專利名稱:1，4-苯并嗪類衍生物，它們的制備和應用的制作方法
本發(fā)明是關于具有極好藥理作用的新的1，4-苯并噁嗪類衍生物，制備它們的方法以及含有它們的藥用組合物。本發(fā)明的化合物具有顯著的降低血壓、血管舒張等作用。因此，它們可以用作藥物。
迄今已合成了許多以2H-1，4苯并噁嗪-3(4H)-酮作為骨架結構的化合物。
在日本專利申請公開(Japanese Patent application laid-open)49-125，529中公開了具有抗真菌作用的化合物;在歐洲藥物化學雜志(Europten Journal of Medicinal chemistry)10卷，P37(1975)中報道了具有止痛作用的化合物;在藥物化學雜志(Journal of Medicinal chemistry)20卷，P729(1977)中報道了具有控制中樞神經系統(tǒng)作用的化合物;在德國專利申請說明書公開號2，653，810中公開了具有抗炎作用的化合物;在美國書3，557，103中公開了具有抗心律不齊作用的化合物;并且在藥學(Pharmazie)38卷，P885(1983)中報道了具有除草作用的化合物。但是上面分別公開的化合物均限于在2位具有烷基、苯基、芐基、苯亞甲基或苯基亞氨基，并且在2位具有氮烷基的化合物只報道了幾個。即除了在美國專利3，401，166中報道了作為安定劑的2-苯基-2-氨烷基-1H-1，4-苯并惡嗪-3(4H)酮類之外，只有在日本藥學會志(Journal of pharmaceutical society of Japan)97卷，P1039(1977)中報道了具有抗腫瘤作用的2-(2-嗎啉代乙基)-和2-〔2-苯基氨基)乙基〕-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)酮。
3-氧代-1，4-苯并噁嗪類衍生物具有許多方面的作用，但是在2位具有苯基哌嗪基烷基的化合物以及它們的藥理作用卻從未進行過研究。本發(fā)明提供了具有極好藥理作用的新的1，4-苯并噁嗪衍生物。
本發(fā)明涉及到以下式代表的化合物或其酸加成鹽，制備它們的方法以及含有它們的藥用組合物，
其中R1和R2獨立地代表氫，囟原子，硝基，有選擇取代的低級烷基、氨基、羥基，低級烷氧基羰基，或者R1和R2結合在一起代表-(CH2)m-環(huán)(其中m表示整數(shù)3～5)或-O-(CH2)-O-環(huán)(其中n表示整數(shù)1～3)，R3代表氫或低級烷基，R4和R5獨立地代表氫，囟原子，有選擇取代的低級烷基、羥基、并且A代表亞烷基在上述式(Ⅰ)中，R1、R2、R4和R5代表的囟素可以列舉有氟、氯、溴和碘，尤其優(yōu)先選用氟和氯，并且R4和R5中之一優(yōu)先選用氟。
R1、R2、R4和R5代表的有選擇取代的低級烷基最好具有1～6個碳原子，其實例可以為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基，以及有1個或多個適當取代基的上述基團。上述低級烷基的取代基可以舉例有囟原子(如氟、氯、溴或碘)、羥基、低級烷氧基，并且取代基的數(shù)目最好為1～3。上述具有取代基的低級烷基的實例有三氟甲基、三氟乙基、二氟甲基、三氯甲基、羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基甲基、2，2-二甲氧基乙基、2，2-二乙氧基乙基等。
R1和R2代表的有選擇取代的氨基的實例有氨基和有合適取代基的氨基，尤其是可以用作保護氨基的基團，如單或雙(β-羥乙基)氨基、一-或二-低級烷基氨基、酰氨基、磺酰氨基等。
一-或二-低級烷氨基的實例為用1～4個碳原子的烷基一或二取代的氨基，如甲氨基、乙氨基、正丙氨基、異丙氨基、正丁氨基、二甲氨基、二乙氨基、二-正丙氨基、甲基-乙基氨基等。
酰氨基的實例為有2～4個碳原子的鏈烷酰氨基(如乙酰氨基、丙酰氨基、正丁酰氨基、異丁酰氨基等)。
磺酰氨基的實例為有1～4個碳原子的烷基磺酰氨基(如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基等)。
R1、R2、R4和R5代表的有選擇取代的羥基的實例為羥基和有羥基和有適當取代基的羥基，尤其是可以用作保護羥基的基團，如烷氧基、芳基烷氧基、酰氧基等。
烷氧基最好是碳原子數(shù)為1～6的低級烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基。
芳基烷氧基的實例為苯基-C1-4烷氧基(如芐氧基、苯乙氧基等)。
酰氧基最好是有2～4個碳原子的鏈烷酰氧基(如乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、異丁酰氧基等)。
由R4和R5取代的羥基包括其中R4和R5共同形成亞甲二氧基的情況。
R1和R2代表的低級烷氧基羰基的實例，為由羰基與關于R1、R2、R4及R5所述有1～6個碳原子的烷氧基結合而形成的基團。
如果R1與R2相互為相鄰，那么R1和R2可以結合形成以-(CH2)m-或-O-(CH2)m-O-表示的環(huán)，該環(huán)與苯環(huán)上的碳原子一起形成五元～七元環(huán)。其中，以m為3或4的五～六元環(huán)和n為1或2的五～六元環(huán)較好。并且以在1，4-苯并噁嗪骨架的6，7-位上有稠合的更好。
作為R3代表的低級烷基，以關于R1、R2、R4和R5所述有1～6個碳原子的基團最好。
作為A代表的亞烷基，以有2～5個碳原子的直鏈或帶支鏈的亞烷基最好，其實例為1，2-亞乙基、1，2-亞丙基、1，3-亞丙基、1-甲基-1，3-亞丙基、2-甲基-1，3-亞丙基、3-甲基-1，3-亞丙基、1，4-亞甲基、1，5-亞甲基等，尤其以1，3-亞甲基最好。
上述式(Ⅰ)化合物具有堿性氮原子，因而可與藥學上可以接受的無機酸或有機酸形成鹽。無機酸的實例有鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等，有機酸的實例有醋酸、丙二酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等。
具有不對稱碳原子的式(Ⅰ)化合物存在鏡像異構體或非對映異構體，并且需要時可以解析得到純的異構體。非對映異構體的混合物可以按常規(guī)的方法分離，如應用合適的溶劑進行分級重結晶或應用例如硅膠進行層析分離。如果為外消旋化合物，同樣可按常規(guī)方法解析成各個鏡像異構體，例如使其與具有旋光活性的酸(如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、N-乙酰苯基丙氨酸、樟腦磺酸、1，1′-雙萘基-2，2′-二基磷酸氫鹽(1，1′-binaphthyl-2，2′-diyl hydrogenphosphate)等)形成鹽，然后進行選擇性結晶或分級重結晶，再用合適的堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨水等)中和，析出游離堿。
本發(fā)明還涉及到制備式(Ⅰ)化合物的方法。例如，式(Ⅰ)化合物可以通過下述方法制備。
方法A使式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應，
式Ⅱ中R1、R2、R3和A的定義同上，X代表離去基團
式Ⅲ中R4、R5的定義同上。
方法B使式(Ⅳ)代表的化合物還原，然后進行閉環(huán)反應，如果需要，接著再進行烷基化，
其中R1、R2、R4、R5和A的定義同上，并且R6如同R3一樣，代表氫或低級烷基。
方法C使式(Ⅴ)代表的化合物還原，如果需要，接著進行?；蚧酋；?，制得式(Ⅵ)代表的化合物
式(Ⅴ)中R3、R4、R5和A的同前。
式(Ⅵ)中R3、R4、R5和A的定義同前，并且R7代表氫、?；蚧酋；?。
在上述式(Ⅱ)中，X表示的離去基團的實例有囟素(如氯、溴、碘等)，烷基磺酰氧基(如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等)，芳基磺酰氧基(如苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基)等。在式(Ⅳ)中，R6代表的低級烷基的實例類似于前面提到過的R1～R5有關的基團。R7代表的?；突酋；膶嵗謩e與R1、R2、R4和R5中提到過的酰氨基和磺酰氨基中?；突酋；恢?。各個方法簡單說明如下。
方法A該方法是在合適溶劑存在下或者在無溶劑存在下加熱化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)。溶劑的實例有醇類，如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇等;醚類，如二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等;芳香烴類，如苯、甲苯二甲苯等;乙酸乙酯、乙腈、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等;或者為適當?shù)纳鲜鋈軇┑幕旌衔铩Ｔ谠摬椒磻?，由離去基團X與氫生成酸(HX)，該步反應可在合適的酸性接受體(如碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、N-甲基嗎啉等)存在下進行，或者通過加入過量的(Ⅲ)作為酸性接受體進行該步反應。相對于1摩爾的(Ⅱ)，(Ⅲ)的用量通常為1～3摩爾。相對于1摩爾的(Ⅱ)，酸性接受體的用量最好為約1～3摩爾。在任何情況下，反應溫度的范圍為從約20℃～200℃，最好為從約50℃～150℃。
方法B在該法中，使化合物(Ⅳ)的硝基還原，然后環(huán)合，如果需要，接著進行烷基化，得到目的化合物(Ⅰ)。該還原反應可用催化還原法，或者用常規(guī)的方法，如用金屬與酸進行還原。應用催化劑，如阮內(Raney)鎳、鈀炭、鈀黑、氧化鈀等，催化還原反應通?？稍谑覝睾统合?，在溶劑(如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二噁烷、四氫呋喃、醋酸等)中進行，并且如果需要，可在酸(如鹽酸，氫溴酸、醋酸等)存在下進行，應用酸的量需能夠中和化合物(Ⅳ)的堿性。為了加速該步反應，可在適當提高的壓力或/和提高的溫度下進行該步反應。金屬與酸的實例有鋅-醋酸，鐵-醋酸，鐵-鹽酸，錫-鹽酸等，反應溫度通常為約40℃～150℃。在該步反應中，首先生成(Ⅶ)代表的化合物，
其中，式中代號的定義同前。
然后環(huán)合，得式(Ⅰ′)化合物，
其中，式中代號的定義同前。
應用還原(Ⅳ)的條件進行環(huán)合反應較慢時，可以通過適當?shù)丶訜?約80～150℃)或通過與酸(如鹽酸、氫溴酸、對-甲苯磺酸、醋酸等)共同加熱(約50～120℃)而使反應加速。在進行環(huán)合反應的情況下，還原反應的反應溶液或者為(Ⅶ)與(Ⅰ′)的混合物，在將它們從反應溶液中分離出來之后進行環(huán)合反應。
按上述方法，可以得到其中R為氫的目的化合物(Ⅰ)，即(Ⅰ′)，然后如果需要，進行烷基化，得到其中R為低級烷基的目的化合物(Ⅰ)。應用烷基化劑，于有機溶劑中，在堿存在下進行烷基化反應。堿隨反應用溶劑的種類不同而改變，溶劑的實例有醇類，如甲醇、乙醇等;醚類等，如四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙基醚等;N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等。堿的實例有甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀、氨基鈉等。烷基化劑的實例有烷基囟(如烷基氯、烷基溴、烷基碘等)、二烷基硫酸酯、烷基磺酸酯(如甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、甲苯磺酸酯)等。在烷基化反應中，最好使化合物(Ⅰ′)與堿性溶劑中反應，形成陰離子，然后使其與烷基化劑反應。反應溫度通常在約-10℃～100℃，最好在約0℃～40℃。
方法C其中R1或R2代表氨基、酰氨基或磺酰氨基的式(Ⅰ)化合物〔即由式(Ⅵ)代表的化合物〕，可以通過還原其中R1或R2代表硝基的化合物(Ⅰ)〔即由式(Ⅴ)代表的化合物〕而得到，需要時，接著使反應產物?；蚧酋；＿€原化合物(Ⅴ)能夠以上述還原化合物(Ⅳ)相同的方法進行?？梢詰闷胀ǖ孽；瘎┗蚧酋；瘎?即酸酐、?；丁⒒酋；兜?，在約0℃～120℃溫度范圍內使還原產物?；蚧酋；?，需要時，反應可在溶劑或堿存在下進行。堿的實例有吡啶、三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等。溶劑的實例有氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、吡啶、醋酸等。如果還原(Ⅴ)的反應是在酸酐存在下進行的，那么還原反應和?；磻梢酝瑫r進行。
在上述方法A～C中，當應用具有旋光活性的起始化合物(Ⅱ)、(Ⅳ)和(Ⅴ)時，可以得到具有旋光活性的化合物(Ⅰ)。
由于新的1，4-苯并噁嗪類衍生物(Ⅰ)及其鹽有血管舒張活性、阻斷腎上腺素能的α-受體的活性、細胞內鈣拮抗等活性，因此它們具有降低哺乳動物(如大白鼠、兔、狗、貓、人等)的血壓，改善大腦循環(huán)等作用。本發(fā)明化合物具有的細胞內鈣拮抗作用尤其是其重要的特點。平滑肌的收縮需要鈣離子(Ca++)，該Ca++包括1)通過所謂鈣通道流入細胞內的;2)從細胞內Ca++貯藏位置釋放出的;3)通過控制受體的通道流入細胞的。Ca++通道阻斷劑，如硝苯啶很難作用于2)和3)。能作用于2)并且對細胞內Ca++具有拮抗作用的化合物是已知的，如三氟拉嗪、TMB-8和W-7，但是后二個化合物作用弱，在體內不具有抗高壓作用。由于三氟拉嗪的付作用(如對中樞神經系統(tǒng)的付作用)，所以實際上它并未被用于抗高血壓和改善大腦循環(huán)。本發(fā)明化合物具有顯著的細胞內Ca++拮抗作用，能夠抑制由于1)、2)和3)中任何一點所引起的收縮，并且藥理作用比常用的Ca++通道阻斷劑更寬。除具有血管舒張作用以外，它們還具有支氣管擴張的作用，因此予計可以用作為抗氣喘藥物。本發(fā)明化合物對心臟、腦和腎的局部缺血損害也具有保護作用。它們的毒性低，付作用小，包括服用典型的α-受體阻斷劑哌唑嗪所觀察到的直立性低血壓，因此，本發(fā)明化合物可作為高血壓，心臟、腦、腎缺血性疾病(如大腦梗死、瞬時大腦缺血、心肌梗死、急性腎衰竭、腎炎等)的預防和治療藥物。
應用化合物(Ⅰ)或其鹽作為藥物，能夠以粉劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、注射劑等劑型口服或非經胃腸道給藥，上述劑型可以通過它與藥學上可以接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合得到。雖然劑量應隨給藥途徑，病人的癥狀，體重和年齡而變，但是對于成年高血壓病人，可按0.05～10毫克/公斤體重/天，最好0.1～5毫克/公斤體重/天口服給藥，一天中的藥物可1次服用或分成多次服用。
起始化合物(Ⅱ)和(Ⅳ)可用方法D～方法H進行制備。
方法D
其中Y代表囟原子，其他代號的定義同上。
方法E
其中代號的定義同上。
其中Z代表囟原子，其它代號的定義同上。
方法G
其中代號的定義同上。
方法H
其中B代表鍵臂(bond arm)或亞烷基，其它代號的定義同上。
在上式中，Y和Z代表的囟原子的實例可為氯、溴等。代號B代表鍵臂(bond arm)或亞烷基，其碳原子總是比A少1個，并且-BCH2必須等于-A-。
下面簡單敘述上述方法。
方法D按照本方法，使化合物(Ⅷ)與化合物(Ⅸ)反應，能夠一步得到化合物(Ⅱ)。該步反應通?？稍诤线m的溶劑中，在約0℃～100℃，于堿存在下進行。溶劑的實例為鏈烷醇類，如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇等;酮類，如丙酮、甲基乙基酮等;醚類，如四氫呋喃、二噁烷，二甲氧基乙烷等;以及乙腈、二甲基甲酰胺等。堿的實例為碳酸鉀、碳酸鈉等。在本反應中，首先生成式(ⅩⅧ)代表的化合物，然后環(huán)合，得(Ⅱ)。如果(ⅩⅧ)環(huán)合為(Ⅱ)不完全，那么可以按照上述(Ⅶ)類似的方法，通過適當?shù)丶訜峄蛟谒?如鹽酸、氫溴酸、對-甲苯磺酸、醋酸等)存在下加熱的方法加速反應，
其中代號的定義同前。
方法E在本法中，使化合物(Ⅹ)與化合物(Ⅸ)反應，得化合物(Ⅸ)，然后還原、環(huán)合，得化合物(Ⅱ′)。(Ⅹ)與(Ⅸ)之間的反應可以完全按上述(Ⅷ)與(Ⅸ)之間反應的方法進行。將得到的(Ⅺ)還原并環(huán)合，得(Ⅱ′)。該還原反應可以按前面方法B中制備目的化合物(Ⅰ)完全相同的條件進行。如果產生的中間體(ⅩⅧ′)的環(huán)合反應進行得較慢，那么可以應用類似于(Ⅶ)ⅩⅧ)的情況進行處理，以加速生成(Ⅱ′)的反應，
其中代號的定義同前。
方法F在該法中，首先使化合物(Ⅷ)與化合物(Ⅻ)反應，得N-?；衔?ⅩⅢ)，然后環(huán)合，得化合物(Ⅱ)。該反應可在合適溶劑中在堿存在下進行。應用的溶劑實例有氯仿、二氯甲烷、醋酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷，二甲基甲酰胺和溶劑與水的混合液。反應能夠以均勻方式進行，或者以不均勻的方式進行。應用的堿的實例有碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、吡啶、三乙胺等。反應通常在約-10℃～50℃，最好在約0℃～30℃進行。
然后，在堿存在下將生成的化合物(ⅩⅢ)進行環(huán)合，得化合物(Ⅱ)。也可以如上述(Ⅷ)與(Ⅶ)之間的反應一樣，使反應在溶劑中，在堿(如碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鈉、醋酸鉀醋酸鉀等)存在下，于約0℃～10℃、最好于約15℃～40℃條件下進行。在(Ⅷ)與(Ⅶ)之間的反應中，如果應用堿(如碳酸鈉、碳酸鉀等)，根據反應條件，生成的化合物(ⅩⅢ)可進一步環(huán)合得化合物(Ⅱ)。
方法G在本法中，使化合物(Ⅺ)與化合物(Ⅲ)反應，得化合物(Ⅳ)。該反應可按方法A中化合物(Ⅱ)與化合物(Ⅲ)之間反應完全相同的方式進行。
方法H在本法中，首先使化合物(Ⅷ)與化合物(ⅩⅣ)反應，得N-?；衔?ⅩⅤ)，然后環(huán)合得(ⅩⅥ)。上述反應可按方法F中(Ⅷ)與(Ⅶ)的反應，接著再環(huán)合為(Ⅱ)完全相同的方式進行。然后，將得到的化合物(ⅩⅥ)還原為(ⅩⅦ)。該還原反應最好應用硼氫化鈉，在溶劑如甲醇、乙醇、甲醇或乙醇與四氫呋喃或二噁烷等的混合液中進行。或者應用氫化鋁鋰，在溶劑如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等中進行。反應溫度在約0℃～100℃。最后將化合物(ⅩⅦ)囟代或磺酰化，得化合物(Ⅱ″)。囟化反應所用囟化劑的實例有亞硫酰氯、三氯氧化磷、三溴化磷等?；酋；瘎┑膶嵗屑谆酋Ｂ?、苯磺酰氯、甲苯磺酰氯等。(ⅩⅦ)的囟化反應通常在約15℃～100℃，在適當?shù)娜軇┤缍燃淄?、氯仿、苯、甲苯等中進行。(ⅩⅦ)的磺?；砂簇痘磻愃频臈l件進行，但在堿(如吡啶、三乙胺等)存在下進行磺酰化更為有利。
方法H尤其可用于制備具有旋光活性的起始化合物(Ⅱ)。如應用具有旋光的異構體(ⅤⅣ)，那么可以得到與(ⅩⅣ)具有相同絕對構型的化合物(ⅩⅤ)。但是(ⅩⅤ)的環(huán)合反應，同時進行構型的轉化，得到與(ⅩⅣ)或(ⅩⅤ)相比具有相反絕對構型的(ⅩⅥ)。在后面的(ⅩⅣ)→(ⅩⅦ)→(Ⅱ′)二步反應中，該構型仍然保持不變。
下面是本發(fā)明化合物(Ⅰ)的藥理試驗結果1.血管擴張作用家兔螺旋形主動脈條(2～3毫米寬，3厘米長)，懸掛2克的張力，于克一漢二氏(Krebs-Henseleit)溶液中平衡，溶液用97%氧及3%二氧化碳混合氣體飽和，溫度為37℃。試驗前，應用本發(fā)明的化合物處理動脈條30分鐘(在5-羥色胺情況下為15分鐘)，然后觀察本發(fā)明化合物抑制由于Kcl(6.0mM)、去甲腎上腺素(NE，10M)或5-羥色胺(10M)所引起的對主動脈條的收縮作用。用抑制百分率表示，其結果列入表1。
表1化合物 對收縮的抑制率(%)實例號 Kcl NE 5-HT1(2HCl 鹽) 82＊1 95＊2 522 73＊1 100 -3 10 99 915 9 86 1006 37 100 817 29 98 818 33 98 -12 21 100 -13 24 100 -15 8 100 -21 26 99 -22 14 95 3825 9 100 -27 36 98 -28 28 100 -30 33 73 -31 30 99 -
注＊表示試驗前處理3小時的實驗結果平均值。
＊表示試驗前處理2小時的實驗結果平均值。
2.對細胞內鈣離子的拮抗作用家兔螺旋形主動脈條(2～3毫米寬，3厘米長)，懸掛2克的張力，于克一漢二氏(Krebs-Henseleit)溶液中平衡，用97%氧及3%二氧化碳混合氣體飽和，溫度37℃，然后將動脈條移入含有Ca Om M和EGTA 5mM的另一個盛克-漢二氏(Kebs-Henseleit)溶液的浴槽內。5分鐘后，向該溶液中加入咖啡因(20mM)，這樣引起的動脈條收縮作用作為依賴細胞內鈣離子的收縮性指標，加入本發(fā)明化合物后對這種收縮效應的抑制百分率見表2。
表2化合物實例號 濃度(M) 抑制百分率(%)1 10-58710-6603 10-5605 10-55810 10-55914 10-66115 10-65818 10-65921 10-65423 10-642
對照 10-548TM B-8
3.抗高血壓作用自發(fā)性高血壓大白鼠，雄性，12～13周令，給藥前的血壓約為200毫米汞柱，每組3只，用尾套法(tail-cuff)測定尾動脈壓法，灌胃給予本發(fā)明化合物的阿拉伯膠懸液2毫升，劑量為60毫克/公斤，給予各試驗化合物后1小時，再測血壓。給予化合物前后的血壓差(抗高血壓作用，△毫米汞柱)列于表3。
表3化合物 劑量 抗高血壓作用實例號 (毫克/公斤) (△毫米汞柱)1(2HCl)鹽 10 503 302 60 443 60 456 60 438 60 3510 10 2312 3 2013 3 2714 3 5415 3 4917 3 2618 3 3222 3 2324 60 6025 60 8128 3 2030 3 2131 3 21
4.對局部缺血性心血管組織的保護作用4-1.對大白鼠局部缺血-再灌注引起的室性心律失常的作用雄性Sprague-Dawley大白鼠，9～10周令，灌胃給予化合物或給予自來水，容量為5毫升/公斤，1小時后，用戊巴比妥鈉麻醉(50毫克/公斤腹腔注射)，在人工呼吸下進行胸部切開，封閉左前降支冠狀動脈5分鐘。血液再灌注后，計算10分鐘室性心動過速、室顫和心臟暫停的發(fā)生率，結果見表4，實例1化合物灌胃的劑量為3，10和20毫克/公斤，對心功能異常的抑制率與劑量相關。
表4劑量 室性心動試驗組 毫克/公斤，灌胃 過速 室顫 心臟暫停對照 18/18 17/18 8/18實例化合物 3 7/9 5/9＊2/9(2HCl鹽) 10 7/11＊＊5/11＊＊4/1120 2/5＊＊0/5＊＊0/5注分母為應用的大白鼠鼠數(shù)，分子是產生心臟功能變化的大白鼠數(shù)。
顯著性測驗X測驗＊P＜0.05＊＊P＜0.014-2.對大白鼠急性腎衰竭的作用雄性Spregue-Dawley大白鼠，6周令，灌胃給予化合物或自來水，容量為5毫升/公斤。1小時后，動物用戊巴比妥鈉麻醉，剖腹，夾住左腎動脈1小時，然后放開，縫合切口。20小時后，將試驗化合物或自來水再灌胃各予動物，再過4小時，再次麻醉動物，由腹主動脈取血，分離血漿尿素氮(BUN)。
正如表5所示，用實例1化合物給予大白鼠灌胃，劑量為1，3和10毫克/公斤，均能明顯的抑制BUN的增加。
表5
劑量 尿素氮試驗組 毫克/公斤，灌胃 大白鼠數(shù) 毫克/公斤對照 - 14 27±1實例1化合物 1 5 24±0.5＊(2HCl鹽) 3 5 22±2＊10 5 23±0.5＊顯著性測驗(t測驗)＊P＜0.05。
5.急性毒性雄性Wister大白鼠，5周令，每組5只，灌胃給予實例化合物1，14，15和18的5%阿拉伯膠懸液，給化合物后觀察7天，每個化合物的急性(LD50)均大于300毫克/公斤。
下述實例、配方實例和參照實例將進一步較詳細地敘述本發(fā)明，所有的熔點均由熱板法測得，熔點均未經校正。
實例1方法A將3.1克2-(3-溴丙基)-6，7，8，9-四氫-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3(4H)-酮、2.3克1-(4-氟苯基)哌嗪、1.5毫升三乙胺和100毫升N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合物于80℃攪拌1.5小時，用冰水稀釋并用醋酸乙酯萃取。醋酸乙酯層用水洗滌，經Mg SO4干燥，蒸出溶劑。殘余物用氯仿-醋酸乙酯重結晶，得2.4克(59.3%)2-｛3-〔4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基〕丙基｝-6，7，8，9-四氫-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3(4H)-酮，為無色結晶，熔點164～165℃。
分析-C25H30FN3O2計算值(%)C，70.90;H，7.14;N，9.92測定值(%)C，70.20;H，7.02;N，9.88將結晶溶于氯仿-甲醇(1∶2，體積比)，加入氯化氫甲醇溶液，接著濃縮。得到的結晶用甲醇再次重結晶，得二鹽酸鹽，為無色結晶，熔點150℃～151℃。
分析-C25H30FN3O2·2HCl計算值(%)C，60.48;H，6.50;N，8.46測定值(%)C，60.35;H.6.65;N，8.42方法B將4.1克5-〔4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基〕-2-(5，6，7，8-四氫-3-硝基-2-萘氧基)戊酸甲酯溶于15毫升醋酸和2.5毫升水的混合液中。一邊攪拌，一邊向該溶液中分次少量地加入1.9克鐵粉。使反應進行30分鐘，接著于80℃再攪拌15分鐘。濾去生成的沉淀，濾液濃縮。向濃縮物中加入水，用碳酸鈉水溶液中和，再用氯仿提取(析出的無機物濾去)。氯仿層用水洗滌，經Mg SO4干燥。濃縮物用氯仿-醋酸乙酯重結晶，得1.54克(43.1%)2-｛3-〔4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基〕丙基｝-6，7，8，9-四氫-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3(4H)酮，為結晶狀，熔點164～165℃。該產物與由方法A得到的可信樣品具有很好的一致性。
實例2-22表6所示化合物可由實例1類似的方法得到。
表6
實例 R1，R2R4，R5n方法產率重結晶溶劑熔點號 (%) (℃)
實例23于0℃，將424毫克2-｛3-〔4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基〕丙基｝-6，7，8，9-四氫-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3(4H)-酮在6毫升DMF中的溶液滴加到4毫升DMF和60毫克60%氫化鈉油懸浮溶液組成的混合物中，生成的混合物攪拌10分鐘，向其中滴加0.1毫升甲基碘，再于0℃攪拌30分鐘。生成物用水稀釋并用乙醚萃取。乙醚層用鹽水洗滌，經Mg SO4干燥，蒸出溶劑。殘余物經硅膠層析純化，再用乙醚結晶，得276毫克(63.0%)2-｛3-〔4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基〕丙基｝-6，7，8，9-四氫-4-甲基-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3(4H)-酮，為無色結晶，熔點98～98.5℃。
分析-C26H32FN3O2計算值(%)C，71.37;H，7.37;N，9.60測定值(%)C，71.30;H，7.33;N，9.65實例24將2.03克2-｛3-〔4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基〕丙基｝-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)酮溶于80毫升甲醇和20毫升四氫呋喃組成的混合液中，向該溶液中加入0.6克10%鈀-炭(50%溶液)進行催化還原反應。氫吸收完畢，濾去催化劑，濃縮濾液，殘余物用乙醇結晶，得1.85克(98.2%)6-氨基-2-｛3-〔4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基〕丙基｝-2H-1，4-苯并惡嗪-3(4H)-酮熔點158～159℃。
分析-C21H25FN4O2計算值(%)C，65.61;H，6.55;N，14.57測定值(%)C，65.26;H，6.46;N，14.33實例25在攪拌下，將0.18毫升醋酸酐加入500毫克6-氨基-2-｛3-〔4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基〕丙基｝-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮在5毫升吡啶的溶液中?；旌衔镉谑覝財嚢?小時，再倒入冰水中，過濾收集析出的結晶，隨后用二氯甲烷-醋酸乙酯重結晶，得397毫克(71.5%)6-乙酰氨基-2-｛3-〔4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基〕丙基｝-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，熔點111～112℃。
