專利名稱：活化二甲硅油/無水磷酸鈣組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗胃腸氣脹的固體口服藥物劑型，所述劑型含有活化二甲硅油和無水三堿價(jià)或二堿價(jià)磷酸鈣的混合物，本發(fā)明還涉及用于制備所述劑型的自由流動(dòng)的顆粒狀組合物及其生產(chǎn)方法。
活化二甲硅油是完全甲基化的直鏈硅氧烷聚合物和二氧化硅的混合物，所述硅氧烷聚合物含有用三甲基硅氧基末端封鎖單元穩(wěn)定的聚二甲基硅氧烷重復(fù)單元?；罨坠栌秃?0.5-99％的聚二甲基硅氧烷和4-7％的二氧化硅。活化二甲硅油中存在的聚二甲基硅氧烷實(shí)際上是分子量為14000-21000的惰性聚合物。該混合物是不溶于水的灰色透明的粘稠液體。
當(dāng)口服給藥時(shí)，活化二甲硅油用作氣脹、功能性胃氣脹和術(shù)后氣脹疼痛的對癥治療的添加劑。活化二甲硅油的臨床用途是基于它的消泡特性。硅氧烷消泡劑可在含水液體的表面擴(kuò)展，形成一層低表面張力的膜，從而造成泡沫氣泡的破裂。作為自我給藥的非處方制劑，活化二甲硅油用作抗胃腸氣脹的藥物，用于緩解通常稱為氣脹的癥狀，包括上部胃腸道氣脹、壓力感、飽脹感。通常將其與其它胃腸道藥物如抗酸劑、抗痙攣劑或消化酶聯(lián)合使用，現(xiàn)有技術(shù)中公開了各種活化二甲硅油的制劑。
可將二甲硅油以液體制劑的形式口服給藥，或以固體劑型如膠囊、口嚼片或口服片的形式口服給藥。為了便于給藥，優(yōu)選口服片。相對于液體制劑，片劑的優(yōu)點(diǎn)便于攜帶。相對于口嚼片，口服片的優(yōu)點(diǎn)是易于服用并且無味。優(yōu)選的口服片是薄膜包衣或明膠包衣的片劑。
以前，在制備活化二甲硅油的固體劑型時(shí)，當(dāng)試圖將較大量的液體活化二甲硅油摻入到用于壓片的最終固體混合物中時(shí)遇到了困難。困難在于，在壓片、特別是直接壓片時(shí)難以達(dá)到足夠的粘結(jié)力，從而使得到的片劑難以經(jīng)受進(jìn)一步的加工即薄膜包衣、明膠浸涂、染色、包裝等。同樣，還難以確保粘稠的活化二甲硅油能夠均勻地分布在整個(gè)固體制劑中并在給藥后迅速分散。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種組合物及其制備方法，其中，可以將較大量的液體活化二甲硅油摻入到固體片劑中，以便通過干法混合/直接壓片進(jìn)行生產(chǎn)。
美國專利4906478公開了一種活化二甲硅油制劑，其中含有粉末化的顆粒硅酸鈣和活化二甲硅油的混合物。美國專利5073384公開了含有水溶性凝膠化的麥芽糖糊精和活化二甲硅油的混合物的活化二甲硅油制劑。美國專利5458886公開了一種自由流動(dòng)的顆粒狀組合物，其中含有具有特定粒度和表面積的二氧化鈦和活化二甲硅油。盡管這些方法在制備適于干法混合/直接壓片生產(chǎn)過程的活化二甲硅油組合物中具有一定的優(yōu)點(diǎn)，本發(fā)明仍提供了進(jìn)一步的改進(jìn)，以便提供可以方便、廉價(jià)地配制成適宜的口服片或口嚼片的組合物。
本發(fā)明涉及固體口服劑型的消泡制劑，該制劑用自由流動(dòng)的顆粒狀組合物制得，所述顆粒狀組合物含有活化二甲硅油和顆粒狀無水三堿價(jià)磷酸鈣或二堿價(jià)磷酸鈣中的一種或兩種的混合物，其中，所述混合物是粒度不大于1000微米的均勻的顆粒狀組合物，適于壓制成用于口服給藥的固體劑型。顆粒狀無水三堿價(jià)或二堿價(jià)磷酸鈣占所述混合物的約30-90％(w/w)?；罨坠栌驼妓龌旌衔锏募s10-70％(w/w)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該混合物還含有0.5-4％(w/w)的二氧化硅或1.0-30.0％(w/w)的無水磷酸鈣粉末。將自由流動(dòng)的顆粒狀組合物與常規(guī)的片劑粘合劑和賦形劑混合并壓制成固體口服劑型。在用于壓片的最終混合物中，活化二甲硅油的含量優(yōu)選大于約8％并小于約20％(w/w)。
本發(fā)明另一方面提供用于壓制固體口服劑型的活化二甲硅油消泡劑的自由流動(dòng)顆粒狀組合物的生產(chǎn)方法，所述方法包括，將活化二甲硅油加入到顆粒狀三堿價(jià)或二堿價(jià)磷酸鈣和選擇性成分二氧化硅或無水磷酸鈣粉末中，以形成顆粒狀無水三堿價(jià)或二堿價(jià)磷酸鈣、活化二甲硅油消泡劑和選擇性成分二氧化硅或無水磷酸鈣粉末的混合物，干法混合至均勻并剪切混合以確保形成均勻的粉末。在該方法的另一方面，將顆粒狀組合物與賦形劑或其它活性成分混合并壓片，以得到固體口服劑型，所述劑型優(yōu)選壓制成的片劑，并可將其進(jìn)一步加工，用含水薄膜包衣或腸溶包衣進(jìn)行包衣和/或進(jìn)行明膠浸涂和染色。
與上述現(xiàn)有技術(shù)的組合物相比，本發(fā)明無水磷酸鈣/活化二甲硅油混合物的優(yōu)點(diǎn)在于，該混合物比含有凝膠化的麥芽糖糊精/活化二甲硅油的混合物的自由流動(dòng)性更好且更穩(wěn)定，從而不易從底物中分離出活化二甲硅油。與美國專利4906478中的組合物相比，其優(yōu)點(diǎn)在于，按照美國藥典標(biāo)準(zhǔn)(USP 23,1411頁(活化二甲硅油片劑專題))測定時(shí)，無水磷酸鈣/活化二甲硅油混合物的消泡活性明顯更好。
如上所述，本發(fā)明的劑型中含有消泡劑如活化二甲硅油作為活性成分。優(yōu)選該活化二甲硅油符合美國藥典(USP XXII)的定義，即，是完全甲基化的直鏈硅氧烷聚合物和二氧化硅的混合物，所述硅氧烷聚合物含有用結(jié)構(gòu)式為(-(CH3)3SiO-)的三甲基硅氧基末端封鎖單元穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)式為(-(CH3)2SiO-)n的重復(fù)單元。其它的有機(jī)聚硅氧烷消泡劑是本領(lǐng)域已知的，也可以用作本發(fā)明的活性成分。所述有機(jī)聚硅氧烷消泡劑記載于例如美國專利5458886，該文獻(xiàn)引入本文作為參考。通常，消泡劑是粘稠的液體或糊狀物質(zhì)。在常溫和常壓下，活化二甲硅油為無色至灰色透明的粘稠油狀液體，密度為0.965-0.970g/cm3，并且與水和醇不相混溶。因此，本發(fā)明提供了從所述粘稠油狀液體或糊狀消泡劑制備自由流動(dòng)的顆粒狀組合物的方法，所述顆粒狀組合物適用于壓制成固體口服劑型。
在所述固體口服劑型中，活化二甲硅油或其它有機(jī)聚硅氧烷消泡劑的含量應(yīng)足以向患有胃腸氣脹及相關(guān)癥狀的患者提供治療劑量。就活化二甲硅油而言，優(yōu)選的劑量范圍是每劑量單位約20mg-約125mg，通常不超過500mg/天。劑量范圍可隨患者的年齡和體重以及癥狀的嚴(yán)重程度而變化。
三堿價(jià)或二堿價(jià)磷酸鈣基本是無水的形式。無水三堿價(jià)或二堿價(jià)磷酸鈣可從Rhone-Poulenc；Mendell and FMC Crop購買到。
根據(jù)本發(fā)明，將活化二甲硅油與顆粒狀無水三堿價(jià)或二堿價(jià)磷酸鈣混合以形成均勻的、自由流動(dòng)的顆粒狀組合物。通常，優(yōu)選該混合物中含有與形成自由流動(dòng)的顆粒狀組合物相一致的成比例量的活化二甲硅油消泡劑和顆粒狀無水磷酸鈣。顆?；旌衔锝M合物中各成分的比例優(yōu)選為，約10-70％w/w的活化二甲硅油和約30-90％w/w的顆粒狀無水三堿價(jià)或二堿價(jià)磷酸鈣。將各成分混合、剪切混合并過篩，以確保自由流動(dòng)的顆粒狀組合物的粒度不超過約1000微米。所述顆粒狀組合物還可選擇性地含有一定量的二氧化硅或無水磷酸鈣粉末，優(yōu)選占顆粒狀組合物約0.5-4％w/w的二氧化硅NF或占顆粒狀組合物約1.0-30.0％w/w的的無水磷酸鈣粉末。
活化二甲硅油/顆粒狀無水磷酸鈣混合物組合物通常通過干法混合的方法進(jìn)行制備。首先將無水三堿價(jià)或二堿價(jià)磷酸鈣通過干壓或濕法制粒/干燥的方法制粒，優(yōu)選干壓的方法。然后，將活化二甲硅油加到顆粒狀無水三堿價(jià)或二堿價(jià)磷酸鈣的移動(dòng)床上，從而使活化二甲硅油均勻分布并且顆粒狀無水磷酸鈣的粒度基本保持不變。通過低剪切混合器使床層保持移動(dòng)。在顆粒狀無水三堿價(jià)或二堿價(jià)磷酸鈣床層吸附了活化二甲硅油并保持細(xì)的顆粒狀組合物后，可加入二氧化硅或無水磷酸鈣粉末。然后將所述顆粒過20號美國標(biāo)準(zhǔn)篩(約840微米)。
本發(fā)明的固體口服劑型可制成片劑、小膠囊(caplets)、凝膠膠囊(gelcaps)、膠囊、口嚼片、錠劑、速溶糯米紙囊劑以及其它已知可有效傳遞藥物的形式。所述自由流動(dòng)的顆粒狀活化二甲硅油/無水三堿價(jià)或二堿價(jià)磷酸鈣組合物可以與各種可藥用賦形劑混合，所述賦形劑包括填充劑、粘合劑、甜味劑、人工甜味劑、潤滑劑、助流劑。崩解劑、著色劑、吸附劑、酸化劑和矯味劑。賦形劑的選擇取決于所采用的固體口服劑型(即片劑、小膠囊或膠囊)以及該劑型是口嚼制劑還是口服制劑?？诜瑑?yōu)選通過直接壓片進(jìn)行制備。優(yōu)選與直接壓片的片劑相容的賦形劑。例如，可采用選自下表的賦形劑a)稀釋劑如乳糖、高嶺土、甘露醇、結(jié)晶山梨醇、三堿價(jià)或二堿價(jià)磷酸鈣等；b)粘合劑如糖、微晶纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等；c)潤滑劑如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、氫化植物油、亮氨酸、甘油酯和硬脂基富馬酸鈉；d)崩解劑如淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、藻酸、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等；e)清除劑如木炭、二氧化硅、無水磷酸鈣；f)矯味劑如甘露醇、葡萄糖、果糖、山梨醇等；和g)著色劑。
其它適宜的賦形劑可以參見由美國藥物聯(lián)合會(huì)出版的藥物賦形劑手冊，該文獻(xiàn)引入本文作為參考。
本發(fā)明的一般劑型可含有如下各種成分自由流動(dòng)的活化二甲硅油混合物10％-99％三堿價(jià)磷酸鈣，無水 45％-80％活化二甲硅油USP 10％-50％清除劑如二氧化硅，NF 1％-10％或無水磷酸鈣粉末賦形劑1％-90％稀釋劑0％-40％粘合劑0％-10％潤滑劑0％-1.5％清除劑0％-10％矯味劑/著色劑 0％-5％優(yōu)選在最終的片劑中，活化二甲硅油的含量占最終混合物的約8％-約20％w/w?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域已知的方法生產(chǎn)本發(fā)明的口服劑型，例如，通過干壓或濕法制粒的方法將無水三堿價(jià)或二堿價(jià)磷酸鈣制粒；形成自由流動(dòng)的活化二甲硅油/顆粒狀無水三堿價(jià)或二堿價(jià)磷酸鈣混合物；將自由流動(dòng)的活化二甲硅油/顆粒狀無水三堿價(jià)或二堿價(jià)磷酸鈣組合物與賦形劑混合，然后通過本領(lǐng)域已知的方法例如直接壓片、干法制粒等將組合物制成藥物劑型。生產(chǎn)口服固體劑型的適宜方法參見由Mack Publishing Company出版的Remington’sPharmaceutical Science，第18版，該文獻(xiàn)引入本文作為參考。生產(chǎn)方法優(yōu)選包括如下步驟制備上述自由流動(dòng)的活化二甲硅油/顆粒狀無水三堿價(jià)或二堿價(jià)磷酸鈣混合物，在低剪切混合下加入粘合劑/稀釋劑/崩解劑賦形劑，加入潤滑劑并通過直接壓片制備片劑。
隨需要，藥物劑型中還可含有一種或多種適于治療胃腸疾病如胃灼熱、潰瘍或腹瀉的其它活性成分。用于治療胃腸疾病的適宜活性成分包括治療胃灼熱或抗?jié)兊乃幬锶缌蛱卿X，H2受體拮抗劑如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁或尼扎替丁，質(zhì)子泵抑制劑如奧美拉唑或蘭索拉唑；止瀉藥如洛哌丁胺和地芬諾酯；胃腸動(dòng)力藥如西沙必利、抗酸藥如氫氧化鋁、碳酸鎂、氫氧化鎂、碳酸鈣等。與活化二甲硅油聯(lián)用的所述附加活性成分的量應(yīng)足以向患有待治療的胃腸疾病的患者提供治療劑量。
提供如下實(shí)施例以進(jìn)一步說明本發(fā)明實(shí)施例1活化二甲硅油/顆粒狀無水三堿價(jià)磷酸鈣混合物的制備1.將700g顆粒狀磷酸鈣(Tritab，Rhone-Poulenc，Shelton，Ct)加入到Kitchen Aid混合器的混合輥筒內(nèi)。2.以低速進(jìn)行混合的同時(shí)，在5分鐘內(nèi)加入200g活化二甲硅油，USP。3.繼續(xù)以低速混合5分鐘。4.加入2.5g二氧化硅并繼續(xù)混合5分鐘。
該中間體為自由流動(dòng)的顆粒，不含大的聚集物。
實(shí)施例2活化二甲硅油/顆粒狀無水二堿價(jià)磷酸鈣混合物的制備1.將700g顆粒狀無水二堿價(jià)磷酸鈣(Emcompress無水，Mendell，Paterson，NJ)加入到Kitchen Aid混合器的混合輥筒內(nèi)。2.以低速進(jìn)行混合的同時(shí)，在5分鐘內(nèi)加入200g活化二甲硅油，USP。3.繼續(xù)以低速混合5分鐘。4.加入7.5g二氧化硅并繼續(xù)混合5分鐘。
該中間體為自由流動(dòng)的顆粒，不含大的聚集物。
比較例2活化二甲硅油/顆粒狀二堿價(jià)磷酸鈣二水合物混合物的制備1.將700g顆粒狀二堿價(jià)磷酸鈣二水合物(Emcompress，Mendell，Paterson，NJ)加入到Kitchen Aid混合器的混合輥筒內(nèi)。2.以低速進(jìn)行混合的同時(shí)，在5分鐘內(nèi)加入200g活化二甲硅油，USP。3.加入30g二氧化硅并繼續(xù)混合5分鐘。
該中間體不是自由流動(dòng)的顆粒。其中含有大量大的聚集物。
實(shí)施例3含有活化二甲硅油/顆粒狀無水三堿價(jià)磷酸鈣混合物的口嚼片的制備1.將89g實(shí)施例1制得的自由流動(dòng)的顆粒狀中間體與98g Dextrates、7.5g顆粒狀山梨醇、0.6g薄荷香精和0.5g硬脂酸混合。2.用5/8″FFBE工具將混合物壓片。
片重1300mg。該藥片的物理性質(zhì)如下硬度8-10kp脆碎度降落100次后，小于0.1％在水中的崩解小于1分鐘消泡5秒。
實(shí)施例4含有活化二甲硅油/顆粒狀無水三堿價(jià)磷酸鈣混合物的口嚼片的制備1.將1500g磷酸鈣粉末以500磅/平方英寸的輥壓通過輥壓的方法進(jìn)行干法制粒。2.將粉粒料通過帶有0.093″篩的Fitz磨，刀口向前。3.將研磨后的材料過篩，收集-30至80目的部分作為產(chǎn)品。4.將700g壓緊的磷酸鈣顆粒加入到Kitchen Aid混合器的混合輥筒內(nèi)。5.以低速進(jìn)行混合的同時(shí)，在5分鐘內(nèi)加入200g活化二甲硅油，USP。6.繼續(xù)以低速混合5分鐘。7.加入20g磷酸鈣粉末并繼續(xù)混合5分鐘。該中間體是自由流動(dòng)的顆粒，不含大的聚集物。8.將91g上述中間體與98g Dextrates、7.5g顆粒狀山梨醇、0.6g薄荷香精和0.5g硬脂酸混合。9.用5/8″FFBE工具將混合物壓片。
片重1300mg。該藥片的物理性質(zhì)如下硬度11-12kp脆碎度降落100次后，小于0.1％在N/10 HCl中的崩解小于1.5分鐘消泡7秒。
實(shí)施例5含有活化二甲硅油/顆粒狀無水三堿價(jià)磷酸鈣混合物的口嚼片的制備1.將500g磷酸鈣粉末和50g預(yù)膠化淀粉在Kitchen Aid混合器中干法混合。2.連續(xù)攪拌下向混合器中緩慢加入310g純凈水。3.將濕的顆粒通過#12目篩，然后在50℃下干燥5小時(shí)。4.將干燥后的顆粒通過#18目篩，除去小于#70目的物料。5.重復(fù)步驟1-4。6.然后將700g制粒的磷酸鈣/預(yù)膠化淀粉顆粒加入到Kitchen Aid混合器的混合輥筒內(nèi)。7.以低速進(jìn)行混合的同時(shí)，在5分鐘內(nèi)加入200g活化二甲硅油，USP。8.繼續(xù)以低速混合5分鐘。該中間體是自由流動(dòng)的顆粒，不含大的聚集物。9.將89g上述中間體與98g Dextrates、7.5g顆粒狀山梨醇、0.6g薄荷香精和0.5g硬脂酸混合。10.用5/8″FFBE工具將混合物壓片。
片重1300mg。該藥片的物理性質(zhì)如下硬度8-9kp脆碎度降落100次后，小于0.1％在N/10 HCl中的崩解小于1分鐘消泡5秒。
實(shí)施例6含有活化二甲硅油/顆粒狀無水三堿價(jià)磷酸鈣混合物的口服薄膜包衣片的制備
第1部分)將活化二甲硅油(USP)加到顆粒狀無水三堿價(jià)磷酸鈣的移動(dòng)床上，從而使活化二甲硅油均勻分布并且顆粒狀磷酸鈣的粒度基本保持不變，由此制得含有顆粒狀和粉末狀無水三堿價(jià)磷酸鈣以及活化二甲硅油的濃縮物。通過低剪切混合器如流化床、Nauta、不帶強(qiáng)化棒的PK、pin mixer或ribbon mixer使床層保持移動(dòng)。在床層吸附了活化二甲硅油后，可加入無水三堿價(jià)磷酸鈣粉末。然后將所述顆粒過20號美國標(biāo)準(zhǔn)篩(約840微米)。第2部分)根據(jù)用于壓片的最終混合物的需要，可向第1部分的濃縮物中加入附加量的磷酸鈣粉末并混合。第3部分)然后在低剪切混合下加入包含崩解劑的賦形劑，從而使活性成分均勻分布在限定組成范圍的粘合基質(zhì)中。第4部分)最后的加料步驟是加入潤滑劑。第5部分)用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)將混合物壓制成片。第6部分)然后將該片劑進(jìn)行薄膜包衣和/進(jìn)行明膠浸涂。一般薄膜包衣片的特點(diǎn)硬度6-14kp片重(片芯)約1000mgUSP崩解時(shí)間，在水中小于7分鐘，在酸性溶媒中小于6分鐘USP消泡活性時(shí)間9秒。
權(quán)利要求
1.消泡劑活化二甲硅油的口服固體劑型的制劑，該制劑由自由流動(dòng)的顆粒狀組合物制得，所述顆粒狀組合物含有a)活化二甲硅油和b)顆粒狀無水三堿價(jià)或二堿價(jià)磷酸鈣或其混合物的混合物；其中，活化二甲硅油/磷酸鈣混合物是粒度不大于1000微米的均勻的顆粒狀組合物。
2.權(quán)利要求1的口服固體劑型，其中所述劑型為單位劑量的壓制口服片或口嚼片、或小膠囊、凝膠膠囊、膠囊、錠劑或速溶糯米紙囊劑的形式。
3.權(quán)利要求1的口服固體劑型，除所述自由流動(dòng)的顆粒狀組合物外還含有一種或多種賦形劑。
4.權(quán)利要求3的口服固體劑型，其中所述賦形劑選自一種或多種填充劑、粘合劑、甜味劑、人工甜味劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑、著色劑、吸附劑、酸化劑和矯味劑。
5.權(quán)利要求1的口服固體劑型，其中活化二甲硅油的含量為約8％—約20％w/w。
6.權(quán)利要求5的口服固體劑型，除所述活化二甲硅油和顆粒狀無水三堿價(jià)或二堿價(jià)磷酸鈣的自由流動(dòng)的顆粒狀組合物外，還含有結(jié)晶山梨醇、微晶纖維素和無水三堿價(jià)或二堿價(jià)磷酸鈣作為賦形劑。
7.權(quán)利要求1的口服固體劑型，還含有一種或多種適于治療胃腸疾病的其它活性成分。
8.權(quán)利要求7的口服固體劑型，其中所述的其它活性成分選自如下的一種或多種成分H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、止瀉藥、胃腸動(dòng)力藥和抗酸藥。
9.自由流動(dòng)的顆粒狀組合物，該組合物含有a)活化二甲硅油和b)顆粒狀無水三堿價(jià)或二堿價(jià)磷酸鈣或其混合物的混合物；其中，活化二甲硅油/磷酸鈣混合物是粒度不大于1000微米的均勻的顆粒狀組合物。
10.權(quán)利要求9的自由流動(dòng)的顆粒狀組合物，其中，顆粒狀混合物組合物中各成分的比例為，約10-70％w/w的活化二甲硅油和約30-90％w/w的顆粒狀無水三堿價(jià)或二堿價(jià)磷酸鈣。
11.權(quán)利要求9的自由流動(dòng)的顆粒狀組合物，還含有含量為占顆粒狀組合物約0.5-4％w/w的二氧化硅或占顆粒狀組合物約1-30％ w/w的無水磷酸鈣粉末。
12.用于壓制固體口服劑型的活化二甲硅油消泡劑的自由流動(dòng)顆粒狀組合物的生產(chǎn)方法，所述方法包括，將活化二甲硅油加入到顆粒狀無水三堿價(jià)或二堿價(jià)磷酸鈣和選擇性成分二氧化硅或無水磷酸鈣粉末中，以形成顆粒狀無水三堿價(jià)和/或二堿價(jià)磷酸鈣、活化二甲硅油消泡劑和選擇性的清除劑如二氧化硅或無水磷酸鈣粉末的混合物，干法混合至均勻并剪切混合，以確保形成均勻的、自由流動(dòng)的顆粒狀組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及口服固體劑型的消泡制劑,該制劑由自由流動(dòng)的顆粒狀組合物制得,所述組合物含有活化二甲硅油和顆粒狀無水三堿價(jià)磷酸鈣或二堿價(jià)磷酸鈣中的一種或兩種的混合物,其中,所述混合物是粒度不大于1000微米的均勻的顆粒狀組合物,該組合物適于壓制成口服給藥的固體劑型。
文檔編號A61K47/24GK1207898SQ98117598
公開日1999年2月17日 申請日期1998年7月17日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月17日
發(fā)明者J·R·魯貝, G·馬迪森, G·麥納萊 申請人:麥克尼爾-Ppc公司