專利名稱:新的苯并二氫吡喃衍生物和其制備方法
本發(fā)明涉及新的5-羥基-3-氨基苯并二氫吡喃及其對映異構(gòu)體和鹽，以及制備這些化合物及其用于制備5-羥基-3-氨基苯并二氫吡喃新的中間體的工藝。本發(fā)明還涉及含有所指化合物的藥物制劑以及所指化合物在治療中的應(yīng)用。
本發(fā)明的任務(wù)之一是提供具有治療價值的化合物，特別是對中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)具有治療作用地化合物。本發(fā)明的另一任務(wù)是提供對包括人在內(nèi)的哺乳動物體內(nèi)5-羥基色胺受體具有選擇性作用的化合物。
在文獻J.Med.Chem.Vol.27，1340-1343(1984)中，公開了6，7-二羥基-3-氨基苯并二氫吡喃，并指出該化合物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有多巴胺樣作用。
歐洲專利0041488描述了結(jié)構(gòu)式如下的萘滿類化合物
式中Y為羥基，R1為具有1至8個碳原子的烷基，芐基或苯乙基，R2為氫或具有1至5個碳原子的烷基。經(jīng)證實，這些化合物可作用于哺乳動物體內(nèi)的5-羥基色胺神經(jīng)元。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)當把式Ⅰ化合物和對映異構(gòu)體及其生理上可以接受的鹽用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病時，可以收到意想不到的藥理作用，對5-羥基色胺系統(tǒng)以及與之密切相關(guān)的系統(tǒng)尤其如此。式Ⅰ為
式中R1為具有1-5個碳原子的飽和或不飽和烷基，或苯基烷基(其中苯環(huán)可以是取代的或未取代的，以及烷基有1-4個碳原子，R2代表氫或具有1-5個碳原子的烷基，或者R1和R2一起形成含有1至2個雜原子(選自N，O，S)的飽和或不飽和5-或6-元環(huán)。
因此，本發(fā)明提供了可用于治療與5-羥色胺調(diào)節(jié)有關(guān)的癥狀和疾病的化合物，對映異構(gòu)體及其生理上可以接受的鹽，上述癥狀和疾病包括抑郁癥，焦慮，厭食，老年性癡呆，早老性癡呆，高血壓，termoregulator和性功能紊亂。本發(fā)明的另一方面涉及上述化合物及其鹽在止痛中的應(yīng)用。
式Ⅰ中烷基代表含1-5個碳原子的直鏈，支鏈和環(huán)烷基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，叔戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，烯丙基，丁烯基或戊烯基。
式Ⅰ中可取代的苯基烷基代表取代的或未取代的苯基烷基，式中烷基為含1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，芳香環(huán)可由一個或多個下列基團，最好是在間位和/或?qū)ξ蝗〈?，氯，溴，三氟甲基，甲基，乙基，羥基，甲氧基或乙氧基。
由R1，R2和氮原子形成的以及含N，O，S的適宜的5-或6-元環(huán)結(jié)構(gòu)的實例有哌嗪和嗎啉。
本發(fā)明化合物在其含氧環(huán)上有一不對稱碳原子，即與氮原子相鄰的環(huán)內(nèi)碳原子。因此，這些化合物以兩個旋光異構(gòu)體，即，對映異構(gòu)體存在。純凈的對映異構(gòu)體兩者，外消旋混合物(各對映異構(gòu)體分別為50%)，以及兩者的不均等混合物均屬本發(fā)明范圍之內(nèi)。這些化合物的治療作用可歸因于所存在的對映異構(gòu)體兩者或其中任何一個，但在程度上有大有小。
有機酸和無機酸兩者均可用來形成本發(fā)明化合物在生理上可以接受的非毒性酸加成鹽。具體的酸有硫酸，硝酸，磷酸，草酸，鹽酸，溴氫酸，檸檬酸，乙酸，乳酸，酒石酸雙羥萘酸(pamoic acid)，乙烷二磺酸，氨基磺酸，琥珀酸，環(huán)己基氨磺酸，富馬酸，馬來酸，苯甲酸。以本領(lǐng)域眾所周知的方法，很容易制得這些鹽。
可取的化合物為式中R1是具有2-3個碳原子烷基，R2是氫或具有2-3個碳原子烷基的那些化合物。式中R1為正丙基，R2為氫，乙基或正丙基的化合物則更佳。
前文提及的某些作為起始原料的中間體及其制備方法是已知的。但是，某些作為起始原料的中間體則是新化合物，由此構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。因此，從這一角度來看，本發(fā)明涉及下式ⅠA新化合物，所說化合物的對映異構(gòu)體和它們的鹽，以及制備所說化合物或鹽的方法，式ⅠA為
式中R4是氫或含有1-5個碳原子的飽和或不飽和烷基或者是由取代的或未取代的苯環(huán)及含1-4個碳原子的烷基組成的苯基烷基，R3是氫或含有1-5個碳原子飽和或不飽和烷基或是由取代的或未取代的苯環(huán)和含1-4個碳原子烷基組成的苯基烷基，R2是氫或含1-5個碳原子的烷基，或R2和R3一起形成含有1或2個雜原子(選自N，O，S)的5-或6-元環(huán)，其前提是當R4為氫時R3為氫?？扇〉闹虚g體是式中R4為甲基的化合物。
某些式ⅠA化合物可作用于CNS中的5-HT系統(tǒng)，并同樣可用來治療對于式Ⅰ化合物所限定的那些疾病。
采用構(gòu)成本發(fā)明的另一方面的下列方法之一即可制得本發(fā)明化合物。
a)使式Ⅱ醚斷鍵形成式Ⅰ化合物。用酸性親核試劑(如含水HBr，或HBr/CH3CO2H，BBr3，AICI3，吡啶-HCl或(CH3)3SiI)，或者用堿性親核試劑(如CH3C6H4-S-或C2H5-S-)處理式Ⅱ化合物便可實現(xiàn)這一斷鍵。式Ⅱ為
式中Ra代表烷烴殘基，最好是含1-5個碳原子的烷基，芐基或丙烯基并且R1和R2的定義同式Ⅰ所述。當R4為芐基時，通過還原反應(yīng)，最好是以pd或pto2作催化劑的氫化反應(yīng)，也可實現(xiàn)這一斷鍵。
b)用適宜的烷化劑將氮原子烷基化，即將式Ⅲ化合物烷化成為式Ⅱ化合物。式Ⅲ為
式中Ra定義同式Ⅱ，Rb或是R1或是R2，并且R1和R2定義同式Ⅰ所述。因此，可以在有機溶劑(如乙腈或丙酮)中，在堿(如K2CO3或NaOH)存在下，用下列試劑處理式中Rb為R2的起始化合物，這些試劑有鹵代烷，鹵代芐或苯乙基鹵或?qū)妆交撬酭1X1，其中X1代表Cl，Br，或I
或者可以用羧酸NaBH4復合物ReCOOHNaBH4(式中Re的定義由Re-CH2-等于R1的關(guān)系式所限定)處理所說的起始化合物。欲得到式中R1和R2至少有一個為甲基的式Ⅰ化合物時，用甲醛-Na(CN)BH3混合物，或者用甲醛和甲酸，處理式Ⅲ化合物便可完成該烷基化反應(yīng)。c)式Ⅳ酰胺的還原反應(yīng)，即，在醚或四氫呋喃中用氫化物還原劑如
LiAlH4，或者在四氫呋喃中用BH3，處理式Ⅳ酰胺使之成為式Ⅰ或LA化合物，式Ⅳ為
式中R4是氫或R1，Rc是氫或R1(R1的定義如式Ⅰ中所述)，Rd是氫或具有1至4個碳原子的烷基。d)用如H2/pd處理式Ⅴ化合物，使之經(jīng)催化還原成式Ⅲ化合物，式Ⅴ為
式中R4和Rb定義如前。當R4和Rb為適宜的取代基時，所得產(chǎn)物也可滿足式Ⅰ或ⅠA的要求。
e)通過將X基團取代成羥基使式Ⅵ化合物轉(zhuǎn)化成式Ⅰ化合物，式Ⅵ為
式中X代表SO3H，Cl，或NH2，R1和R2定義如前。當X是SO3H或Cl時，用強堿在加熱條件下處理式Ⅵ化合物，所說的反應(yīng)即可完成，更準確地說，當X為SO3H時，用堿金屬如KOH，當X是Cl時，用強堿水溶液如NaOH或KOH。
當X是NH2時，用亞硝酸水溶液處理式Ⅵ使之形成中間體重氮化合物，然后在水中進行水解，前述反應(yīng)即可完成。f)通過還原反應(yīng)將式Ⅶ轉(zhuǎn)化成式Ⅰ或ⅠA化合物，式Ⅶ如所示帶有或
C1-C2或C2-C3雙鍵的烯胺，或亞胺堿(沒有R2)或帶有C2-N雙鍵的鎓鹽(immonium salt)如ClO4或BF4-)，最好是用PtO2或Pd作催化劑進行催化氫化，式Ⅶ為
式中R4，R1和R2定義如前。
所形成的游離堿可隨后轉(zhuǎn)化成它們的酸加成鹽，所形成的酸加成鹽又可以隨之轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的堿或其他酸加成鹽。
由下文所述方法或本領(lǐng)域公知的方法，可以得到具有通式ⅠA結(jié)構(gòu)的新的中間體。
ⅰ)用下述特定的方法可制得用于方法a)的結(jié)構(gòu)式Ⅱ所示起始原料
式ⅡA化合物與L-或D-氯代胱氨酸進行酚烷化反應(yīng)形成ⅡB化合物，后者與鄰苯二甲酸酐反應(yīng)形成式ⅡC化合物?；衔铫駽經(jīng)費一克酰化反應(yīng)，最好是用氯化鋁和亞硫酰氯(AlCl3/SOCl2)，環(huán)合成式ⅡD化合物，后者經(jīng)催化氫化，最好使用H2/pd，還原成化合物ⅡE。然后用肼(H2N-NH2)使ⅡE化合物經(jīng)去鄰苯二甲?；磻?yīng)形成L-或D-型化合物ⅡF。鑒于要求得到仲胺或叔胺，最好用鹵化烷的溴化烷將化合物ⅡF烷基化，成為化合物Ⅱ。
用下述方法可制得伯胺型式Ⅲ中間體。用鹵代烷(如溴代烷)將式Ⅲ伯胺烷基化制得相應(yīng)的仲胺或叔胺，由此形成所要求的胺，或者按下述方法制備
式ⅢA化合物在三氯乙酸(作為催化劑)存在下，與烷基乙烯基醚(如乙基乙烯基醚)反應(yīng)，形成式ⅢB化合物，后者與在二甲基甲酰胺中的丁基鋰(BuLi/DMF)反應(yīng)，形成式ⅢC化合物，后者與HCl反應(yīng)去掉保護基?；衔铫驞在DABCO
中與丙烯腈進行1，4-加成，繼之進行分子內(nèi)縮合，形成式ⅢE化合物，然后將該化合物在堿性條件下水解成化合物ⅢF，并將其用RgOH酯化(式中Rg為適宜的烷基)，繼之最好用H2/pd還原，形成化合物ⅢH。然后最好在三烷胺存在下，使用二苯基磷酸疊氮酯，使化合物ⅢH進行Curtius重排反應(yīng)，繼之加入芐醇并還原(H2/pd)為式Ⅲ伯胺。
式ⅢAa化合物經(jīng)溴化成為式ⅢJ化合物，后者經(jīng)費一克?；磻?yīng)(例如與ClCOCH2CH2Cl)形成式ⅢK化合物。然后化合物ⅢK在碳酸鉀存在下環(huán)合成化合物ⅢL，后者在t-BuO-K+存在下與亞硝酸叔丁酯反應(yīng)形成式ⅢM化合物，繼之還原(最好用pd/BaSO4，LiAlH4)成為式1A伯胺。另外，化合物ⅢL用如異丙醇鈉和LiAlH4，經(jīng)Neber反應(yīng)，直接形成式1A化合物。
ⅳ)
式ⅢJ化合物與一克分子比的乙烯腈進行1，4-加成反應(yīng)形成化合物ⅢN，后者經(jīng)水解(NaOH/KOH)成為化合物ⅢO。化合物ⅢO用PCl5/AlCl3進行費-克?；磻?yīng)形成式ⅢL化合物，后者隨后與叔丁基腈和叔丁醇鉀反應(yīng)，繼之進行還原或進行方法ⅲ)中所述的Neber反應(yīng)，形成式ⅠA伯胺。
ⅴ)
式ⅢP化合物與一克分子比的氯化亞硝酸乙酯(ClCH2CH2NO2)反應(yīng)形成式ⅢQ化合物，后者經(jīng)催化氫化形成式1A伯胺。
ⅵ)
在亞硫酰氯存在下，使用重氮甲烷使式ⅢR化合物重氮化，形成式ⅢS化合物，后者與C2H5OBF3反應(yīng)形成化合物ⅢT，將化合物ⅢT還原氨化形成式Ⅲ伯胺。
ⅶ)
在堿化期間用TL3+鹽處理式ⅢO化合物，使之形成加合物ⅢU，后者環(huán)合成ⅢY，并通過甲苯磺酸酯和疊氮化合使之轉(zhuǎn)化成ⅠA。
Ⅷ)
式ⅧA化合物經(jīng)硝化形成式ⅧB化合物，將后者還原成式ⅠA伯胺。
式中L為離去基團(如氯，溴，或?qū)妆交撬岣?的式ⅧC化合物經(jīng)過與鄰苯二甲酰亞胺鉀的反應(yīng)，隨后用肼和H2/pd處理，形成式ⅠA伯胺。ⅹ)式Ⅳ所示用于方法c)的起始原料可由下述方法制得
式ⅣA化合物分三步反應(yīng)經(jīng)Neber重排形成式ⅣB化合物，該三步反應(yīng)為a)與NH2OHXHCl反應(yīng)，b)與甲苯磺酰氯反應(yīng)，c)與C2H5ONa，HCl反應(yīng)，然后用酰鹵將式ⅣB?；苫衔铫鬋，化合物ⅣC經(jīng)催化氫化(H2/pd)形成式Ⅳ化合物。
Ⅺ)
式ⅢT化合物在乙酸或分子篩存在下與胺(如RcNH2)，或者在NaoH存在下與鹽酸甲胺反應(yīng)，形成亞胺中間體，后者經(jīng)催化還原，最好使用PtO2或pd作催化劑，形成式ⅠA伯胺或仲胺。當要求叔胺時，化合物ⅠA在三乙胺存在下用羧酸氯化物?；?，繼之還原，形成式Ⅳ化合物。
ⅹⅱ)式Ⅴ所示用于方法d)的起始原料可按上述方法制得，或者用芐基鹵(如溴芐或氯芐)將式ⅠA伯胺芐基化，繼之用LiAlH4將所得產(chǎn)物還原制得。ⅹⅲ)式Ⅶ所示用于方法f)的起始原料可用前文方法ⅹⅰ)所述方法制得。
本發(fā)明化合物的藥物制劑構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。
就臨床應(yīng)用而言，本發(fā)明化合物一般是以其藥物制劑形式通過口服，直腸或注射給藥，其制劑包括活性成份(或是游離堿，或是藥物上可以接受的，非毒性的酸加成鹽，如鹽酸鹽，乳酸鹽，乙酸鹽，氨基磺酸鹽等)和與之相混合的藥物上可以接受的載體。
因此，無論概括還是特指，凡是涉及本發(fā)明新化合物的術(shù)語都意味著包括游離胺堿和該游離堿的酸加成鹽兩者，采用這些術(shù)語的上下文(如在特定實施例中)與這一廣域概念不符者除外。載體可以是固體，半固體或液體稀釋劑或膠囊。這些藥物制劑構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。通常，活性物質(zhì)占制劑的0.1-99%(重量)，更特定的是用于注射劑時占注射劑的0.5-20%(重量)，在適于口服給藥的制劑中占0.2-95%(重量)。
在用于口服的單位劑量固體劑型中含有本發(fā)明化合物的藥物制劑最好含有2-95%(重量)的活性物質(zhì)，在這些制劑中，所選化合物與固體細顆粒載體混合，然后沖壓成片。這些載體包括乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉(如土豆淀粉，玉米淀粉或支鏈淀粉)，纖維素衍生物，或明膠和潤滑劑(如硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，聚乙二醇蠟等)。如要求包衣片劑，可用糖濃縮液將按前述方法制得的片芯包衣，該糖濃縮液可以含有，如阿拉伯膠，明膠，滑石粉，二氧化鈦等。另外，也可以用溶解在易揮發(fā)有機溶劑或有機溶劑混合物中的硝基纖維素給片劑包衣。