分析-C23H27FN4O3·1/2H2O計算值(%)C，63.43;H，6.48;N，12.86測定值(%)C，63.57;H，6.44;N，12.74實例26用實例1方法A類似的方法，得到6，7，8，9-四氫-2-｛3-〔4-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-哌嗪基〕丙基｝-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3(4H)-酮，熔點152～153℃(用氯仿-醋酸乙酯重結晶)，產率為50.5%。
實例27用實例1方法A類似的方法，得到2-｛3-〔4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基〕丙基｝-6-三氟甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，熔點156～157℃(用氯仿-醋酸乙酯重結晶)，產率為63.5%。
實例28用實例1方法A類似的方法，得到5，6-環(huán)戊烯并-2-｛3-〔4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基〕丙基｝-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，熔點171～172℃(用氯仿-醋酸乙酯重結晶)，產率為76.7%。
實例29將5-〔4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基〕-2-(5，6，7，8-四氫-3-硝基-2-萘氧基)戊酸甲酯溶于由10毫升甲醇和10毫升四氫呋喃組成的混合液中，該溶液在0.3克5%鈀-炭(50%溶液)存在下進行催化還原反應。濾去催化劑，濃縮濾液，濃縮物用氯仿-醋酸乙酯重結晶，得到0.53克(60.7%)2-｛3-〔4-氟苯基)-1-哌嗪基〕丙基｝-6，7，8，9-四氫-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3(4H)-酮，為無色結晶，熔點164～165℃。該產品與實例1中得到的可信樣品一致。
實例30將1.02克(S)-6，7，8，9-四氫-2-(3-甲磺酰氧基丙基)-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕-噁嗪-3(4H)-酮，0.83克1-(4-氟苯基)哌嗪、0.43毫升三乙胺和15毫升二甲基甲酰胺組成的混合物于70℃攪拌2小時。蒸去溶劑，殘余物通過硅膠(60克)柱層析純化，用醋酸乙酯-己烷(3∶1，體積比)洗脫，得0.76克(59.6%)(S)-(-)-2-｛3-〔4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基〕丙基｝-6，7，8，9-四氫-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪，-3(4H)-酮，為結晶狀。用甲醇重復結晶，得無色結晶，熔點155.5～156.5℃〔α〕26D-19.9°(C＝1.2，CHCl2)分析-C25H30FN3O2計算值(%)C，70.90;H，7.14;N，9.92測定值(%)C，70.63;H，7.19;N，9.91實例31按實例30相同的方法，使(R)-6，7，8，9-四氫-2-(3-甲磺酰氧基丙基)-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3(4H)-酮與1-(4-氟苯基)哌嗪反應，得(R)-(+)-2-｛3-〔4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基〕丙基｝-6，7，8，9-四氫-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3(4H)-酮，產率66.5%。熔點155～156℃。〔α〕26D+19.9°(C＝0.7CHCl3)
分析-C25H30FN3O2計算值(%)C，70.90;H，7.14;N，9.92測定值(%)C，70.60;H，7.14;N，9.89實例32按實例1方法A類似的方法，得到2-｛3-〔4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基〕丙基｝-6-甲氧基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮。產率為87.2%，熔點153～154℃(用甲醇重結晶)。
配方實例當本發(fā)明的化合物(Ⅰ)用作抗高血壓藥物時，可以應用下述典型的配方。
A.片劑(1)2-｛3-〔4-氟苯基)-1-哌嗪基〕丙基｝-6，7，8，9-四氫-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3(4H)-酮 3克(2)乳糖 97克(3)玉米淀粉 29克(4)硬脂酸鎂 1克1000片 130克(1)和(2)的全部量與17克(3)混合，混合物用由7克(3)制得的糊狀物制顆粒。然后，將5克(3)和全部量的(4)加到顆粒中。在壓片機上，將全部混合物模壓，得到每片含3毫克(1)的片劑1000片。
B.膠囊劑(1)2-｛3-〔4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基〕丙基｝-6，7，8，9-四氫-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕惡嗪3(4H)-酮 3克(2)乳糖 142克(3)微晶纖維素 70克
(4)硬脂酸鎂 5克1000粒膠囊 220克將全部量的上述成分混合，并裝入1000粒明膠囊中，得每粒膠囊含3毫克(1)的膠囊劑。
參照實例1將0.74克2-氨基-4-氯苯酚、1.40克2，5-二溴戊酸甲酯、0.68克粉狀碳酸鉀和20毫升丙酮的混合物攪拌回流6小時，向其中加入30毫升水，接著用醋酸乙酯萃取。醋酸乙酯層用水洗滌，并經Mg SO4干燥，然后蒸去溶劑。殘余物用硅膠層析分離〔用己烷-醋酸乙酯(3∶1)洗脫〕，再以乙醚結晶，得0.47克(30.2%)2-(3-溴丙基)-6-氯-2H-1，4-苯惡嗪3(4H)-酮，為結晶狀，熔點157～158℃。
分析-C11H11BrClNO2計算值(%)C，43.38;H，3.64;N，4.60測定值(%)C，43.63;H，3.55;N，4.90參照實例2～4應用參照實例1的方法，可以制得表7所示化合物表7
參照實例號 R1n 熔點(℃)
2 6-CH33 128～1293 6-NO23 150～1514 6-CH32 183～184參照實例5將0.7克2-硝基苯酚、0.7克粉狀碳酸鉀、1.37克2，5-二溴戊酸甲酯和10毫升二甲基甲酰胺的混合物于室溫攪拌4小時，向其中加入冰水，接著用乙醚萃取。醚層用水洗滌，并經Mg SO4干燥，然后蒸去溶劑。殘余物用硅膠層析純化〔用己烷-醋酸乙酯(1∶4)洗脫〕，得到5-溴-2-(2-硝基苯氧基)戊酸甲酯，為油狀產品，重1.30克(77.8%)。
紅外(純的)1740-1厘米核磁共振(CDCl3)δ，1.97～2.39(4H，m)，3.50～(2H，m)，3.77(3H，S)，4.83(1H，t，J＝5.1H2)，6.87～7.95(4H，m)。
