專利名稱:選擇毒性極好的8-烷氧基-4-喹啉羧酸及其鹽類和它們的制備方法
本發(fā)明涉及一種作為抗菌劑具有極好性質(zhì)的新型氧代喹啉羧酸衍生物、其制備方法以及含有這些新型化合物的抗菌劑。
本發(fā)明的化合物的特征在于氧代喹啉羧酸的1位上具有環(huán)丙基和8位上具有烷氧基。
關(guān)于8-烷氧基-4-喹啉羧酸衍生物，日本專利特開昭第60-214773號已揭示以下的8-甲氧基衍生物
然而，上述這些化合物的抗菌活性是弱的，并且文中尚未揭示它們的用于抗菌劑的其他有利的性質(zhì)。
最近，我們業(yè)已研制成的降氟洛西(norfloxacin)具有高的抗包括銹色假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)在內(nèi)的革蘭氏陰性細菌和革蘭氏陽性細菌的抗菌活性。臨床上，這種化合物被廣泛地用作具有廣譜抗菌的新的氧代喹啉羧酸抗菌劑。以后，致力于提高降氟洛西的生物可用性或者增強它的抗菌活性。
因此，業(yè)已研制成具有相似取代基的氧代喹啉羧酸衍生物，例如奧氟洛西(ofloxacin)和環(huán)丙氟洛西(ciprofloxacin)。這些新的氧代喹啉羧酸衍生物在抗革蘭氏陰性細菌上具有比其他的諸如β-內(nèi)酰胺和氨基配糖物抗生素抗菌劑更好的抗菌活性。而且，抗新的氧代喹啉羧酸性的改善和擴展與其他的抗菌劑相比也不是容易的。然而，與抗革蘭氏陰性細菌的抗菌劑相比其抗革蘭氏陽性細菌的活性是弱的。故而，遺憾的是氧代喹啉羧酸要解決該臨床的問題，即從臨床材料來看革蘭氏陽性細菌分離頻率增大。由各種研究結(jié)果來看，發(fā)明者們均發(fā)現(xiàn)具有極好抗菌活性的一些氧代喹啉羧酸因為它們的毒性而不能用作藥品，還發(fā)現(xiàn)極好的選擇毒性是重要的因素以及抗菌活性。
由于致力于解決這些問題和開發(fā)有用的新藥品的努力研究的結(jié)果，發(fā)明者們找到了本發(fā)明的新型化合物，它們在抗需氧的革蘭氏陰性和陽性細菌，還有厭氧菌和對一般氧代喹啉羧酸敏感性較低的枝原體屬(Mycoplasma)均具有極高的活性。此外，這些化合物不僅在原核生物細胞和真核生物細胞之間具有高的選擇毒性，而且給動物口服時具有極好的吸收作用。本發(fā)明的化合物在口服或非經(jīng)腸道施加之后無任何毒物學上的影響。
所有這些均表明，本發(fā)明的化合物作為人和家畜的藥品是極其有用的，進一步還可作為魚與水生貝殼類動物以及植物的抗菌劑。
本發(fā)明提供由以下通式(Ⅰ)表示的8-烷氧基-4-喹啉羧酸衍生物，
式中R為氫原子或者低級烷基，R1為低級烷基，R2為氫原子、氨基或硝基，X為鹵素原子，Z為鹵素原子、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、3-甲基哌嗪基、3-羥基吡咯烷基、或以下結(jié)構(gòu)式的吡咯烷基，
(其中n為0或1，R3為氫原子或低級烷基，R4為氫原子、低級烷基或經(jīng)取代的低級烷基，R5為氫原子、低級烷基、酰基或烷氧基羰基)，水合物或者制藥上可接受的酸加成物或其堿鹽。
這里，低級烷基是指碳原子為1到5的直鏈或支鏈烷基，例如，甲基、乙基、異丙基、正-丁基、特-丁基、戊基、異戊基或諸如此類。
此外，鹵素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，最好為氟原子、氯原子或溴原子。
酰基是指碳原子為1到10的脂肪族或芳香族?；?，甲酰、乙酰、苯甲?；蛑T如此類。
烷氧基羰基是指碳原子為1到10的脂肪族或芳香族烷氧基羰基，例如，乙氧基羰基、特-丁氧基羰基、芐氧基羰基或諸如此類。
經(jīng)取代的低級烷基是指上面所規(guī)定的以羥基或者囟素原子取代的烷基，例如，羥基乙基、氟代乙基或諸如此類。
以下，將說明本發(fā)明的化合物的制備方法。
通過使由通式(Ⅱ)表示的化合物;
式中y為鹵素原子，而R、R1、R2及X同上同由通式(Ⅲ)表示的環(huán)胺縮合來制備由通式(Ⅳ)表示的化合物;
式中R、R1、R2和X同上，Z1為哌嗪基、N-甲基哌嗪基、3-甲基哌嗪基、3-羥基吡咯烷基，或以下結(jié)構(gòu)式的吡咯烷基，
(這里，N、R3、R4和R5同上)。
由通式(Ⅱ)表示的化合物和由通式(Ⅲ)表示的化合物之間的反應可以在無溶劑或者有極性溶劑，如水、乙醇、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞礬(DMSO)、六甲基磷酰胺(HMPA)、吡啶、甲基吡啶等等下進行。反應溫度適當?shù)剡x擇在室溫到200℃的范圍內(nèi)，最好為室溫到160℃。更詳細地說，使由通式(Ⅱ)表示的化合物與1到5倍摩爾的由通式(Ⅲ)表示的化合物，在2到10倍的上述的每種化合物(Ⅱ)的體積的溶劑體積中，在室溫到120℃下反應1到50小時是合適的。
其時，最好再使用脫酸劑，如三乙基胺、二氮雜雙環(huán)基以及碳酸鉀。
此外，就其中R為低級烷基的化合物來說，亦即由通式(Ⅴ)表示的化合物;
式中AlK為低級烷基，而R1、R2、X和Z同上，在由通式(Ⅰ)表示的化合物之中，按常規(guī)方法通過水解使它們轉(zhuǎn)變成由通式(Ⅵ)表示的氧代喹啉羧酸衍生物;
式中R1、R2、X和Z同上。
這樣的水解可容易地在室溫到水、乙醇或者它們的混合溶液的溶劑的沸點下用諸如氫氧化鈉和氫氧化鉀等堿或者諸如鹽酸和硫酸等酸進行。
其次，在由通式(Ⅰ)表示的化合物之中，通過受到脫?；饔每梢允褂赏ㄊ?Ⅶ)表示的化合物;
式中Z2為以下結(jié)構(gòu)式的吡咯烷基，
(這里，R6為?；蛲檠豸驶鴑、R3和R4同上)，R、R1、R2和X同上，能轉(zhuǎn)變成由通式(Ⅷ)表示的化合物;
式中Z3為以下結(jié)構(gòu)式的吡咯烷基，
(這里，R3和R4同上)而R、R1、R2和X同上。
這樣的反應可容易地用諸如以酸或堿催化劑水解、催化還原作用等等眾所周知的方法來實施。
制備本發(fā)明的化合物用的由通式(Ⅱ)表示的合成中間體也是新型的化合物，例如，可以通過以下流程制備，
(式中Hal1為鹵素原子，而AlK、R、R1、R2、X和Y同上)由通式(Ⅰ)表示的本發(fā)明的化合物還可以通過使由通式(Ⅸ)表示的化合物與由通式(Ⅹ)表示的醇類按以下方式作用來制備
式中Hal為鹵素原子，而R、R1、R2、X和Z同上。
這樣的反應在無熔劑的情況下進行或者在諸如乙醇、乙腈、DMSO、DMF、HMPA、二惡烷、苯等的溶劑中，在有脫酸劑的情況下進行，并且為了抑制副反應要求在無水的條件下進行。堿氟化物、堿金屬醇化物、堿氫化物等等均可用作脫酸劑，但是適合的是用由通式R1OH表示的醇類作為溶劑，使其與諸如鈉、鉀、鋰等等堿金屬作用，再使它們參與反應。
更詳細地說，適合的是使由通式(Ⅳ)表示的化合物與至少不小于等量摩爾上述的脫酸劑和由通式R1OH表示的醇類在1到50倍的每種化合物(Ⅸ)的體積的上述的溶劑的體積中在室溫到200℃下反應1到200小時，而當用低沸點溶劑時，在密封管中高溫下反應更為有利。
其次，如有必要，可以按常規(guī)方法使由通式(Ⅰ)表示的化合物轉(zhuǎn)變成它們的鹽。例如，諸如鹽酸、硫酸、磷酸等無機酸的鹽、諸如甲磺酸、乳酸、草酸、醋酸等等的有機酸的鹽、或者鈉、鉀、鎂、鈣、鋁、鈰、鉻、鈷、銅、鐵、鋅、鉑、銀等等的鹽均可作為上述的鹽。
故而，當把本發(fā)明的化合物給人或動物和植物施用時，可以應用至此為止醫(yī)藥上眾所周知的形狀和方法。例如，用粉劑、片劑、膠囊、軟膏、針劑、糖漿、液體、眼滴劑、栓劑等等口服或者非經(jīng)腸道施加。
以下實施例將對本發(fā)明作進一步說明，然而，并非僅限于此。
實施例11-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸的合成將1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(200毫克)、無水哌嗪(180毫克)和無水二甲基亞砜(DMSO、3毫升)的混合物在油浴上70到80℃下攪拌2.5小時。在減壓下使反應的混合物濃縮并把冷水加入到殘留物中。過濾收集沉淀，自二氯甲烷-甲醇(1∶1)的混合溶液中重結(jié)晶，獲得標題的化合物(40毫克)，呈淡黃色棱晶狀物，熔點為187℃(分解)。
對C48H20FN3O4·2H2O的分析(%);計算值(實測值)C54.40(53.96);H6.09(5.99);N，10.57(10.34)。
實施例21-環(huán)丙基-6-氟-1.4-二氫-8-甲氧基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成將1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(200毫克)、N-甲基哌嗪(140毫克)和無水DMSO(3毫升)的混合物在油浴上70到95℃下攪拌5小時。在減壓下使反應混合物濃縮。所得殘留物用硅膠柱色譜法由氯仿-甲醇-濃氨水(20∶6∶1)洗脫提純，再使殘留物自甲醇中重結(jié)晶，獲得標題的化合物(50毫克)，呈無色針晶狀物，熔點為221-222℃(分解)。
對C19H22FN3O4的分析(%)計算值(實測值)C60.79(60.82);H，5.91(5.90);N，11.19(11.24)。
實施例31-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成。
將1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(200毫克)、2-甲基-哌嗪(140毫克)和無水DMSO(3毫升)的混合物在油浴上70到95℃下攪拌2小時。在減壓下使反應混合物濃縮。所得殘留物用硅膠柱色譜法由氯仿-甲醇-濃氨水(20∶6∶1)洗脫提純，再使殘留物自甲醇中重結(jié)晶，獲得標題的化合物(50毫克)，呈白色粉狀晶體，熔點為162℃。
對C19H20FN3O4·1/2H2O的分析(%)計算值(實測值)C，59.37(59.95);H，6.03(6.01);N，10.93(10.81)。
實施例47-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成。
將3-特-丁氧基羰基氨基吡咯烷(1.86克)和1，8-二氮雜雙環(huán)(5，4，0)十一-7-環(huán)化物(DBU，102克)加入到懸浮在無水乙腈中的1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉(2克)的懸浮液中，然后該混合物回流3小時。在減壓下使反應混合物濃縮并使殘留物溶解在氯仿(50毫升)中。所得溶液用10%檸檬酸水溶液(20毫升)洗滌，接著再用飽和鹽水溶液洗滌。使有機層在無水硫酸鈉上干燥，然后再濃縮。將殘留物溶解在熱的甲醇(20毫升)中，爾后再冷卻。過濾收集最終的晶體，獲得7-(3-特-丁氧基羰基氨基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(2.25克)，呈淡黃色的白棱晶，熔點為224-226℃(分解)。
對C23H28FN3O4·1/4HO的分析(%)計算值(實測值)C，59.28(59.18);H，6.22(6.08);N9.02(8.82)。
將濃鹽酸(16毫升)一滴滴地加入到在甲醇(16毫升)中有上述晶體(2.23克)的懸浮液中。在室溫下攪拌3小時之后，使反應混合物冷卻，再用濃氨水中和。過濾收集最終的沉淀，用甲醇洗滌，接著再用乙醚洗滌，獲得標題的化合物(1.52克)，呈白色粉末，熔點為217～218℃。
對C18H20FN3O4·1/2H2O的分析(%)計算值(實測值)C，58.37(58.68);H，5.71(6.10);N，11.35(11.14)。
實施例57-(順-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1.4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成。
將1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羰酸(200毫克)、順-3-特丁氧基羰基氨基-4-甲基吡咯烷(150毫克)、DBU(110毫克)以及無水乙腈(3毫升)的混合物回流5小時。冷卻之后，過濾收集所得的沉淀。將該沉淀加入到濃鹽酸-甲醇(1∶1，6毫升)的混合物中，在室溫下攪拌1.5小時。用濃氨水中和反應混合物并放入冰箱中。過濾收集所得的晶體，再用冷水洗滌，獲得標題的化合物(90毫克)，呈無色棱晶，熔點為185-188℃(分解)。
對C H FNO·3/2HO的分析(%)計算值(實測值)C，56.71(56.53);H，6.26(6.17);N10.44(10.37)。
實施例67-(反-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成。
將1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(0.40克)、反-3-特丁氧基羰基氨基-4-甲基吡咯烷(0.41克)、DBU(0.21克)以及無水乙腈(5毫升)的混合物回流2.5小時，然后在減壓下使反應混合物濃縮。將殘留物溶解于氯仿(40毫升)，用10%檸檬酸水溶液(20毫升)洗滌，接著再用飽和鹽水(20毫升)洗滌。在無水硫酸鈉上干燥有機層，然后在減壓下濃縮。使殘留物自乙醇中重結(jié)晶，獲得7-(反-3-特丁氧基羰基氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸。將濃鹽酸(5毫升)一滴滴地加入到在甲醇(5毫升)中有上述晶體的懸浮液中。在室溫下攪拌1.5小時之后，用濃氨水中和反應混合物，過濾收集所得的晶體，再用水充分地洗滌，獲得標題的化合物(0.29克)，呈無色粉末，熔點為214-215℃。
對C19H22FN3O4的分析(%)計算值(實測值)C60.07(60.41);H，5.97(5.80);N11.06(11.05)。
參考實施例13-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸的合成按照Bardon等人的方法[Tetrahedron，22，2541(1966)]，將1，2，3，4-四氟苯(50克)溴化和甲氧基化，獲得1-溴代-3-甲氧基-2，4，5-三氟苯(22.2克)，呈無色油。
將在密封管中的油狀產(chǎn)物(22克)、氰化亞銅(10克)和N-甲基-2-吡咯烷酮(37毫升)的混合物在140到150℃下加熱4.5小時。冷卻之后，將在水中(60毫升)有六水合氯化鐵(44克)和濃鹽酸(11亮升)的溶液加入到反應混合物中，然后在50到60℃攪拌20分鐘。用醚類萃取反應混合物，用稀鹽酸洗滌有機層，接著再用水和用飽和鹽水溶液洗滌，再在無水硫酸鈉上干燥，然后濃縮。殘留物在減壓下蒸餾提純，獲得3-甲氧基-2，4，5-三氟苯基氰(14.25克)，呈無色油，沸點為94℃/8mmHg。
將濃硫酸(8.5毫升)和水(40毫升)加入到由上所得的油狀產(chǎn)物(14.2克)中，混合物在110℃下攪拌1小時。冷卻之后，把反應混合物傾倒入冰水(50毫升)中，過濾收集所得沉淀，用水洗滌，自二氯甲烷-正己烷溶液中重結(jié)晶，獲得3-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰胺(11.59克)，呈白色針狀物，熔點為130-133℃。
然后，將18N硫酸(150毫升)加入到上述的晶體中，混合物在100℃下加熱3.5小時。冷卻之后，將水(400毫升)加入到混合物中，使所得的晶體自正-己烷中重結(jié)晶，獲得標題的化合物，呈無色針晶，熔點為98-101℃。
對C8H5F3O3的分析(%)計算值(實測值)C，46.62(46.68);H，2.45(2.48)。
參考實施例21-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氯代-3-喹啉羧酸的合成。
將亞硫酰氯(50毫升)加入到3-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸(9.4克)，使混合物回流3小時，然后濃縮。在減壓下蒸餾提純殘留物，獲得3-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰氯(8.86克)，呈黃色油，沸點為108-112℃/20mmHg。
將在無水甲苯(35毫升)中溶有丙二酸二乙酯(7克)的溶液一滴滴地加入到乙氧基鎂(5.9克)中，混合物在50到60℃下加溫2小時，然后冷到-10℃。將在無水甲苯(10毫升)中有?；?8.86克)的溶液在15分鐘內(nèi)一滴滴地加入到該混合物中。在-5℃到0℃下攪拌1小時之后，將含有濃硫酸(8毫升)的冰水(30毫升)加入到該混合物中，再分離有機層。有機層用飽和鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，然后濃縮，獲得3-甲氧基-2′，4，5-三氟苯甲?；岫阴?13.64克)，呈棕色油狀物。
將水(20毫升)和對-甲苯磺酸(14毫克)加入到油狀產(chǎn)物丙二酸酯(13.55克)中，使混合物回流9小時。冷卻之后，反應混合物用二氯甲烷萃取，有機層用7%碳酸氫鈉水溶液洗滌，接著再用飽和鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，然后濃縮，獲得乙基3-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲?；宜狨?10.29)克。
將乙酸酐(9.6克)和原甲酸乙酯(8.4克)加入到苯甲?；宜狨?9.79克)中，使混合物回流3小時。在再添加乙酸酐(3.2克)和原甲酸乙酯(8.8克)之后，使混合物回流8小時，然后濃縮，獲得2-(3-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲?；?-3-乙氧基丙烯酸乙酯(9，73克)，呈棕色油。
將環(huán)丙基胺(2.0克)在冷卻過程中一滴滴地加入到在乙醇(20毫升)中溶有丙烯酸酯(9，73克)的溶液中。在室溫下攪拌2小時之后，使反應混合物濃縮，殘留物用硅膠柱上色譜法由正己烷-乙酸乙酯(5∶1)洗脫提純，獲得2-(3-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰基)-3-環(huán)丙基-氨基丙烯酸乙酯(7.52克)，呈淡黃色白晶體，熔點為56-58℃。
對C16H16F3NO4的分析(%)計算值(實測值)
C，55.98(56.07);H，4.70(4.66);N，4.08(4.07)。
將氨基丙烯酸酯(6.68克)、氟化鈉(1.31克)和無水二甲基甲酰胺(26毫升)回流5小時。冷卻之后，把反應混合物傾倒入冰水(100毫升)中，過濾收集所得的沉淀，用水洗滌，自乙酸乙酯中重結(jié)晶，獲得1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(4.53克)，呈無色針晶，熔點為178-180℃。
對C16H15F2NO4的分析(%)計算值(實測值)C，59.44(59.34);H，4.68(4.59);N4.33(4.33)。
將乙酸(30毫升)、濃硫酸(4毫升)和水(22毫升)的混合溶液加入到上述的晶體(4.5克)中，使混合物回流1小時。冷卻之后，加入冰水(100毫升)，過濾收集所得沉淀，用水洗滌，然后干燥，獲得標題的化合物(4克)，呈無色粉末，熔點為185-186℃。
對C14H11F2NO4的分析(%)計算值(實測值)C，56.95(56.68);H，3.76(3.70);N4.74(4.74)。
實施例77-(3-氨基甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成。
將1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(200毫克)、3-氨基甲基吡咯烷(80毫克1)、DBU(100毫克)和無水乙腈(3毫升)的混合物回流2.5小時。冷卻之后，過濾收集所得沉淀，再自二氯甲烷-甲醇(1∶1)的溶液中重結(jié)晶，獲得標題的化合物(90毫升)，呈白色粉末晶體，熔點為198～200℃。
對C19H22FN3O4的分析(%)計算值(實測值)C，60.79(60.39);H，5.91(5.87);N11.19(11.07)。
實施例81-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-(3-甲基氨基甲基-1-吡咯烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成。
將1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(200毫克1)、3-甲基氨基甲基吡咯烷(90毫克1)、DBU(110毫克)和無水乙腈(3毫升)的混合物回流75分鐘。冷卻之后，過濾收集所得的沉淀，再自二氯甲烷-甲醇(1∶1)的溶液中重結(jié)晶，獲得標題的化合物(130毫克)，呈白色粉末狀晶體，熔點為226.5-230℃。
對C20H24FN3O4·1/2H2O的分析(%);計算值(實測值)C，60.29(60.49);H，6.32(6.08);N，10.54(10.48)。
實施例91-環(huán)丙基-7-(3-乙基氨基甲基-1-吡咯烷基)-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成將1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(200毫克)、3-乙基氨基甲基吡咯烷(100毫克)、DBU(110毫克)和無水乙腈(3毫升)的混合物回流6小時。冷卻之后，過濾收集所得的沉淀，再自甲醇中重結(jié)晶，獲得標題的化合物(120毫克)，呈無色棱晶，熔點為217～219℃。
對C21H26FN3O4·2/3H2O的分析(%);計算值(實測值)C，60.71(60.59);H，6.63(6.43);N，10.11(10.03)。
參考實施例31-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成將硝酸鉀(235毫克)在低于5℃下攪拌中分批加入到在濃硫酸(5毫升)中溶有1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧-4-氧代-3-喹啉羧酸(490毫克)的溶液中。攪拌45分鐘之后，把反應混合物傾倒入冰水(25毫升)中，過濾收集所得的沉淀，用冷水充分地洗滌，自二氯甲烷-甲醇(1∶1)中重結(jié)晶，獲得標題的化合物(392毫克)，呈黃色棱晶，熔點為215.5-221℃(分解)。
對CHFNO的分析(%);計算值(實測值)C，49.42(49.37);H，2.96(2.94);N，8.23(8.12)。
參考實施例45-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成將10%披鈀碳(25毫克)加入到乙醇-DMF(4∶1)中有1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代-3-喹啉羧酸(322毫克)的溶液中，在室溫下于氫氣氣氛中使混合物攪拌6小時。濾去催化劑，用氯仿-甲醇-濃氨水(10∶10∶3)的溶液洗滌。合并濾液和洗液并濃縮。使殘留物自氯仿-甲醇-濃氨水(20∶6∶1)的溶液中重結(jié)晶，獲得標題的化合物(183毫克)，呈黃色棱晶，熔點為291-291.5℃(分解)。
對C14H12F2N2O4的分析(%);計算值(實測值)C，54.20(54.46);H，3.90(3.89);N，9.03(8.97)。
實施例105-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸的合成在70到80℃下，使5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(72毫克)、無水哌嗪(60毫克)和無水DMSO(3毫升)的混合物攪拌2小時，然后在減壓下濃縮。用濃鹽酸將溶有殘留物的乙醇水溶液酸化到低于PH1。把該溶液放入冰箱中。過濾收集所得的沉淀，用含水乙醇洗滌，然后再用乙醇洗滌，獲得標題化合物(33毫克)，呈黃色片狀結(jié)晶，熔點為271-273℃(分解)。
對C18H21FN4O4·HCl·H2O的分析(%)計算值(實測值)
C，50.18(50.28);H，5.61(5.48);N，13.00(12.97)。
實施例115-氨基-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成使5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(90毫克)、3-特丁氧基羰基氨基吡咯烷(115毫克)、DBU(50毫克)和無水乙腈(4毫升)的混合物回流20小時。冷卻之后，過濾收集所得的沉淀并加入到濃鹽酸-甲醇(1∶1，2毫升)中。在室溫下使混合物攪拌10分鐘，然后用濃氨水中和，再過濾收集沉淀。用濃鹽酸把溶于冷水中的該沉淀的溶液酸化到低于PH1并且放入冰箱中。過濾收集所得的沉淀，用冷的稀鹽酸水溶液洗滌，獲得標題的化合物(35毫克)，呈黃色針晶，熔點為254-257℃(分解)。
對C18H21FN4O4·2HCl的分析(%);計算值(實測值)C，48.12(48.16);H，5.16(5.53);N，12.47(12.52)。
實施例121-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸的合成將1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(0.5克)加入到由鈉(0.2克)和無水甲醇(9毫升)制備的甲氧基鈉的溶液中，并使該混合物在密封管中在140到150℃下加熱72.5小時。冷卻之后，濃縮反應混合物，把水(4毫升)加入到殘留物中，用乙酸把溶液調(diào)節(jié)到PH7。濾去不溶性物質(zhì)，并把濾液放入冰箱。過濾收集所得的沉淀，自二氯甲烷-甲醇(2∶1，6毫升)中重結(jié)晶，獲得標題化合物(0.12克)，呈無色棱晶，熔點為185-187.5℃(分解)。
對C18H20FN3O4·1/2H2O的分析(%);經(jīng)計算值(實測值)C，58.37(57.98);H，5.71(5.52);N，11.35(11.28)。
實施例131-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成在100到120℃下，使在甲酸鈉(22毫克)、87%甲酸(0.3毫升)和37%福爾馬林(25微升)以及1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(60毫克)的混合物中攪拌2小時。冷卻之后，將水(1毫升)加入到反應混合物中，然后濃縮。把水(0.5毫升)加入到殘留物中，用1N氫氧化鈉水溶液把PH值調(diào)節(jié)到7，把該溶液放入冰箱中。過濾收集所得的沉淀，用水洗滌，獲得標題的化合物(33毫克)，呈無色針晶，熔點為229-232℃(分解)。
對C19H22FN3O4的分析(%);經(jīng)計算C，60.79(60.80);H，5.91(5.90);N，11.19(11.15)。
實施例141-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氯代-3-喹啉羧酸的合成將1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氯代-3-喹啉羧酸(1.12克)加入到由鈉(0.4克)和無水甲醇(20毫升)制備的甲氧基鈉的溶液中，并且在140到150℃下，使在密封管中的混合物攪拌70.5小時，然后濃縮。使殘留物溶解于少量的水，用乙酸使所得溶液的PH值調(diào)節(jié)到7，再濃縮。所得的殘留物用硅膠柱色譜法由氯仿-甲醇-濃氨水(20∶6∶1)洗脫提純，再自甲醇中重結(jié)晶，獲得標題的化合物(0.33克)，呈淡黃色棱晶，熔點為162-℃。
對C19H22FN3O4·1/2H2O的分析(%);計算值(實測值)C，59.37(59.48);H，6.03(5.70);N，10.93(11.07)。
H-核磁共振(δ在CDCl中)8.79(1H、S、2位)、7.85(1H、m、J＝12.3Hz、5位)、4.1-3.9(1H、m、H
)3.77(3H、S、OCH3)、3.5-2.9(7H、m、哌嗪)1.3-1.0(7H、m、
、CH3)實施例157-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成將7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(0.47克)加入到由鈉(0.2克)和無水甲醇(10毫升)制備的甲氧基鈉溶液中，在140到150℃下，使在密封管中的混合物攪拌49小時，然后濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法由氯仿-甲醇-濃氨水(20∶6∶1)洗脫提純，并自二氯甲烷-甲醇(1∶1)的溶液中重結(jié)晶，獲得標題的化合物(6毫克)，呈淡黃包棱晶，熔點為207.5-212℃。
對C18H20FN3O4·H2O的分析(%);計算值(實測值)C，56.99(57.19);H，5.82(5.38);N，11.13(10.86)。
質(zhì)譜分析(m/e)361(M+)、362(M++1)。
H-核磁共振(δ在DO、NaOD中)8.48(1H、S、2位)7.62(1H、d、J＝14.5Hz、5位)、4.1-3.9(1H、m、
)、3.55(3H、S、OCH3)、3.8-3.2(5H、m、
)、2.3-1.6(2H、m、
)、1.2-0.9(4H、m、
)、實施例167-(3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成將7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(80毫克)加入到由鈉(50毫克)和無水甲醇(3毫升)制備的甲氧基鈉的溶液中，在140到150℃下，使在密封管中的混合物攪拌86小時，然后濃縮。把少量的水加入到殘留物中，再用乙酸把溶液的PH值調(diào)節(jié)到7，再濃縮。所得的殘留物用硅膠柱色譜法由氯仿-甲醇-濃氨水(20∶6∶1)，洗脫提純，再自二氯甲烷-甲醇(1∶1)的溶液中重結(jié)晶，獲得標題的化合物(9毫克)，呈淡黃色棱晶，熔點為191.5-193.5℃。
對C19H22FN3O4·7/5H2O的分析(%);計算值(實測值)C，56.96(57.10);H，6.24(5.98);N，10.49(10.42)。
H-核磁共振(δ在DO，NaOD中)8.47(1H、S、2位)、7.57(1H、d、J＝14.5H、5位)、4.1～3.9(1H、m、
)、3.51(3H、S、OCH3)、3.8～3.2(4H、m、)、3.2～2.9(1H、q、
)、2.1～1.7(1H、m、
)1.09(3H、d、J＝6.59Hz、
)、1.3～0.7(4H、m、
)。
實施例177-(3-氨基甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成將7-(3-氨基甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(0.5克)加入到由鈉(0.2克)和無水甲醇(9毫升)制備的甲氧基鈉的溶液中，在140到150℃下，使在密封管中的混合物攪拌86小時，然后濃縮。把少量的水加入到殘留物中，再用乙酸把溶液的PH值調(diào)節(jié)到7，然后濃縮。所得的殘留物用硅膠柱色譜法由氯仿-甲醇-濃氨水20∶6∶1)洗脫提純，再自甲醇中重結(jié)晶，獲得標題的化合物(40毫克)，呈淡黃色棱晶，熔點為225-228.5℃(分解)。
對C19H22FN3O4·2/3H2O的分析(%);計算值(實測值)C，58.91(58.73);H，6.07(5.92);N，10.85(10.88)。
實施例181-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-乙氧基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸的合成將1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(0.8克)加入到由鈉(0.75克)和無水乙醇(30毫升)制備的乙氧基鈉的溶液中，在140到150℃下，使在密封管中的混合物攪拌52小時，然后濃縮。把水(60毫升)加入到殘留物中，用乙酸把溶液的PH值調(diào)節(jié)到7，然后用氯仿萃取。用飽和鹽水溶液洗滌氯仿層，在無水硫酸鈉上干燥，然后濃縮。所得的殘留物用硅膠柱色譜法由氯仿-甲醇(2∶1)→氯仿-甲醇-濃氨水(20∶6∶1→10∶10∶1)洗脫提純，再自乙醇中重結(jié)晶，獲得標題的化合物(75毫克)，呈淺棕色棱狀晶體，熔點為119-122℃。
對C19H22FN3O4·1/2H2O的分析(%);計算值(實測值)C59.37(59.60);H6.03(6.04);N10.93(10.85)。
試驗實施例1 抗菌譜抗菌試驗按照日本化學治療術(shù)協(xié)會指定的方法進行。其結(jié)果示于表1。
對比化合物
CPFX環(huán)丙氟洛西MNZ2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇本發(fā)明的化合物在抗革蘭氏陰性細菌上比至今公知的環(huán)丙氟洛西具有更良好的作用并且具有高的抗厭氧菌的活性，相當于醫(yī)藥專家所推薦的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇。
權(quán)利要求
1.8-烷氧基-4-喹啉羧酸衍生物，其特征在于所說的衍生物由以下通式(Ⅰ)表示
式中R為氫原子或低級烷基，R1為低級烷基，R2為氫原子、氨基或硝基，X為鹵素原子，Z為鹵素原子、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、3-甲基哌嗪基、3-羥基吡咯烷基、或以下通式的吡咯烷基，
(這里，n為0或1，R3為氫原子或低級烷基，R4為氫原子、低級烷基、或取代的低級烷基、R5為氫原子、低級烷基、酰基或烷氧基羰基)、水合物或者醫(yī)藥上可接受的酸的加成物或其堿鹽。
2.一種抗菌劑，其特征在于所說的抗菌劑具有至少不少于一種的根據(jù)權(quán)利要求
1所述的化合物作為有效組分。
3.一種制備由通式(Ⅳ)表示的8-烷氧基-4-喹啉羧酸衍生物的方法，
式中R為氫原子或低級烷基，R1為低級烷基，R2為氫原子、氨基或硝基，X為囟素原子，Z為哌嗪基、N-甲基哌嗪基、3-甲基哌嗪基、3-羥基吡咯烷基、或以下通式的吡咯烷基，
(這里，n為0或1，R3為氫原子或低級烷基，R4為氫原子、低級烷基或取代的低級烷基，R5為氫原子、低級烷基、酰基、烷氧基羰基)，水合物或者醫(yī)藥上可接受的酸加成物或其堿鹽，其特征在于使以通式(Ⅱ)表示的化合物，
式中R、R1、R2和X同上，Y為與X相同或不同的囟素原子，與以通式(Ⅲ)表示的胺縮合，式中Z1同上。
4.一種制備由通式(Ⅵ)表示的8-烷氧基-4-喹啉羧酸衍生物的方法，
式中R1為低級烷基，R2為氫原子、氨基或硝基，X為囟素原子，Z為囟素原子、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、3-甲基哌嗪基、3-羥基吡咯烷基、或以下通式的吡咯烷基，
(這里，n為0或1，R3為氫原子或低級烷基，R4為氫原子、低級烷基或取代的低級烷基，R5為氫原子、低級烷基、?；?、烷氧基羰基)，水合物或者醫(yī)藥上可接受的酸加成物或其堿鹽，其特征在于使由通式(Ⅴ)表示的化合物水解，
式中AlK為低級烷基，R1、R2、X和Z同上。
5.一種制備由通式(Ⅷ)表示的8-烷氧基-4-喹啉羧酸衍生物的方法
式中R為氫原子或低級烷基，R1為低級烷基，R2為氫原子、氨基或硝基，X為囟素原子，Z3為以下通式的吡咯烷基，
(這里，n為0或1，R3為氫原子或低級烷基，R4為氫原子、低級烷基或取代的低級烷基)，水合物或者醫(yī)藥上可接受的酸加成物或其堿鹽，其特征在于使由通式(Ⅶ)表示的化合物受脫酰作用，
式中R、R1、R2和X同上，Z2為以下通式的吡咯烷基，
(這里，n、R3和R4同上，R6為?；蛲檠趸驶?。
6.一種制備由通式(Ⅳ)表示的8-烷氧基-4-喹啉羧酸衍生物的方法，
式中R為原子或低級烷基，R1為低級烷基，R2為氫原子、氨基或硝基，X為鹵素原子，Z1為哌嗪基、N-甲基哌嗪基、3-羥基吡咯烷基、或以下通式的吡咯烷基，
(這里，n為0或1，R3為氫原子或低級烷基，R4為氫原子、低級烷基或取代的低級烷基，R5為氫原子、低級烷基、?；蛲檠趸驶?，水合物或者醫(yī)藥上可接受的酸加成物或其堿鹽，其特征在于在有堿性催化劑時，使由通式(Ⅸ)表示的化合物，
式中R、R2、X和Z1同上，Hal為與X相同或不同的囟素原子，與由通式(Ⅹ)表示的醇類縮合，其中R1為低級烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求
6所述的制備方法，其特征在于堿性催化劑是堿金屬醇化物。
專利摘要
以上通式的氧代喹啉羧酸衍生物(I)式中R為氫原子或低級烷基，R
文檔編號A61K31/495GK87100580SQ87100580
公開日1987年8月19日 申請日期1987年1月21日
發(fā)明者入倉勉, 鈴江清吾, 村山哲, 平井敬二, 石崎孝義 申請人:杏林制藥株式會社導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan