專利名稱：：新的2－氨基－1,2－二氫化茚化合物其制備方法和藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種新的2-氨基-1，2-二氫化茚化合物，其制備方法和含此類化合物的藥物組合物。具體講，本發(fā)明涉及下式I代表的以外消旋混合物形式或旋光異構(gòu)體形式存在的2-氨基-1，2-二氫化茚化合物和其生理上可耐受的酸加成鹽式中--n為1或2；--Ar為(其中X為氫或氟原子)--R為氫原子，直鏈或支鏈(C1-C5)烷基或芳烷基；--E為氫原子或甲基，和--X1，、X2、X3和X4可以相同或不同，*分別表示氫原子或鹵原子、直鏈或支鏈(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基、三氟甲基、羥基、氰基或硝基、或基團(tuán)其中R1、R2和R3可以相同或不同，分別表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C5)烷基，和R4為直鏈或支鏈(C1-C5)烷基，和/或*彼此相鄰的兩X同其相連接的苯環(huán)碳原子一起形成由選自碳原子、氧原子、氮原子和硫原子的原子組成的5-員或6-員環(huán)。本發(fā)明的產(chǎn)品可用作業(yè)已證明與5-羥色胺能系統(tǒng)有關(guān)的疾病的藥物，如抑郁癥、焦慮、恐懼癥、精神分裂癥、攻擊行為、沖動(dòng)性疾病、強(qiáng)迫觀念與行為疾病等精神病；帕金森氏病、阿耳茨海默氏病等變性性疾?。惶弁?、偏頭疼、頭疼、大腦血管意外傷害、食欲過盛、厭食、藥物濫用，同中樞神經(jīng)系統(tǒng)一樣，心血管區(qū)也存在5-羥色胺能的系統(tǒng)，所以也可用作治療心血管疾病(不穩(wěn)定型絞痛)的藥物。已鑒定了許多血清素受體，近來已將其克隆。根據(jù)這些受體的一級(jí)結(jié)構(gòu)和與轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的連接方式，已將其分成5HT1--5HT7七大類(參見F.G.Boess，5-羥色胺受體的分子生物學(xué)，Neuropharmacol.，1994，33，275)。這些類本身又分成亞型。已知亞型5HT1A、5HT1B(以前稱為5HT1Dβ)和5HT1D(以前稱為5HT1Dα)是5HT1受體的亞型(有關(guān)此命名法的最新評(píng)論和討論參見R.P.Hartig，TrendsinPharmacol.Sciences.1996.17.103)。由于本發(fā)明的產(chǎn)品是5HT1B受體的有效和選擇性配體，所以本申請(qǐng)?zhí)貏e涉及5HT1B受體。5HT1B受體位于大腦區(qū)突觸后及外周交感神經(jīng)末端、大腦血管和三叉初級(jí)傳入神經(jīng)上(G.J.Molderings.，Naunyn-Schmiedeberg’sArch.Pharmacol.，1990.342，371；E.Hamel，Mol.Pharmacol.，1993，44，242；A.T.Bruinvels，Eur.J.Pharmacol.，1992，227，375)。受體的位置就意味著有可能借助激活5HT1B受體種群，通過血管和神經(jīng)原性作用用激動(dòng)劑來治療偏頭疼和頭疼。有可能通過作用于外周受體，用拮抗劑來治療心血管系統(tǒng)疾病，例如不穩(wěn)定型絞痛。此外，也以高濃度地存在于脊髓背角、基底神經(jīng)節(jié)、海馬和其它額皮層邊緣結(jié)構(gòu)的5HT1B受體種群(C.DelArco，Naunyn-Schmiedeberg’sArch.Pharmacol.，1992，347，248；S.Lowther，Eur.J.Pharmacol.，1992，222，137；XLanglois，J.Neurochem.，1995，65，2671)可部分引起心情和行為疾病并有可能同感受傷害機(jī)制有關(guān)。根據(jù)受體的兩種位置(一方面在突觸后5-羥色胺能神經(jīng)元上，另一方面在作為自身受體的細(xì)胞體上)，可容易地推斷出它們與發(fā)病機(jī)制有關(guān)，從而將這些受體的選擇性配體用于治療抑郁癥、焦慮、沖動(dòng)性疾病和其它與5-羥色胺能轉(zhuǎn)遞機(jī)能障礙有關(guān)的神經(jīng)病學(xué)疾病(C.Waeber，Neurochem.Res.，1990，15，567；K.Herrick-Davis，J.Neurochem.，1988，51，1906).就5HT1B(以前稱為-5HT1Dβ)受體而言，主要在人和豚鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)。而且，僅5HT1B為自身受體，而5HT1D(以前稱為5HT1Dα)受體則不然。WO96/00720和WO96/12713專利申請(qǐng)中介紹了5HT1B/5HT1D受體配體它們是萘哌嗪化合物。WO96/19477專利申請(qǐng)中介紹了具有聯(lián)苯結(jié)構(gòu)的5HT1B/5HT1D受體拮抗劑。從這些結(jié)構(gòu)根本導(dǎo)不出本發(fā)明化合物。WO95/07274專利申請(qǐng)中介紹了將具有4-氨基哌啶結(jié)構(gòu)的化合物用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。在此化合物通式中，環(huán)外氮通過烷烴與苯并二噁烷、四氫萘和苯并二氫吡喃環(huán)連接。這些結(jié)構(gòu)導(dǎo)不出本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)。披露于下述實(shí)施例30的藥理學(xué)研究中已經(jīng)用許多生物和藥理學(xué)試驗(yàn)證明了本發(fā)明產(chǎn)品的活性?？梢酝ㄟ^結(jié)合實(shí)驗(yàn)，特別是通過與5HT1A受體的比較來體外評(píng)價(jià)5HT1B受體的選擇性。借助對(duì)豚鼠進(jìn)行的低溫實(shí)驗(yàn)(M.Stingle等J.ofPsychopharmacology，1994，8，14)可以確定本發(fā)明產(chǎn)物的激動(dòng)劑或拮抗劑性質(zhì)。微量滲析實(shí)驗(yàn)證明了本發(fā)明產(chǎn)品在治療各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的價(jià)值。在產(chǎn)品能使血清素的釋放增加的情況下，則有可能通過額皮層實(shí)驗(yàn)來觀察其用于治療抑郁、沖動(dòng)性疾病和肥胖癥的用途。如果它們能使血清素的釋放減少，則其對(duì)于焦慮癥、恐懼癥、認(rèn)知問題和藥物濫用問題的治療是有益的。最后一點(diǎn)是，如果它們能使多巴胺和/或去甲腎上腺素增加，則其對(duì)于精神分裂癥的治療是有益的，并且如上所述，則其對(duì)于抑郁和認(rèn)知問題的治療是有益的。本發(fā)明還涉及藥物組合物，所述組合物含有作為活性成分的式I化合物或其生理上可耐受的鹽，其中混合或含有有一種或多種適宜的藥物賦形劑。這樣獲得的組合物一般以其中含有0.5-25mg活性成分的劑型存在。它們例如可以是片劑、糖衣丸、明膠囊、栓劑或可注射或可飲用的溶液劑等，并可經(jīng)口、直腸或胃腸外給藥，這視所用的劑型而定。具體劑量視患者年齡和體重、給藥途徑和有關(guān)治療而定，一般為0.5-25mg/1-3次/天。本發(fā)明還涉及制備式I化合物的方法，其特征在于將式II化合物其中X1、X2、X3和X4的定義同前并且L是不穩(wěn)定基團(tuán)，如-OSO2CH3，-OSO2CF3，或選自氯、溴和碘原子的鹵原子，與式III的化合物反應(yīng)其中R、E、n和Ar的定義同前；--該反應(yīng)最好是在溶劑如甲基異丁基酮中、在堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀的存在下進(jìn)行，或在甲苯中于三乙胺的存在下進(jìn)行；--或者，在硼氫化鈉存在下于四氫呋喃中，或在三乙酰氧基硼氫化鈉存在下于二氯乙烷中，將化合物IV同上述定義的化合物III進(jìn)行還原胺化反應(yīng)，IV中的X1、X2、X3和X4的定義同前；--或當(dāng)E僅為氫原子時(shí)，在硼氫化鈉存在下于四氫呋喃中或在三乙酰氧基硼氫化鈉存在下于二氯乙烷中，將化合物V同其中n和Ar定義與上述相同的化合物VI進(jìn)行還原胺化反應(yīng)，得下述化合物I′V中X1、X2、X3、X4和R的定義同前，I′中X1、X2、X3、X4、R、Ar和n的定義同前，(化合物I′是化合物I的亞組)；--或，最后，當(dāng)Ar為在溶劑如吡啶中，通過加熱使化合物VII與化合物VIII進(jìn)行反應(yīng)得化合物II″，VII中Hal為選自氯、溴和碘的鹵素原子，VIII中X1、X2、X3、X4、R、E和n的定義同前，I”中X1、X2、X3、X4、R、E和n的定義同前，(化合物I”是化合物I的另一亞組)；和，當(dāng)X1、X2、X3和X4取代基中一個(gè)或多個(gè)為羥基時(shí)，X1、X2、X3和X4取代基中一個(gè)或多個(gè)為羥基的上述定義的式I化合物可在200℃溫度下，用吡啶鹽酸鹽處理相應(yīng)的甲氧基化合物來制備；而且，如需要的話，當(dāng)化合物I含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子時(shí)，可由文獻(xiàn)中記載的常規(guī)拆分方法來制備其旋光異構(gòu)體。旋光異構(gòu)體也可由旋光原料來制備?？筛鶕?jù)以下實(shí)施例中所述的常規(guī)方法來制備式I化合物與可藥用酸所形成的鹽。原料既可用已知產(chǎn)品，也可是如下述制備例1-13所述，根據(jù)已知方法從已知物質(zhì)制得的產(chǎn)物。下述的非限定性實(shí)施例是用于說明本發(fā)明的。熔點(diǎn)是用Kofler熱板(K)或在顯微鏡下用熱板(MK)測(cè)定的。原料的合成按如下方法制備用于下述實(shí)施例的原料·制備例11-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-氨基哌啶步驟14-羥基亞氨基四氫-4H-吡喃于室溫下，將40.6g(0.406mol)四氫-4H-吡喃-4酮，118.7g(1.71mol)羥胺鹽酸鹽和118.1g(1.44mol)乙酸鈉混合在810ml乙醇中，把所得混合物回流加熱20小時(shí)，然后讓其冷卻，濾出固體，乙醇漂洗，濃縮濾液。把殘余物放在500ml乙醚中，充分?jǐn)嚢?小時(shí)，得稍帶白色的十分粘稠的不溶產(chǎn)物。過濾除去不溶物，濃縮濾液得49.5g(理論值46.7g)含15％(重量計(jì))乙酸的所要產(chǎn)物(校正產(chǎn)率約90％)，直接使用該產(chǎn)物。步驟24-氨基四氫-4H-吡喃鹽酸鹽將49.3g(≈0.405mol)上述化合物同15ml阮內(nèi)鎳混合于600ml乙醇中，然后于室溫下，用壓力為5×105帕的氫氫化4小時(shí)。濾去阮內(nèi)鎳后，加入200ml4.1N的鹽酸乙醚溶液(約為2當(dāng)量)，蒸去溶劑，得52.6g(理論值55.7g)所要產(chǎn)物，直接使用該產(chǎn)物。步驟31，5-二溴-3-氨基戊烷氫溴酸鹽室溫下，將52.3g(380mmol)上述化合物溶解在380ml發(fā)煙氫溴酸(60％)中，然后將此溶液回流加熱24小時(shí)。讓其冷卻后加入500ml水，幾分鐘后出現(xiàn)固體。用冰冷卻后濾去固體后再用極少量的水漂洗，然后再用200ml乙醚使之成為漿狀物，過濾后，用乙醚漂洗，再用氫氧化鉀在真空中對(duì)其進(jìn)行干燥，這樣得所要的灰色粉狀產(chǎn)物69.5g(產(chǎn)率56％)。步驟4標(biāo)題產(chǎn)物室溫下，將20g(59.0mmol)上述化合物同8.9g(58.9mmol)5-氨基-1，4-苯并二噁烷混合于120ml氯苯中，將此混合物回流下加熱過夜，讓其冷卻后，產(chǎn)物沉積于三頸燒瓶壁上，倒出氯苯相，取出殘余物放于50ml水中，然后再放于200ml1N鹽酸中，經(jīng)乙醚洗滌(大量乳液)。冷卻下，用濃氫氧化鈉溶液將其調(diào)為堿性后，用200ml乙酸乙酯萃取，按此方式萃取三次。用硫酸鎂對(duì)合并的有機(jī)相進(jìn)行干燥、濃縮(15g)，用硅膠柱進(jìn)行色譜純化(洗脫劑二氯乙烷/甲醇/氫氧化銨＝95/50/0.5)得漿狀的所要產(chǎn)物4.7g，理論值13.8g?！ぶ苽淅?1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-甲基氨基哌啶步驟11-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-乙氧基羰基氨基哌啶室溫下，將2.1ml(14.9mmol)三乙胺加于制備例1標(biāo)題化合物(1.6g，6.8mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，于30分鐘內(nèi)，向其中滴加氯甲酸乙酯0.71ml(7.5mmol)。室溫下攪拌過夜，再加入100ml二氯甲烷，用100ml水、100ml1N鹽酸(洗滌兩次)和100ml水洗滌。對(duì)經(jīng)硫酸鎂干燥的有機(jī)相濃縮得1.3g所需產(chǎn)物(產(chǎn)率65％)。步驟2標(biāo)題產(chǎn)物室溫下，于15分鐘內(nèi)，將上述化合物(1.3g，4.2mmol)的四氫呋喃(13ml)溶液滴加到氫化鋁鋰(0.32g，8.5mmol)的四氫呋喃(7ml)溶液中。回流加熱1小時(shí)30分鐘。然后讓其在室溫下過夜，冷卻下，依次用0.22ml水、0.18ml20％的氫氧化鈉溶液和0.81ml水進(jìn)行水解。濾去鹽并蒸去溶劑后，得到0.77g所要產(chǎn)物，產(chǎn)率73％?！ぶ苽淅?1-(二氫苯并噻喃-8-基)-4-氨基哌啶步驟18-叔-丁氧羰基氨基二氫苯并噻喃室溫下，依次將9.0ml(64.4mmol)三乙胺和13.9ml(64.4mmol)二苯基磷?；B氮化物加到二氫苯并噻喃-8-甲酸(10g，51.5mmol)的甲苯(260ml)溶液中。90℃下加熱2小時(shí)，滴加叔丁醇(4.8g(64.4mmol)的甲苯(10ml)溶液，接著在90℃下保持20小時(shí)。讓其冷卻后，用120ml水、120ml0.1N鹽酸、120ml水、120ml飽和碳酸氫鈉水溶液和120ml水進(jìn)行洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥后蒸發(fā)，取出殘余物放于環(huán)己烷中，研制，濾去固體，濃縮濾液(13.3g)，用1kg硅膠進(jìn)行色譜純化(洗脫劑二氯甲烷)得11.2g所要產(chǎn)物，產(chǎn)率82％。步驟28-氨基二氫苯并噻喃將上述步驟1所得的10g(37.7mmol)化合物的50ml二氯甲烷溶液同50ml三氟乙酸混合，室溫下攪拌30分鐘，然后蒸發(fā)至干，取出殘余物放于乙醚中，濾出固體，用1N氫氧化鈉溶液處理。用乙醚萃取水相，合并乙醚相，硫酸鎂干燥并濃縮得所要產(chǎn)物4.48g，理論值6.2g。步驟3標(biāo)題產(chǎn)物按制備例1步驟4的方法，于60ml氯苯中，用上述步驟2所得的化合物(4.6g，27.8mmol)和制備例1步驟3中所述的1，5-二溴-3-氨基戊烷氫溴酸鹽(9.4g，27.8mmol)為原料即可制得3.38g所要產(chǎn)物，產(chǎn)率49％?！ぶ苽淅?1-(2，3-二氫[1，4]苯并氧硫雜英-5基)哌啶-4-酮步驟13-羥基環(huán)己基甲酸甲酯按F.Fache等人(TetrahedronLetters，1995，36(6)，p885-888)所述方法，還原30.4g(0.2mol)3-羥基苯甲酸甲酯即可制得14.6g所期待的產(chǎn)物(b.p./133.28Pa＝90-95℃)。步驟23-甲氧基羰基環(huán)己酮按J.Org.Chem.，1965，30，145-150中所述方法，氧化步驟1中所制得的14.4g化合物即可制得11.7g所期待的產(chǎn)物(b.p./133.28Pa＝80-85℃)，產(chǎn)率82％。步驟33-甲氧基羰基環(huán)己酮亞乙基單硫縮醛回流下，對(duì)步驟2中所獲的產(chǎn)品11.5g(73.6mmol)、2-巰基乙醇10.3g、對(duì)-甲苯磺酸50mg和甲苯10ml一起加熱共沸蒸餾19小時(shí)，蒸去溶劑和過量的2-巰基乙醇后，蒸餾殘余物即得6.2g所期待的產(chǎn)物(b.p./66.64Pa＝100-110℃)。步驟45-甲氧基羰基-2，3-二氫[1，4]苯并氧硫雜英按J.Y.Stath(J.Chem.Soc.Chem.Com.，1985，1645-6)所述方法，對(duì)上述步驟所獲得的產(chǎn)品34.1g(0.16mol)進(jìn)行處理后，再用硅膠柱快速色譜(洗脫劑二氯甲烷)純化兩次即可得1.7g所需的產(chǎn)物。步驟52，3-二氫[1，4]苯并氧硫雜英-5-甲酸室溫下，用2N的氫氧化鈉溶液(8ml)和甲醇(8ml)處理步驟4中的產(chǎn)物(1.6g)，之后分離所需的酸(1.3g)。步驟6N-(2，3-二氫[1，4]苯并氧硫雜英-5-基)氨基甲酸叔-丁酯將上述步驟所獲得的產(chǎn)物1.25g、1.12ml三乙胺、1.73ml二苯基磷酰疊氮化物和32ml甲苯混合于100ml兩頸燒瓶中，90℃下加熱3小時(shí)。于5分鐘內(nèi)，滴加1.2ml叔-丁醇，90℃下繼續(xù)加熱20小時(shí)。讓此混合物冷卻，加入70ml甲苯，用50ml10％的碳酸鈉溶液洗滌兩次，然后用50ml水洗滌。干燥后蒸發(fā)得1.7g所需產(chǎn)物。步驟75-氨基-2，3-二氫[1，4]氧硫雜英將上述步驟6所獲得的化合物1.5g溶解于乙酸乙酯中，將此溶液冷卻至0℃，然后導(dǎo)入5.5g氯化氫氣體，攪拌此混合物24小時(shí)，經(jīng)玻璃料過濾后得到所需產(chǎn)品的鹽酸鹽0.73g。步驟81-(2，3-二氫[1，4]苯并氧硫雜英-5-基)哌啶-4-醇將步驟7所獲得的游離堿0.44g同0.41gω，ω′-二氯戊-3-醇、0.20g碘化鈉、0.72g碳酸鉀和1ml二甲基甲酰胺進(jìn)行混合，回流加熱2小時(shí)，用50ml水稀釋此混合物，乙醚萃取，鹽水和蒸餾水洗滌，干燥，蒸發(fā)。經(jīng)硅膠純化得0.38g所需產(chǎn)品。步驟9標(biāo)題產(chǎn)物5℃下，將步驟8的產(chǎn)品0.35g、二環(huán)己基碳化二亞胺0.87g、吡啶0.16ml、二甲基亞砜4ml和苯7.5ml進(jìn)行混合。滴加0.1ml三氟乙酸，室溫下攪拌21小時(shí)，經(jīng)乙酸乙酯稀釋，濾去不溶物，濾液經(jīng)水洗滌后干燥，蒸發(fā)和硅膠柱純化得0.28g所需產(chǎn)物。·制備例55-([1，2，4]三唑-4-基)-2，3二氫化茚-2-基胺步驟15-硝基-2-(2-苯二甲酰亞氨基)-1，3二氫化茚將3.1g(17.2mmol)5-硝基-1，2-二氫化茚-2-基胺懸浮于23ml二甲基甲酰胺中。加入2.75g(18.6mmol)鄰苯二甲酸酐?；亓骷訜?0分鐘，冷卻到室溫后，把此反應(yīng)混合物倒入500ml冰水混合物中得所需產(chǎn)物(m.p.(MK)195-199℃)。步驟25-氨基-2-(2-苯二甲酰亞氨基)-1，3二氫化茚將上述步驟所獲得的化合物2g(6.5mmol)懸浮于25ml甲醇中。加入氧化鉑100mg。室溫下，在大氣壓下進(jìn)行氫化，濾去催化劑，蒸去溶劑，產(chǎn)出1.7g所需產(chǎn)物(m.p.(MK)294-296℃)，產(chǎn)率94％。步驟35-([1，2，4]三唑-4-基)-2-(2-苯二甲酰亞氨基)-1，2-二氫化茚在17mg對(duì)-甲苯磺酸存在下，14ml甲苯中，將上述步驟2所獲得的化合物0.5g(1.8mmol)和N，N-二甲基甲酰胺吖嗪回流加熱17小時(shí)。濾去沉淀，甲苯洗滌，干燥，得到0.22g所需產(chǎn)物(m.p.(MK)224-226℃)，產(chǎn)率37％。步驟4標(biāo)題產(chǎn)物將步驟3獲得的產(chǎn)物0.22g(0.6mmol)和水合肼43μl加入30ml乙醇中，回流加熱30小時(shí)。加入100ml1N鹽酸后，濾去沉淀，用1N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)濾液呈堿性，經(jīng)二氯甲烷萃取得0.13g所需產(chǎn)物，產(chǎn)率100％?！ぶ苽淅?1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)吡咯烷-3-酮步驟11-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)吡咯烷-3-醇將10g(66mmol)5-氨基-2，3-二氫[1，4]苯并二氧英、7.65mlω，ω′-二溴丁烷-2-醇和18.25g碳酸鉀的氯苯(125ml)溶液回流加熱18小時(shí)。蒸去溶劑后，取出殘余物放入二氯甲烷中，經(jīng)水洗滌，干燥并蒸發(fā)得與預(yù)期產(chǎn)物相符的油狀產(chǎn)物17.6g。步驟2標(biāo)題產(chǎn)物向由步驟1的產(chǎn)品2g(9.04mmol)、N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺5.6g(27mmol)、吡啶1.03ml、二甲基亞砜25.8g和苯48ml組成的混合物中滴加0.51ml三氟乙酸，同時(shí)將溫度保持在5℃。室溫下，攪拌此混合物20小時(shí)。經(jīng)乙酸乙酯稀釋后濾去不溶物，用水洗滌濾液，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得產(chǎn)物2.5g，與預(yù)期產(chǎn)物相符的產(chǎn)物?！ぶ苽淅?1-(苯并二氫吡喃-8-基)-4氨基哌啶步驟11-(苯并二氫吡喃-8-基)哌啶-4-酮按制備例4中的步驟8和9的方法，以8-氨基苯并二氫吡喃為原料來制備。步驟21-(苯并二氫吡喃-8-基)-4-羥基亞氨基哌啶對(duì)由步驟1的1g(4.32mmol)產(chǎn)品、1.26g羥胺鹽酸鹽、1.26g乙酸鈉和20ml乙醇組成的混合物回流加熱1小時(shí)。蒸去溶劑后，取出殘余物放入100ml二氯甲烷中，水洗滌，干燥蒸發(fā)得到所需產(chǎn)物0.9g。步驟3標(biāo)題產(chǎn)物室溫和大氣壓下，1ml阮內(nèi)鎳和1ml濃氫氧化銨存在下，于20ml甲醇中，對(duì)步驟2的產(chǎn)物(0.9g)進(jìn)行氫化。接觸5小時(shí)后，濾去催化劑，將濾液蒸發(fā)至干。取出殘余物放入100ml二氯甲烷中，1N鹽酸萃取，用濃氫氧化鈉調(diào)節(jié)酸相呈堿性，二氯甲烷萃取，洗滌、干燥和蒸發(fā)后，分離所需產(chǎn)物0.76g。制備例81-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-氨基哌啶操作方法與制備例7中制備產(chǎn)品的相同，但需用步驟1中的7-氨基-2，3-二氫苯并呋喃?！ぶ苽淅?1-(苯并呋喃-7-基)-4-氨基哌啶操作方法與制備例7中產(chǎn)品的相同，但在步驟1中使用7-氨基-苯并呋喃。·制備例101-(6-氟苯并二氫吡喃-8-基)哌啶-4-酮步驟16-氟苯并二氫吡喃-8-羧醛將13.74g(90.28mmol)6-氟二氫吡喃溶解在250ml二氯甲烷中。讓其冷卻到0℃，滴加20.15ml四氯化鈦，溶液變?yōu)樽厣?，室溫下攪?0分鐘，加入8.78ml(99.3mmol)α，α-二氯甲醚，室溫下攪拌過夜，倒入冰冷卻的水中，倒出后對(duì)有機(jī)相進(jìn)行干燥，蒸發(fā)后，用硅膠柱純化(洗脫劑二氯甲烷/環(huán)己烷50/50)17.7g殘余物，得到所需產(chǎn)品6.3g，產(chǎn)氯率38.7％。步驟26-氟苯并二氫吡喃-8-甲酸將步驟1所得的醛溶解在52ml丙酮中，將此溶液冷卻到0℃，緩慢加入17.43ml瓊斯試劑，同時(shí)將溫度保持在10℃以下。室溫下攪拌4小時(shí)，蒸去丙酮，取出殘余物放入60ml水中，乙醚萃取，乙醚相用1N氫氧化鈉溶液萃取。用濃鹽酸使堿相變?yōu)樗嵝?，乙醚萃取，?.31g所需產(chǎn)物，產(chǎn)氯77.5％。步驟3N-(6-氟苯并二氫吡喃-8-基)氨基甲酸芐基酯90℃下，將由137ml甲苯、上述步驟獲得的5.3g(27.07mmol)酸、4.72ml三乙胺和7.29ml(33.83mmol)二苯基磷酰疊氮化物組成的溶液加熱2小時(shí)。在溫度保持在90℃的同時(shí)，加入3.52ml芐基醇，此溫度下恒溫20小時(shí)，相繼用水、0.5N鹽酸、水、碳酸氫鈉溶液和水洗滌。干燥和蒸發(fā)得所需產(chǎn)物8.2g。步驟48-氨基-6-氟苯并二氫吡喃將步驟3的化合物8.1g溶于80ml乙醇中。在0.39g鈀炭存在下，常壓和室溫下，對(duì)此溶液進(jìn)行氫化。過濾和蒸發(fā)得與預(yù)期產(chǎn)物相符的4.6g液態(tài)產(chǎn)物。步驟5標(biāo)題產(chǎn)物按制備例4的步驟8和9的方法，處理上述步驟中所獲得的4.5g化合物，即可得2.9g所需產(chǎn)物?！ぶ苽淅?11-(4-乙酰氧基苯并二氫吡喃-8-基)-4-氨基哌啶步驟14-乙酰氧基-8-硝基苯并二氫吡喃將5.7g(29.2mmol)4-羥基-8硝基苯并二氫吡喃溶于100ml二氯甲烷中，加入5ml三乙胺后緩慢地向其中加入2.6ml乙酰氯。讓反應(yīng)物接觸1小時(shí)30分鐘后，加入2ml三乙胺，再緩慢向其中加入1ml乙酰氯，讓其在室溫下再保溫1小時(shí)。依次用二氯甲烷稀釋、水洗、1N鹽酸洗、5％碳酸鈉溶液洗和100ml水洗滌后干燥，蒸發(fā)得到6.6g橙色油狀物，此物與預(yù)期的產(chǎn)物相符。產(chǎn)率95％。步驟24-乙酰氧基-8-氨基苯并二氫吡喃將步驟1的產(chǎn)物6.6g(27.8mmol)溶解在85ml甲醇中。加入0.43g氧化鉑，室溫和常壓下氫化4小時(shí)。濾去催化劑、漂洗、蒸發(fā)濾液得5.5g粘稠油狀物，此物為所需的相應(yīng)產(chǎn)物。產(chǎn)率96％。步驟31-(4-乙酰氧基苯并二氫吡喃)哌啶-4-酮按制備例4的步驟8和9的方法，處理上述步驟2中所獲得的7.5g(30.7mmol)堿，即可得0.4g所需產(chǎn)物。步驟41-(4-乙酰氧基苯并二氫吡喃-8-基)-4-羥基氨基哌啶按制備例7中步驟2的方法，處理上述步驟中所獲得的0.4g化合物，即可得0.28g所需產(chǎn)物，產(chǎn)率66％。步驟5標(biāo)題產(chǎn)物將步驟4的0.28g化合物溶解于6ml乙醇溶液和0.3ml氫氧化銨溶液中，加入0.3ml阮內(nèi)鎳，室溫和大氣壓下對(duì)其氫化。濾去催化劑，漂洗和蒸發(fā)，得0.25g所需產(chǎn)物，產(chǎn)率96％?！ぶ苽淅?24-氨基-1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-甲基哌啶步驟11-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-羥基-4-甲基哌啶將3.5g(15mmol)1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)哌啶-4-酮溶解在30ml乙醚中。讓此溶液冷卻到0℃，將溫度維持此該溫度下的同時(shí)，加入10ml3M甲基溴化鎂溶液的乙醚溶液。0℃下攪拌1小時(shí)后，將其倒入100ml飽和氯化銨水溶液中，室溫下水解半小時(shí)，用100ml乙醚萃取。將萃取液干燥和蒸發(fā)后得到殘余物3.3g，后者用硅膠快速色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯＝90/10)。按此法分離，得到所需產(chǎn)物1.3g。步驟24-乙?；被?1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-甲基哌啶將步驟1的產(chǎn)物1.03g(4.1mmol)溶解在4ml乙腈中，5分鐘內(nèi)滴加1ml濃硫酸，同時(shí)將溫度維持在40℃以下。室溫下攪拌過夜，然后將其倒入冰冷的1N氫氧化鈉溶液(50ml)中，用二氯甲烷萃取，水洗，干燥并蒸發(fā)后得0.85g殘余物，經(jīng)快速色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯＝50/50，再用洗脫劑洗脫二氯甲烷/乙醇＝98/2)得0.54g所需產(chǎn)物。步驟3標(biāo)題產(chǎn)物用3ml3N鹽酸對(duì)步驟2所獲得的化合物(0.51g1.76mmol)回流處理一夜后，加入1ml濃鹽酸，回流加熱24小時(shí)，用2N的氫氧化鈉使之成為堿性，用30ml二氯甲烷進(jìn)行萃取，按此方式萃取三次。對(duì)經(jīng)洗滌的有機(jī)相進(jìn)行干燥得0.32g所需產(chǎn)物。產(chǎn)率73％?！ぶ苽淅?36-氨基環(huán)戊二烯并[f)[2，1，3]苯并噁二唑和其鹽酸鹽步驟12-乙酰氨基-5-氨基-6-硝基-1，2-二氫化茚將1.62g硝酸鉀分批加入到已冷卻到0℃的2-乙?；被?5-氨基-1，2-二氫化茚(2.85g，15mmol)的濃硫酸(7.5ml)溶液中，0℃下攪拌3小時(shí)，然后倒入冰冷的氫氧化鈉溶液(6N)中，經(jīng)攪拌、二氯甲烷萃取、洗滌、干燥和蒸發(fā)后，分離得2.8g黑色固形物，用硅膠柱純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝97/3)。按此法分離得1.46g所需產(chǎn)物，產(chǎn)率42％。步驟26-乙酰氨基環(huán)戊二烯并[f][2，1，3]苯并噁二唑0℃下，依次將亞硝酸鈉(0.46g，6.6mmol)和步驟1的產(chǎn)物(1.4g6mmol)的醋酸(10ml)溶液加到3ml硫酸中，0℃下，15分鐘后，將此混合物倒于20g冰上，將如此獲得的溶液滴加倒猛烈攪拌下的疊氮化鈉(600mg9.2mmol)的水(12ml)溶液中，室溫下，攪拌10分鐘，每次用40ml二氯甲烷萃取，共萃取三次。有機(jī)相用10％的碳酸鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾后加入100ml無水甲苯。蒸去二氯甲烷，把如此獲得的甲苯溶液回流加熱3小時(shí)。讓其冷卻，濾去固體，甲苯洗滌，真空干燥。把固體溶解在50ml乙醇中，加入5ml亞磷酸三乙酯?；亓骷訜?小時(shí)30分鐘后蒸發(fā)分離得到0.91g所需產(chǎn)物。步驟3標(biāo)題產(chǎn)物把步驟2所獲得的0.87g產(chǎn)物溶解在10ml甲醇中，加入6N鹽酸5ml，回流加熱24小時(shí)，蒸發(fā)后，得到所需產(chǎn)物的鹽酸鹽0.88g。實(shí)施例11-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-[N-(1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶和其二鹽酸鹽將由1，2-二氫化茚-2-醇甲苯磺酸酯(11g，38mmol)、制備例1的標(biāo)題化合物9g(38mmol)、三乙胺(7.7g，76mmol)和甲苯(150ml)組成的混合物回流加熱24小時(shí)。蒸發(fā)至干，把取出的殘余物放如二氯甲烷和1N氫氧化鈉溶液中，潷析后，用水洗滌有機(jī)相，硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯＝90/10)獲得的產(chǎn)品與預(yù)期的結(jié)構(gòu)相符，借助鹽酸乙醚溶液的作用將其轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽，產(chǎn)率15％.M.P.＞260℃。實(shí)施例21-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-[N-(1，2-二氫化茚-2-基)-N-甲基氨基]哌啶和其富馬酸鹽室溫下，將制備例2的1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-甲基氨基哌啶0.77g(3.1mmol)、1，2-二氫化茚-2-醇甲苯磺酸酯(0.89g，3.1mmol)、碳酸鉀(1.3g9.3mmol)和甲基異丁酮(32ml)進(jìn)行混合后，回流加熱26小時(shí)，在1小時(shí)30分鐘、3小時(shí)30分鐘、6小時(shí)30分鐘和24小時(shí)后，再加0.2g(0.7mmol)1，2-二氫化茚-2-醇甲苯磺酸酯。蒸發(fā)至干，把取出的殘余物放入100ml二氯甲烷中，每次用100ml水洗滌，如此共洗滌3次，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。1.3g殘余物經(jīng)130g硅膠色譜柱純化(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯＝90/10，再用二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇＝90/10/1洗脫)獲得游離堿形的所需產(chǎn)物0.16g。加入富馬酸(1N)的乙醇溶液(2％)得到相應(yīng)的富馬酸鹽，過濾和干燥后，得到具有熔點(diǎn)(MK)為188-189℃的固形標(biāo)題化合物0.11g。產(chǎn)率12％。實(shí)施例31-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-[N-(5，6-亞甲基二氧基-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶和其富馬酸鹽室溫下，將制備例1所述的1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-氨基哌啶(1.0g，4.3mmol)、5，6-亞甲基二氧基-1，2-二氫化茚-2-酮(0.75g，4.3mmol)和2g4分子篩在16ml氯仿中攪拌一夜。濾去分子篩后用少量氯仿漂洗，濃縮濾液。取出殘余物放入16ml甲醇和4ml四氫呋喃中，一次加入硼氫化鈉0.32g(8.5mmol)，室溫下攪拌過夜，蒸發(fā)至干，取出殘余物放入100ml二氯甲烷中，每次用50ml水洗滌，共洗兩次，硫酸鎂干燥后濃縮，用硅膠(160g)色譜柱純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝98/2)殘余物(1.66g)得游離堿形的所需產(chǎn)物0.71g。加入富馬酸(1N)的乙醇溶液(2％)得到相應(yīng)的富馬酸鹽，過濾和干燥后，得到具有熔點(diǎn)(MK)為255-259℃的所需的富馬酸鹽0.68g。產(chǎn)率31％。實(shí)施例44-[N-(1，2-二氫化茚-2-基)氨基]-1-(二氫苯并噻喃-8-基)哌啶用與制備實(shí)施例3化合物相同的方法，但用制備例3的化合物代替4-氨基-1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)哌啶和用1，2-二氫化茚-2-酮代替5，6-亞甲基二氧基-1，2-二氫化茚-2-酮。硅膠柱純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝98/2)后，得熔點(diǎn)(MK)為109-112℃的所需產(chǎn)物。產(chǎn)率8％。實(shí)施例51-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-[N-(5，6-二甲氧基-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶和其富馬酸鹽用如實(shí)施例3的化合物的制備方法，但需用5，6-二甲氧基-1，2-二氫化茚-2-酮，而不用5，6-亞甲基二氧基-1，2-二氫化茚-2-酮，經(jīng)硅膠純化(用同樣的洗脫劑)即可得到所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物被轉(zhuǎn)變?yōu)槿埸c(diǎn)(MK)為212-216℃的相應(yīng)的富馬酸鹽。產(chǎn)率12％。實(shí)施例61-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-[N-(5-甲基-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶和其富馬酸鹽用實(shí)施例3的化合物的制備方法，但需用5-甲基-1，2-二氫化茚-2-酮，而不用5，6-亞甲基二氧基-1，2-二氫化茚-2-酮，用同樣條件純化即可得到所需產(chǎn)物，和熔點(diǎn)(MK)為239-241℃的相應(yīng)的富馬酸鹽。產(chǎn)率19％。實(shí)施例71-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-[N-(5-氯-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶和其富馬酸鹽用實(shí)施例3的化合物的制備方法，但需用5-氯-1，2-二氫化茚-2-酮，而不用5，6-亞甲基二氧基-1，2-二氫化茚-2-酮，經(jīng)硅膠純化(用同樣的洗脫劑)即可得到所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物相應(yīng)的富馬酸鹽的熔點(diǎn)(MK)為238-241℃的。產(chǎn)率9％。實(shí)施例81-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-[N-(5-甲氧基-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶和其富馬酸鹽用實(shí)施例3的化合物的制備方法，但需用5-甲氧基-1，2-二氫化茚-2-酮，而不用5，6-亞甲基二氧基-1，2-二氫化茚-2-酮，所需產(chǎn)物的富馬酸鹽熔點(diǎn)(MK)為222-227℃。實(shí)施例91-(2，3-二氫[1，4]苯并三氧英-5-基)-4-[N-(5，6-二甲基-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶和其富馬酸鹽用實(shí)施例3的化合物的制備方法，但需用5，6-二甲基-1，2-二氫化茚-2-酮，而不用5，6-亞甲基二氧基-1，2-二氫化茚-2-酮，所需產(chǎn)物的富馬酸鹽熔點(diǎn)(MK)為232-235℃。實(shí)施例101-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-[N-(5-三氟甲基-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶和其富馬酸鹽用實(shí)施例3的化合物的制備方法，但需用5-三氟甲基-1，2-二氫化茚-2-酮，而不用5，6-亞甲基二氧基-1，2-二氫化茚-2-酮，所需產(chǎn)物的富馬酸鹽熔點(diǎn)(MK)為228-232℃。實(shí)施例111-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-[N-(4，7-二甲氧基-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶和其半富馬酸鹽用實(shí)施例3的化合物的制備方法，但需用4，7-二甲氧基-1，2-二氫化茚-2-酮，而不用5，6-亞甲基二氧基-1，2-二氫化茚-2-酮，所需產(chǎn)物的半富馬酸鹽的熔點(diǎn)(MK)為217-220℃。實(shí)施例121-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-[N-(5-氟-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶和其富馬酸鹽用實(shí)施例3的化合物的制備方法，但需用5-氟-1，2-二氫化茚-2-酮，而不用5，6-亞甲基二氧基-1，2-二氫化茚-2-酮，所需產(chǎn)物的富馬酸鹽熔點(diǎn)(MK)為216-220℃。實(shí)施例134-[N-(1，2-二氫化茚-2-基)-N-甲基氨基]-1-(2，3-二氫-1，4-三氧英并[2，3-b]吡啶-8-基)哌啶將1.1g(6.5mmol)8-氯-2，3-二氫-1，4-二氧英并[2，3-b]吡啶、3g(13mmol)4-[N-(1，2-二氫化茚-2-基)-N-甲基氨基]哌啶和5ml吡啶放于反應(yīng)器中，130℃下加熱8小時(shí)。冷卻后，取出反應(yīng)物放入甲苯中并濃縮。經(jīng)130g硅膠色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨＝95/5/0.5)得熔點(diǎn)(MK)為167-170℃的產(chǎn)物。產(chǎn)率8.5％。實(shí)施例141-(2，3-二氫[1，4]苯并氧硫雜英-5-基)-4-(1，2-二氫化茚-2-基氨基)哌啶和其半富馬酸鹽將0.17g(1mmol)1，2-二氫化茚鹽酸鹽加到7ml1，2-二氯乙烷中，相繼加入三乙胺(0.14ml，1.5mmol)、0.25g1-(2，3-二氫[1，4]苯并氧硫雜英-5-基)哌啶-4-酮(制備例4)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.32g，1.5mmol)和乙酸(58μl，1mmol)。室溫下攪拌20小時(shí)后，倒入10ml1N的氫氧化鈉溶液中，每次用25ml乙醚萃取(共兩次)，對(duì)合并的有機(jī)相進(jìn)行洗滌和干燥，蒸發(fā)得0.36g標(biāo)題化合物，于乙醇中，通過2％的富馬酸的乙醇溶液作用將其轉(zhuǎn)變?yōu)榘敫获R酸鹽。如此獲得0.27g半富馬酸鹽。M.p(MK)為220-223℃。實(shí)施例151-(苯并二氫吡喃-8-基)-4-(1，2-二氫化茚-2-基氨基)哌啶和其富馬酸鹽用實(shí)施例14的化合物的制備方法，但需用1-(苯并二氫吡喃-8-基)哌啶-4-酮，而不用制備例4的產(chǎn)品。相應(yīng)富馬酸鹽的熔點(diǎn)(MK)為236-240℃。實(shí)施例161-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-3-(1，2-二氫化茚-2-基氨基)吡咯烷和其鹽酸鹽用與制備實(shí)施例14的產(chǎn)物相同的方法，但不用制備例4的產(chǎn)物，而用制備例6的1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)吡咯烷-3-酮，用鹽酸乙醚溶液制得熔點(diǎn)(MK)為245-248℃的標(biāo)題產(chǎn)物的二鹽酸鹽。實(shí)施例171-(6-氟苯并二氫吡喃-8-基)-4-(1，2-二氫化茚-2-基氨基)哌啶和其富馬酸鹽用與制備實(shí)施例14的產(chǎn)物相同的方法，但不用制備例4的產(chǎn)物，而用制備例10的1-(6-氟苯并二氫吡喃-8-基)哌啶-4-酮，制得熔點(diǎn)(MK)為226-230℃的所需產(chǎn)物的富馬酸鹽。實(shí)施例181-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-(5-硝基-1，2-二氫化茚-2-基氨基)哌啶和其富馬酸鹽用與制備實(shí)施例14的產(chǎn)物相同的方法，但不用制備例4的產(chǎn)物、1，2-二氫化茚-2-基胺鹽酸鹽，而用5-硝基-1，2-二氫化茚-2-基胺鹽酸鹽和1-(苯并二氫吡喃-8-基)哌啶-4-酮，制得熔點(diǎn)(MK)為234-237℃的標(biāo)題產(chǎn)物的富馬酸鹽。實(shí)施例191-(苯并二氫吡喃-8-基)-4-[5-(1，2，4-三唑-4-基)1，2-二氫化茚-2-基氨基]哌啶和其半富馬酸鹽用與制備實(shí)施例14的產(chǎn)物相同的方法，但不用制備例4的產(chǎn)物、1，2-二氫化茚-2-基胺鹽酸鹽，而用制備例5的5-(1，2，4-三唑-4-基)1，2-二氫化茚-2-基胺鹽酸鹽和1-(苯并二氫吡喃-8-基)哌啶-4-酮，制得的富馬酸鹽在153-155℃(MK)熔化。實(shí)施例201-(苯并二氫吡喃-8-基)-4-[(環(huán)戊二烯并[2，1，3]苯并二唑-6-基)氨基]哌啶和其富馬酸鹽用與制備實(shí)施例14的產(chǎn)物相同的方法，但不用制備例4的產(chǎn)物、1，2-二氫化茚-2-基胺鹽酸鹽，而用制備例13的6-氨基環(huán)戊二烯并[2，1，3]苯并噁二唑鹽酸鹽和1-(苯并二氫吡喃-8-基)哌啶-4-酮，標(biāo)題產(chǎn)物的富馬酸鹽在225-227℃(MK)熔化。實(shí)施例211-(苯并二氫吡喃-8-基)-4-[(5-氟-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶和其富馬酸鹽將0.49g(3.27mmol)5-氟-1，2-二氫化茚-2-酮和0.76g(3.27mmol)1-(苯并二氫吡喃-8-基)-4-氨基)哌啶(制備例7)混合于1，2-二氯乙烷(25ml)中，然后加入1.1g三乙酰氧基硼氫化鈉和0.19ml醋酸。攪拌24小時(shí)，將此反應(yīng)混合物倒入1N氫氧化鈉溶液中后，用乙醚萃取，洗滌有機(jī)相，干燥和蒸發(fā)。殘余物用硅膠色譜柱純化，洗脫劑二氯甲烷/乙醇＝98/2。得0.64g與預(yù)期產(chǎn)物結(jié)構(gòu)相符的液體。經(jīng)2％的富馬酸的乙醇溶液處理，得到所需產(chǎn)物的富馬酸鹽0.67g。熔點(diǎn)(MK)227-231℃。實(shí)施例221-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-[(5-氟-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶和其半富馬酸鹽用與制備實(shí)施例21的產(chǎn)物相同的方法，但不用制備例7的產(chǎn)物，而用制備例8的1-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-氨基哌啶，所需產(chǎn)物的半富馬酸鹽在225-229℃(MK)熔化。實(shí)施例231-(苯并二氫吡喃-8-基)-4-[(5，6-亞甲基二氧基-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶和其富馬酸鹽用與制備實(shí)施例21的產(chǎn)物相同的方法，但不用5-氟-1，2-二氫化茚-2-酮，而用5，6-亞甲基二氧基-1，2-二氫化茚-2-酮，制得的所需產(chǎn)物的富馬酸鹽在248-252℃(MK)熔化。實(shí)施例241-(苯并呋喃-7-基)-4-[(5-氟-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶和其半富馬酸鹽用與制備實(shí)施例21的產(chǎn)物相同的方法，但不用制備例7的產(chǎn)物，而用制備例9的1-(苯并呋喃-7-基)-4-氨基哌啶，制得的所需產(chǎn)物的半富馬酸鹽在219-222℃(MK)熔化。實(shí)施例251-(苯并二氫吡喃-8-基)-4-[(5-甲氧基-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶和其富馬酸鹽用與制備實(shí)施例21的產(chǎn)物相同的方法，但不用5-氟-1，2-二氫化茚-2-酮，而用5-甲氧基-1，2-二氫化茚-2-酮，制得的所需產(chǎn)物的富馬酸鹽在218-223℃(MK)熔化。實(shí)施例261-(4-羥基苯并二氫吡喃-8-基)-4-[(5，6-亞甲基二氧基-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶和其半富馬酸鹽步驟11-(4-乙酰氧基苯并二氫吡喃-8-基)-4-[(5，6-亞甲基二氧基-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶用與制備實(shí)施例21的產(chǎn)物相同的方法，但不用5-氟-1，2-二氫化茚-2-酮，而用5，6-亞甲基二氧基-1，2-二氫化茚-2-酮，不用制備例7的產(chǎn)物，而用制備例11的1-(4-乙酰氧基苯并二氫吡喃-8-基)-4-氨基哌啶，制得相當(dāng)于所需產(chǎn)物的黃色油狀物，經(jīng)分離，以26％的產(chǎn)率獲得產(chǎn)物。步驟2標(biāo)題產(chǎn)物將步驟1的產(chǎn)物(100mg，0.22mmol)溶解在2ml甲醇和1.5ml1N氫氧化鈉溶液中，讓反應(yīng)物接觸1夜，然后于60℃1小時(shí)，讓溫度降到室溫后，蒸去甲醇，用水稀釋殘余物，二氯甲烷萃取，干燥和蒸發(fā)后，分離與預(yù)期結(jié)構(gòu)相符的產(chǎn)物60mg，用2％的富馬酸乙醇溶液將其轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽。分離得相當(dāng)于所需產(chǎn)物的半富馬酸鹽，M.P.(MK)＝252-253℃。實(shí)施例271-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-(1，2-二氫化茚-2-基氨基)-4-甲基哌啶和其富馬酸鹽用與制備實(shí)施例21的產(chǎn)物相同的方法，但不用5-氟-1，2-二氫化茚-2-酮，而用1，2-二氫化茚-2-酮，不用制備例7的產(chǎn)物，而用4-氨基-1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-甲基哌啶(制備例12)，即得在218-223℃(MK)熔化的富馬酸鹽產(chǎn)物。實(shí)施例281-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-[N-(5-羥基-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶和其半富馬酸鹽于200℃下，將由實(shí)施例8的產(chǎn)物的二鹽酸鹽(1g，2.2mmol)和吡啶鹽酸鹽(0.77g，6.6mmol)組成的混合物加熱1小時(shí)。讓其冷卻到室溫，加入到二氯甲烷(100ml)和氫氧化銨的稀溶液(100ml)中。進(jìn)行相分離，干燥有機(jī)相，蒸去溶劑，得到所需產(chǎn)品0.78g，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)半富馬酸鹽(0.61g)的。熔點(diǎn)(MK)250-260℃。實(shí)施例291-(苯并二氫吡喃-8-基)-4-[N-(5-羥基-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶和其半富馬酸鹽按實(shí)施例28的步驟，用實(shí)施例25的產(chǎn)品，而不用實(shí)施例8的產(chǎn)品。所需產(chǎn)品的半富馬酸鹽在350℃以上熔化(MK)。實(shí)施例30藥理學(xué)研究◆結(jié)合研究·5-HT1B結(jié)合a)制備膜切下豚鼠腦，冷凍所提取的紋狀體，然后在20體積(重量/體積)的含4mMCaCl2和0.1％抗壞血酸的Tris-HCl(50mMpH7.7，室溫)中勻化。4℃以48,000g離心25分鐘。分離上清液，將沉淀再懸浮于同體積的緩沖液中，爾后再于37℃下保溫15分鐘以提取內(nèi)源血清素。最后，把懸浮液于4℃以48,000g離心25分鐘，將沉淀再懸浮于80體積含10μM巴吉林的緩沖液中。b)結(jié)合研究在下述緩沖液中，用平行的三份樣品進(jìn)行結(jié)合研究([3H]-GR125743)含4mMCaCl2、0.1％抗壞血酸和10μM巴吉林的Tris-HCl50mM(pH7.7，室溫)。用100μl放射性配體、100μl緩沖液或待試驗(yàn)的化合物和300μl膜使之最終體積為500μl。用此血清素(10μM)確定非特異性結(jié)合。在競(jìng)爭(zhēng)性試驗(yàn)中，[3H]-GR125743的濃度為1nM。加入膜制品時(shí)開始保溫，室溫下繼續(xù)保溫60分鐘。用經(jīng)0.1％聚亞乙基亞胺預(yù)處理的WhatmanGF/B濾膜迅速過濾來停止反應(yīng)，接著用冷緩沖液漂洗3次。在放射性配體濃度接近Kd值時(shí)，特異結(jié)合約為總結(jié)合的90％?！?shù)據(jù)分析用PRISM程序(GraphpadSoftwareInc.，SanDiego，CA)，用非線性回歸來分析數(shù)據(jù)以確定Kd值(放射性配體的離解常數(shù))、飽和試驗(yàn)的最大值(位點(diǎn)最大數(shù)量)及IC50值(50％抑制濃度)和競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)Hill數(shù)。根據(jù)下述Cheng-Prussof公式計(jì)算抑制常數(shù)Ki＝IC50/1+L/Kd，其中L代表放射性配體濃度。結(jié)果表示為pKi＝-logKi。結(jié)果表明本發(fā)明化合物對(duì)于5-HTIB受體具有很好的親和力。例如，實(shí)施例3的化合物的pKi＝8.5。·5-HT1A的結(jié)合用文獻(xiàn)(如參見S.J.Peroutka，J.Neurochem.，1986，47，529-40，M.J.Millan.J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，337-52)中介紹的已知方法，來研究5-HT1A的結(jié)合。結(jié)果也用pKi表示。本發(fā)明的化合物對(duì)5-HT1A受體有很低的親合力。例如，實(shí)施例3中的化合物的pKi＝6.2。這表明了本發(fā)明產(chǎn)品有優(yōu)異的選擇性?！綦嗍蟮蜏卦囼?yàn)將豚鼠放在三個(gè)小室中，自由攝取水和食物，一周后再進(jìn)行研究。每次試驗(yàn)前1小時(shí)，把豚鼠放在單個(gè)籠中，自由攝取水。試驗(yàn)結(jié)束后再放回到原室中。用數(shù)字溫度計(jì)和直腸探針測(cè)體溫。每一豚鼠均稱重和測(cè)基礎(chǔ)體溫，然后經(jīng)腹腔內(nèi)或口注射待評(píng)定的本發(fā)明的化合物。在激動(dòng)劑的情況下，每隔30分鐘測(cè)一次豚鼠的體溫，一共測(cè)2小時(shí)。如是拮抗劑，每只豚鼠注射后15分鐘再經(jīng)腹腔內(nèi)注射原型激動(dòng)劑5-HT1BGR46611(5mg/kg)。然后每隔30分鐘測(cè)一次體溫，共測(cè)2小時(shí)。評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)是在給定時(shí)間的體溫同基礎(chǔ)體溫間的溫差。對(duì)每劑產(chǎn)品和每次(t30、t60、t90、T120)，計(jì)算平均值和平均標(biāo)準(zhǔn)誤差。例如，為了說明經(jīng)腹腔內(nèi)給藥本發(fā)明產(chǎn)物在t90的效果，作為拮抗劑的實(shí)施例1的化合物的結(jié)果列于下表中注射1(a)注射2(a)ΔT℃(b)(90分鐘時(shí))載體載體0±0.1載體GR46611-1.04±0.155mg/kg實(shí)施例1產(chǎn)品GR46611-0.82±0.300.04mg/kg5mg/kg實(shí)施例1產(chǎn)品GR46611-0.75±0.220.16mg/kg5mg/kg實(shí)施例1產(chǎn)品GR46611-0.15*±0.100.63mg/kg5mg/kg(a)給藥途徑為腹腔內(nèi)(b)該值是平均值±平均標(biāo)準(zhǔn)誤差。每個(gè)值的N≥6*根據(jù)Dunnett實(shí)驗(yàn)，與載體/GR46611比較，p＜0.05◆用大鼠作微量滲析實(shí)驗(yàn)用戊巴比妥(60mg/kg經(jīng)腹腔內(nèi)給藥)將大鼠麻醉。放于Kopf立體定位器中，按照Paxinos和Watsonatlas(1982)的坐標(biāo)Ap+2.2，L±0.6，DV-0.2將導(dǎo)管插入額皮層帶中。將大鼠放入隔開的套籠中直到5天后才用于滲析實(shí)驗(yàn)。滲析當(dāng)天，緩慢插入探針并將位置固定，以1μl/分的速度灌注用磷酸鹽緩沖液(0..1M)調(diào)到pH7.3的147.2mlNaCl、4mMKCl和2.3mMCaCl2溶液。置入后2小時(shí)每隔20分鐘取一次樣，共取4小時(shí)。收集3個(gè)基礎(chǔ)樣品后再投給待實(shí)驗(yàn)的化合物。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中都將大鼠放于其單個(gè)籠中。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，斷去大鼠頭把取出的腦放入異戊烷中冷凍。切片100μm厚，用甲酚紫著色并讓探針處于垂直位置。按下述方法對(duì)多巴胺、去甲腎上腺素和血清素定量用20μl流動(dòng)相(NaH2PO475mM、EDTA20μM、1-癸烷磺酸鈉1mM、甲醇17.5％，三乙胺0.01％、pH5.70)對(duì)20μl的滲析樣品進(jìn)行稀釋，用溫度恒溫在45℃的反向柱(HypersilODS5μm，C18，150X4.6mm，ThermoSeparationProduct，LesUlis，F(xiàn)rance)高壓液體色譜分析33μl樣品并用庫(kù)侖檢測(cè)器進(jìn)行定量。將庫(kù)侖檢測(cè)器的第一個(gè)電極的電壓固定在-90mV(還原)，第二電極固定在+280mV(氧化)。以2ml/分的流速用Beckman116泵注射流動(dòng)相。每個(gè)樣品對(duì)多巴胺、去甲腎上腺素和血清素的靈敏度極限為0.55fmol。按1.0ml/kg的體積經(jīng)皮下注射本發(fā)明的所有化合物。將這些產(chǎn)品溶解在(如有必要的話)其中加有幾滴乳酸的蒸餾水中。如是激動(dòng)劑，觀察到血清素胞外濃度降低(見下表)。如是拮抗劑，觀察到激動(dòng)劑GR46611使血清素胞外濃度減少的現(xiàn)象在20分鐘后注射本發(fā)明待實(shí)驗(yàn)的化合物又使之恢復(fù)的情形(見下表)。</tables>M±s.e.m.＝投用產(chǎn)品后各時(shí)間點(diǎn)效果的平均值±均值標(biāo)準(zhǔn)誤差，n是動(dòng)物數(shù)。神經(jīng)遞質(zhì)數(shù)量為投用產(chǎn)品前三個(gè)基本值的平均數(shù)的函數(shù)并定義為0％。基礎(chǔ)水平相當(dāng)于0.59±0.08pg/20μl微量滲析物，n＝10評(píng)價(jià)。通過藥物作為中間因素的差異分析用統(tǒng)計(jì)法來評(píng)價(jià)GR46611產(chǎn)生的血清素胞外濃度降低的逆轉(zhuǎn)。權(quán)利要求1.下式I代表的以外消旋混合物形式或旋光異構(gòu)體形式存在的2-氨基-1，2-二氫化茚化合物和其生理上可耐受的酸加成鹽I式中--n為1或2；--Ar為(其中X為氫或氟原子)--R為氫原子，直鏈或支鏈(C1-C5)烷基或芳烷基；--E為氫原子或甲基，和--X1，X2，X3和X4可以相同或不同，*分別表示氫原子或鹵原子、直鏈或支鏈(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基、三氟甲基、羥基、氰基或硝基、或基團(tuán)其中R1、R2和R3可以相同或不同，分別表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C5)烷基，并且R4為直鏈或支鏈(C1-C5)烷基，和/或*彼此相鄰的兩X同其相連接的苯環(huán)碳原子一起形成由選自碳原子、氧原子、氮原子和硫原子的原子組成的5-員或6-員環(huán)。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-[N-(1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶和其二鹽酸鹽1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-[N-(1，2-二氫化茚-2-基)-N-甲基氨基]哌啶和其富馬酸鹽1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-[N-(5，6-亞甲基二氧基-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶和其富馬酸鹽4-[N-(1，2-二氫化茚-2-基)氨基]-1-(二氫苯并噻喃-8-基)哌啶1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-[N-(5，6-二甲氧基-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶和其富馬酸鹽1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-[N-(5-甲基-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶和其富馬酸鹽1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-[N-(5-氯-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶和其富馬酸鹽1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-[N-(5-甲氧基-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶和其富馬酸鹽1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-[N-(5，6-二甲基-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶和其富馬酸鹽1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-[N-(5-三氟甲基-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶和其富馬酸鹽1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-[N-(4，7-二甲氧基-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶和其半富馬酸鹽1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-[N-(5-氟-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶和其富馬酸鹽4-[N-(1，2-二氫化茚-2-基)-N-甲基氨基]-1-(2，3-二氫-1，4-二氧英并[2，3-b]吡啶-8-基)哌啶1-(2，3-二氫[1，4]苯并氧硫雜英-5-基)-4-(1，2-二氫化茚-2-基氨基)哌啶和其半富馬酸鹽1-(苯并二氫吡喃-8-基)-4-(1，2-二氫化茚-2-基氨基)哌啶和其富馬酸鹽1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-3-(1，2-二氫化茚-2-基氨基)吡咯烷和其二鹽酸鹽1-(6-氟苯并二氫吡喃-8-基)-4-(1，2-二氫化茚-2-基氨基)哌啶和其富馬酸鹽1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-(5-硝基-1，2-二氫化茚-2-基氨基)哌啶和其富馬酸鹽1-(苯并二氫吡喃-8-基)-4-[5-(1，2，4-三唑-4-基)1，2-二氫化茚-2-基氨基]哌啶和其半富馬酸鹽1-(苯并二氫吡喃-8-基)-4-[(環(huán)戊二烯并[f][2，1，3]苯并二唑-6-基)氨基]哌啶和其富馬酸鹽1-(苯并二氫吡喃-8-基)-4-[(5-氟-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶和其富馬酸鹽1-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-[(5-氟-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶和其半富馬酸鹽1-(苯并二氫吡喃-8-基)-4-[(5，6-亞甲基二氧基-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶和其富馬酸鹽1-(苯并呋喃-7-基)-4-[(5-氟-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶和其半富馬酸鹽1-(苯并二氫吡喃-8-基)-4-[(5-甲氧基-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶和其富馬酸鹽1-(4-羥基苯并二氫吡喃-8-基)-4-[(5，6-亞甲基二氧基-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶和其半富馬酸鹽1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-(1，2-二氫化茚-2-基氨基)-4-甲基哌啶和其富馬酸鹽1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-[N-(5-羥基-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶和其半富馬酸鹽1-(苯并二氫吡喃-8-基)-4-[N-(5-羥基-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶和其半富馬酸鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，該化合物是1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-[N-(1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶或其二鹽酸鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，該化合物是1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-[N-(5，6-亞甲基二氧基-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶或其富馬酸鹽。5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，該化合物是1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-[N-(5-氟-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶或其富馬酸鹽。6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，該化合物是1-(苯并二氫吡喃-8-基)-4-(1，2-二氫化茚-2-基氨基)哌啶或其富馬酸鹽7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，該化合物是1-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧英-5-基)-4-[N-(5-羥基-1，2-二氫化茚-2-基)氨基]哌啶或其半富馬酸鹽。8.制備權(quán)利要求1化合物的方法，其特征在于--將化合物II其中X1、X2、X3和X4如權(quán)利要求1所定義并且L是一不穩(wěn)定基團(tuán)，與式III化合物反應(yīng)其中R、E、n和Ar如權(quán)利要求1所定義，--或在硼氫化鈉存在下于四氫呋喃中，或在三乙酰氧基硼氫化鈉存在下于二氯乙烷中，將化合物IV其中X1、X2、X3和X4如前文所定義，同如上所定義的化合物III進(jìn)行還原胺化反應(yīng)，--或當(dāng)E僅為氫原子時(shí)，在硼氫化鈉存在下于四氫呋喃中，或在三乙酰氧基硼氫化鈉存在下于二氯乙烷中，將化合物V其中X1、X2、X3、X4和R如前所定義，同式VI化合物其中n和Ar如前所定義，進(jìn)行還原胺化反應(yīng)，得式I′的化合物其中X1、X2、X3、X4、R、Ar和n如前所定義，(化合物I′是化合物I的亞組)；--或，最后，當(dāng)基團(tuán)Ar表示在適宜溶劑中，通過加熱使化合物VII其中Hal表示選自氯、溴和碘原子的鹵原子，與式VIII化合物其中X1、X2、X3、X4、R、E和n如前所定義，進(jìn)行反應(yīng)得化合物II″(化合物I″是化合物I的另一亞組)；并且，當(dāng)X1、X2、X3和X4取代基中一個(gè)或多個(gè)為羥基時(shí)，X1、X2、X3和X4取代基中一個(gè)或多個(gè)為羥基的上述定義的式I化合物可在200℃溫度下，用吡啶鹽酸鹽處理相應(yīng)的甲氧基化合物來制備；而且，如需要的話，當(dāng)化合物I含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子時(shí)，可由文獻(xiàn)中記載的常規(guī)拆分方法或用旋光物質(zhì)來制備其旋光異構(gòu)體；并且，可選擇性地將由此得到的化合物I用可藥用酸處理以得到相應(yīng)的酸加成鹽。9.用于治療與5-羥色胺能傳遞機(jī)能障礙有關(guān)的抑郁癥、焦慮癥、沖動(dòng)行為、肥胖和精神病的藥物組合物，該組合物含有1-6項(xiàng)權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物作為活性成分和一種或多種藥學(xué)上適宜的賦形劑。全文摘要一種新的外消旋混合物形式的和旋光異構(gòu)體形式的2－氨基－1,2－二氫化茚:上式中:X文檔編號(hào)A61K31/443GK1194983SQ98107709公開日1998年10月7日申請(qǐng)日期1998年2月26日優(yōu)先權(quán)日1997年2月27日發(fā)明者J·L·派格里昂,B·古門特,M·米蘭,A·格伯特申請(qǐng)人:阿迪爾公司