專利名稱：一種高分子微包囊的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種高分子微包囊及其制備方法。
微包囊技術(shù)是從五十年代開始發(fā)展起來的。自1954年微包囊技術(shù)在制造壓敏式無炭復(fù)寫紙得到應(yīng)用后，便逐漸發(fā)展到各個(gè)領(lǐng)域，其中首先在食品、農(nóng)業(yè)、化妝品、文化用品和家用產(chǎn)品上得到了應(yīng)用。近年來，微包囊技術(shù)又在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。用高分子作為包囊材料的高分子微包囊和納米級(jí)包囊藥物制劑不僅具有靶向功能以及控制藥物釋放的功能，而且可以起到防止蛋白質(zhì)及多肽類藥物在體內(nèi)被酶解和保持生物活性的作用，從而有望使這些藥物實(shí)現(xiàn)口服化，因而引起廣泛的重視。
功能高分子學(xué)報(bào)1997，V10(3)429-435報(bào)導(dǎo)了制備微包囊的方法，其中溶劑提取及溶劑蒸發(fā)法由于操作簡(jiǎn)便，工藝過程簡(jiǎn)單，設(shè)備要求低等優(yōu)點(diǎn)，因而得到廣泛的應(yīng)用。用溶劑提取及溶劑蒸發(fā)的方法制備微包囊的報(bào)道最早始于六十年代。制備方法主要由兩個(gè)步驟完成，首先是乳液液滴的形成，然后再除去液滴中的溶劑即先在乳化劑的乳化作用和穩(wěn)定劑的穩(wěn)定作用下根據(jù)包裹材料的性質(zhì)制成油包水(W/O)或水包油(O/W)的乳液體系，然后通過溶劑的提取及蒸發(fā)除去溶劑得到微包囊。運(yùn)用這種方法，選擇合適的制備參數(shù)，可以達(dá)到制備不同粒徑范圍微包囊的目的。通常使用的乳化劑是一類表面活性劑，主要是一些具有表面活性功能的小分子化合物，其作用為使乳液液滴粒徑變小，粒徑分布變窄。乳化劑的選擇需根據(jù)它的HLB(親水親油平衡)值而定。由于乳液液滴的大小直接決定了最終微包囊的尺寸，所以乳化劑及其用量的選擇相當(dāng)重要，有時(shí)還采用兩種以上的乳化劑的協(xié)同作用以達(dá)到更好的乳化效果。穩(wěn)定劑主要是合成或天然的高分子物質(zhì)，例如聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、明膠等，它們通過在乳液液滴的表面形成保護(hù)膜，以減少液滴間的相互凝聚而達(dá)到乳液的穩(wěn)定作用，因此穩(wěn)定劑對(duì)液滴的形成也很重要。由此，要得到粒徑可控、粒度分布均勻的包囊微粒體，關(guān)鍵在于如何達(dá)到穩(wěn)定劑和乳化劑的配伍得當(dāng)，使通過它們間的協(xié)同作用達(dá)到滿意的乳化效果。然而在實(shí)際操作中，由于不同的穩(wěn)定劑和乳化劑的性質(zhì)差異，要實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定劑和乳化劑的合適配伍以制備具有理想的粒徑，且粒度分布均勻的穩(wěn)定乳液是十分困難的。特別是在進(jìn)行親水性物質(zhì)的微包囊或進(jìn)行固體粉末的微包囊時(shí)，包裹率低、含藥量低、包裹效果更差。
本發(fā)明克服了已有技術(shù)中分別采用乳化劑和穩(wěn)定劑來制備高分子微包囊的方法，而提供一種采用兼具乳化—穩(wěn)定性能的乳化—穩(wěn)定劑來制備高分子微包囊的方法。
為解決乳化劑與穩(wěn)定劑的配伍問題，本發(fā)明提出了一類用于制備微包囊的兼具乳化作用又具穩(wěn)定作用的新型乳化—穩(wěn)定劑，此乳化—穩(wěn)定劑為一高分子化合物，其主鏈為親水性高分子長(zhǎng)鏈，支鏈為疏水性碳?xì)溟L(zhǎng)鏈。具體結(jié)構(gòu)是一類含鹽基碳?xì)溟L(zhǎng)支鏈的無規(guī)聚丙烯酰胺衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
鹽基碳?xì)溟L(zhǎng)支鏈的摩爾含量(
)為0.1-30％，碳?xì)溟L(zhǎng)支鏈R(CnH2n+1)為5-18個(gè)碳原子的碳?xì)滏?，鹽基的酸根離子-A-可以為磺酸根-SO3-、羧酸根-COO-，陽(yáng)離子M+可以為鈉(Na+)，鉀(K+)、鋰(Li+)，氨(NH4+)或氫(H+)離子。
鹽基碳?xì)溟L(zhǎng)支鏈的聚丙烯酰胺衍生物的分子量為10000-200000。
本發(fā)明采用兼具乳化-穩(wěn)定作用的含鹽基碳?xì)溟L(zhǎng)支鏈的無規(guī)聚丙烯酰胺衍生物作為乳化一穩(wěn)定劑，由于它們彼此間是以化學(xué)鍵的形式相固定，因而更加穩(wěn)定，可靠和有效且用量減少，此外，這種含有支鏈結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定劑與常規(guī)使用的完全直鏈型結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定劑相比，更有助于加大內(nèi)部摩擦力、增加穩(wěn)定劑與乳液液滴間的作用，從而減少凝聚的發(fā)生。因此用量也可大大地減小。
此類新的高分子乳化—穩(wěn)定劑適用于進(jìn)行藥物溶液的微包囊，也適用于固體藥物粉末的微包囊，其微包囊制備方法按下列步驟進(jìn)行(一)對(duì)藥物溶液的微包囊(1)將包囊用生物降解性高分子材料，如聚乙交酯、聚丙交酯、聚已內(nèi)酯、丙交酯—乙交酯共聚物、已內(nèi)酯—丙交酯共聚物、聚已內(nèi)酯—聚醚共聚物、聚丙交酯—聚醚共聚物、聚丙交酯—聚已內(nèi)酯—聚醚三元共聚物等(分子量為2000-200000，以5000-80000為更佳)用二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等油性有機(jī)溶劑溶解，制成濃度為5-300毫克/毫升的溶液；(2)將胰島素、牛血清白蛋白或鏈霉素等藥物用蒸餾水溶解，制成1-50毫克/毫升的溶液；(3)將上述兩種溶液按體積比為40∶1-2∶1，在乳化劑司班80、司班60、吐溫60、吐溫80等小分子表面活性物質(zhì)的存在下超聲乳化30-120秒，制得油包水乳液；(4)將上述油包水乳液按體積比為1∶5-1∶50，加入濃度為0.5-10％的本發(fā)明的含鹽基碳?xì)溟L(zhǎng)支鏈的無規(guī)聚丙烯酰胺衍生物作為乳化—穩(wěn)定劑的水溶液中攪拌，攪拌速度為5000-20000轉(zhuǎn)/分，攪拌時(shí)間為0.5-5分鐘，制得水包油包水乳液；(5)將水包油包水乳液持續(xù)攪拌1-5小時(shí)，攪拌速度為500-2000轉(zhuǎn)/分，然后采用離心分離方法分離出包囊微粒體，再用蒸餾水進(jìn)行洗滌，洗滌次數(shù)為1-5次，將得到的微粒體進(jìn)行冷凍干燥，得到高分子包囊藥物微粒體。
(二)對(duì)于固體藥物粉末的微包囊化(1)將包囊用生物降解性高分子材料，如聚乙交酯、聚丙交酯、聚已內(nèi)酯、丙交酯-乙交酯共聚物、已內(nèi)酯-丙交酯共聚物、聚已內(nèi)酯-聚醚共聚物、聚丙交酯-聚醚共聚物、聚丙交酯-聚已內(nèi)酯-聚醚三元共聚物等(分子量為2000-200000，以5000-80000為更佳)用二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等油性有機(jī)溶劑溶解，制成濃度為5-300毫克/毫升的溶液；(2)將5-50毫克胰島素、5-氟脲嘧啶或鏈霉素等藥物固體粉末分散在包囊用高分子的溶液中；
(3)將該分散液按體積比為1∶5-1∶100，加入濃度為0.5-10％的本發(fā)明含鹽基碳?xì)溟L(zhǎng)支鏈的聚丙烯酰胺衍生物作為乳化-穩(wěn)定劑的水溶液中攪拌，攪拌速度為3000-10000轉(zhuǎn)/分，攪拌時(shí)間為15-120分鐘，再采用離心分離方法分離出包囊微粒體，再用蒸餾水進(jìn)行洗滌，洗滌次數(shù)為1-5次，將得到的微粒體進(jìn)行冷凍干燥，最終得到目的的產(chǎn)物-高分子包囊藥物微粒體。
由本發(fā)明所制備的微粒體，對(duì)于藥物溶液的微包囊化，粒徑可在1-50微米之間調(diào)節(jié)，對(duì)于藥物固體粉末的微包囊化，粒徑隨藥物固體粉末藥物的變化而變化。
實(shí)施例1、5mg胰島素水溶液和200mg聚丙交酯(分子量為200000)的二氯甲烷溶液在司班80存在下超聲乳化1分鐘，形成油包水乳液。在10000轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢杷俣认录尤?00ml 10％的本發(fā)明的摩爾含量為30％，含5個(gè)碳原子的碳?xì)溟L(zhǎng)支鏈磺酸鈉的無規(guī)聚丙烯酰胺衍生物的水溶液，乳化1分鐘。所得水包油包水乳液在2000轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?小時(shí)，得到的微包囊用離心分離。用蒸餾水清洗四次，最后分散在水中，冷凍干燥，得到聚丙交酯包囊胰島素微粒體。實(shí)施例2、10mg 5-氟脲嘧啶粉末在300mg聚丙交酯-乙交酯(分子量為30000)的二氯甲烷溶液中均勻分散，該分散液在3000轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢杷俣认拢⑷?00ml0.25％的本發(fā)明的摩爾含量為0.1％，含18個(gè)碳原子的碳?xì)溟L(zhǎng)支鏈羧酸鈉的無規(guī)聚丙烯酰胺衍生物的水溶液，攪拌30分鐘。得到的微包囊用離心分離。用蒸餾水清洗三次，最后分散在水中，冷凍干燥，得到聚丙交酯-乙交酯包囊5-氟脲嘧啶微粒體。實(shí)施例3、30mg鏈霉素固體粉末分散在300mg聚已內(nèi)酯(分子量為120000)的三氯甲烷溶液中，10000轉(zhuǎn)/分的攪拌速度下注入100ml 12％的本發(fā)明的摩爾含量為30％，含5個(gè)碳原子的碳?xì)溟L(zhǎng)支鏈磺酸銨的無規(guī)聚丙烯酰胺衍生物的水溶液，攪拌60分鐘，得到的微包囊用離心分離。用蒸餾水清洗三次，最后分散在水中，冷凍干燥，得到聚已內(nèi)酯包囊鏈霉素微粒體。實(shí)施例4、20mg牛血清白蛋白水溶液和200mg聚丙交酯(分子量為5000)的二氯乙烷溶液在司班80存在下超聲乳化1分鐘，形成油包水乳液，在15000轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢杷俣认?，注?00ml 10％的本發(fā)明的摩爾含量為10％，含18個(gè)碳原子的碳?xì)溟L(zhǎng)支鏈羧酸銨的無規(guī)聚丙烯酰胺衍生物的水溶液，乳化1分鐘。所得水包油包水乳液在2000轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?小時(shí)，得到的微包囊用離心分離。用蒸餾水清洗四次，最后分散在水中，冷凍干燥，得到聚丙交酯包囊牛血清白蛋白微粒體。實(shí)施例5、10mg胰島素水溶液和200mg聚已內(nèi)酯-聚醚共聚物(分子量為80000)的二氯甲烷溶液在司班80存在下超聲乳化45秒，注入l00ml 10％的本發(fā)明的摩爾含量為30％，含18個(gè)碳原子的碳?xì)溟L(zhǎng)支鏈羧酸鉀的無規(guī)聚丙烯酰胺衍生物的水溶液，乳化5分鐘。所得水包油包水乳液在l000轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?小時(shí)，得到的微包囊用離心分離。用蒸餾水清洗四次，最后分散在水中，冷凍干燥，得到聚已內(nèi)酯-聚醚共聚物包囊胰島素微粒體。實(shí)施例6、按實(shí)施例3方法制備的鏈霉素微包囊的SEM觀察表明，得到的微包囊表面光滑，粒徑分布均勻。微包囊的偏光顯微鏡照片顯示了鏈霉素球晶特有的黑十字消光圖案。
權(quán)利要求
1.一種高分子微包囊的制備方法，其特征在于對(duì)于藥物溶液的微包囊，按下列順序步驟進(jìn)行(1)將生物降解性聚內(nèi)酯高分子用二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷溶解，制成濃度為5-300毫克/毫升的溶液。(2)將胰島素、牛血清白蛋白或鏈霉素等水溶性藥物用蒸餾水溶解，制成濃度為1-50毫克/毫升的溶液；(3)將上述兩種溶液按體積比為40∶1-2∶1在乳化劑的存在下超聲乳化30-120秒，制得油包水乳液；(4)將該油包水乳液按體積比為1∶5-1∶50加入濃度為0.5-10％的含鹽基碳?xì)溟L(zhǎng)支鏈的無規(guī)聚丙烯酰胺衍生物的水溶液中攪拌；(5)采用離心分離方法分離出包囊微粒體，再用蒸餾水進(jìn)行洗滌，冷凍干燥。
2.一種高分子微包囊的制備方法，其特征在于對(duì)于藥物固體粉末的微包囊，按下列順序步驟進(jìn)行(1)將生物降解聚內(nèi)酯高分子用二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷溶解，制成濃度為5-300毫克/毫升的溶液；(2)將5-50毫克胰島素、5-氟脲嘧啶或鏈霉素等藥物固體粉末分散在高分子的溶液中；(3)將該分散液按體積比為1∶5-1∶100.加入濃度為0.5-10％含鹽基碳?xì)溟L(zhǎng)支鏈的無規(guī)聚丙烯酰胺衍生物的水溶液中攪拌，攪拌時(shí)間為15-120分鐘，采用離心分離方法分離出包囊微粒體，再用蒸餾水進(jìn)行洗滌，冷凍干燥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種高分子微包囊的制備方法，其特征在于所述的乳化-穩(wěn)定劑是主鏈為親水性高分子長(zhǎng)鏈，支鏈為疏水性碳?xì)溟L(zhǎng)鏈的高分子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種高分子微包囊的制備方法，其特征在于所述的含鹽基碳?xì)溟L(zhǎng)支鏈的無規(guī)聚丙烯酰胺衍生物，具有如下結(jié)構(gòu)
式中yx+y=0.1-30%]]>M+陽(yáng)離子為鈉、鉀、鋰、氨或氫離子。A-為磺酸根或羧酸根R為5-18個(gè)碳原子的碳?xì)滏湥?br> 5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種高分子微包囊的制備方法，其特征在于所述的含鹽基碳?xì)溟L(zhǎng)支鏈的無規(guī)聚丙烯酰胺衍生物的分子量為10000-200000；
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種高分子微包囊的制備方法，其特征在于所述的無規(guī)聚丙烯酰胺衍生物水溶液的濃度為0.25-10％。
全文摘要
本發(fā)明的微粒體制備用的高分子乳化—穩(wěn)定劑其主鏈為親水性高分子長(zhǎng)鏈結(jié)構(gòu)、其支鏈為疏水性碳?xì)溟L(zhǎng)鏈。具體結(jié)構(gòu)是一類含鹽基碳?xì)溟L(zhǎng)支鏈的聚丙烯酰胺衍生物,由于其特定的結(jié)構(gòu),因此具有穩(wěn)定乳液及成球的作用,用該物質(zhì)作為微包囊的穩(wěn)定劑,尤其適于在水體系對(duì)藥物固體粉末的微包囊化。
文檔編號(hào)A61K9/50GK1229646SQ9810111
公開日1999年9月29日 申請(qǐng)日期1998年3月19日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月19日
發(fā)明者王身國(guó), 呂澤, 貝建中 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所