專(zhuān)利名稱(chēng)：改進(jìn)的阿莫西林和克拉維酸復(fù)方制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本實(shí)用新型涉及一種改進(jìn)的阿莫西林[D-(-)-α-氨基-對(duì)羥苯基-青霉素三水合物]和克拉維酸{3-(2-羥乙烯基)-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜酸環(huán)[3，2，0]-庚烷-2-羧酸}復(fù)方制劑。
阿莫西林與克拉維酸聯(lián)合使用，二者比例為阿莫西林克拉維酸1∶1至8∶1(以母體化合物阿莫西林或克拉維酸的重量表示，該表示方法遍及全文)，在臨床上廣為應(yīng)用，治療革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌感染疾病。
克拉維酸與阿莫西林聯(lián)合后，可增加阿莫西林的抗菌活性，并且擴(kuò)大其抗菌譜，克拉維酸能有效地抑制細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶，保護(hù)阿莫西林結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)免遭破壞?？死S酸與阿莫西林的配比為1∶4時(shí)，克拉維酸的抑酶率為62％，1∶7時(shí)為56％，1∶10時(shí)為52％，說(shuō)明克拉維酸在較低的配比濃度中仍有較好的抑制β-內(nèi)酰胺酶的活性。
本發(fā)明的目的在于提供一種適用于臨床上廣泛治療革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌和革蘭氏陰性細(xì)菌感染的改進(jìn)的阿莫西林和克拉維酸復(fù)方制劑。
本發(fā)明復(fù)方制劑為含有250～2000mg阿莫西林和25～250mg的克拉維酸混合物，阿莫西林與克拉維酸的重量比為8.1∶1～10.0∶1(含端點(diǎn))。適用的阿莫西林衍生物包括了其三水化合物、無(wú)水阿莫西林及阿莫西林和阿莫西林的堿金屬鹽，適用的克拉維酸衍生物包括其堿金屬鹽，最合適的選擇為三水阿莫西林和克拉維酸鉀。
本發(fā)明的適用劑型包括口服劑型和注射給藥劑型。其中，口服劑型有片劑，薄膜衣片、膠囊劑、顆粒劑、散劑和干混懸劑；注射給藥劑型有粉針劑和凍干粉針劑。
本發(fā)明的口服劑型和注射給藥劑型可用于治療細(xì)菌感染的人類(lèi)疾病，同時(shí)，本發(fā)明的制劑也適用于微生物感染的動(dòng)物疾病。其適用的治療范圍為對(duì)青霉素敏感的微生物感染，也對(duì)一些耐青霉素的微生物有效。
表1.阿莫西林與阿莫西林/克拉維酸抗菌作用比較(MIC μg/ml)阿莫西林/克拉維酸細(xì)菌 株數(shù) 阿莫西林8∶19∶110∶1金黃色萄葡球菌25＞1288 8 16表皮萄葡球菌 20 1282 4 4腸球菌10 12864 64 64淋球菌10 16 1 1 1肺炎克雷伯菌 15 8 0.5 0.5 1大腸埃希氏菌 25 64 1 2 2綠膿假單孢菌 10＞128 ＞128 ＞128 ＞128不動(dòng)桿菌 10 1288 8 8枸櫞酸桿菌10 32 2 2 4陰溝腸桿菌10 1288 16 16產(chǎn)氣腸桿菌10 64 0.5 0.5 1福氏志賀氏菌 10 64 0.5 1 1表2.不同量克拉維酸對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的抑酶率阿莫西林克拉維酸 阿莫西林/克拉維酸比 抑酶率(％)(μg/ml)(μg/ml)50 50 1∶1 10050 25 2∶1 7550 1254∶1 6250 7 7∶1 5650 5 10∶1 5250 2.520∶1 3050 1 50∶1 3在本發(fā)明的藥物中，阿莫西林和克拉維酸以可提供有效劑量的適當(dāng)?shù)牧看嬖?，所述的有效劑量取決于任何給定治療的活性化合物和制劑的藥物性質(zhì)。
本制劑的口服劑型除阿莫西林和克拉維酸兩個(gè)主藥外，還包含有一種或一種以上的常規(guī)制劑輔料如微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、硬脂酸鎂、膠態(tài)二氧化硅、交聯(lián)聚乙烯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、乙基纖維素等。
本發(fā)明的口服劑型可通過(guò)常規(guī)的生產(chǎn)方法而制備，例如本發(fā)明中的片劑，先混合各成分，然后干壓，制粒，再進(jìn)行壓片和/或包衣；例如，本發(fā)明中的顆粒劑，先混合各成分，然后干壓制粒，整粒，分裝。
本發(fā)明的注射給藥制劑，可通過(guò)常規(guī)的粉針劑和凍干制劑生產(chǎn)方法而制備，例如粉針劑在無(wú)菌條件下，混合、分裝、密封。
下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)描述。


圖1為不同量克拉維酸對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的抑酶曲線(xiàn)圖。X表示克拉維酸濃度，Y表示抑酶率。
實(shí)施例1，阿莫西林/克拉維酸薄膜衣片的制備處方活性成分 阿莫西林500.00mg
克拉維酸 55.56mg其他組分 交聯(lián)聚乙烯烷酮9.00mg膠態(tài)二氧化硅 45.00mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉35.00mg硬脂酸鎂 20.00mg微晶纖維素 加至 1060.00mg包衣材料 羥丙基纖維素 37.639mg乙基纖維素4.715mg鄰苯二甲酸二乙酯 4.469mg聚乙二醇 3.756mg二氧化肽 9.421mg60.000mg拋光劑巴西棕櫚蠟0.150mg精制滑石粉0.150mg制備工藝所有組分過(guò)14目篩，將微晶纖維素及阿莫西林、克拉維酸加入混合器中，充分混合15分鐘以上，然后將混合物通過(guò)滾壓制成合適大小的顆粒，制好的顆粒再加入混合器中，加入交聯(lián)聚乙烯烷硐、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、膠態(tài)二氧化硅，混合30分鐘。
用壓片機(jī)將混合物壓成適當(dāng)重量的片劑，其硬度和厚度均應(yīng)符合藥用片劑的各項(xiàng)指標(biāo)要求。
最后用薄膜衣料在包衣鍋中將片芯包衣，并進(jìn)行拋光處理。
實(shí)施例2 阿莫西林/克拉維酸片處方活性成分阿莫西林 500.00mg
克拉維酸55.56mg其他組分膠態(tài)二氧化硅45.00mg交聯(lián)聚乙烯烷硐 9.00mg淀粉乙酸淀粉鈉 30.00mg硬脂酸鎂20.00mg微晶纖維素 加至 1060.00mg制備所有組分過(guò)14目篩，將除硬脂酸鎂外的各種原輔料置于混合機(jī)中，混合15分鐘以上，然后將混合后的物料通過(guò)滾壓制成合適大小的顆粒，通過(guò)14目篩整粒，加入硬脂酸鎂在混合機(jī)中混合15分鐘以上，使混合均勻，然后加入壓片機(jī)中壓片。
實(shí)施例3，阿莫西林/克拉維酸粉針由阿莫西林1000mg與克拉維酸111.11mg混合制成復(fù)方制劑，按粉針劑工藝程序操作進(jìn)行即可。
權(quán)利要求
1.一種改進(jìn)的阿莫西林和克拉維酸復(fù)方制劑，其特征在于該復(fù)方制劑為含有250～2000mg阿莫西林[D-(-)-α-氨基-對(duì)羥苯基-青霉素三水合物]和25～250mg的克拉維酸{3-(2-羥乙烯基)-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜酸環(huán)[3，2，0]-庚烷-2-羧酸}的混合物，阿莫西林與克拉維酸的重量比為8.1∶1～10.0∶1(含端點(diǎn))。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的改進(jìn)的阿莫西林和克拉維酸復(fù)方制劑，其特征在于適用的阿莫西林衍生物包括了其三水化合物、無(wú)水阿莫西林及阿莫西林和阿莫西林的堿金屬鹽，適用的克拉維酸衍生物包括其堿金屬鹽；最合適的選擇為三水阿莫西林和克拉維酸鉀。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種改進(jìn)的阿莫西林和克拉維酸復(fù)方制劑。該復(fù)方制劑為含有250～2000mg阿莫西林和25～250mg的克拉維酸的混合物,阿莫西林與克拉維酸的重量比為8.1∶1～10.0∶1(含端點(diǎn))。該復(fù)方制劑更為適用于臨床上廣泛治療革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌和革蘭氏陰性細(xì)菌感染,同時(shí),也適用于微生物感染的動(dòng)物疾病。
文檔編號(hào)A61K31/43GK1191722SQ9811314
公開(kāi)日1998年9月2日 申請(qǐng)日期1998年3月18日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月18日
發(fā)明者呂華沖 申請(qǐng)人:廣州威爾曼藥業(yè)有限公司