專利名稱：含有成孔劑的多孔磷酸鈣骨水泥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)用材料領(lǐng)域，涉及一種用于人體硬組織修復的多孔磷酸鈣骨水泥及其應(yīng)用。
磷酸鈣骨水泥(簡稱CPC)是由幾種磷酸鈣鹽組成的混合物，可以按常規(guī)的方法進行配制。其水化產(chǎn)物為羥基磷灰石，由于羥基磷灰石與脊椎動物的骨和牙齒的礦物成分非常相近，故其與人體組織的生物相容性好，因而通過幾種磷酸鈣鹽的水化反應(yīng)而生成的羥基磷灰石或人工合成的羥基磷灰石，常作為人體硬組織修復用的材料，它的研究和應(yīng)用特別引人注目，近年來發(fā)展特別迅速。目前在臨床研究和應(yīng)用上涉及較多的有以下幾種(1)按常規(guī)的方法進行配制磷酸鈣骨水泥(CPC)，用水調(diào)和后成糊狀物，根據(jù)缺損部位任意填充塑型，并在人體環(huán)境和溫度下自行固化，其最終成分轉(zhuǎn)化為羥基磷灰石，這種水化形成的固化體的孔徑＜10μm。動物實驗表明由于內(nèi)部孔徑小，磷酸鈣骨水泥植入骨內(nèi)后，早期只能與骨組織形成界面結(jié)合，它是靠組織長入植入物粗造不平的表明而形成的一種機械性鎖和，強度不高，且由于骨組織無法長入，使磷酸鈣骨水泥降解緩慢，而影響骨的改建。
(2)文獻(K.E.Salyer.，Plastic and Reconstructive Surgery，1989，84(2)236～244)報道的一種人工合成的羥基磷灰石陶瓷，是較為成功的一種人體硬組織修復用的材料，經(jīng)過各國科學家多年的共同努力，已形成了多種成熟的制備方法(US3929971)公開了它的制備技術(shù)，其它如氣體分解法、浸漬法、水熱熱壓法、有機質(zhì)填充法、微波工藝法、蠟復型法等。它們是將堿性條件下形成的磷灰石加熱到800-1200℃制得的。這種工合成的羥基磷灰石陶瓷，具有有利于新骨向材料內(nèi)部的快速生長，增加材料同宿主骨之間的界面結(jié)合強度的150～500μm的孔徑，其共同特點是必須經(jīng)過高溫燒結(jié)步驟，高溫燒結(jié)是導致顆粒間連接而產(chǎn)生強度、并產(chǎn)生多孔的必要條件。這種加熱過程會引起磷灰石晶體的燒結(jié)，形成不被吸收的植入體，以致使它的應(yīng)用受到了限制。
(3)(US4869906)公開了通過高溫燒結(jié)的方式產(chǎn)生多孔的磷酸鈣鹽小球，用作丙烯酸類骨水泥的填充料的技術(shù)，多孔顆粒內(nèi)的孔徑成為丙烯酸自由基聚合后固化體的孔徑，所述方法也因為需要高溫燒結(jié)而受到了限制。因此，加速新骨長入和材料降解的用于骨缺損修復的材料依然是困擾外科醫(yī)生的棘手問題。
本發(fā)明的目的在于公開一種含有成孔劑的多孔磷酸鈣骨水泥，利用成孔劑的成孔特性而制備出多孔固化體，避免因高溫燒結(jié)而形成不被吸收的植入體，以解決骨缺損的修復的難題。
本發(fā)明的構(gòu)思是這樣的1.利用微溶鹽在水溶液中具有一定的溶解度的特性可制備多孔磷酸鈣骨水泥。把微溶鹽均勻地與磷酸鈣骨水泥粉末攪合在一起，當磷酸鈣骨水泥固化時，微溶鹽占據(jù)固化體的部分空間，從而形成一個獨立的單元，植入體內(nèi)后，經(jīng)過體液的不斷滲透和清洗，由于體液中離子濃度積(Ksp)小于微溶鹽的Ksp，微溶鹽逐步被溶解，于是就形成了多孔結(jié)構(gòu)。其孔徑的分布和大小由微溶鹽的粒徑控制。這種材料在骨組織不斷長入的同時才逐步形成多孔的，所以它的初始強度是很高的，克服了單純多孔材料植到體內(nèi)后初期強度較低的不良影響。
2.利用產(chǎn)氣物質(zhì)制備多孔磷酸鈣骨水泥，將酸式鹽和堿式鹽加入到磷酸鈣骨水泥粉末中。當混合粉末同水接觸調(diào)成漿體以后，酸式鹽和堿式鹽發(fā)生反應(yīng)而產(chǎn)生氣體漿體內(nèi)部產(chǎn)生氣體從而形成多孔，固化以后形成多孔磷酸鈣骨水泥。
3.在磷酸鈣骨水泥骨水泥體系中加入無毒的表面活性劑。在磷酸鈣骨水泥粉末同液體混合后調(diào)漿時由于表面張力較小而產(chǎn)生氣泡。氣泡均勻分布于漿體中，固化后即形成多孔結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明詳細的技術(shù)方案如下所述本發(fā)明所說的含有成孔劑的多孔磷酸鈣骨水泥主要由磷酸鈣骨水泥(CPC)和成孔劑所組成，其比例如下
磷酸鈣骨水泥∶成孔劑＝10∶(0.3～8.7)(質(zhì)量比)(1)所說的磷酸鈣骨水泥(CPC)是由幾種磷酸鈣鹽按一定的比例混合的混合物，可以按(US5525148，US5545254)公開的方法配制，可以是磷酸三鈣(α型或β型)、磷酸四鈣中的一種或兩者的混合物；磷酸八鈣、磷酸二氫鈣、羥基磷灰石、氟磷灰石中的一種或它們的混合物。
(2)所說的成孔劑為無毒的微溶性鹽、酸式鹽和堿式鹽或無毒的表面活性劑中的一種或一種以上，其中所說的微溶鹽可以是在水中微溶的鈣鹽等，如硫酸鈣，碳酸鈣，醋酸鈣，檸檬酸鈣，磷酸氫鈣，草酸鈣等，以硫酸鈣為佳；所說的堿式鹽為能在酸性條件下產(chǎn)生CO2的碳酸鹽，如碳酸氫鈉，碳酸鈣等；所說的酸式鹽為在水中呈酸性的鹽，如磷酸二氫鈣，磷酸二氫鉀等，堿式鹽和酸式鹽應(yīng)等當量加入；所說的表面活性劑為脂肪酸鉀鹽，脂肪酸鈉鹽，吐溫系列，壬基酚聚氧乙烯醚系列，烷基硫酸鈉等，以硬脂酸鉀及烷基硫酸鈉為佳。
本發(fā)明所說的骨水泥是按下述方法進行制備和應(yīng)用的(1)將直徑小于20μm的磷酸鈣骨水泥粉末和直徑為200～350μm的微溶鹽按磷酸鈣骨水泥∶微溶鹽＝10∶(0.3～8.7)(質(zhì)量比)的比例混合，即獲得含有成孔劑為微溶鹽的多孔磷酸鈣骨水泥，用生理鹽水或其他鹽溶液作為固化液，按固液比為3∶1的比例與其混合均勻，即可植入體內(nèi)；(2)將直徑小于20μm的磷酸鈣骨水泥與以等當量配置的酸式鹽和堿式鹽按磷酸鈣骨水泥∶微溶鹽＝10∶(0.3～8.7)(質(zhì)量比)的比例混合，即獲得含有成孔劑為酸式鹽和堿式鹽的多孔磷酸鈣骨水泥，用生理鹽水或其他鹽溶液作為固化液，按固液比為3∶1的比例與其混合均勻，即可植入體內(nèi)；(3)以含有0.2％～15％的表面活性劑的水溶液為固化液與直徑小于200μm的磷酸鈣骨水泥，按固液比為3∶1(質(zhì)量比)的比例混合均勻，即獲得含有成孔劑為表面活性劑的多孔磷酸鈣骨水泥，即可植入體內(nèi)。
(4)將直徑小于20μm的磷酸鈣骨水泥與以等當量配置的酸式鹽和堿式鹽、微溶鹽以及表面活性劑的水溶液(0.2％～15％)按以下比例混合均勻磷酸鈣骨水泥∶(微溶鹽+酸式鹽和堿式鹽+0.2％～15％的表面活性劑的水溶液)＝10∶(0.3～8.7)(質(zhì)量比)即獲得含有成孔劑為酸式鹽和堿式鹽、微溶鹽以及表面活性劑的多孔磷酸鈣骨水泥，即可植入體內(nèi)。
發(fā)明人對本發(fā)明所說的多孔磷酸鈣骨水泥進行了模擬體內(nèi)試驗將上述調(diào)制均勻的多孔磷酸鈣骨水泥置于37℃和100％濕度的環(huán)境中固化2小時，然后再置于模擬體液中浸泡10小時，用體視顯微鏡觀察，表面孔徑分布均勻，孔徑在100～300μm之間，斷面內(nèi)部有孔徑為50～100μm，孔隙率為大，固化體強度好，用掃描電子顯微鏡觀察也可得到相同的結(jié)果。
因此，本發(fā)明所說的多孔硫酸鈣骨水泥具有十分顯著的優(yōu)點不改變磷酸鈣骨水泥自行固化的特性，不改變固化后其水化產(chǎn)物主要為羥基磷灰石的成份，水化反應(yīng)速率基本不變，孔徑在100～300μm之間，主要集中在150～250μm之間，有利于骨組織及其它有機組織的長入，加速材料的降解，促進骨的快速愈合，是一種具有廣闊應(yīng)用前景的人體硬組織修復材料。
下面將結(jié)合實施例進一步闡明本發(fā)明的內(nèi)容，但這些實施例并不限制本發(fā)明的保護范圍。
實施例1稱取有磷酸氫鈣、磷酸四鈣和羥基磷灰石組成的粒徑小于20μm的粉末3g，稱取0.1g 220～350μm硫酸鈣加入到粉末中，在研缽中研磨分散均勻，加入1.1g生理鹽水，用牙科調(diào)制刀調(diào)和均勻成泥團，然后放入37℃100％濕度環(huán)境中固化2小時，然后放入模擬體液中浸泡10小時以上，用體視顯微鏡檢測，表面孔徑分布較均勻，在100～200μ之間，斷面內(nèi)部孔徑為50～100μm，空隙率較大，固化體強度好，用掃描電子顯微鏡檢測樣品斷面的孔徑大小及分布與體視顯微鏡的結(jié)果一致。
實施例2稱取由磷酸氫鈣、α-磷酸三鈣、磷酸四鈣、和羥基磷灰石組成的粉末3g，加入0.3g直徑為30～60nm的超細碳酸鈣，再加0.7g磷酸二氫鈣(Ca(H2PO4)2)，在研缽中混合均勻，然后加入2.2g生理鹽水，用牙科調(diào)制刀調(diào)和均勻，然后在37℃和100％濕度的環(huán)境中固化24小時，取出，用體視顯微鏡檢查，其孔徑的分布在100～200μm，小于100μm較多，孔隙率大。
實施例3稱取實施例1中的CPC粉末3g，加入0.3g檸檬酸鈣，0.15g粒徑為30～60nm的超細碳酸鈣和0.35g磷酸二氫鉀，加入1.8g 10％(質(zhì)量比)的壬基酚聚氧乙烯醚的溶液，用調(diào)制刀調(diào)和均勻，然后在37℃，100％濕度環(huán)境中固化24小時，取出，用體視顯微鏡檢查其樣品表面孔徑分布在100～200μm之間，斷面樣品分析表明孔徑分布在100～200μm之間，固化體強度好，掃描電鏡照片也表明孔徑基本分布在100～200μm之間，并且孔很深。
實施例4稱取實施例2中CPC與微溶鹽混合的粉末4g，加入1g0.2％硬脂酸鉀溶液，用調(diào)制刀調(diào)和均勻，然后在37℃，100％濕度環(huán)境下固化24小時，取出，用體視顯微鏡觀察表面及內(nèi)部的孔徑，表明樣品孔徑主要分布在200～300μm，樣品孔隙率較大。
實施例5稱取實施例1中CPC粉末3g，加入濃度為15％(質(zhì)量比)的十二烷基硫酸鈉水溶液0.7g，用調(diào)制刀調(diào)和均勻，然后在37℃，100％濕度環(huán)境下固化24小時，取出，用體視顯微鏡檢測樣品斷面，樣品孔隙率大，基本在50～150μm之間，經(jīng)測定本例的粉末與固化液調(diào)和后的凝結(jié)時間為6～8min，抗壓強度為3-5MPa。
實施例6制備方法與實施例1相同，加入0.15g草酸鈣和濃度為10％的脂肪酸鈉水溶液0.8g作為成孔劑，其孔徑分布在100～200μm之間，斷面樣品分析表明孔徑分布在50～150μm之間，固化體強度好。
實施例7制備方法與實施例2相同，采用碳酸氫鈉0.3g、磷酸二氫鈣0.48g和濃度為1％的(吐溫80)水溶液2.1g作為成孔劑，其孔徑分布在50～200μm之間，斷面樣品分析表明孔徑分布在50～150μm之間，小于100μm的較多，固化體強度好。
實施例8制備方法與實施例1相同，加入0.15g粒徑為220～350μm的醋酸鈣和濃度為0.5％的(吐溫20)的水溶液1g，其孔徑分布在50～200μm之間，斷面樣品分析表明孔徑分布在50～150μm之間，固化體強度好。
實施例9按實施例5將多孔磷酸鈣骨水泥粉末同固化液混合，用調(diào)制刀調(diào)和均勻，在術(shù)中填入雄性大鼠顱頂骨全層缺損的一側(cè)，另一側(cè)缺損用普通的非多孔CPC填充，術(shù)中固化30min后縫合切口。共手術(shù)40只大鼠，分2組，于6周和12周取樣觀察。6周時多孔CPC與骨直接愈合，內(nèi)部可見明顯的降解，并伴隨軟骨細胞的出現(xiàn)，而對照組內(nèi)部致密，未見成骨。12周以后，多孔組內(nèi)部孔洞較6周時明顯增多、增大，并可見大量的軟骨細胞出現(xiàn)及礦化骨形成，對照組內(nèi)部也出現(xiàn)孔洞，但數(shù)量少。
標本在計算機內(nèi)二次成像后，測量各組的孔隙率(每組10個標本，每個標本例5個視野)，結(jié)果如表6周(μm2) ％12周(μm2) ％普通CPC2257 33763 4多孔CPC6773 91128915**n＝10，P＜0.05本實施例表明本發(fā)明所說的多孔磷酸鈣骨水泥可顯著增加材料的降解速率，加速新骨的形成，是一種十分優(yōu)良的人體硬組織修復材料。
權(quán)利要求
1.一種含有成孔劑的多孔磷酸鈣骨水泥，其特征在于是由常規(guī)的磷酸鈣骨水泥和成孔劑所組成，所說的成孔劑為微溶性鹽、酸式鹽和堿式鹽或表面活性劑中的一種或一種以上，其中(1)所說的微溶鹽為硫酸鈣，碳酸鈣，醋酸鈣，檸檬酸鈣，磷酸氫鈣，草酸鈣中的一種或一種以上；(2)所說的堿式鹽為碳酸氫鈉、碳酸鈣中的一種；所說的酸式鹽為磷酸二氫鈣、磷酸二氫鉀中的一種；堿式鹽和酸式鹽應(yīng)等當量加入；(3)所說的表面活性劑為脂肪酸鉀鹽，脂肪酸鈉鹽，吐溫系列，壬基酚聚氧乙烯醚系列，烷基硫酸鈉中的一種或一種以上的水溶液。
2.如權(quán)利要求1所述的磷酸鈣骨水泥，其特征在于(1)磷酸鈣骨水泥∶成孔劑＝10∶(0.3～8.7)(質(zhì)量比)；(2)所說的表面活性劑水溶液的濃度為0.2％～15％(質(zhì)量比)；(3)所說的微溶鹽的粒徑為200～350μm。
3.如權(quán)利要求1、2所述的磷酸鈣骨水泥，其特征在于所說的微溶鹽為硫酸鈣。
4.如權(quán)利要求1、2所述的磷酸鈣骨水泥，其特征在于所說的表面活性劑為硬脂酸鉀或烷基硫酸鈉中的一種。
5.一種含有成孔劑的多孔磷酸鈣骨水泥的應(yīng)用，其特征在于可作為人體硬組織的修復材料。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于人體硬組織修復的多孔磷酸鈣骨水泥,公開了一種含有成孔劑的多孔磷酸鈣骨水泥的制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明采用無毒的微溶性鹽、酸式鹽和堿式鹽或無毒的表面活性劑作為成孔劑,利用成孔劑的成孔特性制備出多孔固化體,不改變磷酸鈣骨水泥自行固化的特性,不改變固化后其水化產(chǎn)物主要為羥基磷灰石的成分,水化反應(yīng)速率基本不變,孔徑在100～300μm之間,主要集中在150～250μm之間,有利于骨組織及其它有機組織的長入,加速材料的降解,促進骨的快速愈合,是一種具有廣闊應(yīng)用前景的人體硬組織修復材料。
文檔編號A61F2/28GK1193614SQ9811064
公開日1998年9月23日 申請日期1998年2月5日 優(yōu)先權(quán)日1998年2月5日
發(fā)明者劉昌勝, 許衛(wèi)軍, 沈衛(wèi) 申請人:華東理工大學