)。迄今為止，既未分離出又未合成通式Ⅰ的純的并構(gòu)體，也沒(méi)有進(jìn)行本發(fā)明所基于的藥理學(xué)試驗(yàn)。最重要的在治療學(xué)中使用的通式Ⅰ化合物的代表是溴化葡糖吡酮鎓(AR=苯基，R1=環(huán)戊基，R2=R3=甲基，n=1,A=Br)。國(guó)際自由名溴化葡糖吡酮鎓(Glycopyrroniumbromid)表示含有所有四種立體異構(gòu)體的外消旋非對(duì)映異構(gòu)體混合物。
迄今為止公知的出版物和專利均涉及作為立體異構(gòu)體混合物存在的活性物質(zhì)溴化葡糖吡酮鎓(CAS 596-51-0)，它們具有季氨基酯(CRN131118-11-1)的赤型(RN59677-73-5)或蘇型(RN 59677-70-2)構(gòu)型的外消旋體，僅僅可以視為合成通式Ⅰ化合物的前體；或者涉及類似于通式Ⅰ(n=1)環(huán)己基衍生物(R1=環(huán)己基)的立體異構(gòu)體混合物(RN101564-29-8)?；瘜W(xué)文摘80:53209h和80:53214f引用的出版物公開(kāi)了作為立體異構(gòu)體混合物存在的溴化葡糖吡酮鎓和溴化六吡酮鎓的晶體結(jié)構(gòu)分析結(jié)果?；瘜W(xué)文摘80:66587e、80:66588f和89:191258引用的出版物公開(kāi)了用溴化葡糖吡酮鎓立體異構(gòu)體混合物或者這些物質(zhì)與新斯的明和3-二甲氨基甲酰氧基-1-甲基吡啶的組合制品所作的藥理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果?；瘜W(xué)文摘84:43164h和85:32832u引用的出版物公開(kāi)了用5-硝基間苯二甲酸結(jié)晶來(lái)進(jìn)行立體異構(gòu)體混合物的部分分離和前面已經(jīng)提到的赤型或蘇型構(gòu)型的外消旋體的NMR(核磁共振)試驗(yàn)。這些作者由立體異構(gòu)體混合物出發(fā)(CRN 131118-11-1)，僅僅將非對(duì)映異構(gòu)體分離成為兩種外消旋體，但不能制備對(duì)映異構(gòu)純的化合物?；瘜W(xué)文摘96:29498m、105:48928x、113:158782t、89:191258k以及歐洲專利128886 A2公開(kāi)了化合物溴化葡糖吡酮鎓立體異構(gòu)體混合物色譜分析的研究結(jié)果和所使用的固定相的制備。沒(méi)有一份文獻(xiàn)涉及通式Ⅰ單一立體異構(gòu)體的對(duì)映體拆分或分離。在所有情況下，HPL(高壓-液相)色譜分離僅僅能夠分離到非對(duì)映體水平。本發(fā)明權(quán)利要求所保護(hù)的通式Ⅰ化合物的制備方法在現(xiàn)有技術(shù)中是未知的。
通式Ⅰ藥物的藥理活性基于其與覃毒堿乙酰膽堿受體(覃毒堿受體)的相互作用。因此，它們可以作為m-膽堿受體拮抗藥或者副交感神經(jīng)藥，或者由于對(duì)平滑肌肉的松弛作用而作為親神經(jīng)的解痙藥。副交感神經(jīng)藥的多重作用包括加快心跳，降低淚、唾液和汗液的分泌以及消化道腺的分泌，松弛支氣管、胃腸道、膽腸、子宮和膀胱的平滑肌肉，擴(kuò)張瞳孔和調(diào)節(jié)紊亂。通式Ⅰ的化合物也屬于四元解痙藥，這種藥不能克服腦血栓(Blut-Hirn-Schrank)，因此基本上是無(wú)作用的。副交感神經(jīng)藥正面和反面的作用隨使用方式而變。如果將這些物質(zhì)用作解痙藥，則例如可以將降低唾液分泌和瞳孔擴(kuò)張視為副作用。
基于近年來(lái)的研究，知道覃毒堿受體沒(méi)有統(tǒng)一的結(jié)構(gòu)，其藥理學(xué)作用基于至少四種不同的覃毒堿受體亞型的相互作用。它們?cè)诓煌钠鞴倬哂胁煌姆植?，而且在某些神?jīng)信號(hào)傳輸系統(tǒng)具有不同功能的覃毒堿受體亞型。不同的作用和副作用也可歸因于與不同受體亞型的相互作用，因此，亞型的高度特性就成為開(kāi)發(fā)現(xiàn)代解痙藥的目標(biāo)。溴化葡糖吡酮鎓是一種長(zhǎng)期開(kāi)發(fā)出的活性物質(zhì)，不能滿足這類藥品“現(xiàn)代”治療學(xué)的要求。然而，溴化葡糖吡酮鎓不僅僅是一種外消旋體，此外還是一種非對(duì)映體混合物，其中按照制備配方的不同，產(chǎn)物中各單一異構(gòu)體的比例都可能變化。因此，有些活性物質(zhì)異構(gòu)體混合物可能形成偶然的亞型特征，因此很難有目的地使用，并會(huì)出現(xiàn)不希望的副作用。
當(dāng)藥品的外消旋體拆分成為對(duì)映體時(shí)，常常出現(xiàn)僅有一種對(duì)映體有藥物活性的情況。由實(shí)施例9，尤其是由以對(duì)數(shù)形式表示的

圖1可知，本發(fā)明化合物所有的異構(gòu)體都可能具有受體親和力。但單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的親和力明顯不同，另外，其亞型特性M1-M4也有明顯的偏離，其中親和力的區(qū)別最大可以達(dá)到系數(shù)1000。恰恰在對(duì)M2受體亞型具有較低親和力時(shí)對(duì)M3受體亞型具有高親和力，這使得優(yōu)選要求保護(hù)的高親和力的對(duì)映體(實(shí)施例9:1b和1c)特別適合用作治療腸胃道和泌尿生殖道的平滑肌肉痙攣以及治療障礙性呼吸道疾病的活性物質(zhì)。通過(guò)特別有利的亞型和高親和力造成的特別低的劑量，使其可以在明顯降低副作用的情況下達(dá)到有效的治療效果。
治療使用通式Ⅰ對(duì)映體時(shí)另一個(gè)特別重要的因素是動(dòng)力學(xué)亞型選擇性。如實(shí)施例10或圖2所示，通式Ⅰ化合物單個(gè)對(duì)映體1a-1d(AR=苯基，R1=環(huán)戊基，R2=R3=甲基，n=1,A=Ⅰ)的離解半值時(shí)間對(duì)M3受體亞型為1分鐘至120分鐘，而對(duì)亞型M1、M2和M4的離解半值時(shí)間在幾分鐘范圍內(nèi)。離解半值時(shí)間長(zhǎng)的化合物由于附著性強(qiáng)，在具有長(zhǎng)期治療效果的情況下劑量特別低。通過(guò)選擇具有特定離解半值時(shí)間的對(duì)映體可以有目的的影響藥理學(xué)作用的期限，這也是本專利申請(qǐng)的化合物相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)另一個(gè)重要的進(jìn)步。所述的性質(zhì)是無(wú)法預(yù)料的，在文獻(xiàn)中也沒(méi)有任何提示。
總而言之，與現(xiàn)有技術(shù)相比，通式Ⅰ對(duì)映體純的酯具有特別出色的藥理學(xué)動(dòng)態(tài)選擇性。優(yōu)選要求保護(hù)的構(gòu)型對(duì)毒覃堿M3的親和力明顯高于M2受體，另外，還對(duì)M3受體具有動(dòng)態(tài)選擇性，也就是說(shuō)，它僅僅緩慢地由這種受體擴(kuò)散。基于這些性質(zhì)，它們特別適合用于治療腸胃道和泌尿生殖道的平滑肌肉痙攣以及治療障礙性呼吸道疾病，例如支氣管哮喘和慢性支氣管炎。與迄今為止使用的非選擇性副交感神經(jīng)藥相比，由于具有確定的亞型選擇性，其藥理學(xué)性質(zhì)具有明顯的區(qū)別。與公知的立體異構(gòu)體混合物或外消旋體相比，這些化合物可以特別低的劑量使用(避免對(duì)映體壓載！)。由于這種原因，其副作用肯定會(huì)明顯降低。
因此，用通式Ⅰ對(duì)映異構(gòu)純的酯(3R,2’R；3S,2’R；3R,2’S和3S,2’S對(duì)映體)治療腸胃道和泌尿生殖道的平滑肌肉痙攣以及治療障礙性呼吸道疾病(支氣管哮喘、慢性支氣管炎)是本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的主題。
特別優(yōu)選使用具有高M(jìn)3亞型選擇性(pKi大于10)和對(duì)M3受體具有大離解半值時(shí)間的通式Ⅰ的對(duì)映體制備治療障礙性呼吸道疾病，優(yōu)選支氣管哮喘和慢性支氣管炎的藥品。
下面借助于實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員由本發(fā)明可以預(yù)計(jì)到其它不同的實(shí)施方案。這里明確指出，實(shí)施例及其說(shuō)明僅僅用來(lái)解釋本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。
實(shí)施例實(shí)施例1
制備(3S,2’S)3-[(環(huán)戊基羥基苯基乙?；?氧基-1,1-二甲基-吡咯烷鎓-碘化物1a(通式Ⅰ,Ar=苯基，R1=環(huán)戊基，R2=R3=甲基，n=1,A=Ⅰ)在一個(gè)無(wú)水反應(yīng)裝置中預(yù)先放入溶解在500ml無(wú)水正庚烷中的20mmol(3S)-1-甲基-3-吡咯烷醇和24mmol 2-環(huán)戊基-2-羥基-苯基乙酸甲酯。接著為了脫去痕量的濕氣而蒸餾出200ml庚烷，并通過(guò)水分離器排出。冷卻后加入2mmol NaH或NaOMe(10mol％)，重新加熱到沸騰。選擇溫度，使得正庚烷緩慢地蒸餾出。剩余量持續(xù)地由滴液漏斗置換5-6小時(shí)，直到羥基酯完全反應(yīng)。含水處理反應(yīng)混合物并用酯萃取后，用Na2SO4/K2CO32∶1干燥粗產(chǎn)物。吸濾出干燥劑后在冰浴中預(yù)冷卻，并在冰冷卻條件下與乙醚HCl/2-丁酮混合，直到飽和。這時(shí)首先沉淀出油狀產(chǎn)物。通過(guò)添加2-丁酮或者通過(guò)蒸餾出酯，得到一種清澈的溶液，由其在冰冷卻條件下結(jié)晶出非對(duì)映體混合物(3S,2’R/S)3-[(環(huán)戊基羥基苯基乙?；?氧基]--1-甲基-吡咯烷的鹽酸鹽(通式Ⅳ,Ar=苯基，R1=環(huán)戊基，R2=甲基，n=1)。產(chǎn)率15.7mmol，熔點(diǎn)176℃。
制備酒石酸氫鹽通過(guò)分級(jí)結(jié)晶拆分非對(duì)映體為了制備酒石酸氫鹽，使15mmol上述的鹽酸鹽與NaHCO3/K2CO3緩沖液pH10一起通過(guò)一個(gè)分液漏斗，用各150ml乙醚萃取三次含水相。合并的乙醚相與100ml乙酸乙酯混合，并經(jīng)Na2SO4/K2CO32∶1干燥。吸濾出干燥劑后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上縮減到約100ml的體積。溶液加熱到約60℃，與一種1.2當(dāng)量(18mmol)對(duì)映異構(gòu)純的酒石酸在乙酸乙酯中形成的溶液混合。酒石酸氫鹽在冰箱中結(jié)晶過(guò)夜。通過(guò)多次重結(jié)晶后，非對(duì)映體拆分到99％純。產(chǎn)率8.3mmol。
通式Ⅳ的(3S,2’S)3-[(環(huán)戊基羥基苯基乙?；?氧基]-1-甲基-吡咯烷，D-(-)-酒石酸氫鹽(Ar=苯基，R1=環(huán)戊基，R2=甲基，n=1)熔點(diǎn)178-179℃。
1H-NMR-光譜(300MHz CD4O):δ(ppm)1,3-1.7(M,8H，環(huán)戊基-CH2),2.05-2.1(M,1H,C4),2.39-2.46(M,1H,C4),2.77(S,3H,N-甲基)，2.97-3.0(M,1H，環(huán)戊基Cl),3.18-3.25(dd,1H,C2,2J=12.8,Hz,3J=0-1Hz),3.31-3.5(M,2H,C5),3.6-3.7(dd,1H,3J=5.2Hz,2J=13Hz,C2),4.42(S,2H,酒石酸鹽),5.34-5.39(M,1H,C3),7.2-7.8(M,5H)按H,H-COSY-NMR排列季胺化通過(guò)用醚對(duì)碳酸氫鹽緩沖液pH10萃取釋放堿并經(jīng)Na2SO4/K2CO32∶1干燥后，通過(guò)添加3當(dāng)量(20mmol)甲基碘季胺化，并吸濾出形成的晶體產(chǎn)物3S，2’S)3-[(環(huán)戊基羥基苯基乙?；?氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓-碘化物1a(通式Ⅰ,Ar=苯基，R1=環(huán)戊基，R2=R3=甲基，n=1,A=Ⅰ)。(非對(duì)映體的剩余量的確定可以通過(guò)HPLC法對(duì)β-環(huán)糊精-和“Whelck”-相或者通過(guò)估計(jì)上述酒石酸氫鹽的NMR光譜進(jìn)行)。
通式Ⅰ的(3S,2’S)3-[(環(huán)戊基羥基苯基乙?；?氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓-碘化物1a(Ar=苯基，R1=環(huán)戊基，R2=R3=甲基，n=1,A=Ⅰ)的熔點(diǎn)165℃。
1H-NMR-光譜(300MHz CD4O):δ(ppm)1.15-1.4(M,2H),1.5-1.7(M,6H)，環(huán)戊基-亞甲基)，2.2(M,1H,C4),2.63(M,1H,C4),2.9(S,3H,N-甲基)，2.93-2.99(M,1H，環(huán)戊基-次甲基)，3.1(S,3H,N-甲基)，3.43-3.47(dd,1H,C2,2J=14Hz,3J=OHz),3.5-3.7(M,2H,C5),3.75(dd,1H,C2,2J=13.7Hz,3J=6.05Hz),5.38(M,1H,C3),7.15-7.4(M,3H),7.5-7.65(M,2H)13C-NMR 52MHz CD4Oδ(ppm)(24.4-25.4)(4t，環(huán)戊基-亞甲基)，28.5(t,C4),47.4(t，環(huán)戊基-次甲基)，51.3(q,N-甲基)，51.8(q,N-甲基)，63.6(t,C5),68.9(t,C2),72.O(d,C3),78.4(s，羥基酯C2)，124.5(d),126.1(d),126.7(d),140.5(s),172.4(s)非對(duì)映體純度的確定通過(guò)比較非對(duì)映體酒石酸氫鹽的N-甲基質(zhì)子在1N-NMR光譜(300MHz CD4O)中的積分或者通過(guò)對(duì)β-環(huán)糊精相進(jìn)行HPLC分析來(lái)完成。(環(huán)鍵β-CD-OH,50*0.4cm，緩沖液85％H2O,15％CH3CN,0.2％CH3COOH V/V,0.35ml/分鐘，isokratisch,UV檢測(cè)236nm)實(shí)施例2制備(3S,2’R)3-[(環(huán)戊基羥基苯基乙?；?氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓-碘化物1b(通式Ⅰ,Ar=苯基，R1=環(huán)戊基，R2=R3=甲基，n=1,A=Ⅰ)
由實(shí)施例1所述非對(duì)映體拆分的母液通過(guò)添加醚結(jié)晶出(3S,2’R)構(gòu)型化合物的D-(-)-酒石酸氫鹽。多次重結(jié)晶后，拆分到＞98％純。
(3S,2’R)3-[(環(huán)戊基羥基苯基乙?；?氧基]-1-甲基-吡咯烷，D-(-)-酒石酸氫鹽(通式Ⅳ,Ar=苯基，R1=環(huán)戊基，R2=甲基，n=1)熔點(diǎn)158-160℃。
1H-NMR-光譜(300MHz CD4O):δ(ppm)1.3-1.7(M,8H，環(huán)戊基-CH2),2.0-2.1(M,1H,C4),2.39-2.46(M,1H,C4),2.81(S,3H,N-甲基)，2.93-3.05(M,1H，環(huán)戊基C1),3.24-3.4(M,3H,C2,C5),3.63-3.7(dd,1H,3J=5.2Hz,2J=13Hz,C2),4.42(S,2H，酒石酸鹽)，5.38(M,1H,C3),7.2-7.7(M,5H)按H,H-COSY-NMR排列季胺化同樣通過(guò)上述方式完成，提供了作為晶體沉淀的產(chǎn)物(3S,2’R)3-[(環(huán)戊基羥基苯基乙?；?氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓-碘化物1b(通式Ⅰ,Ar=苯基，R1=環(huán)戊基，R2=R3=甲基，n=1,A=Ⅰ)，熔點(diǎn)108-109℃。
1H-NMR-光譜(300MHz CD4O):δ(ppm)1.15-1.4(M,2H),1.5-1.7(M,6H)，環(huán)戊基-亞甲基)，2.2(M,1H,C4),2.65-2.85(M,1H,C4),3.01(M,1H,環(huán)戊基-次甲基)，3.06(S,3H,N-甲基)，3.1(S,3H,N-甲基)，3.55-3.8(M,3H,C2,C5),4.07(dd,1H,2J=13.8Hz,3J=6.2Hz),5.48(M,1H,C3),7.26-7.4(M,3H),7.5-7.65(M,2H).
13C-NMR(50MHz CD4O)/DEPT和CH-關(guān)聯(lián))δ(ppm)(27.0(t),27.4(t),27.41(t),28.06(t)，環(huán)戊基-亞甲基)，31.26(t,C4),46.6(t,環(huán)戊基-次甲基)，53.8(q,N-甲基)，54.3(q,N-甲基)，66.2(t,C5),71.5(t,C2),74.5(d,C3),81.2(s，羥基酯C2),127(d),128.8(d),129.35(d),143.2(s),175.0(s)非對(duì)映體純度的確定如實(shí)施例1所述完成。
實(shí)施例3制備(3R,2’R)-3-[(環(huán)戊基羥基苯基乙?；?氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓-碘化物1c(通式Ⅰ,Ar=苯基，R1=環(huán)戊基，R2=R3=甲基，n=1,A=Ⅰ)如實(shí)施例1所述，以(3R)-1-甲基-3-吡咯烷醇為原料，使用L(+)酒石酸進(jìn)行非對(duì)映體拆分，從而完成制備。用實(shí)施例1所述的方法得到(3R,2’R)-3-[(環(huán)戊基羥基苯基乙?；?氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓-碘化物1c(通式Ⅰ,Ar=苯基，R1=環(huán)戊基，R2=R3=甲基，n=1,A=Ⅰ)。[1H]和[13C]-NMR分析數(shù)據(jù)與實(shí)施例1所述的(3S,2’S)構(gòu)型的化合物一致。熔點(diǎn)為165-166℃。
非對(duì)映體純度的確定如實(shí)施例1所述完成。
實(shí)施例4制備(3R,2’S)3-[(環(huán)戊基羥基苯基乙?；?氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓-碘化物1d(通式Ⅰ,Ar=苯基，R1=環(huán)戊基，R2=R3=甲基，n=1,A=Ⅰ)由實(shí)施例1所述3R構(gòu)型化合物的非對(duì)映體拆分母液通過(guò)添加醚結(jié)晶出(3R,2’S)構(gòu)型化合物的L-(+)-酒石酸氫鹽。多次重結(jié)晶后，拆分到非對(duì)映體純度＞98％。
季胺化與實(shí)施例1相同，提供了晶體產(chǎn)物(3R,2’S)-3-[(環(huán)戊基羥基苯基乙?；?氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓-碘化物1d(通式Ⅰ,Ar=苯基，R1=環(huán)戊基，R2=R3=甲基，n=1,A=Ⅰ)。[1H]和[13C]-NMR分析數(shù)據(jù)與實(shí)施例1所述的(3S,2’S)構(gòu)型的化合物一致。熔點(diǎn)為107-108℃。
非對(duì)映體純度的確定如實(shí)施例1所述完成。
實(shí)施例1-4的對(duì)映體1a-1d的化學(xué)式實(shí)施例5制備(3S,2’S)-3-[(環(huán)己基羥基苯基乙?；?氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓-溴化物2a(通式Ⅰ,Ar=苯基，R1=環(huán)己基，R2=R3=甲基，n=1,A=Br)實(shí)施例5所述化合物的制備以(3S)-1-甲基-3-吡咯烷醇、2-環(huán)己基-2-羥基-苯基乙酸甲酯和NaOMe為原料，按照實(shí)施例1所述的方法完成。3S-構(gòu)型的L(+)-酒石酸氫鹽的酯化和非對(duì)映體拆分以相似的方式完成。
(3S,2’S)-3-[(環(huán)己基羥基苯基乙?；?氧基]-1-甲基-吡咯烷，L(+)-酒石酸氫鹽通式Ⅳ(Ar=苯基，R1=環(huán)己基，R2=甲基，n=1):1H-NMR(300MHz CD4O):δ(ppm)1.12-1.2(M,4H，環(huán)己基-CH2),1.2-1.64(M,3H，環(huán)己基-CH2),1.64-1.67(M,2H，環(huán)己基-CH2),1.75-1.85(M,1H，環(huán)己基-CH2),2.03-2.1(M,1H,C4),2.25-2.4(M,1H，環(huán)己基-次甲基)，2.40-2.55(M,1H,C4),2.78(S,3H,N-甲基)，3.22(dd,1H,C2,2J=13.3Hz,3J=0-1Hz),3.27-3.51(M,2H,C5),3.65(dd,1H,3J=5.42Hz,2J=13.2Hz,C2),4.42(S,2H，酒石酸鹽)，5.37(M,1H,C3),7.2-7.61(M,5H)。按照H,H-COSY-NMR光譜排列。13C-NMR(50MHz CD4O)/DEPT):δ(ppm)(26.71(t),27.35(t),27.47(t),28.71(t)，環(huán)己基-亞甲基)，31.8(t,C4),42.5(q,N-甲基)，46.92(q，環(huán)己基-次甲基)，55.35(t,C5),61.24(t,C2),74.2(d，酒石酸鹽-次甲基)，75.2(d,C3),82.7(s，羥基酯C2’)，126.9(d),128.7(d),129.2(d),142.1(s),175.0(s，酒石酸鹽-羧基)，177.2(s，羥基酯-羧基)。
季胺化與實(shí)施例1所述的稍有變化，使用了叔丁基-甲醚中的甲基溴。
(3S,2’S)-3-[(環(huán)己基羥基苯基乙?；?氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓溴化物2a:1H-NMR(300MHz CD4O):δ(ppm)1.1-2.0(M,10H)，環(huán)己基-亞甲基)，2.1-2.3(M,1H，環(huán)己基-次甲基)，2.35-2.45(M,1H,C4),2.65-2.85(M,1H,C4),3.07(S,3H,N-甲基)，3.21(S,3H,N-甲基)，3.55-3.8(M,3H,C2,C5),3.85(dd,1H,C2,2J=13.8Hz,3J=6.1Hz),5.47(M,1H,C3),7.25-7.4(M,3H),7.55-7.65(M,2H)。
非對(duì)映體純度的確定通過(guò)比較在1H-NMR光譜(300MHz CD4O)中2.78ppm和2.82ppm處非對(duì)映體酒石酸氫鹽N-甲基-質(zhì)子的積分完成。
實(shí)施例6制備(3S,2’R)3-[(環(huán)己基羥基苯基乙?；?氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓-溴化物2b(通式Ⅰ,Ar=苯基，R1=環(huán)己基，R2=R3=甲基，n=1,A=Br)
由制備(3S,2’S)-3-[(環(huán)己基羥基苯基乙?；?氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓溴化物(實(shí)施例5)的非對(duì)映體拆分母液釋放出叔氨基酯后結(jié)晶出非對(duì)映體化合物(3S,2’R)-3-[(環(huán)己基羥基苯基乙?；?氧基]-1-甲基-吡咯烷，D-(-)-酒石酸氫鹽。
(3S,2’R)3-[(環(huán)己基羥基苯基乙?；?氧基]-1-甲基-吡咯烷，D-(-)-酒石酸氫鹽1H-NMR-光譜(300MHz CD4O):δ(ppm)1.12-1.2(M,4H，環(huán)己基-CH2),1.2-1.64(M,3H，環(huán)己基-CH2),1.64-1.67(M,2H，環(huán)己基-CH2),1.75-1.85(M,1H，環(huán)己基-CH2),2.03-2.08(M,1H,C4),2.25-2.4(M,1H，環(huán)己基-次甲基)，2.40-2.55(M,1H,C4),2.82(S,3H,N-甲基)，3.27-3.34(M,2H,C5,C2),3.44(M,1H,C5),3.73(dd,1H,3J=5.45Hz,2J=13.3Hz,C2),4.42(S,2H，酒石酸鹽)，5.37(M,1H,C3),7.2-7.61(M,5H)按H,H-COSY-NMR排列。13C-NMR(62.5 MHz CD4O):δ(ppm)(25.31(t),26(t),26.1(t),27.32(t)，環(huán)己基-亞甲基)，30.57(t,C4),41.1(q,N-甲基)，45.6(q,環(huán)己基-次甲基)，53.93(t,C5),59.7(t,C2),72.8(d，酒石酸鹽-次甲基)，73.82(d,C3),81.3(s，羥基酯C2’),125.54(d),127.2(d),127.8(d),140.85(s),173.64(s，酒石酸鹽-羧基)，175.8(s，羥基酯-羧基)。
用叔丁基-甲基醚中的甲基溴進(jìn)行季胺化后，得到(3S,2’R)3-[(環(huán)己基羥基苯基乙?；?氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓-溴化物。1H-NMR-光譜(300MHz CD4O):δ(ppm)(1.1-1.8(M,10H)，環(huán)己基-亞甲基)，2.2-2.4(M,2H,C4&環(huán)己基-次甲基)，2.65-2.85(M,1H,C4),3.03(S,3H,N-甲基)，3.21(S,3H,N-甲基)，3.55-3.8(M,3H,C2,C5),3.86(dd,1H,C2,2J=13.8Hz,3J=6.1Hz),5.48(M,1H,C3),7.25-7.4(M,3H),7.57-7.65(M,2H)。
非對(duì)映體純度的確定如實(shí)施例5所述完成。
實(shí)施例7制備(3R,2’R)-3-[(環(huán)己基羥基苯基乙?；?氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓-溴化物2c(通式Ⅰ,Ar=苯基，R1=環(huán)己基，R2=R3=甲基，n=1,A=Br)按照實(shí)施例1所述的方法，以(3R)-1-甲基-3-吡咯烷醇、2-環(huán)己基-2-羥基-苯基乙酸甲酯和NaOMe為原料，制備實(shí)施例5所述的化合物。以類似的方式完成3R構(gòu)型的L-(+)-酒石酸氫鹽的酯化和非對(duì)映體拆分。類似于實(shí)施例5所述的方法用叔丁基-甲基醚中的甲基溴進(jìn)行季胺化。[1H]和[13C]-NMR分析數(shù)據(jù)與實(shí)施例5所述的(3S,2’S)構(gòu)型的化合物一致。非對(duì)映體純度的確定如實(shí)施例5所述完成。
實(shí)施例8制備(3R,2’S)3-[(環(huán)己基羥基苯基乙?；?氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓-溴化物2d(通式Ⅰ,Ar=苯基，R1=環(huán)己基，R2=R3=甲基，n=1,A=Br)由制備(3R,2’R)-3-[(環(huán)己基羥基苯基乙?；?氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓-溴化物(實(shí)施例7)的非對(duì)映體拆分的母液結(jié)晶出(3R,2’S)3-[(環(huán)己基羥基苯基乙?；?氧基]-1-甲基-吡咯烷、L-(+)-酒石酸氫鹽。用叔丁基-甲基醚中的甲基溴進(jìn)行季胺化后得到(3R,2’S)-3-[(環(huán)己基羥基苯基乙?；?氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓-溴化物。[1H]和[13C]-NMR分析數(shù)據(jù)與實(shí)施例6所述的(3S,2’R)構(gòu)型的化合物一致。非對(duì)映體純度的確定如實(shí)施例5所述完成。
實(shí)施例5-8的對(duì)映體2a-2d的化學(xué)式實(shí)施例9通式Ⅰ化合物(AR=苯基，R1=環(huán)戊基，n=1,R2=R3=甲基，A=碘)的藥理學(xué)數(shù)據(jù)
表1．化合物Ⅰa-Ⅰd的藥理學(xué)親和力數(shù)據(jù)a pA2和pEC50值來(lái)自對(duì)家兔輸精管、豚鼠心房和豚鼠回腸的功能性試驗(yàn)。
b pKi-值來(lái)自對(duì)CHO-K1-細(xì)胞M1-、M3-、M4-人的受體[3H]-NMS結(jié)合研究。
c pKi-值來(lái)自對(duì)鼠心制品M2-受體的[3H]-NMS結(jié)合研究。
d pA2=7.61。
圖1表示表1所示化合物Ⅰa-d[3H]-NMS結(jié)合研究的pKi-值。
實(shí)施例10通式Ⅰ化合物(AR=苯基，R1=環(huán)戊基，R2=R3=甲基，n=1,A=碘)對(duì)M3受體亞型的動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)
表2．在M3受體亞型上的締和和離解常數(shù)、離解半值時(shí)間e締和常數(shù)nmol/minf離解常數(shù)nmol/ming離解半值時(shí)間 分對(duì)CHO-K1-細(xì)胞M3受體亞型的NMS結(jié)合研究的動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。
1羥基酸2位上絕對(duì)構(gòu)型的排列通過(guò)CD光譜與相應(yīng)的環(huán)己基扁桃酸的對(duì)比完成。2-環(huán)己基-2-羥基-苯基乙酸絕對(duì)構(gòu)型的排列借助于T.D.Inch等人J.Chem.Soc.1693-1699頁(yè)所述的旋轉(zhuǎn)值得到。
圖2表示表中化合物Ⅰa-Ⅰd在M3受體亞型上的離解半值時(shí)間。
權(quán)利要求
1．通式Ⅰ的(3R,2’R)、(3S,2’R)、(3R,2’S)和(3S,2’S)構(gòu)型對(duì)映體的對(duì)映異構(gòu)純的酯，
式中R1表示一個(gè)單、雙或三環(huán)的C3-C9-環(huán)烷基，該環(huán)烷基必要時(shí)可以由一或多個(gè)C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基和/或C2-C6-鏈炔基和/或由一或多個(gè)鹵素原子如氟、氯、溴或碘所取代；R2表示一個(gè)C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基和/或C2-C6-鏈炔基，其必要時(shí)可以由一或多個(gè)鹵素原子如氟、氯、溴或碘所取代；R3表示一個(gè)C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基和/或C2-C6-鏈炔基，其必要時(shí)可以由一或多個(gè)鹵素原子如氟、氯、溴或碘所取代；AR表示一個(gè)C6-C10-芳基或含氮、硫或氧雜原子的雜芳基；n表示整數(shù)1、2或3；A表示一個(gè)藥理學(xué)可接受酸的陰離子。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ化合物，其中，R1表示一個(gè)單或雙環(huán)的C5-C7-環(huán)烷基，該環(huán)烷基必要時(shí)可以由一或多個(gè)C1-C3-烷基、C2-C6-鏈烯基和/或C2-C6-鏈炔基和/或由一或多個(gè)鹵素原子如氟、氯、溴或碘所取代；R2表示一個(gè)C1-C3烷基、C2-C4-鏈烯基和/或C2-C4-鏈炔基，其必要時(shí)可以由一或多個(gè)鹵素原子如氟、氯、溴或碘所取代；R3表示一個(gè)C1-C3-烷基、C2-C4-鏈烯基和/或C2-C4-鏈炔基，其必要時(shí)可以由一或多個(gè)鹵素原子如氟、氯、溴或碘所取代；AR表示一個(gè)C6-C10-芳基或者一個(gè)含有硫作為雜原子的雜芳基；n表示整數(shù)1或2；A表示一個(gè)藥理學(xué)可接受的無(wú)機(jī)酸或羧酸的陰離子。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ化合物，其中，R1表示環(huán)戊基、環(huán)己基或降冰片基；R2表示甲基；R3表示甲基；AR表示苯基或噻吩基；n表示整數(shù)1或2；A表示氟化物、氯化物、溴化物或碘化物；其中OH、AR和R1在向羧基看的方向位于時(shí)針?lè)较颉?br> 4．(3S,2’S)3-[(環(huán)戊基羥基苯基乙?；?氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓的制藥學(xué)適合的鹽。
5．(3S,2’R)3-[(環(huán)戊基羥基苯基乙?；?氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓的制藥學(xué)適合的鹽。
6．(3R,2’R)3-[(環(huán)戊基羥基苯基乙?；?氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓的制藥學(xué)適合的鹽。
7．(3R,2’S)3-[(環(huán)戊基羥基苯基乙?；?氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓的制藥學(xué)適合的鹽。
8．(3S,2’S)3-[(環(huán)己基羥基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓的制藥學(xué)適合的鹽。
9．(3S,2’R)3-[(環(huán)己基羥基苯基乙?；?氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓的制藥學(xué)適合的鹽。
10．(3R,2’R)3-[(環(huán)己基羥基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓的制藥學(xué)適合的鹽。
11．(3R,2’S)3-[(環(huán)己基羥基苯基乙?；?氧基]-1,1-二甲基-吡咯烷鎓的制藥學(xué)適合的鹽。
12．通式Ⅰ化合物的制備方法，其特征是，使通式Ⅱ的對(duì)映異構(gòu)純的α-羥基羧酸(R-或S-對(duì)映體)或其酯，優(yōu)選C1-C3烷基酯，或一種活性酸衍生物與通式Ⅲ的一種對(duì)映異構(gòu)純的氨基醇(R-或S-對(duì)映體)反應(yīng)，
式中R1和AR具有權(quán)利要求1中提到的定義，
式中R2和n具有權(quán)利要求1中提到的定義，并使得到的通式Ⅳ的對(duì)映異構(gòu)純的酯與通式Ⅴ的一種烷基化劑反應(yīng)，
R3-X(Ⅴ)式中X表示一個(gè)可由叔氨基取代的離去基團(tuán)，再分離形成的鹽或者進(jìn)行成鹽。
13．根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中使外消旋形式的通式Ⅱ的酸與通式Ⅲ的對(duì)映異構(gòu)純的氨基醇組分反應(yīng)，再按照現(xiàn)有技術(shù)公知的方法-尤其是通過(guò)結(jié)晶-優(yōu)選使用一種對(duì)映異構(gòu)純的助劑酸-拆分形成的非對(duì)映體混合物。
14．權(quán)利要求1-11所述的通式Ⅰ的化合物作為藥品的應(yīng)用。
15．含有權(quán)利要求1-11所述化合物和藥物助劑和/或載體的藥品。
16．權(quán)利要求1-11所述的化合物用于制備藥品的應(yīng)用。
17．根據(jù)權(quán)利要求16的權(quán)利要求1-11所述通式Ⅰ的對(duì)映異構(gòu)純的酯用于制備治療胃腸道和泌尿生殖道平滑肌肉痙攣和治療障礙性呼吸道疾病，優(yōu)選支氣管哮喘和慢性支氣管炎的藥品的應(yīng)用。
18．根據(jù)權(quán)利要求16的權(quán)利要求3、5、6、9或10之一所述的具有高的M3-亞型選擇性和在M3-受體亞型上有長(zhǎng)的離解半值時(shí)間的通式Ⅰ對(duì)映體用于制備治療障礙性呼吸道疾病，優(yōu)選治支氣管哮喘和慢性支氣管炎的藥品的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明的主題是純的對(duì)映體酯,通式Ⅰ的(3R,2’R)、(3S,2’R)、(3R,2’S)和(3S,2’S)構(gòu)型的對(duì)映體,其制備方法及其在藥品中的應(yīng)用,其中R
文檔編號(hào)A61P21/00GK1237159SQ97199621
公開(kāi)日1999年12月1日 申請(qǐng)日期1997年11月11日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月11日
發(fā)明者克里斯琴R·諾埃, 厄恩斯特·穆切勒, G·拉姆布雷赫特, M·埃爾格特, S·切赫, M·維爾布勒克 申請(qǐng)人:克里斯琴R·諾埃, 厄恩斯特·穆切勒