為了便于區(qū)別含不同活性物質(zhì)或含不同量活性化合物的片劑，在包衣過程中可加入著色劑。
對于由明膠和，如甘油組成的軟明膠膠囊(珍珠形密封膠囊)或相似的密封膠囊而言，可將活性物質(zhì)與植物油預混合。硬明膠膠囊可以含有與固體細顆粒載體混合的細顆?；钚晕镔|(zhì)，這種載體包括乳糖，蔗糖，山梨醇糖，甘露醇糖，淀粉(如土豆淀粉，玉米淀粉或支鏈淀粉)，纖維素衍生物或明膠。
用于口服的液體制劑可以是糖漿劑或混懸劑，例如，含有約0.2-20%(重量)本文所述活性物質(zhì)的溶液，并用糖和乙醇，水，甘油及丙二醇的混合物調(diào)勻。這樣的液體制劑可以任意地含有著色劑，增香劑，糖精以及作為增稠劑的羧甲基纖維素。
將活性物質(zhì)的水溶性藥物上可以接受的鹽制成水溶液，其濃度最好是約0.5-10%(重量)，由此制得用于腸道外給藥的注射液。這些溶液還可以含穩(wěn)定劑和/或緩沖劑，并且可方便地制成各種劑量單位的針劑。
就治療應(yīng)用而言，本發(fā)明化合物適宜的日劑量為口服，100-5000mg，最好是500-3000mg。腸道外給藥，0.5-500mg，最好是25-250mg。
下列實例對本發(fā)明作了進一步說明。
實例1 2-羥基-6-甲氧基苯甲醛(4)
將3-甲氧基苯酚(1)(114.5g，0.92mol)，乙基乙烯基醚(99.8g，1.38mol)，三氯乙酸(3.01g，0.18mol)和氯仿(550ml)的混合物于室溫攪拌20小時。用醚稀釋該反應(yīng)混合物，用0.5M的NaoH抽提兩次，用鹽水抽提一次。將有機層干燥(K2CO3)，蒸餾。所得1-〔(1-乙氧基)-乙氧基〕-3-甲氧基苯(2)無需進一步純化。
于室溫下，1小時內(nèi)，將BuLi(1.6M于己烷中;76ml，0.122mol)滴加到1-〔(1-乙氧基)-乙氧基〕-3-甲氧基苯(2)(12.0g，0.061mol)的無水乙醚(120ml)混合物中，充氮下將該混合物攪拌2小時。于10℃，在1小時期間，緩慢地加入于無水醚(25ml)中的二甲基甲酰胺(14.3g，0.02mol)，并連續(xù)攪拌2小時。將該反應(yīng)混合物倒在碎冰上，用醚提取3次，將有機層干燥(Na2SO4)，蒸餾，得到油狀2-〔(1-乙氧基)-乙氧基〕-6-甲氧基苯甲醛(3)。將所得油(11.9g，53mmol)置于甲醇中，攪拌下滴加2-M的HCl。濾出沉淀產(chǎn)物2-羥基-6-甲氧基苯甲醛，在己烷中重結(jié)晶，m.p.72-73℃，收率10.6g(78%)。
實例2 3-氰基-5-甲氧基-1，2-苯并吡喃(5)
將2-羥基-6-甲氧基苯甲醛(4)(1.0g，6.6mmol)，丙烯腈(1.74g，33.0mmol)和DABCO
(0.16g，1.5mmol)的混合物回流2小時，用氯仿(10ml)稀釋該反應(yīng)混合物，用飽和NaHCO3提取兩次，用稀HCl提取一次，用水提取一次。有機層用Na2SO4干燥，蒸餾，得到所需化合物，用EtOH-H2O(1∶1)重結(jié)晶，得0.73g(60%)，m.p.70.5-72.0℃。
實例3 5-甲氧基-1，2-苯并吡喃-3-羧酸(6)
將3-氰基-5-甲氧基-1，2-苯并吡喃(5)(25.0g，0.0133mol)置于60ml 10% NaOH水溶液中，充氮下，將該混合物回流2小時。將該溶液冷卻，繼之用鹽酸(6M)酸化，得到25.1g(92%)所需化合物，用乙醇-H2O重結(jié)晶，得到黃色針狀結(jié)晶產(chǎn)物m.p.220-222℃。
實例4 5-甲氧基苯并二氫吡喃-3-羧酸(7)
5-甲氧基-1，2-苯并吡喃-3-羧酸(6)(30g;0.145mol)于乙醇(400ml)中，加入硫酸(5ml)作為催化劑，煮沸使之酯化。蒸掉過量的乙醇，用醚提取所得到的酯。經(jīng)干燥，蒸餾后，用NMR將所得5-甲氧基-1，2-苯并吡喃-3-羧酸乙酯定性，并不經(jīng)純化用于下一步驟。然后在室溫，常壓下，用5%的pd/C將所得酯的溶液(10%乙醇溶液)進行氫化。當計算量的氫吸收完畢時(4小時)，將該溫合物過濾，蒸除溶劑。將該酯用煮沸KOH(12g;0.213mol乙醇/水50+50)處理1小時。將該堿性溶液酸化，分離到白色結(jié)晶狀所指飽和酸(7)，總收率為60%，(24g)，m.p171-173℃(從EtOH-H2O結(jié)晶)。
實例5 3-氨基-5-甲氧基苯并二氫吡喃(8)
將5-甲氧基苯并二氫吡喃-3-羧酸(7)(10.0g;0.048mol)，二苯基磷酸疊氮酯(16.6g，0.0603mol)，三乙胺(6.10g;0.0603mol)于苯(150ml)中的混合物回流下攪拌2小時。加入芐醇(6.52g;0.063mol)，再連續(xù)回流24小時。將混合物蒸餾，殘余物溶解在甲苯中。將該溶液依次用5%檸檬酸，水，飽和NaHCO3，鹽水洗滌。干燥，蒸餾，得到一油狀物，用乙醚溶液結(jié)晶。將3-芐氧基羰基-5-甲氧基苯并二氫吡喃的結(jié)晶(6g;0.0192mol)溶于甲醇中。加入鹽酸氣甲醇(33ml;0.58M)溶液，和催化劑5%pd/C(3g)，將該混合物于室溫，常壓下氫化3小時。經(jīng)過濾，蒸餾后，剩下的產(chǎn)物為無色粘油物。將該產(chǎn)物溶解在水中，經(jīng)堿化后，用二氯甲烷提取游離堿。將該二氯甲烷溶液干燥，蒸餾后，將該油轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，用乙醇-醚重結(jié)晶，m.p.237-238℃，得6.0g(70%)。
實例6 5-甲氧基-3-丙胺基苯并二氫吡喃(9)
將碳酸鉀(11.6g;0.084mol)和催化量的NaI加到3-氨基-5-甲氧基苯并二氫吡喃(8)(2.0g;0.028mol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。于50℃，攪拌下，滴加1-溴丙烷(2.05g，0.017mol)。于50℃，連續(xù)攪拌5小時。將該混合物冷卻，用水(300ml)稀釋，該溶液用醚提取兩次，經(jīng)干燥(Na2SO4)后，蒸除有機溶劑，得到所需產(chǎn)物，收率為89%(6.6g)。使該產(chǎn)物以鹽酸鹽的形式沉淀，從乙醇/乙腈中重結(jié)晶。m.p.194-195℃。
實例7 3-二丙基胺基-5-甲氧基苯并二氫吡喃(11)
由3-氨基-5-甲氧基苯并二氫吡喃(8)(2.8g;0.0156ml)，以與實例6所述相同的方法，得到了這一化合物。收得3.28g(堿)(80%)，其鹽酸鹽m.p.137-139℃(由乙醇-醚結(jié)晶)。
實例8 5-羥基-3-丙胺基苯并二氫吡喃(10)
用10分鐘的時間，將BBr3(500mg;10mmol)的CH2Cl2溶液滴加到冰冷卻的5-甲氧基-3-丙胺基苯并二氫吡喃(g)(150mg;0.5gmmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中。再于0℃連續(xù)攪拌1小時，將該混合物倒在冰上，依次加入NaCl，濃NH4OH，NaCl，然后用CH2Cl2提取兩次。收集有機相，干燥，蒸餾。將剩余的無色油狀物制成其鹽酸鹽晶體。得量90mg(76%)(從乙醇-乙醚中結(jié)晶)m.p.172-174℃。
實例9 3-二丙基胺基-5-羥基苯并二氫吡喃(12)
由3-二丙基胺基-5-甲氧基苯并二氫吡喃(11)(1.85g;0.007mol)，以與實例8所述相同的方法，制得了該化合物，于0℃，攪拌5分鐘后完成去甲基化反應(yīng)，得量1.5g(堿)(86%)，其鹽酸鹽m.p.208-210℃(由乙腈結(jié)晶)。
實例10 (-)-3-氨基-5-甲氧基苯并二氫吡喃(13)
將等克分子量的L(+)酒石酸(溶解于150ml甲醇中)加到溶解在150ml甲醇中的外消旋3-氨基-5-甲氧基苯并二氫吡喃(8)(12g，0.067mol)中。濾出沉淀，并在水中進行5次重結(jié)晶，得到旋光純度為97%的(-)酒石酸鹽異構(gòu)體3.5g。堿化，提取(CH2Cl2)，干燥(Na2SO4)，蒸餾，得到1.9g(16%)(13)的游離堿，〔α〕25D＝20.8°〔c＝0.833，CH2-Cl2〕。
實例11 (+)-3-氨基-5-甲氧基苯并二氫吡喃(14)
收集由(13)所得母液，提取成游離堿，得到旋光純度為65%(+)的8g游離堿。將該堿溶解在甲醇中，然后加到等克分子量的D(-)酒石酸水溶液中，由此制得該堿的酒石酸鹽。濾出沉淀，再進行三次重結(jié)晶，得到旋光純度為100%的游離堿化合物(14)。
得量1.5g〔α〕25D＝+25.0°〔C＝2.0;CH2Cl2〕。
按照制備化合物(11)和(12)的方法完成了化合物(13)和(14)的烷基化和去甲基化反應(yīng)，并獲得兩個對映異構(gòu)體(15)和(16)。
實例12 (+)-3-二-丙基胺基-5-羥基苯并二氫吡喃鹽酸鹽(23)
將HCl-乙醚(3M)加到溶解在乙腈中的堿(16)中，制得了該鹽酸鹽。
得量1.2g(74%)，白色晶體狀化合物(23)
m.p.237-238℃(分解)〔α〕25D＝+22.8〔C＝0.5，甲醇〕
實例13 (-)-3-二-丙胺基-5-羥基苯并二氫吡喃鹽酸鹽(24)
由(-)堿(15)按(23)法制得題目化合物。
得量1.0g(71%)白色晶體。
m.p.235-236℃(分解〔α〕25D＝-23.0〔C＝0.5，甲醇〕
實例14 3-乙基丙胺基-5-甲氧基苯并二氫吡喃(17)
將3-N-乙基丙基胺基-5-甲氧基苯并二氫吡喃(0.7g;3.2mmol)，溴乙烷(1.0g;8.1mmol)，K2CO3(2.9g;14mmol)，DMF(15ml)和催化量KI的混合物在70℃攪拌過夜，產(chǎn)物中加入100ml醚，用水(5×25ml)洗滌，經(jīng)閃層析(SiO2/二異丙基醚)得到淡棕色油狀化合物(17)0.5g(63%)。氣相色譜純度為98%。由于該鹽酸鹽可直接用于去甲基化，故不需結(jié)晶。
質(zhì)譜(MS)(70eV)m/z249 48%M-20 100%。
實例15 3-乙基丙基氨基-5-羥基苯并二氫吡喃(18)
將0.6g(2mmol)的3-N-乙基丙基胺基-5-甲氧基苯并二氫吡喃鹽酸鹽溶解在CH2Cl2中，加入5ml(5mmol)1M BBr3二氯甲烷溶液。按常規(guī)操作得到0.4g(80%)無色油狀化合物(18)。該鹽酸鹽在CH3CN中結(jié)晶，得到0.3g(60%)白色結(jié)晶。
m.p.194-196℃(分解)。
實例16 3-正丙基苯乙胺基-5-甲氧基苯并二氫吡喃(19)
將3-氨基-5-甲氧基苯并二氫吡喃(0.5g;3mmol)，(2-溴乙基)苯(0.5g;3mmol)，K2CO3(1g;7mmol)和DMF(3.5ml)的混合物于70℃攪拌過夜，氣相色譜表明新產(chǎn)物純度為100%，按常規(guī)方法操作得到0.8g棕色油狀物。在粗由中加入1g 1-溴丙烷，1gK2CO3，3ml DMF和催化量的KI，將該混合物于70℃攪拌。提取，閃層析(SiO2/二異丙醚)得到0.5g無色油狀化合物(14)，氣相色譜純度為98%。
MS CI(70eV)m/z+1 326(100%)，234(7%)
實例17 3-丙基苯乙胺基-5-羥基苯并二氫吡喃(20)
將油(5)(0.5g，0.0015mol)溶解在醚中，加入過量的3.5M HCl-乙醚，形成一油狀物，蒸除醚，將油溶解在CH2Cl2(3ml)中，加入4.5ml(0.0045mol)1M BBr3二氯甲烷溶液。得到0.2g(40%)白色結(jié)晶狀化合物(20)的鹽酸鹽。
MS EI(70eV)220(m/z-91)(100%)。
m.p.258-260℃。
實例18 3-(4-氟芐基)丙胺基-5-甲氧基苯并二氫吡喃(21)
將0.5g(0.002mol)的3-丙基胺基-5-甲氧基苯并二氫吡喃鹽酸鹽與0.5g(0.003mol)的4-氟芐基溴，3ml的DMF，0.7g(0.005mol)K2CO3和催化量的KI混合，并將該混合物于70℃攪拌6小時。按常規(guī)操作之后得到0.7g該棕色油狀物(21)。氣相色譜純度為100%。該油狀物無須任何純化便可直接用于去甲基化反應(yīng)。
實例19 3-(4-氟芐基)丙胺基-5-羥基苯并二氫吡喃(22)
按慣用方法進行脫甲基，得到0.4g(63%)氣相色譜純度為100%的無色油狀物。
MSEI(70eV);m/z 315(12%)，109(100%)，286(29%)
實例20 3-丁基丙基胺基-5-甲氧基苯并二氫吡喃(23)
將5-甲氧基-3-丙基胺基苯并二氫吡喃(9)(0.43g;1.9mmol)，碘丁烷(0.54g;2.9mmol)，K2CO3(0.54g;3.9mmol)和DMF(1ml)的混合物于50℃攪拌26小時。向該混合物中加入20ml水，用醚提取3次(干燥并蒸餾)。經(jīng)Chromatotron層析(SiO2;氯仿/己烷/乙醇/NH3(水)，60∶38∶2∶0.05)，得到0.51g(95%)油狀化合物(23)。氣相色譜純度為98%，NMR確認其正確結(jié)構(gòu)。該堿直接用于去甲基化反應(yīng)。
實例21 3-丁基丙基胺基-5-羥基苯并二氫吡喃(24)
將0.49g(1.8mmol)3-丁基丙基胺基-5-甲氧基苯并二氫吡喃溶解在CH2Cl2(50ml)中，將于CH2Cl2(55ml)中的BBr3(4.9ml;5.3mmol)加到冰冷卻的3-氨基-丁基丙基-8-甲氧基苯并二氫吡喃的CH2Cl2(50ml)溶液中。攪拌3小時后，經(jīng)常規(guī)操作得到0.48g(100%)棕色油狀所需化合物(24)。該鹽酸鹽用異丙醇/二異丙醚重結(jié)晶，得量0.49g m.p.166.9-168.1℃。
對人抑郁癥的藥理治療。
現(xiàn)有證據(jù)表明就患抑郁癥患者而言，其中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的神經(jīng)傳導可能發(fā)生了障礙。這些障礙顯然與神經(jīng)傳導介質(zhì)去甲腎上腺素(NA)和5-羥色胺(5-HT)有關(guān)。據(jù)認為在治療抑郁癥中最常用的藥物可以使這兩種生理促效劑或其中之一的神經(jīng)傳導過程得以改善。目前的資料表明增加5-HT的神經(jīng)傳導可以大大改善壓抑癥狀和焦慮癥狀，反之，增加去甲腎上腺素的神經(jīng)傳導可以略為改善抑郁癥患者出現(xiàn)的遲滯癥狀。近年來，已作了許多努力來發(fā)展對改善CNS中5-HT神經(jīng)傳導具有高度選擇性的新藥。
當今普遍用于治療精神抑郁癥的藥物，其作用機理是間接的，即，它們可以起到阻斷由CNS中神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)傳導介質(zhì)(NA和/或5-HT)再攝取的作用，借此提高這些傳導介質(zhì)在突觸間隙中的濃度并由此使正常的神經(jīng)傳導得以恢復。
用于改善中樞5-HT-神經(jīng)元中神經(jīng)傳導的一個完全不同的方法可能就是使用直接的5-HT受體促效劑。為了把副作用降到最低限，那么最好是對這種受體具有高度的選擇性。
令人驚奇的是，我們已發(fā)現(xiàn)式Ⅰ類化合物對中樞5-HT受體具有選擇性，直接的興奮作用。為了評價5-HT受體興奮作用和選擇性，用受體測定法(IC50mM)測定了該類化合物體外對大鼠腦中各種受體的作用。體外試驗受體結(jié)合性測定方法。
采用Peroulka和Suyder方法(Mol.pharmacol.16 687-699，1979)。取體重為150-200G的雄性Sprague-Dawley大鼠數(shù)只，斷頭，迅速取腦，剖離紋體，放入試管，并在50mM Tris-HCl緩沖液(pH7.6)中勻漿，離心(48000，10分鐘)收集膜部分，用緩沖液洗滌一次，并再混懸于含有0.1%抗壞血酸，10mM Paragyline，120mM NaCl，5mM KCl，2mM CaCl2和1mM MgCl2的50mM Tris-HCl(pH7.6)緩沖液中。將該混懸液在37℃預培育10分鐘，然后冰藏保存?zhèn)溆谩?br>用細胞采集裝置進行測定。培育分四份進行，每支井中含有膜混懸液，3H-螺環(huán)哌啶酮(0.4nM)或3H-5-HT(5mM)和受試化合物，最終體積為0.5ml。在37℃培育10分鐘后，井內(nèi)組份用細胞采集器通過Whatman GF/B濾器迅進過濾洗滌。在有特異性置換劑(d-LSD，1μM和5-HT，3H-螺環(huán)哌啶酮和3H-5-HT分別為10μM)存在下和無特異性置換劑存在下的放射性配價結(jié)合差異即為特異性結(jié)合的定義。試驗結(jié)果用IC50表示，用nM表示IC50值，其意義為受試物質(zhì)將特異性結(jié)合的放射性配價物的量減少50%時的受試化合物濃度。
試驗結(jié)果
3-二-丙胺基-5-羥基苯并二氫吡喃在3H-螺環(huán)哌啶酮和H-酮基絲氨酸(5-HT2)受體結(jié)合試驗中無活性，而在3H-5-HT(5-HT1)中有活性，IC50為0.083μM。
這一藥理數(shù)據(jù)確認本發(fā)明的氨基苯并二氫吡喃類是對5-HT受體具有很強中樞作用的興奮劑，其對某些5-HT受體的選擇性優(yōu)于對DA和NA受體的選擇性。鑒于這一獨特的藥理現(xiàn)象，就治療某些CNS疾病(如抑郁癥和焦慮癥)而言，這類化合物具有極高的監(jiān)床價值。這類新化合物的其他潛在用途包括用于止痛(這類疼痛經(jīng)證實與5-HT有關(guān))，用于治療老年性運動和精神功能紊亂，如老年性癡呆(經(jīng)證實在這類患者中腦5-HT水平下降)。
實施本發(fā)明的最佳范例。
就本發(fā)明者至今所知，化合物3-(二-丙氨基)-5-羥基苯并二氫吡喃和3-乙基丙基胺基-5-羥基苯并吡喃和它們的旋光異構(gòu)體和鹽，制備所指化合物的工藝，及其使用所指化合物于治療的方法是代表實施本發(fā)明的最佳范例。
權(quán)利要求
1、式Ⅰ化合物及其旋光異構(gòu)體和生理上可以接受的鹽，式Ⅰ為
式中R1為具有1-5個碳原子的飽和或不飽和烷基或苯基烷基，其中苯基環(huán)可以取代或不取代和具有1-4個碳原子的烷基，R2為氫或具有1-5個碳原子的烷基，或R1為和R2一起形成含有選自N，O和S的1或2個雜原子的5-或6-元環(huán)。
2、根據(jù)權(quán)利要求
1的化合物，式中R1和R2相同或不同并選自乙基和正丙基。
3、3-二丙胺基-5-羥基苯并二氫吡喃，及其旋光異構(gòu)體和生理上可以接受的鹽。
4、制備權(quán)利要求
1所述式Ⅰ化合物的方法，即
a)斷裂式醚Ⅱ形成式Ⅰ化合物，式Ⅱ
式中Ra代表烷烴殘基，R1和R2定義同式，
b)用適宜的烷化劑使式Ⅲ化合物N-烷化形成式Ⅰ化合物，式Ⅲ為
式中Ra定義同式Ⅱ所述，Rb或定R1或是R2，其中R1和R2同式Ⅰ所述，
c)用適宜的還原劑將式Ⅳ化合物還原成式Ⅰ化合物，式Ⅳ為
式中R4是氫或R1，Rc是氫或R1其中R1定義同式Ⅰ中所述，Rd是氫或具有1-4個碳原子的烷基，
d)式Ⅴ化合物經(jīng)催化還原形成式Ⅰ化合物，式Ⅴ為
式中R4和Rb定義前，
e)將基團X取代成羥基使式Ⅵ化合物轉(zhuǎn)化成式Ⅰ化合物，式Ⅵ為
式中X代表SO3H，NH2或CI，R1和R2定義如式Ⅰ所述，f)通過還原反應(yīng)，最好是催化氫化，將式Ⅶ所示帶有或是C1-C2或是C2-C3雙鍵的烯胺或亞胺堿(沒有R2)或帶有C2-N雙鍵的鎓鹽
(immonium salt)(如CLO4或BF4)轉(zhuǎn)化成式Ⅰ或式Ⅰa化合物，式Ⅶ為
式中R4，R1和R2定義如前，繼之任意地將所得堿轉(zhuǎn)化成生理上可以接受的酸加成鹽或?qū)⑺名}轉(zhuǎn)化成堿，或轉(zhuǎn)化成不同的，生理上可以接受的酸加成鹽，并且任意地將所得異構(gòu)體混合物分離成純凈的異構(gòu)體。
5、作為活性成份含有權(quán)利要求
1-3中任一項所述的化合物，對映異構(gòu)體或其生理上可以接受的鹽的藥物制劑。
6、用于治療的權(quán)利要求
1-3中任一項所限定的化合物及其對映異構(gòu)體或生理上可以接受的鹽。
7、根據(jù)權(quán)利要求
6所述化合物，用于治抑郁癥，焦慮，厭食，老年性癡呆，高血壓，termoregulator和性功能紊亂。
8、按照權(quán)利要求
6所述化合物用于止痛。
9、權(quán)利要求
1-3中任一項所述化合物在制藥中的應(yīng)用，該藥物用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，特別是5-羥色胺傳導調(diào)節(jié)的疾病。
10、根據(jù)權(quán)利要求
9所述在制藥中的應(yīng)用，該藥物用于治療抑郁癥，焦慮，厭食，老年性癡呆，高血壓，termoregulator和性功能紊亂。
11、根據(jù)權(quán)利要求
9所述在制藥中的應(yīng)用，該藥物用于止痛。
12、式ⅠA化合物及其對映異構(gòu)體和鹽，式ⅠA為
式中以R4為氫時R3也是氫為前提，R4是氫，含1-5個碳原子的飽和或不飽和烷基或其中苯環(huán)上取代或未取代和含1-4個碳原子的烷基的苯基烷基，R3為氫或含1-5個碳原子的飽和或不飽和烷基或其中苯環(huán)上取代或未取代和含1-4個碳原子烷基的苯基烷基，R2為氫或含1-5個碳原子的烷基或R2和R3一起形成含有選自N，O，和S的1個或2個雜原子的5-或6-元環(huán)。
13、根據(jù)權(quán)利要求
12所述化合物，其式中R為甲基。
14、根據(jù)權(quán)利要求
12，13所述化合物，式中R和R選自乙基和正丙基，彼此相同或不同。
15、作為活性成份含有權(quán)利要求
12所述化合物，其對映異構(gòu)體或生理上可以接受的鹽的藥物制劑。
16、用于治療的權(quán)利要求
12所述化合物，其對映異構(gòu)體或生理上可以接受的鹽。
17、權(quán)利要求
12所述化合物在治療抑郁癥，焦慮，厭食，老年性癡呆，高血壓，termoregulator和性功能紊亂中的應(yīng)用。
18、權(quán)利要求
12所述化合物在止痛中的應(yīng)用。
19、權(quán)利要求
12所述化合物在制藥中的應(yīng)用，該藥物用于治療中樞神經(jīng)系經(jīng)的疾病，特別是5-羥色胺傳導調(diào)節(jié)的疾病。
20、權(quán)利要求
12所述化合物在制藥中的應(yīng)用，該藥物用于治療抑郁癥，焦慮，厭食，老年性癡呆，高血壓，termoregulator和性功能紊亂。
21、權(quán)利要求
12所述化合物在制藥中的應(yīng)用，該藥物用于止痛。
專利摘要
式I化合物及其對映異構(gòu)體和生理上可以接受的鹽，所指化合物的制備工藝，含有所指化合物的藥物配方，利用所指化合物治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法之應(yīng)用和中間體。結(jié)構(gòu)式如式I， 式中R1為含1-5個碳原子的飽和或不飽和烷基或苯基烷基，其中苯基環(huán)可以是取代的或不取代的和含有1-4個碳原子的烷基，R2是氫或含有1-5個碳原子烷基，或者R1和R2一起形成含有選自N，O，和S的1個或2個雜原子的5-或6-元環(huán)。
文檔編號C07D311/58GK87101230SQ87101230
公開日1988年6月29日 申請日期1987年12月19日
發(fā)明者赫坎·奧洛夫·霍爾, 拉斯·喬治·約翰遜, 澤恩·奧洛夫·托堡 申請人:阿斯特拉-萊克梅德爾公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan