專利名稱:一種緩釋止痛栓及其制備方法
技術領域:
本發(fā)明涉及治療疼痛病癥的中藥止痛制劑,特別是一種適應于各種劇烈的癌性疼痛及其它非癌性劇烈疼痛止痛栓劑及其制備方法。
本發(fā)明專利申請日前,癌性鎮(zhèn)痛一般采用嗎啡類、麻醉止痛劑,這類藥品雖具有一定的鎮(zhèn)痛作用,但存在易成癮及其它毒副作用。而主要由延胡索、白芷、麝香等組成的“止痛粉”,經臨床應用雖對癌性疼痛有一定的鎮(zhèn)痛效果,但由于很多病理因素,如食管癌或賁門癌所造成的食管重度狹窄,胃癌或其他腫瘤放療或化療所造成的嚴重惡心、嘔吐等,造成給藥途徑受到限制,難以實現(xiàn)鎮(zhèn)痛的作用。即使采用普通栓劑基質如可可豆油、羊毛脂、蜂蠟、蜂蜜等,因普通栓劑基質均具有極好的融變性能,融變速度過快,因此,使有效藥物釋放過快,維持時間較短,而對于癌痛癥狀頑固、持續(xù)時間長的癌性疼痛,無法達到長效鎮(zhèn)痛的效果。
本發(fā)明的發(fā)明目的在于克服上述缺陷,而提供一種止痛效果強,作用時間長的緩釋止痛栓及其制備方法。
本發(fā)明的上述發(fā)明目的通過下述技術方法來實現(xiàn)一種緩釋止痛栓,包括麝香、延胡索、白芷、川烏頭、細辛、炒沒藥、天仙子、赤芍藥、蓽撥、栓劑基質阿膠。
癌性疼痛多為邪毒瘀結,經絡閉阻所至。本方具有理氣、活血、化瘀、通絡止痛、兼滋補之功效。方中重用具有明顯的鎮(zhèn)痛作用的延胡索,以活血散瘀,理氣止痛之功達到氣血雙調,散瘀止痛的目的,為本方之主藥;麝香具有抗菌、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤作用,其性辛香走竄,并著長散瘀止痛,方中借麝香辛香走竄,引藥透達之功,輔使兼并,以提高鎮(zhèn)痛療效,為相使藥;方中輔藥白芷對血管運動中樞、呼吸中樞迷走神經及脊髓具有抑制作用,有抗菌鎮(zhèn)痛作用,川烏頭、細辛、炒沒藥、天仙子、赤芍藥、蓽撥,目的是為了活血化瘀、疏通經絡助其主藥散瘀止痛之力;采用由膠原物質構成的阿膠作為栓劑基質,目的在于使其不但具有栓利基質的必備功能,而且具有融變后形成粘膠狀體,能較持久地緊密粘附于直腸粘膜功能,使有效藥物緩慢釋放,明顯的延長有效藥物的作用時間,基質本身并可隨之水解成對人體有益的多種氨基酸,同時被吸收利用,使本藥具有強大的補血作用,并能提高腫瘤病人的淋巴細胞轉化率,滋陰補虛,意在祛邪而不傷正,為方中佐藥。
本發(fā)明的發(fā)明點主要在于組份的選擇,特別是栓劑基質阿膠的選用。本止痛栓劑將有效藥物與基質混合制成合乎規(guī)定的栓劑,經肛門塞入,借體溫與分泌液的共同作用,使栓劑在直腸內融化并經直腸吸收,起到鎮(zhèn)痛治療作用,肛門直腸用藥具有吸收充分,而且50%-70%的藥物不通過肝臟,而直接進入血液大循環(huán),可以防止或減少藥物在肝臟中的生物化學變化,同時也可以減少藥物對肝臟的毒副作用,肛栓還可以避免藥物對胃粘膜的刺激作用,又可以避免口服藥物受消化液和酶類的影響及破壞的不利影響,具有明顯的優(yōu)越性。
為了保證鎮(zhèn)痛強度,同時減少毒副反應,各組份添加重量份數比應控制在麝香3~8、延胡索15~50、白芷10~25、川烏頭8~20、細辛6~15、炒沒藥9~15、天仙子2~10、赤芍藥9~30、蓽撥6~15;最好控制在麝香4~6、延胡索20~35、白芷13~17、川烏頭12~16、細辛8~10、炒沒藥11~13、天仙子5~8、赤芍藥13~22蓽撥9~12、阿膠45~50。
栓劑基質阿膠用量應控制在40~50份,最好控制在45~50份,原因在于阿膠基質如果小于規(guī)定含量,一是難與藥物混合凝固,不容易使栓劑成型,容易破碎,二是塞入腔道后融釋過快,持續(xù)作用時間短暫,達不到長效的目的;阿膠基質大于此量,則可造成塞入腔道后融化不充分,影響鎮(zhèn)痛療效。
所述將全部麝香、上述延胡索總量2~5%延胡索、上述白芷總量1~4%白芷研制細粉A,目的在于使藥物容易在直腸內充分吸收,充分發(fā)揮藥效,且使栓劑的體積與重量符合栓劑的規(guī)定標準(3g以上,4g以下),細粉A以過120目篩制得為宜。
為了避免阿膠洋化過程水量過大,影響凝固,水量過小影響藥物與基質均勻,步驟(4)阿膠洋化成稠膏C中阿膠與水的添加重量份數最好控制在22~14∶1。
為了提高栓劑的密封效果,防止質脆、破裂,蠟衣最好采用蜂蠟和石蠟混合液。
為了避免栓劑D中水份過少,導致塞入腔道后不易融化、影響藥效水份過多,造成栓劑變形、不易塞入,而且融變過快,縮短藥效時間,栓劑D的含水量最好控制在8~15%。
緩釋止痛栓的制備方法,包括以下步驟(1)按下列各組份添加重量份數比備料(重量份數比)麝香(麝科動物麝的成熟雄體香囊中的干燥分泌物,主產于四川)3~8、延胡索(罌粟科植物延胡索的干燥塊莖,主產于浙江)15~50、白芷(傘形科植物白芷的干燥根,主產于四川)10~25、阿膠(馬科動物驢的皮去毛后制成的固體膠,主產于山東平陰)、川烏頭(毛茛科植物烏頭的塊根,主產于四川)8~20、細辛(馬兜鈴科植物遼細辛或華細辛的帶根全草,主產于黑龍江、遼寧)6~15、炒沒藥(橄欖科植物樹或愛倫堡沒藥樹的膠樹脂,主產干索馬里)9~15、天仙子(茄科植物茛菪的干燥種子,主產于山東、河南)2~10、赤芍藥(毛茛科植物芍藥的根,主產于黑龍江、吉林、河北)9~30、蓽撥(胡椒科植物蓽茇的未成熟果穗,主產于云南、廣東)6~15;(2)將全部麝香、上述延胡索總量2~5%延胡索、上述白芷總量1~4%白芷研制細粉A;(3)將剩余延胡索、白芷及其它組分混合制取干浸膏粉B,研細,與細粉A混合均勻備用;(4)將阿膠洋化成稠膏C;(5)將藥粉A,干浸膏粉B、阿膠稠膏C混合均勻,冷卻,壓制成栓劑D;(6)置陰涼干燥通風處晾栓(不可置陽光下曝曬以免表面干裂影響外觀質量,也不可在高溫下干燥,以防熱溏化致栓變形),將栓劑蠟衣密封。栓劑成品外形呈圓錐形膠狀固體,富彈性,有濃香氣;PH5.5;衛(wèi)生檢驗符合衛(wèi)生部藥品衛(wèi)生標準規(guī)定;穩(wěn)定性可保持在半年以上。
本發(fā)明專利方法制備緩釋止痛栓性能測定(緩釋止痛栓以下簡稱止痛栓)一、急性毒性測定測定方法取小鼠50只,體重18~22克,雌雄不拘,隨機分為5組,以成人量為基礎量(0.169g/kg),10倍(1.69g/kg),20倍(3.38g/kg),40倍(6.75g/kg),80倍(13.5g/kg),每組10只。禁食24h(不禁水)后,分別灌胃給藥0.3ml/10g,然后將小鼠置潔凈籠中觀察其7天內的反應,關注24小時死亡率求其半數致死量(LD50),并跟蹤記錄一切活動。
測定結果1、基礎量組、10倍及20倍組小鼠給液后活動,飲食都很正常,無任何異常反應,7天內體重未見下降,亦無死亡。
2、40倍組小鼠給藥后活動正常,7天內無死亡和其它異常。
3、80倍組小鼠給藥后活動似略減少,飲食一般,7天內無死亡和明顯異常反應。
急性毒性實驗結論,沒有找到LD50,其中小鼠80倍的用量組也未見死亡,以此折算為成人量,應是945.0g/70kg,沒見任何不良反應和毒性,足以證明本品原粉無明顯毒性。
二、藥效學實驗方法與結果給藥途徑止痛栓采用直腸塞入法給藥,每只兩粒,間隔1h分兩次給予,鹽酸哌替啶,腹腔注射,0.075%鹽酸哌酸替啶7ML/250g。實驗方法將wistar大鼠18只裝在自制固定裝置中,隨機分為三組,第一組給直腸塞入止痛栓2粒;第二組腹腔注射0.075%鹽酸哌酸替啶7ML/250g,第三組腹腔注射生理鹽水,用熱光源輻射大鼠尾部中下1/3交界處,以大鼠出現(xiàn)甩尾反應為指標,分別記錄藥前及藥后30min、1h、2h、4h、8h、12h大鼠出現(xiàn)甩尾的時間為鎮(zhèn)痛閾值,結果見下表止痛栓、鹽酸哌替啶和生理鹽水對大鼠甩尾鎮(zhèn)痛作用的比較(α±SD)組別 藥前痛 藥后痛閾(S)閾(S) 30min 1h 2h 4h 8h12h出痛栓 3.77±1.28 4.79±1.95 6.09±3.00 6.72±2.97 5.14±1.98 5.85±2.1 4.73±1.98哌替啶 3.98±0.75 5.11±1.66 8.15±0.63 7.84±2.80 6.75±0.56 4.20±0.28 3.50±0.57生鹽水 3.47±0.64 3.54±0.28 3.45±0.28 3.52±0.36 3.22±0.40 3.27±0.22 3.28±0.39以上結果說明止痛栓與鹽酸哌替啶均具有明顯鎮(zhèn)痛作用。止痛栓用后30分鐘即顯示鎮(zhèn)痛效果,其中2h作用最強,鎮(zhèn)痛作用持續(xù)12小時之久,實驗證實止痛栓對周圍神經痛的止痛效果明顯。
三、藥效臨床實驗依照WHO疼痛分級標準,制定以下客觀觀察指標作用疼痛分級標準、和疼痛緩解分級標準疼痛分級標準
疼痛緩解分級標準
1)藥效實驗113例患者分A、B、C、D組,病狀均為II-III級疼痛,其中II級52例,III級61例,所有病例在使用本藥前均不同程度的曾用過其他鎮(zhèn)痛藥物。
A組杜冷丁組,36例,采取自身對照比較觀察,方法是,患者先行肌肉注射度冷丁50-100mg,每日一次,一周后改用止痛栓塞肛。
治療組與A組觀察結果比較
注*P<0.01**P<0.001結論治療組止痛時間明顯高于A組。
B組二氫埃托啡組、23例,采取自身比較觀察,方法是,患者先行口服二氫埃托啡片40μg,每日二次,一周后改用止痛栓塞肛。
治療組與B組觀察結果比較
注*P<0.5**P<0.001結論治療組緩解程度(率)明顯優(yōu)于B組,平均持續(xù)止痛時間治療組明顯高于B組。
C組擬止痛栓1號組,西藥消炎痛100mg,用阿膠做基質制成的栓劑,形狀和重量與止痛栓相同,本組24例,采取單盲觀察,方法是,先用擬I號1粒塞肛,3日后改用止痛栓塞肛。
治療組與C組觀察結果比較
注*P<0.001**P<0.001結論緩解程度治療組明顯高于C組,平均起效時間長于治療組,平均緩解時間治療組明顯高于C組。
D組擬止痛栓II號、即其他成分與止痛栓相同,基質由阿膠改用飴糖,形狀與重量和止痛栓相同。本組30例,采用單盲觀察,方法是,先用擬止痛栓II號1粒塞肛、2周后改用止痛栓塞肛,皆每日1粒。
治療組與D組觀察結果比較
注*P>0.1**P<0.001結論平均持續(xù)止痛時間治療組明顯高于D組。
113例中總有效率111例,無效2例,總有效率98.2%;平均起效時間30分鐘,平均止痛時間21.74小時,最短止痛時間11小時,最長止痛時間48小時,止痛栓疼痛緩解程度,III級疼痛達到I級緩解者12例,達到II級緩解者47例;II級疼痛達到I級緩解者41例,達到II級緩解者11例。以上數據表明止痛栓有較高的止痛療效,而且具有起效時間短,顯效迅速,持續(xù)止痛時間長的明顯優(yōu)點。
通過對幾種覺見癌癥疼痛的病例用本品實驗治療,其結果也與以上總體療效一致,見下表止痛栓對幾種常見癌癥疼痛緩解結果統(tǒng)計表
(2)副反應癥狀觀察對所有應用止痛栓的病例及各組對照觀察的病例在治療期間所出現(xiàn)的副作用所表現(xiàn)的癥狀進行詳細記錄,分別進行對照比較,結果見下表
各組異常反應觀察結果
結論用藥期間出現(xiàn)的副反應癥狀,以嗎啡類、麻醉止痛劑A、B兩組最多,而且突出的表現(xiàn)為具有明顯的成癮性,A組造成成癮性患者25例,占69.4%;B組成癮性者13例,占56.5%;C組副反應癥狀亦較多,D組較少;治療組副反應表現(xiàn)最為輕微;以上顯示止痛不但鎮(zhèn)痛作用強而持久,而且藥效平穩(wěn),無成癮性,使用安全。
(3)生活質量情況改變觀察本觀察主要考查阿膠在本劑中的雙重作用,即賦型基質與滋補作用,觀察內容主要對反映生活質量的幾個主要方面,即精神方面、睡眠方面、飲食方面、體力方面、語言方面的變化進行觀察,并以不含阿膠的A、B、D組做對照比較,用藥2周為1療程,結果見表生活質量體現(xiàn)表
對照采取積分法1、明顯改善,積分下降≥2/3者;2、改善,積分下降>1/3者;3、無變化,積分下降<1/3者。
觀察結果見表
生活質量改善觀察結果
結論止痛栓對改善疼痛病人的生活質量也具有明顯的作用,治療組改善率為85.8%;A組總改善率52.8%;B組有效率39.1%;D組改善率60%。治療組與其他組存在顯著差異(P<0.01)。說明阿膠在制劑中除用做基質外還具有一定的滋補作用,試驗觀察也證實阿膠在肛內腸管能得到充分吸收,從而體現(xiàn)了本栓劑區(qū)別于其他同類栓劑的一個突出特點,即基質的雙重作用。
經臨床觀察,止痛栓止痛范圍廣,可適用于癌癥及非癌癥性的其他各種疼痛,特別是對中、重度的癌性疼痛效果尤為顯著,對全身各部位癌灶疼痛及轉移性癌痛都具有明顯的鎮(zhèn)痛作用,總有效率為98.2%,而且在止痛的基礎上還能夠顯著的改善病人的生活質量,具有強壯滋補性鎮(zhèn)痛劑的特色。經臨床觀察,止痛栓藥效平穩(wěn),極少出現(xiàn)毒副反應,所有病例用藥前后對血、尿常規(guī)、肝功、腎功均進行了檢查測定,均未發(fā)現(xiàn)異常。
本止痛栓具有適用范圍廣、使用方便、見效快、鎮(zhèn)痛作用強、持續(xù)時間長、無嗎啡類成份,無成癮性,副作用輕微等優(yōu)點。
下面結合實施例對本發(fā)明做進一步的詳述實施例1制備一種緩釋止痛栓,包括以下步驟(1)按下列各組份添加重量份數比備料麝香3、延胡索35、白芷25、川烏頭10、細辛10、炒沒藥10、天仙子4、赤芍藥10、蓽撥6、阿膠175;(2)將全部麝香、1.05份延胡索、0.75份白芷研制細粉A,過120目篩細粉A;(3)將剩余延胡索、白芷及其它組分混合加入水煎煮兩次,第一次2小時,第二次1.5小時,合并煎液,濾過,濾液80℃以下濃縮成稠膏狀,并在80℃以下干燥,粉碎,過篩得制取干浸膏粉B,與細粉A混合均勻備用;(4)將175克阿膠先粉碎,加入水90克,洋化稠膏在100℃用隔層加熱裝置(以防焦化),洋化標準達到全部阿膠融化,無大小顆粒存在;(5)快速將藥粉A、干浸膏粉B加入阿膠稠膏C混合均勻,倒入潔凈器皿,冷卻后用壓栓機壓制成栓D,栓劑D含水量9.78%;(6)將栓劑置陰涼干燥通風處晾栓,用蜂蠟與石臘各占50%蠟液蘸蠟密封。制得本品每粒凈重2.25±0.1g。
實施例2制備方法同實施例1,各組份添加重量份數比為麝香3、延胡索15、白芷10、川烏頭8、細辛6、炒沒藥9、天仙子2、赤芍藥9、蓽撥6。
實施例3制備方法同實施例1,各組份添加重量份數比為麝香3、延胡索20、白芷13、川烏頭12、細辛9、炒沒藥11、天仙子6、赤芍藥17、蓽撥10。
實施例4制備方法同實施例1,各組份添加重量份數比為麝香4、延胡索30、白芷15、川烏頭16、細辛10、炒沒藥12、天仙子5、赤芍藥13、蓽撥9。
實施例5制備方法同實施例1,各組份添加重量份數比為麝香5、延胡索35、白芷17、川烏頭14、細辛8、炒沒藥13、天仙子8、赤芍藥17、蓽撥12。
實施例6制備方法同實施例1,各組份添加重量份數比為麝香6、延胡索35、白芷25、川烏頭16、細辛10、炒沒藥15、天仙子10、赤芍藥22、蓽撥15。
實施例7制備方法同實施例1,各組份添加重量份數比為麝香8、延胡索50、白芷17、川烏頭20、細辛15、炒沒藥13、天仙子6、赤芍藥30、蓽撥12。
實施例8制備方法同實施例1,各組份添加重量份數比為麝香4、延胡索15、白芷15、川烏頭12、細辛6、炒沒藥11、天仙子6、赤芍藥9、蓽撥10。
實施例9制備方法同實施例1,各組份添加重量份數比為麝香5、延胡索20、白芷10、川烏頭8、細辛9、炒沒藥9、天仙子2、赤芍藥17、蓽撥6。
實施例10制備方法同實施例1、各組份添加重量份數比為麝香3、延胡索50、白芷10、川烏頭14、細辛9、炒沒藥12、天仙子6、赤芍藥13、蓽撥12。
實施例11制備方法同實施例1,各組份添加重量份數比為麝香8、延胡索15、白芷13、川烏頭16、細辛15、炒沒藥15、天仙子2、赤芍藥22、蓽撥9。
實施例12制備方法同實施例1,各組份添加重量份數比為麝香8、延胡索50、白芷25、川烏頭20、細辛15、炒沒藥15、天仙子10、赤芍藥30、蓽撥15。
權利要求
1.一種緩釋止痛栓,包括麝 香延胡索白 芷川烏頭細 辛炒沒藥天仙子赤芍藥蓽 撥栓劑基質阿膠。
2.按照權利要求1所述的緩釋止痛栓,其特征在于所述的各組份添加重量份數比為麝 香3~8延胡索 15~50白 芷 10~25川烏頭8~20細 辛6~15炒沒藥9~15天仙子2~10赤芍藥9~30蓽 撥6~15阿 膠 40~50。
3.按照權利要求1或2所述的緩釋止痛栓,其特征在于所述的各組份添加重量份數比為麝 香 4~6延胡索20~35白 芷13~17川烏頭12~16細 辛 8~10炒沒藥11~13天仙子 5~8赤芍藥13~22蓽 撥 9~12阿 膠45~50。
4.按照權利要求1或2所述的緩釋止痛栓的制備方法,包括以下步驟(1)按下列各組份添加重量份數比備料麝 香3~8延胡索 15~50白 芷 10~25川烏頭8~20細 辛6~15炒沒藥9~15天仙子2~10赤芍藥9~30蓽 撥6~15阿 膠 40~50。(2)將全部麝香、上述延胡索總量2~5%延胡索、上述白芷總量1~4%白芷研制細粉A;(3)將剩余延胡索、白芷及其它組分混合制取干浸膏粉B,研細,與細粉A混合均勻備用;(4)將阿膠洋化成稠膏C;(5)將藥粉A,干浸膏粉B、阿膠稠膏C混合均勻,冷卻,壓制成栓劑D;(6)將栓劑蠟衣密封。
5.按照權利要求4所述的緩釋止痛栓的制備方法,其特征在于所述的步驟(4)阿膠洋化稠膏C中阿膠與水的添加重量份數為22~14∶1。
6.按照權利要求4所述的緩釋止痛栓的制備方法,其特征在于所述的細粉A過120目篩制得。
7.按照權利要求4所述的緩釋止痛栓的制備方法,其特征在于所述的步驟(6)蠟衣為蜂蠟與石蠟混合液。
8.按照權利要求5、6或7所述的緩釋止痛栓的制備方法,其特征在于所述的栓劑D含水量為8~15%。
全文摘要
一種緩釋止痛栓及其制備方法,本發(fā)明涉及治療疼痛病癥的中藥止痛制劑領域,包括麝香、延胡索、白芷、川烏頭、細辛、炒沒藥、天仙子、赤芍藥、蓽撥、栓性基質為阿膠。本止痛栓具有使用方便,鎮(zhèn)痛作用強、持續(xù)時間長、無嗎啡類成分,無成癮性,副作用輕微等優(yōu)點。
文檔編號A61P29/00GK1239660SQ9811029
公開日1999年12月29日 申請日期1998年6月19日 優(yōu)先權日1998年6月19日
發(fā)明者殷慶海, 燕秀英, 王友誠, 張慧銘, 趙清云, 郝愛萍, 殷桂珍, 董震, 董宜剛, 孔玉蘭 申請人:平陰縣人民醫(yī)院