專利名稱:3-(1-H-四唑-5-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮類的制作方法
本發(fā)明涉及一組用四唑基取代的噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮類更具體地，本發(fā)明涉及一組具有以下通式的化合物。
其中R為氫或含1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基;R′為氫，含1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基或苯基;或R及R′連成三亞甲基或四亞甲基;R″為氫，甲基或乙基及其藥學(xué)上可接受的鹽類。
上述有關(guān)的低級(jí)烷基的實(shí)例為甲基，乙基，丙基及丁基。R″最好是氫。與本發(fā)明目的相同的尚有藥學(xué)上可接受的鹽及這些化合物的水合物及它們的鹽類。這里所用的藥學(xué)上可接受的鹽“一詞意指包括無(wú)毒的陽(yáng)離子鹽類如堿土金屬鹽如，鈉及鉀;堿土金屬鹽如鈣，鎂或鋇;與氨成的鹽;及有機(jī)堿的鹽，例如胺類如三乙胺，正-丙胺及三-正丁胺。堿金屬鹽特別是鈉鹽是較好的。
本發(fā)明的化合物是由具有以下結(jié)構(gòu)式的脒環(huán)合制備的。
式中R，R′及R″定義如上。烷基為甲基或乙基。反應(yīng)在堿(如氫氧化鈉水溶液)存在下在溶劑(如2-丙醇)中進(jìn)行。可加熱使反應(yīng)完全，因?yàn)榉磻?yīng)是在堿性條件下進(jìn)行的，故所得之產(chǎn)物為四唑的鹽。特別當(dāng)用氫氧化鈉環(huán)合時(shí)，所得到的為鈉鹽，如果需要游離的四唑本身，可將其鈉鹽或其它鹽的水溶液酸化，用標(biāo)準(zhǔn)操作將所需產(chǎn)物分離出來(lái)。所得的四唑游離酸可與實(shí)質(zhì)上等當(dāng)量的適當(dāng)堿在水溶液中或在適宜的有機(jī)溶劑(如甲醇，乙醇)中反應(yīng)以得到藥學(xué)上可接受的鹽。鹽可用標(biāo)準(zhǔn)方法收得，如鹽在原介質(zhì)中不溶則過(guò)濾收集，如在該介質(zhì)中溶解，則可蒸除溶劑或加入鹽不溶的溶劑使鹽沉淀。
上面所用原料脒可用2-氨基噻吩-3-羧酸烷基酯與下式的亞氨酸酯反應(yīng)而得。
將胺基酯加到在惰性溶劑如二甲基甲酰胺中就地制得的亞氨酸酯中進(jìn)行反應(yīng)。取決于所用的特殊試劑，所述方法可以提供所需的脒或所需脒與反應(yīng)過(guò)程中得到的付產(chǎn)物對(duì)稱脒的混合物。如果得到這樣的混合物而所需的上述化合物又不能分離，則混合物本身可用于下一步環(huán)合反應(yīng)，除去任何不希望要的物質(zhì)可在最終產(chǎn)物這一步完成。
本發(fā)明的化合物具有抗過(guò)敏活性，這樣，它們可用于治療對(duì)抗原抗體反應(yīng)有關(guān)的疾病，特別是用于治療過(guò)敏性疾病諸如(并不局限于)，外源性哮喘，干草熱，尋麻癥，濕疹，特異反應(yīng)性皮炎及上呼吸道疾病如過(guò)敏性鼻炎。
本發(fā)明化合物可作為單一治療藥劑，也可與其它治療藥物混合給藥?；钚晕锉旧砜蓡为?dú)給藥，但一般以藥物組合物的形式給藥，如活性物質(zhì)與適宜的藥物載體或稀釋劑混合。這些組合物的實(shí)例包括片劑，錠劑，膠囊，粉劑，氣霧劑，水或油的懸浮液，糖漿，配劑及注射用的水溶液?；衔镒詈靡钥诜┬徒o藥。
藥物組合物及藥物載體或稀釋劑的性質(zhì)當(dāng)然取決于所需的給藥途徑，如，口服，非腸胃道給藥或吸入給藥?？诜浞娇梢允瞧瑒┗蚰z囊形式，可以含有通常的賦形劑，如粘合劑(如，糖漿，阿拉伯，明膠，山梨糖，黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮)，填充劑(如，乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸鈣，山梨糖或甘氨酸)，潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂，滑石粉，聚乙烯乙二醇或硅膠)，崩解劑(如淀粉)或濕潤(rùn)劑(如月桂酰硫酸鈉)?？诜后w制劑可以有的形式如水的或油的懸浮液，溶液，乳劑，糖漿，酏劑等，也可以干產(chǎn)物形式，在使用前與水或其它適宜的賦形劑調(diào)制。這樣的液體制劑可含有通常的添加劑如懸浮劑，調(diào)味劑，稀釋劑或乳化劑。非腸胃道給藥或吸入給藥，可以用本發(fā)明化合物與通常藥物賦形劑的溶液或懸浮液如，吸入給藥可用氣霧劑，靜脈注射可用水溶液，肌肉注射可用油懸浮液?；衔镆部捎梦鼩馄骰蚱渌O(shè)置給藥，以使活性物以干粉形式直接與肺接觸。
本發(fā)明化合物或其藥物配方給予人類哮喘患者時(shí)，一次口服劑量約為1-1000毫克活性成分，多次口服劑量總量為活性成分約4000毫克/每天，當(dāng)吸入給藥時(shí)，一般給較低劑量，即約為所述具體化合物正常劑量的0.1倍。然而，這些數(shù)值僅為例證性的，醫(yī)生當(dāng)然會(huì)在下列因素的基礎(chǔ)上如年令，體重，診斷，癥狀的嚴(yán)重程度及所給具體藥物等最終確定對(duì)于各別病人的最適當(dāng)劑量。
本發(fā)明化合物的抗過(guò)敏活性是用Ig E引起的大鼠的被動(dòng)皮膚過(guò)敏反應(yīng)(PCA)試驗(yàn)證明的。這一試驗(yàn)一般認(rèn)為是定量地確定抗過(guò)敏活性最好的動(dòng)物模型之一。在本實(shí)驗(yàn)中，色甘酸二鈉當(dāng)腹腔給藥時(shí)有活性口服時(shí)則無(wú)。本方法可簡(jiǎn)要地描述如下動(dòng)皮膚過(guò)敏反應(yīng)(PCA)試驗(yàn)方法1.抗血清-在荷特.李斯特(Hooded Lister)或棕色挪威(Brown Norway)成年大鼠中采用文獻(xiàn)中描述的各種標(biāo)準(zhǔn)方法制備對(duì)卵清蛋白的反應(yīng)素抗血清。
2.動(dòng)物-在實(shí)驗(yàn)中，成年雄性斯一道來(lái)(Sprague-Dawley)或雌性京都威斯特(Wister Kyoto)大鼠用作抗血清受試鼠，動(dòng)物用隨意的食物和水適應(yīng)5-14天。
3.致敏-將受試大鼠皮內(nèi)注射兩種稀釋度的100微升抗血清，(在背部?jī)蓚?cè)各注射100微升)以被動(dòng)致敏，致敏發(fā)生于抗原攻擊前48-72小時(shí)。
4.試驗(yàn)化合物的給予一每一化合物/稀釋劑試驗(yàn)用4-6只動(dòng)物?；衔镌谶m宜的載體溶液中均勻化，腹腔注射，60毫克/公斤，攻擊前5分鐘給藥，或口服，100毫克/公斤，在攻擊前5-360分鐘給藥。
5.抗原攻擊及反應(yīng)評(píng)價(jià)-每一只大鼠從靜脈注入卵清蛋白(0.1-1.0毫克在0.5%的依文氏藍(lán)色染料的溶液中)鹽水溶液。30分鐘后，測(cè)量皮膚反應(yīng)面的平均直徑及其顏色深度作為PCA反應(yīng)的結(jié)果。試驗(yàn)化合物的活性，以對(duì)照反應(yīng)為基礎(chǔ)以百分抑制率表示。
當(dāng)用上述方法試驗(yàn)時(shí)，本發(fā)明的化合物在腹腔給藥及口服時(shí)均有活性。
如上面早已指出，那些R″為氫的化合物較好。除上述在PCA試驗(yàn)中的活性外，R″為氫的化合物還可在大鼠被動(dòng)腹腔過(guò)敏性試驗(yàn)(PCA)中抑制組織胺的釋放。該方法可簡(jiǎn)要描述如下被動(dòng)腹腔過(guò)敏性(PPA)試驗(yàn)方法。
1.抗血清-在成年雄性小鼠B6D2F1中制備本實(shí)驗(yàn)用的卵清蛋白反應(yīng)素抗體。
2.動(dòng)物-成年雄性斯道來(lái)(Sprague Dewley)或雌性京都威斯特(Wister Kyoto)大鼠用作抗體的動(dòng)物受試鼠。動(dòng)物用隨意的食物和水適應(yīng)5-14天。
3.致-受試大鼠用2毫升的小鼠的抗-卵清蛋白抗血清(由以前實(shí)驗(yàn)確定)的適當(dāng)?shù)柠}水稀釋液腹腔注射致敏。致敏在抗原攻擊前2小時(shí)進(jìn)行。
4.試驗(yàn)化合物的給予一每一個(gè)試驗(yàn)化合物/稀釋劑用5-10只動(dòng)物?；衔锱c等當(dāng)量的碳酸氫鈉在鹽水中均勻化以影響其溶解度。如果適宜，則在抗原攻擊前30秒鐘，劑量為60微克進(jìn)行腹腔給藥或在抗原攻擊前5-60分鐘口服給藥。
5.抗原攻擊和實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)-2毫克的卵清蛋白在5毫升的改良泰洛(Tyrode)溶液中腹腔注射，5分鐘后，殺死動(dòng)物。收集腹腔休克液，離心分類。用過(guò)氯酸沉淀隨后離心，以除去樣品中的蛋白。然后，用自動(dòng)螢光測(cè)定析定法分析樣品中組織胺的含量。治療動(dòng)物的腹腔休克液中的組織胺水平與對(duì)照動(dòng)物的腹腔休克液中組織胺水平比較。藥物效果以組織胺釋放的百分抑制數(shù)表示。
如早已指出的，本發(fā)明化合物可作為抗過(guò)敏藥物。然而，某些化合物可認(rèn)為特別有用，因?yàn)樗鼈冇谐志玫男Ч?。這些化合物中通常R″為氫時(shí)最好，在那組化合物中，有些化合物由于具有持久的作用顯得特別好。在這點(diǎn)上最有用的化合物是，其中R′為丙基;R及R′均為甲基;或R及R′連結(jié)為四亞甲基。
舉以下實(shí)例對(duì)本發(fā)明加以說(shuō)明，但不應(yīng)認(rèn)為對(duì)它有任何限制。
實(shí)施例1于56.6克氰基乙酸乙酯，16.0克硫，40毫升的三乙胺及80毫升二甲基用酰胺的混合物中加入43.1克的正-戊醛，加料速度控制在使溫度保持在50℃以下。攪拌一小時(shí)后，混合物在水及二氯甲烷之間分配。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，得到的油用球管蒸餾裝置(140-160℃)純制，得2-氨基-5-丙基噻吩-3-羧酸乙酯，為黃色油。
實(shí)施例256.6克的氰基乙酸乙酯，43.1克的3-戊酮，16.0克的硫，50毫升的嗎啉及150毫升的乙醇的混合物于50℃加熱3小時(shí)。殘留有少量黃色不溶固體。攪拌3天后，混合物過(guò)濾，濾液濃縮，在二氯甲烷及水之間分配。分出有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，然后濃縮，所得油用球管蒸餾裝置(16℃)純化，得黃色油。此物質(zhì)重新蒸餾得2-氨基-4-乙基5-甲基噻吩-3-羧酸乙酯，放置后固化，得黃色固體，熔點(diǎn)約為40-41℃。
實(shí)施例320.0克的5-氨基四唑及39毫升三乙氧基甲烷在75毫升二甲基甲酰胺的混合物在100℃加熱攪拌2.5小時(shí)。加入44.5克的2-氨基-5-甲基噻吩-3-羧酸乙酯在30毫升二甲基甲酰胺中的溶液，混合物攪拌5分鐘。停止加熱，讓混合物冷至室溫，過(guò)濾。收集的固體用二甲基甲酰胺洗，然后用四氯化碳洗，在真空爐中于40℃干燥，得N-(1H-四唑-5-基)-N′-(5-甲基-3-乙酯基噻吩-2-基)甲脒的粗品。將樣品從甲醇中重結(jié)晶，所得固體在約218℃熔融并分解。
實(shí)施例4
48毫升的三乙氧基甲烷，12.0克的5-氨基四唑，1毫升的95%的甲酸及200毫升的四氯化碳的混合物在一蒸餾裝置中加熱。將上述混合物加熱并收集蒸餾液，反應(yīng)瓶中按需要加入四氯化碳以代替蒸出的物質(zhì)，直至從不均一混合物中濾出的等分試樣的核磁共振譜中出現(xiàn)亞氨酸酯的信號(hào)而不再顯示5-氨基四唑的信號(hào)為止，這樣約需6小時(shí)。然后，一次加入29.5克的固體2-氨基-4，5-二甲基噻吩-3-羧酸乙酯，混合物再加熱30分鐘。形成一稠厚沉淀物，將此混合物冷至室溫。過(guò)濾收集固體用甲醇洗，40℃用真空爐干燥，得N-(1H-四唑-5-基)-N′-(3-乙酯基-4，5-二甲基本噻吩-2-基)甲脒的粗品，為很細(xì)的淺黃色粉末。樣品從甲醇水溶液中重結(jié)晶，得固體，在約182-183℃熔融。
實(shí)施例5用2-氨基-4，5-四亞甲基噻吩-3-羧酸乙酯代替2-氨基-4，5-二甲基噻吩-3-羧酸乙酯，重復(fù)實(shí)施例4的操作，分兩次加入。得到的粗產(chǎn)物為N-(1-H-四唑-5-基)-N′-(3-乙酯基-4，5-四亞甲基噻吩2-基)甲基脒，為淺黃色粉末。樣品從含水2-丙醇重結(jié)晶，得純制的固體在約201-202℃熔融并分解。
實(shí)施例640毫升的三乙氧基甲烷，10.0克的5-氨基四唑，1毫升的95%的甲酸及200毫升的四氯化碳的混合物在一裝有蒸餾冷凝管的裝置中加熱。收集蒸餾液，反應(yīng)器中按需要補(bǔ)充四氯化碳直至從非均一混合物中濾出的等分子試樣的核磁共振氫譜中出現(xiàn)亞氨酸酯信號(hào)而不再顯示5-氨基四唑的信號(hào)為止。約需6小時(shí)。于反應(yīng)混合物中加入55.7克的2-氨基-5-丙基噻吩-3-羧酸乙酯在100毫升四氯化碳中的溶液，攪拌20分鐘，然后讓反應(yīng)混合物冷至室溫。過(guò)濾形成的固體。用四氯化碳洗，真空干燥，得粗品N-(1H-四唑-5-基)-N′-(5-丙基-3-乙酯基噻吩-2-基)甲脒，為淺黃色粉末。6克上述粗甲脒在30毫升甲醇中的漿液室溫?cái)嚢?，同時(shí)滴加3.9毫升5N氫氧化鈉液?；旌衔镉?5℃加熱13小時(shí)，冷至室溫。真空蒸除溶劑，殘留物用熱的含水2-丙醇重結(jié)晶。過(guò)濾收集形成的固體，用冷的含水2-丙醇洗，，用真空爐干燥，得3-(1H-四唑-5-基)-6-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮其中水合物的鈉鹽為一吸水性灰白色針狀結(jié)晶，在275℃以上熔融。酸化該產(chǎn)物的水溶液，得3-(1H-四唑-5-基)-6-丙基噻吩并2，3-d]嘧啶-4(3H)酮，該化合物具有以下結(jié)構(gòu)式
實(shí)施例720毫升的三乙氧基甲烷與6，55克的5-氨基四唑的混合物如實(shí)施例6所描述的方法使轉(zhuǎn)化為亞氨酸酯。然后，20.1克2-氨基-5-苯基噻吩-3-羧酸乙酯在40毫升的四氯化碳中的漿液加到反應(yīng)混合物中，攪拌30分鐘，形成稠厚漿液?；旌衔锢渲潦覝?，固體過(guò)濾收集，用四氯化碳很好地洗，在真空爐中干燥，得粗品N-(1H-四唑-5-基)-N′-(5-苯基-3-乙酯酯基噻吩-2-基)甲脒，為黃色粉末。粗品甲脒7克在70毫升甲醇中的漿液在室溫?cái)嚢?，滴?.2毫升的5N的氫氧化鈉水溶液。溶液變成均相。并回流加熱44小時(shí)，在加熱過(guò)程中反應(yīng)液變成非均相?；旌衔锢渲潦覝兀瑸V出固體，用甲醇很好洗，在真空爐中干燥，得粗品3-(1H-四唑-5-基)6-苯基噻吩并[2，3-d]-嘧啶-4(3H)-酮的鈉鹽，粗品從熱的含水2-丙醇中兩次重結(jié)晶，得精品，為0.75水合物，其熔點(diǎn)在275℃以上。
實(shí)施例833毫升的三乙氧基甲烷，17克5-氨基四唑及75毫升二甲基甲酰胺的混合物在105℃加熱2小時(shí)。加入20克2-氨基-4-乙基-5-甲基噻吩-3-羧酸乙酯在40毫升二甲基甲酰胺中的溶液，混合物攪拌30分鐘。冷至室溫，傾至500克冰中。過(guò)濾形成的固體，用水很好地洗，在一多孔板上干燥，得深橙色固體。該固體在210毫升的溫含水甲醇中使成漿狀，過(guò)濾及干燥后，得N-(1H-四唑-5-基)N′-(4-乙基-5-甲基-3-乙酯基噻吩-2-基)甲脒，為灰色結(jié)晶。6克粗甲脒在75毫升甲醇中的漿液在室溫?cái)嚢?，同時(shí)滴加4毫升5N的氫氧化鈉溶液。均相的溶液在70℃加熱6.5小時(shí)，然后冷至室溫。溶劑在真空中蒸發(fā)，殘留物溶在熱的含水2-丙醇中重結(jié)晶。得到的粗的固體再一次從熱的含水2-丙醇中重結(jié)晶，得3-(1H-四唑-5-基)-5-乙基-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)-酮，單水合物的鈉鹽，在高得于300℃熔融。
實(shí)施例99.4毫升的三乙氧基甲烷，4，8克5-氨基四唑及25毫升二甲基甲酰胺的混合物在100℃加熱2小時(shí)。然后加入12克2-氨基4，5-三亞甲基噻吩-3-羧酸乙酯在15毫升二甲基甲酰胺中的溶液?；旌衔飻嚢栉宸昼?，然后冷至室溫。形成的固體，過(guò)濾收集，先用二甲基甲酰胺及用四氯化碳洗，在真空爐中干燥，得到10.9克的N-(1H-四唑-5-基)-N′-(3-乙酯基-4，5-三亞甲基噻吩-2-基)甲脒及雙-N，N′-(2-乙酯基-4，5-三亞甲基噻吩-2-基)甲脒的混合物，混合物比例約為1∶1。這樣得到的產(chǎn)物與相似方法制得的另外4.1克的相同粗甲脒合并。所得到的混合物兩次用110毫升熱四氯化碳/甲醇(10∶1)研磨。固體過(guò)濾，用甲醇洗，在真空爐中干燥，得7.9克的粗甲脒，將7.75克這樣的粗甲脒與45毫升的甲醇的漿液室溫?cái)嚢?，同時(shí)滴加5，1毫升的5N氫氧化鈉水溶液。然后，混合物加熱回流24小時(shí)，冷至室溫。形成的固體過(guò)濾在真空爐中干燥，得粗的3-(1H-四唑基-5-基)-5.6-三亞甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮，鈉鹽。粗產(chǎn)物在熱的含水2-丙醇中重結(jié)晶，得到純的產(chǎn)物，為單水合物，300℃以上熔融。
實(shí)施例106.1克的N-(1H-四唑-5-基)-N′-(5-甲基-3-乙酯基噻吩-2-基)甲脒在40毫升甲醇中的漿液在室溫?cái)嚢璨⒌渭尤?.4毫升的5N的氫氧化鈉水溶液。反應(yīng)混合物開(kāi)始變成均相，但15分鐘后，沉出固體。將來(lái)反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘，然后，將固體過(guò)濾，先用四氯化碳及后用少量冷的甲醇洗，在真空爐中干燥，得到3-(1H-四唑基-5-基)6-甲基噻吩并[2，3-d]-嘧啶-4(3H)-酮，鈉鹽，在300℃以上熔融。
實(shí)施例1110克的N-(1H-四唑基-5-基)-N′-(2-乙酯基-4，5-二甲基噻吩-2-基)甲脒在60毫升2-丙醇及30毫升水中成于漿液，室溫?cái)嚢?，此時(shí)滴加入6，5毫升的5N的氫氧化鈉水溶液。在新固體形成以前，反應(yīng)液幾乎呈均相。然后加熱至回流，反應(yīng)混合物成均相，然后再冷至室溫。生成的結(jié)晶，過(guò)濾，先用2-丙醇洗，再用四氯化碳洗，在真空爐中干燥，得3-(1H-四唑基-5-基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮，鈉鹽，0.75水合物，在280℃以上熔融。該產(chǎn)物的水溶液酸化，得3-(1H-四唑基-5-基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶4(3H)-酮，該化合物具有以下結(jié)構(gòu)式
實(shí)施例126克N-(1H-四唑基-5-基)-N′-(2乙酯基-4，5-四亞甲基噻吩-2-基)甲脒在60毫升2-丙醇及9毫升水中成漿狀液，室溫?cái)嚢瑁渭?，4毫升的7，9N的氫氧化鈉水溶液。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢枰恍r(shí)，然后加熱至回流2小時(shí)，冷至室溫。生成的固體過(guò)濾，用2-丙醇洗，在真空爐中干燥，得3-(1H-四唑基-5-基)-5，6-四亞甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮，雙水合物鈉鹽，300℃以上熔融。該產(chǎn)物的水溶液酸化得3-(1H-四唑基-5-基)-5，6-四亞甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶4(3H)-酮，該化合物具有以下結(jié)構(gòu)式
實(shí)施例13如果用2-氨基噻吩-3-羧酸乙酯代替2-氨基-5-甲基噻吩-3-羧酸乙酯重復(fù)實(shí)例3的操作，此得產(chǎn)物為N-(1H-四唑基-5-基)-N′-(3-乙酯基噻吩-2-基)甲脒。當(dāng)該甲脒按實(shí)例10中所描述的操作與氫氧化鈉水溶液反應(yīng)，所得產(chǎn)物為3-(1H-四唑基-5-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)-酮，鈉鹽。
實(shí)施例14如果用三乙氧基乙烷及醋酸代替三乙氧基甲烷及甲酸重復(fù)實(shí)例6的操作，首先得到N-(1H-四唑基-5-基)-N′-(5-丙基-3-乙酯基噻吩-2-基)乙脒。當(dāng)按實(shí)例6中所描述的，該乙脒用堿處理，然后得到3-(1H-四唑基-5-基)2-甲基-6-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮，鈉鹽。
用適當(dāng)?shù)脑嫌孟嗨频姆椒ǖ玫?-(1H-四唑基-5-基)-2-乙基-6-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)-酮，鈉鹽。
權(quán)利要求
1.一個(gè)具以下通式
的化合物的制備方法，式中R為氫或含1-4-個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，R′為氫、含1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基或苯基，或R及R′連結(jié)成三亞甲基或四亞甲基，R″為氫、甲基或乙基，及其藥學(xué)上可接受的鹽，該方法包括將下式
的脒，與堿金屬堿在惰性溶劑中反應(yīng)，隨后可將其酸化得游離的四唑式中R、R′及R″的定義如上，烷基為甲基或乙基。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，制備下式
化合物，(式中R為氫或含有1-4碳原子的低級(jí)烷基，R′為氫或含有4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基或苯基，或R及R′連結(jié)成三亞甲基和四亞甲基)及其堿金屬鹽的方法，該方法包括將以下通式
的脒與堿金屬堿在惰性溶劑中反應(yīng)，通式中的R及R′的定義如上，烷基為甲基或乙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，制備3-(1H-四唑-5-基)-6-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)-酮，鈉鹽，該方法包括將N-(1H-四咪-5-基)-N′-(5-丙基-3-乙酯噻吩-2-基)甲脒與氫氧化鈉在甲醇中反應(yīng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，制備3-(1H四咪-5-基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮，鈉鹽，該方法包括N-(1H四唑-5-基)-N′-(2-乙酯基-4，5二甲基噻吩-2-基)甲脒與氫氧化鈉在2-丙醇中反應(yīng)。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，制備3-(1H-四唑-5-基)-5，6-四亞甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮，鈉鹽，該方法包括N-(1H-四唑-5-基)-N′-(2-乙酯基-4，5-四亞甲基噻吩-2-基)甲脒與氫氧化鈉在2-丙醇中反應(yīng)。
專利摘要
本文中描述了可用作抗過(guò)敏劑的3-(1H-四唑-5-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)-酮類化合物。該類化合物由具適當(dāng)取代基的脒用堿金屬環(huán)合制備。反應(yīng)在適宜的惰性溶劑中進(jìn)行。
文檔編號(hào)C07D513/04GK87100912SQ87100912
公開(kāi)日1987年12月23日 申請(qǐng)日期1987年2月24日
發(fā)明者維諾格拉多夫·安納·P, 彼特·諾頓·P, 桑德·施亞姆 申請(qǐng)人:默里爾多藥物公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan