專利名稱：一種吡喹酮緩釋劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療和預(yù)防寄生蟲病的藥物及制備方法，具體涉及一種用于治療和預(yù)防人或動物寄生蟲病的藥物--吡喹酮緩釋劑及制備方法。
吡喹酮為一種廣譜抗寄生蟲藥，對血吸蟲、牛肉絳蟲、豬肉絳蟲、衛(wèi)氏并殖吸蟲等有較強的殺滅作用，尤其對治療日本血吸蟲病具有療效顯著、毒性低、無明顯蓄積作用等，并適用于各期血吸蟲病患者。
現(xiàn)有的吡喹酮制劑有口服粉劑、普通片劑及緩釋片。由于吡喹酮口服后吸收迅速，0.5～1小時即可達(dá)到最高血藥濃度，并迅速在體內(nèi)代謝，半衰期僅為1～1.5小時，給藥后24小時藥物幾乎全部從體內(nèi)消除。因此現(xiàn)有的吡喹酮粉劑或普通片只能用于寄生蟲病的治療，而無法達(dá)到預(yù)防的目的。即使有緩釋片，其預(yù)防效果也不理想(見南京大學(xué)出版社出版的《血吸蟲病研究資料匯編1980～1985》P579)。也有學(xué)者希望通過皮下埋植緩釋劑對家畜進(jìn)行寄生蟲病的防治，因現(xiàn)有埋植劑體積較大，需經(jīng)手術(shù)埋植，但手術(shù)后家畜常發(fā)生創(chuàng)口感染而使試驗失敗。
本發(fā)明的目的在于克服上述缺點提供一種既可口服也可注射埋植、安全、釋藥時間較長、防治寄生蟲病感染效果明顯的吡喹酮緩釋劑。
本發(fā)明制得的吡喹酮緩釋劑為含有吡喹酮的微囊，每粒微囊直徑為0.9mm以下，平均每粒含吡喹酮0.05～3mg，釋放期為7～10天。
為了制備上述緩釋劑，本發(fā)明采用可生物降解的天然高分子材料殼聚糖，將含有吡喹酮的乳化劑包裹制成吡喹酮微囊，通過包裹材料半透膜作用逐漸將藥物釋放。經(jīng)對微囊中藥物的含量測定，根據(jù)治療對象的體重，方便地調(diào)節(jié)劑量，達(dá)到寄生蟲病及預(yù)防的目的。
本發(fā)明的另一目的是提供了吡喹酮緩釋劑的制備方法，該方法是用2～4倍的易揮發(fā)溶劑如氯仿、二氯甲烷、乙醇或甲醇溶解1份吡喹酮粉劑，再與1～2倍體積的油劑如魚肝油、石蠟油或菜油混勻，逐滴加入到5至10倍體積的0.1～1.4％海藻酸鈉生理鹽水中，進(jìn)行水包油乳化，制成吡酮乳劑；用2％醋酸配制0.2～1.0％的殼聚糖溶液，并加入0.1～1.4％CaCl2，制得CaCl2-殼聚糖溶液，用高壓噴槍將上述吡喹酮乳劑噴射至CaCl2-殼聚糖溶液劑中，或用高壓噴槍將CaCl2-殼聚糖溶液噴射至吡喹酮乳劑中，攪拌10～20分鐘，取出形成的微囊，即得吡喹酮微囊。
本發(fā)明采用的包裹材料殼聚糖的脫乙酰度為大于75％。
采用本發(fā)明的技術(shù)方案制備不含吡喹酮的空白微囊，分別等量(100粒/鼠)注射埋植于5只昆明系小鼠背部皮下，觀察小鼠對空白殼聚糖微囊中殘留的有機溶劑的毒性反應(yīng)，未見不良反應(yīng)，一個月后解剖埋植部位，尚可見殼聚糖微囊，也未見炎癥反應(yīng)。
將本發(fā)明制得的吡喹酮緩釋微囊浸入0.01M PH7.2 PBS(磷酸鹽緩沖液)中，室溫存放二個月未見崩解。
將本發(fā)明制得的吡喹酮緩釋微囊浸入無水乙醇中，待無水乙醇完全溶出吡喹酮后測定其含量，一般每粒微囊平均含藥量為0.05～3％mg。
將本發(fā)明制得的吡喹酮微囊進(jìn)行溶出度試驗測得其8天的溶出度為98％。
將本發(fā)明制得的吡喹酮緩釋微囊進(jìn)行治療小鼠血吸蟲病試驗。試驗設(shè)(1)138.4mg/kg吡喹酮治療組，(2)空白對照組。每只ICR小鼠人工感染日本血吸蟲尾蚴60±1條，40天背部皮下埋植吡喹酮緩釋劑，4周后剖殺小鼠，用肝門靜脈灌沖術(shù)收集成蟲，計算減蟲率和減雌率。吡喹酮緩釋劑療效計算公式減蟲率＝(1-試驗組蟲數(shù)/對照組蟲數(shù))×100％減雌率＝(1-試驗組雌蟲數(shù)/對照組雌蟲數(shù))×100％當(dāng)吡喹酮緩釋劑劑量為138.4mg/kg時減蟲率達(dá)到64.08％(P＜0.01)，減雌率更為顯著為75.86％(P＜0.001)。試驗結(jié)果見表1。
表1 吡喹酮緩釋劑治療小鼠日本血吸蟲病試驗結(jié)果組別 試驗鼠數(shù) 解剖鼠數(shù) 劑量(mg/kg) 檢獲蟲體數(shù) 檢獲雌蟲數(shù) 減蟲率 減雌率試驗組 76 138.412.50±8.67 3.67±2.73 64.08％ 75.86％(P＜0.01)(P＜0.01)對照組 75 - 34.80±11.0 15.2±3.99本發(fā)明提出的一種吡喹酮緩釋劑解決了現(xiàn)有埋植劑體積較大需手術(shù)埋植，常造成局部感染，無法達(dá)到治療和預(yù)防的目的的問題。同時克服了吡喹酮進(jìn)入體內(nèi)后在肝臟首過效應(yīng)很強，24小時幾乎全部從體內(nèi)消除，無法維持一定血藥濃度，需多次給藥的缺點。一般普通片需多次給藥，使用不方便，更不適用于動物寄生蟲病的治療和預(yù)防。由于本發(fā)明的吡喹酮微囊粒徑很小，既可口服也可埋植，而埋植只需注射即可，給使用帶來很大方便。又由于該微囊安全、療效顯著特別適用于獸用，對家畜寄生蟲病防治具有很好的應(yīng)用前景。
實例1、制備吡喹酮微囊稱取100mg吡喹酮粉劑，用0.2ml二氯甲烷溶解，然后加入到1ml魚肝油中，混勻，逐滴加入到6ml 1.4％海藻酸鈉生理鹽水溶液中，用旋渦發(fā)生器或超聲波儀進(jìn)行水包油乳化，制成吡喹酮乳劑。用2％醋酸配制0.5％殼聚糖溶液25ml，臨反應(yīng)前加入1.3％CaCl2，制成CaCl2-殼聚糖溶液。然后用高壓噴射槍將吡喹酮乳劑在攪拌下噴射至CaCl2-殼聚糖溶液中，反應(yīng)20分鐘后撈出吡喹酮微囊，用蒸餾水沖洗，包封率為56％。測得的微囊粒徑為0.65mm以下，每粒平均含吡喹酮0.311mg。
實例2、制備吡喹酮微囊稱取100mg吡喹酮粉劑，用0.4ml乙醇溶解，然后加入到1ml菜油中，混勻，逐滴加入至8ml 1.2％海藻酸鈉生理鹽水中，用超聲波儀進(jìn)行水包油乳化，制成吡喹酮乳劑。用2％醋酸配制0.6％殼聚糖溶液25ml，臨反應(yīng)前加入0.5％CaCl2，制成CaCl2-殼聚糖溶液。然后用高壓噴射槍將吡喹酮乳劑噴射至CaCl2-殼聚糖溶液中，攪拌反應(yīng)20分鐘后撈出吡喹酮微囊，用蒸餾水沖洗，包封率為45％。測得的微囊粒徑為0.44mm以下，每粒平均含吡喹酮0.09mg。
實例3、制備吡喹酮微囊稱取200mg吡喹酮粉劑，用0.6ml氯仿溶解，然后加入到1ml石蠟油中，混勻，逐滴加入到14ml 0.8％海藻酸鈉生理鹽水溶液中，用超聲波儀進(jìn)行水包油乳化，制成吡喹酮乳劑。用2％醋酸配制0.8％殼聚糖溶液50ml，臨反應(yīng)前加入1.1％CaCl2，制成CaCl2-殼聚糖溶液。然后用高壓噴射槍將吡喹酮乳劑噴射至CaCl2-殼聚糖溶液中，攪拌反應(yīng)20分鐘后撈出吡喹酮微囊，用蒸餾水沖洗，包封率為43％。測得的微囊粒徑為0.78mm以下，每粒平均含吡喹酮1.03mg。
實例4、制備吡喹酮微囊稱取100mg吡喹酮粉劑，用0.5ml甲醇溶解，然后加入到1ml魚肝油中，混勻，逐滴加入到5ml 1.0％海藻酸鈉生理鹽水溶液中，用旋渦發(fā)生器或超聲波儀進(jìn)行水包油乳化，制成吡喹酮乳劑。用2％醋酸配制0.8％殼聚糖溶液25ml，臨反應(yīng)前加入1.0％CaCl2，制成CaCl2-殼聚糖溶液。然后用高壓噴射槍將吡喹酮乳劑噴射至CaCl2-殼聚糖溶液中，攪拌反應(yīng)15分鐘撈出吡喹酮微囊，用蒸餾水沖洗，包封率為40％。測得的微囊粒徑為0.26mm以下，每粒平均含吡喹酮0.05mg。
權(quán)利要求
1.一種吡喹酮緩釋劑，其特征在于該緩釋劑是由粒徑為0.9mm以下微囊組成，每粒微囊平均含吡喹酮0.05～3mg，釋放期為7～10天。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種吡喹酮緩釋劑，其特征在于其中所述的含有吡喹酮的微囊粒徑最佳為≤0.5mm。
3.一種如權(quán)利要求1所述的吡喹酮緩釋劑的制備方法，其特征在于所述緩釋劑微囊由下述方法制得a、1份吡喹酮粉劑用2～4份易揮發(fā)溶劑溶解，再與1～2倍體積的油劑混勻，滴加到5～10倍體積的0.1～1.4％海藻酸鈉生理鹽水中，制成水包油乳劑；b、用2％醋酸配制0.2～1.0％的殼聚糖溶液，并加入0.1～1.4％CaCl2催化劑，制成CaCl2-殼聚糖溶液；c、將吡喹酮乳劑用高壓噴槍噴射至CaCl2-殼聚糖溶液中或用高壓噴槍將CaCl2-殼聚糖溶液噴射至吡喹酮乳劑中，攪拌10～20分鐘即可撈出吡喹酮微囊。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種吡喹酮緩釋劑的制備方法，其特征在于其中所述的易揮發(fā)溶劑為氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的一種吡喹酮緩釋劑的制備方法，其特征在于其中所述的油劑為魚肝油、石蠟油、菜油。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種吡喹酮緩釋劑的制備方法，其特征在于其中所述的包裹劑殼聚糖脫乙酰度大于75％。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于一種用于防治人或動物寄生蟲病的藥物—吡喹酮緩釋劑及制備方法。本發(fā)明采用可生物降解的天然高分子材料殼聚糖包裹吡喹酮乳劑制成吡喹酮微囊,通過包裹材料半透膜作用逐漸將藥物釋放。本發(fā)明制備的吡喹酮緩釋微囊徑小于0.9mm,可口服也可直接用注射器注入皮下進(jìn)行埋植,不會造成任何傷口感染。本發(fā)明的緩釋劑釋放期為7～10天,在體內(nèi)能維持一定的血藥濃度,滅蟲效果明顯,特別適用于畜養(yǎng)動物的寄生蟲病防治。
文檔編號A61K9/52GK1197637SQ9811077
公開日1998年11月4日 申請日期1998年4月9日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月9日
發(fā)明者葉萍, 陳永軍, 石耀軍, 施福恢, 林矯矯, 李法, 傅志強, 田鍔, 董克難, 李偉才, 錢承貴, 張正達(dá) 申請人:中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院上海家畜寄生蟲病研究所