將以上得到的0.67克油狀產物溶于15毫升甲醇，在0.24克10%鈀-炭(50%液體)存在下進行催化還原。濾出催化劑，濃縮濾液。濃縮物用硅膠層析純化〔用己烷-醋酸乙酯(1∶3)洗脫〕，接著用乙醚結晶，得0.31克(57%)2-(3-溴丙基)-2H-苯并噁嗪-4(3H)-酮，為結晶狀，熔點90～92℃。
分析-C11H12BrNO2計算值(%)C，48.91;H，4.48;N，5.19測定值(%)C，48.97;H，4.35;N，5.13參照實例6按照參照實例5類似的方法，使3-羥基-4-硝基苯甲酸乙酯與2，5-二溴戊酸甲酯反應，得5-溴-2-(5-乙氧基羰基-2-硝基苯氧基)戊酸甲酯，為油狀產物，產率80.2%。將該產物催化還原，得2-(3-溴丙基)-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-7-羧酸乙酯，熔點118～119℃，產率90.7%。
分析-C14H16BrNO4計算值(%)C，49.14;H，4.71;N，4.09測定值(%)C，49.53;H，4.75;N，4.09參照實例7按參照實例5類似的方法，使5，6，7，8-四氫-3-硝基-2-萘酚與2，5-二溴戊酸甲酯反應，得5-溴-2-(5，6，7，8-四氫-3-硝基-2-萘氧基)戊酸甲酯，為結晶狀，熔點73～74℃(從異丙醚中重結晶)，產率71.5%。
分析-C16H20BrNO5計算值(%)C，49.76;H，5.22;N，3.63測定值(%)C，49.63;H，5.26;N，3.55將以上所得結晶催化還原，得2-(3-溴丙基)-6，7，8，9-四氫-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3(4H)-酮，為結晶狀，熔點139～140℃(從醋酸乙酯中重結晶)，產率81.1%。
分析-C15H18BrNO2計算值(%)C，55.57;H，5.60;N，4.32測定值(%)C，55.58;H，5.41;N，4.29參照實例8將5.0克5-溴-2-(5，6，7，8-四氫-3-硝基-2-萘氧基)戊酸甲酯、2.45克1-(4-氟苯基)哌嗪、40毫升二甲基甲酰胺和1.99克三乙胺的混合物于80℃攪拌2小時，冷卻，然后用水稀釋，接著氯仿提取。氯仿層用水洗滌，經Mg SO干燥。蒸去溶劑，殘余物用硅膠層析純化〔用己烷一醋酸乙酯(1∶1)洗脫〕，得4.51克(71.8%)5-〔4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基〕-2-(5，6，7，8-四氫-3-硝基-2-萘氧基)戊酸甲酯，為油狀產物。
紅外(純的)1755，1620厘米-1核磁共振(CDCl3)δ，1.57～2.22(8H，m)，2.35～2.82(10Hm)，2.96～3.15(4H，m)，3.73(3H，S)，4.80(1H，t，J＝5.7H2)，6.55(1H，S)，6.69～7.05(4H，m)，7.58(1H，S)。
參照實例9按參照實例5類似的方法，使2-異丙基-5-甲基-6-硝基苯酚與2，5-二溴戊酸甲酯反應，得5-溴-2-(2-異丙基-5-甲基-2-硝基苯氧基)戊酸甲酯，再使其按參照實例8類似的方法與1-(4-氟苯基)哌嗪反應，得5-〔4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基〕-2-(2-異丙基-5-甲基-6-硝基苯氧基)戊酸甲酯，為油狀產物?？偖a率33.9%。
紅外(純的)1745厘米-1核磁共振δ，1.20(3H，d，J＝7H)，1.18(3H，d，J＝7H)，1.44～2.13(4H，m)，2.25(3H，S)，2.40(2H，t，J＝6.6H)，2.47～2.69(4H，m)，2.99～3.19(4H，m)，3.37(1，m)，3.70(3H，S)，4.49(1H，t，J＝6.6H)，6.73～7.32(6H，m)。
參照實例10按參照實例5類似的方法，使4-異丙基-5-甲基-2-硝基苯酚與2，5-二溴戊酸甲酯反應，得2，5-二溴-2-(4-異丙基-5-甲基-2-硝基苯氧基)戊酸甲酯，然后按參照實例8類似的方法使其與1-(4-氟苯基)哌嗪反應，得5-〔4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基〕-2-(4-異丙基-5-甲基-2-硝基苯氧基)戊酸甲酯，為油狀產物。總產率為50.2%。
核磁共振(CDCl3)δ，1.17(3H，d，J＝6.5H2)，1.21(3H，d，J＝6.5H2)，1.57～2.24(4H，m)，2.30(3H，S)，2.47(2H，t，J＝6.0H2)，2.50～2.72(4H，m)，2.95～3.19(5H，m)，3.73(3H，S)，4.82(1H，t，J＝6H2)，6.62(1H，S)，6.71～7.08(4H，m)，7.73(1H，S)。
參照實例11按參照實例5類似的方法，使4，5-亞甲二氧基-2-硝基苯酚與2，5-二溴戊酸甲酯反應，得5-溴-2-(4，5-亞甲二氧基-2-硝基苯氧基)戊酸甲酯，然后按參照實例8類似的方法使其與1-(4-氟苯基)哌嗪反應，得5-〔4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基〕-2-(4，5-亞甲二氧基-2-硝基苯氧基)戊酸甲酯，為結晶狀，熔點98～99℃?？偖a率為15.6%。
分析-C23H26FN3O7計算值(%)C，58.10;H，5.51;N，8.84測定值(%)C，58.05;H，5.41;N，8.81參照實例12按參照實例5類似的方法，使5，6，7，8-四氫-1-硝基-2-萘酚與2，5-二溴戊酸甲酯反應，得5-溴-2-(5，6，7，8-四氫-1-硝基-2-萘氧基)戊酸甲酯，然后按參照實例8類似的方法使其與1-(4-氟苯基)-哌嗪基反應，得5-〔4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基〕-2-(5，6，7，8-四氫-1-硝基-2-萘氧基)戊酸甲酯，為油狀產物，總收率為65.1%。
核磁共振(CDCl3)δ，1.55～2.17(8H，m)，2.41(2H，S，J＝7.2H2)，2.52～2.81(8H，m)，2.96～3.14(4H，m)，3.72(3H，S)，4.67(1H，t，J＝6H2)，6.55～7.11(6H，m)。
參照實例13按照參照實例5類似的方法，使5，6，7，8-四氫-3-硝基-2-萘酚與2，4-二溴丁酸甲酯反應，得4-溴-2-(5，6，7，8-四氫-3-硝基-萘氧基)丁酸甲酯，為淡黃色結晶，熔點99～100℃，產率66.2%。
分析-C15H18BrNO5計算值(%)C，48.40;H，4.87;N，3.76測定值(%)C，48.44;H，4.90;N，3.77按參照實例8類似的方法使以上得到的結晶與1-(4-氟苯基)哌嗪反應，得4-〔4-(4-氟苯基-1-哌嗪基〕-2-(5，6，7，8-四氫-3-硝基-2-萘氧基)丁酸甲酯，為油狀產物。產率為97.2%。
核磁共振(CDCl3)δ，1.68～1.93(4H，m)，2.21(2H，t，J＝6H2)，2.51～2.86(10H，m)，2.97～3.15(4H，m)，3.71(3H，S)，4.85(1H，t，J＝6H2)，6.61(1H，S)，6.70～7.05(4H，m)，7.56(1H，S)。
參照實例14按參照實例5類似的方法，使6-硝基-5-2，3-二氫化茚(6-nitro-5-indanole)與2，5-二溴戊酸甲酯反應，得5-溴-2-(6-硝基-5-(2，3-二氫化茚氧基)戊酸甲酯，然后將其催化還原，得2-(3-溴丙基)-6，7-環(huán)戊烯并-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，為結晶狀，熔點154～155℃。
分析-C14H16BrNO2計算值(%)C，54.21;H，5.20;N，4.52測定值(%)C，54.38;H，5.18;N，4.66參照實例15按照參照實例5類似的方法，使5，6，7，8-四氫-3-硝基-2-萘酚與2，6-二溴己酸甲酯反應，得6-溴-2-(5，6，7，8-四氫-3-硝基-2-萘氧基)己酸甲酯，為油狀產物。然后按參照實例8類似的方法使其與1-(4-氟苯基)哌嗪反應，得6-〔4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基〕-2-(5，6，7，8-四氫-3-硝基-2-萘氧基)己酸甲酯，為油狀產物。總產率為79.4%。
紅外(純的)1750厘米-1核磁共振(CDCl3)δ，1.63～2.20(10H，m)，2.31～2.86(10H，m)，3.0～3.20(4H，m)，3.73(3H，S)，4.69(1H，t，J＝6H2)，5.57(1H，S)，6.77～7.07(4H，m)，7.57(1H，S)。
參照實例16在水冷卻下，邊攪拌邊將1.94克2，5-二溴戊酰氯在6毫升醋酸乙酯中的溶液滴加到由1.70克3-氨基-5，6，7，8-四氫-2-萘酚氫溴酸鹽、1.46克碳酸氫鈉、15毫升醋酸乙酯和10毫升水組成的混合物中。將全部混合物再攪拌30分鐘。分出醋酸乙酯層，水層用醋酸乙酯萃取。合并醋酸乙酯層，用鹽水洗滌，然后經Mg SO4干燥，蒸去溶劑，得3-(2，5-二溴戊酰基)氨基-5，6，7，8-四氫-2-萘酚。將該化合物溶于20毫升二甲基甲酰胺中。向該溶液中加入1.2克粉狀碳酸鉀，并且于室溫下攪拌混合物1.5小時。加入水，過濾收集析出的結晶，用水洗滌，干燥，接著用醋酸乙酯重結晶，得1.53克(67.8%)2-(3-溴丙基)-6，7，8，9-四氫-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3(4H)酮，為結晶狀，熔點139～140℃。本化合物與參照實例7所得化合物相同。
參照實例17按參照實例16類似方法，使2-氨基-4-三氟甲基苯酚鹽酸鹽與2，5-二溴戊酰氯反應，接著進行環(huán)合，得2-(3-溴丙基)6-三氟甲基-2H-1，4-苯并惡嗪-3(4H)-酮，為結晶狀，熔點123～124℃(用異丙基醚重結晶)。產率35.6%。
分析-C12H11BrF3NO2計算值(%)C，42.63;H，3.28;N，4.14測定值(%)C，42.56;H，3.36;N，4.08參照實例18按參照實例16類似的方法，使4-氨基-5-2，3-二氫化茚氫溴酸鹽(4-amino-5-indanole hydrobromide)與2，5-二溴戊酰氯反應，接著進行環(huán)合，得2-(3-溴丙基)-5，6-環(huán)戊烯并-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)酮，為結晶狀，熔點154.5～155.5℃。產率60.0%。
分析-C14H16BrNO2計算值(%)C，54.21;H，5.20;N，4.52測定值(%)C，54.05;H，5.16;N，4.51參照實例19將3.85克(R)-2-氯-4-甲氧基羰基丁酸和2.4毫升亞硫酰氯的混合物于75℃攪拌1小時，過量的亞硫酰氯通過蒸餾除去，得(R)-2-氯-4-甲氧基羰基丁酰氯，為油狀物。將該油狀物在10毫升升醋酸乙酯中的溶液于攪拌下滴加到冰冷的由5.20克3-氨基-5，6，7，8-四氫-2-萘酚氫溴酸鹽、4.48克碳酸氫鈉、20毫升水和30毫升醋酸乙酯組成混合物中。于0℃攪拌混合物1.5小時，分出有機層。水層進一步用醋酸乙酯萃取。合并的有機層用水洗滌，并經Mg SO4干燥。蒸去溶劑得6.20克(R)-4-氯-4-〔N-(3-羥基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)氨基甲酰基〕丁酸甲酯，為油狀物。將該油狀物，2.95克粉狀碳酸鉀和20毫升二甲基甲酰胺的混合物于室溫下攪拌1.5小時，用水稀釋，得2.52克(40.9%)(S)-3-(3，4，6，7，8，9-六氫-3-氧代-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-2-基)丙酸甲酯，為結晶狀。通過硅膠柱層析純化，用醋酸乙酯-己烷(3∶2，體積比)洗脫，接著用醋酸乙酯-乙醚重結晶，得2.22克(36.0%)無色結晶，熔點138～139℃。
〔α〕26D-7.8°(C＝0.3，CHCl3)分析-C16H19NO4計算值(%)C，66.42;H，6.62;N，4.84測定值(%)C，66.21;H，6.45;N，4.94參照實例20以(S)-2-氯-4-甲氧基羰基丁酸為原料以代替參照實例19中應用的(R)-異構體，得(R)-3-(3，4，6，7，8，9-六氫-3-氧代-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-2-基)丙酸甲酯，產率21.7%。熔點137～138℃。
〔α〕26D+10.3°(C＝0.5，CHCl)分析-C16H19NO4計算值(%)C，66.42;H，6.62;N，4.84測定值(%)C，66.25;H，6.67;N，4.95參照實例21
向攪拌的由0.51克氫化鋁鋰和20毫升無水四氫呋喃組成并用冰冷卻的懸浮液中，滴加1.75克(S)-3-(3，4，6，7，8，9-六氫-3-氧代-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-2-基)丙酸甲酯的10毫升無水四氫呋喃溶液。于0℃攪拌1.5小時，并用水冷卻。用4N-鹽酸中和后，濾出不溶物。濾液用醋酸乙酯萃取，醋酸乙酯層用水洗滌，并經硫酸鎂干燥。蒸去溶劑后，殘余物用60克硅膠柱層析純化，用醋酸乙酯-己烷(3∶1，體積比)洗脫，得1.56克(98.7%)(S)-6.7.8.9-四氫-2-(3-羥基丙基)-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3(4H)-酮，為無色針狀結晶，熔點139～140℃。
〔α〕26D+1.4°(C＝0.5，CHCl3)分析-C15H19NO3計算值(%)C，68.94;H，7.33;N，5.36測定值(%)C，68.76;H，7.37;N，5.41參照實例22按參照實例21的方法還原(R)-3-〔3，4，6，7，8，9-六氫-3-氧代-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-2-基)丙酸甲酯，得(R)-6，7，8，9-四氫-2-(3-羥基丙基)-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3(4H)-酮，產率94.3%，熔點141～142℃。
〔α〕26D-3.1°(C＝0.3，CHCl3)分析-C15H19NO3計算值(%)C，68.84;H，7.33;N，5.36測定值(%)C，69.02;H，7.35;N，5.55參照實例23向攪拌的由1.15克(S)-6，7，8，9-四氫-2-(3-羥基丙基)-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3(4H)酮與40毫升二氯甲烷、0.45克三乙胺組成并用冰冷卻的懸浮液中，滴加1.01克甲磺酰氯。于0℃攪拌1.5小時，用水洗滌，并經硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，殘余物經60克硅膠柱層析純化，用醋酸乙酯-己烷(3∶2，體積比)洗脫。生成的結晶用甲醇重結晶，得1.19克(79.7%)(S)-6，7，8，9-四氫-2-(3-甲磺酰氧基丙基)-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3(4H)-酮，為無色針狀結晶，熔點153～154℃。
〔α〕26D+4.8°(C＝0.8，CHCl3)分析-C16H21NO5S計算值(%)C，56.62;H，6.24;N，4.13測定值(%)C，56.59;H，6.20;N，4.14參照實例24按參照實例23所述相同的方法，將(R)-6，7，8，9-四氫-2-(3-羥丙基)-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3(4H)-酮甲磺?；?，得(R)-6，7，8，9-四氫-2-(3-甲磺酰氧基丙基)-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3(4H)-酮，產率77.8%。熔點154～155℃。
〔α〕26D-9.3°(C＝0.3，CHCl3)分析-C16H21NO5S計算值(%)C，56.62;H，6.24;N，4.13測定值(%)C，56.70;H，6.20;N，4.24參照實例25按參照實例16類似的方法，使α-氨基-4-甲氧基苯酚與2，5-二溴戊酰氯反應，然后環(huán)合，得2-(3-溴丙基)-6-甲氧基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，為結晶狀。產率為56.9%，熔點102～103℃(用乙醚重結晶)。
權利要求
1.制備由下述一般式代表的1，4-苯并噁嗪類衍生物或其酸加成鹽的方法，
其中R1和R2獨立地代表氫，囟原子，硝基，有選擇取代的低級烷基，有選擇取代的氨基，有選擇取代的羥基，低級烷氧基羰基，或R1和R2共同代表由(CH2)m代表的環(huán)(其中m表示整數(shù)3～5)或者-O-(CH2)n-O-代表的環(huán)(其中n表示整數(shù)1～3)，R3代表氫或低級烷基，R4和R5獨立地代表氫，囟素，有選擇取代的低級烷基或有選擇取代的羥基，并且A代表亞烷基，該方法為使具有下述一般式表示的化合物，
其中R1、R2、R3和A的定義同上，并且X代表離去基團，與具有下述一般式表示的化合物反應，
其中R4和R5的定義同上。
2.按照權利要求
1所述的方法，其中至少R1和R2之一代表低級烷氧基羰基。
3.按照權利要求
1所述的方法，其中R1和R2共同代表由-(CH2)m-表示的環(huán)(此處m代表整數(shù)3～5)。
4.按照權利要求
1所述的方法，其中R1和R2共同代表由-O-(CH2)n-O表示的環(huán)(此處n代表整數(shù)1～3)。
5.按照權利要求
1所述的方法，其中R3代表氫。
6.按照權利要求
1所述的方法，其中至少R4和R5之一代表氫。
7.按照權利要求
1所述的方法，其中至少R4和R5之一代表囟原子。
8.按照權利要求
1所述的方法，其中A代表1，2-亞乙基。
9.按照權利要求
1所述的方法，其中A代表1，3-亞丙基。
10.按照權利要求
1所述的方法，其中A代表1，4-亞丁基。
11.按照權利要求
1所述的方法，其中R1和R2共同表示由-(CH2)m-代表的環(huán)(其中m代表整數(shù)3～5)，并且至少R和R之一代表囟原子。
12.按照權利要求
1所述的方法，其中至少R1和R2之一代表氫，并且至少R4和R5之一代表囟原子。
13.按照權利要求
1所述的方法，其中R1和R2共同代表由-(CH2)m-表示的環(huán)(其中m代表整數(shù)3～5)，并且至少R和R之一代表氫。
14.制備2-｛3-〔4-氟苯基)-1-哌嗪基〕丙基｝-6，7，8，9-四氫-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3(4H)酮的方法，該方法為在三乙胺存在下，使2-(3-溴丙基)-6，7，8，9-四氫-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3(4H)-酮與1-(4-氟苯基)哌嗪反應。
15.制備2-｛3-〔4-(3-氟苯基)-1-哌嗪基〕丙基｝-6，7，8，9-四氫-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3(4H)-酮的方法，該方法為在三乙胺存在下，使2-(3-溴丙基)-6，7，8，9-四氫-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3(4H)-酮與1-(3-氟苯基)哌嗪反應。
16.制備2-｛3-〔4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基丙基｝-6，7，8，9-四氫-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3(4H)-酮的方法，該方法為在三乙胺存在下使2-(3-溴丙基)-6，7，8，9-四氫-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3(4H)-酮與1-(2-甲氧基苯基)哌嗪反應。
17.制備2-｛3-〔4-苯基-1-哌嗪基〕丙基｝-6，7，8，9-四氫-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3(4H)-酮的方法，該方法為在三乙胺存在下，使2-(3-溴丙基)-6，7，8，9-四氫-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕噁嗪-3(4H)酮與1-苯基哌嗪反應。
18.制備由下述一般式表示的1，4-苯并惡嗪類衍生物或其酸加成鹽的方法，
其中R1和R2獨立地代表氫，囟原子，硝基，有選擇取代的低級烷基，有選擇取代的氨基，有選擇取代的羥基，低級烷氧基羰基，或者R1和R2共同代表由-(CH2)m-表示的環(huán)(其中m代表整數(shù)3～5)或由-O-(CH2)n-O-表示的環(huán)(其中n代表整數(shù)1～3)，R3代表氫或低級烷基，R4和R5獨立地代表氫，囟原子，有選擇取代的低級烷基或有選擇取代的羥基，并且A代表亞烷基，該方法包括使由下述一般式表示的化合物進行還原性環(huán)合反應，如果需要，接著進行烷基化反應，
其中R1、R2、R4、R5和A的定義同上，并且R6代表氫或低級烷基
19.制備2-｛3-〔4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基〕丙基｝-6，7，8，9-四氫-2H-萘并〔2，3-b〕〔1，4〕惡嗪-3(4H)-酮的方法，該方法為使5-〔4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基〕-2-(5，6，7，8-四氫-3-硝基-2-萘氧基)戊酸酯進行還原性環(huán)合反應。
專利摘要
本文敘述了由下式表示的1，4-苯并嗪類衍生物，
文檔編號C07D265/34GK87100658SQ87100658
公開日1987年9月9日 申請日期1987年2月11日
發(fā)明者目黑寬司, 西川浩平 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan