專利名稱：新的哌嗪和哌啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類具有令人感興趣的藥理特性的新的哌嗪和哌啶化合物。
已發(fā)現(xiàn)式(a)的化合物及其鹽具有令人感興趣的藥理特性
其中-A表示一有5-7個(gè)環(huán)上原子的雜環(huán)基，其中存在1-3個(gè)選自O(shè)、N和S中的雜原子，-R1是氫或氟，-R2是C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或-氧基，而p為0、1或2，-Z是指碳或氮，點(diǎn)線當(dāng)Z是氮時(shí)為單鍵，而當(dāng)Z是碳時(shí)為單或雙鍵，-R3和R4獨(dú)立地為氫或C1-4-烷基，-n值為1或2，-R5是相對(duì)于亞甲基橋在間位取代有一基團(tuán)Y的2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，并選擇性地取代有(R6)q，-Y是苯基、呋喃基或噻吩基，這些基團(tuán)可取代有1-3個(gè)選自羥基、鹵素、CF3、C1-4-烷氧基、C1-4-烷基、氰基、氨基羰基、單-或二-C1-4-烷基氨基羰基基團(tuán)中的取代基，-R6是鹵素、羥基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基，而q為0、1、2或3。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的化合物是式(a)的化合物及其鹽，其中A連同苯基表示一式b、c、d、e、f或g的基團(tuán)，n為1,R1和(R2)p、R3、R4、R5、(R6)q、Y和Z具有上面所述意義。
尤其優(yōu)選式(a)化合物及其鹽，其中A連同苯基表示一式(c)或(d)的基團(tuán)，R5具有上面的意義，而Y是苯基，其可被如上所述取代，而其中R2具有上述意義，p=0或1,n為1,R3和R4是氫，R6是羥基、甲氧基或鹵素，q為0或1,Z是氮。
特別優(yōu)選具有式(a)的化合物及其鹽，其中A連同苯基表示式(d)的基團(tuán)，R1、(R2)p、R3和R4是氫，n為1,Z是氮，而R5是基團(tuán)5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基。從EP 0650964中已知下式化合物
其中R0是C1-4-烷基，此化合物可在苯基和/或雜環(huán)基和/或哌嗪基上被取代，其通過結(jié)合到5-HT受體上作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。特別地，這些化合物結(jié)合到5-HT-受體亞型上，即5-HT1A與5-HT1D受體。
令人驚奇地，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的化合物表示出對(duì)多巴胺D2受體(pKi范圍7-9.5)和多巴胺D4受體(pKi范圍6.5-9.5)的親合性，對(duì)上述兩種受體的某一種并沒有明顯的優(yōu)先選擇性。而且，根據(jù)本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出對(duì)5-羥色胺5-HT1A受體(pKi范圍7-9.5)的親合性。這種對(duì)多巴胺-與5-羥色胺受體親合性的聯(lián)合對(duì)于治療精神分裂癥與其它精神疾病是有用的，并且可能能夠更徹底地治療所有的疾病癥狀(例如陽性癥狀、陰性癥狀和認(rèn)識(shí)缺陷)。
化合物作為部分激動(dòng)劑或者作為拮抗劑在多巴胺D2-、D3-和D4-受體上表現(xiàn)出不同的活性。某些化合物在多巴胺受體上表現(xiàn)出激動(dòng)劑樣作用，然而它們強(qiáng)烈地拮抗阿撲嗎啡誘導(dǎo)的小鼠的爬行行為(ED50值＜1mg/kg，口服)?；衔镒鳛?-HT1A受體激動(dòng)劑表現(xiàn)出不同的活性并且導(dǎo)致不同強(qiáng)度的5-羥色胺行為綜合癥的情況。
化合物在對(duì)臨床相關(guān)的精神抑制藥(例如條件回避反應(yīng)；Van derHeyden & Bradford,Behav.Brain Res.,1988,31:61-67)、抗抑郁藥(例如低速反應(yīng)的差別強(qiáng)化，Van Hest等人，精神藥理學(xué)(Psychopharmacology),1992,107:474-479)和抗焦慮藥(例如應(yīng)力誘導(dǎo)的發(fā)音抑制；Van der Poel等人，精神藥理學(xué)(Psychopharmacology),1989,97:147-148)敏感的治療模型中有效。
與臨床相關(guān)的多巴胺D2受體拮抗劑相比，所述化合物在嚙齒類動(dòng)物中導(dǎo)致僵住癥的傾向低，因而可能比現(xiàn)有的精神抑制藥物導(dǎo)致較小的錐體束外副作用。
這些化合物中固有的5-HT1A受體激動(dòng)作用可能是降低產(chǎn)生錐體束外作用的傾向和在對(duì)或者抗抑郁藥或者抗焦慮藥敏感的行為模型中觀察到的治療作用的原因。
化合物可能對(duì)治療由多巴胺能或者由5-羥色胺能系統(tǒng)的紊亂引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病變或疾病有價(jià)值，例如，帕金森氏病、攻擊行為、焦慮癥、孤獨(dú)癥、眩暈、抑郁癥、認(rèn)識(shí)或記憶障礙以及尤其是精神分裂癥和其它精神疾病。
化合物可與之形成藥物可接受的酸加成鹽的合適的酸為，例如鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、以及有機(jī)酸如檸檬酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、乙酸、苯甲酸、對(duì)-甲苯磺酸、甲磺酸和萘磺酸。
本發(fā)明的化合物可用常規(guī)的方法使用輔助物質(zhì)如液體和固體載體材料制成給藥形式。
本發(fā)明的化合物可根據(jù)下述方法(A和B)獲得。在這些方法中使用的哌嗪表示為Ⅰ-H至Ⅲ-H，其中Ⅰ至HⅢ表示下面的基團(tuán)


圖1這些哌嗪Ⅰ-H至Ⅲ-H的合成敘述于EP0189612中。
化合物Ⅰ-H至Ⅲ-H的N-H部分的H-原子可通過兩種不同的化學(xué)方法(A和B)被基團(tuán)Q取代，最終產(chǎn)生發(fā)明的化合物。在圖2中給出了Q1至Q9的意義?；鶊F(tuán)Q
圖2合成路線A列于表A(見下)中的化合物通過流程圖A1所示的合成制備哌嗪與化合物Q-X(X=Cl,Br)在例如乙腈中和起堿作用的Et(i-Pr)2N反應(yīng)；在某些情況下加入KI(或NaI)?？捎肊t3N代替Et(i-Pr)2N。
流程圖A1合成路線B列于表B(見下)中的化合物通過流程圖B1(見后)所示的合成制備哌嗪與3-溴-5-氯甲基-吡啶反應(yīng)產(chǎn)生中間體b1(流程圖B2)，它通過所謂的Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)與硼酸衍生物偶聯(lián)。
流程圖B1式(a)化合物和一些中間體化合物的制備現(xiàn)詳細(xì)敘述于下面的實(shí)施例中。實(shí)施例1方法A1(流程圖A1)向1-(2,3-二氫-1,4-苯并-二喔星-5-基)哌嗪一鹽酸鹽Ⅲ-H.HCl(1.1g,4.25mmol)在CH3CN(40ml)中的懸浮液中加入Q4-Cl(1.0g,3.87mmol)和二異丙基乙基胺(2.45g,19mmol)。將混合物回流攪拌3小時(shí)。在冷卻并在真空下蒸發(fā)溶劑后，使殘余物溶于CH2Cl2，用5％NaHCO3溶液、飽和NaCl洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，并在真空下蒸發(fā)。產(chǎn)生的黑色油狀物經(jīng)快速色譜在硅膠上(CH2Cl2/MeOH/NH4OH,97.25/2.5/0.25)純化，得到A8(0.9g,58％)，為一油狀物。將產(chǎn)品轉(zhuǎn)化成其一鹽酸鹽將殘余物溶于乙醚中并用1當(dāng)量HCl乙醇液處理。產(chǎn)品沉淀為白色固體。經(jīng)過濾收集固體A8.HCl并干燥mp233-5℃，分解；1H NMR(400MHz,DMSO/CDCl3,4/1)δ(ppm)3.1-3.6(多重峰，8H),4.24(m,4H),4.58(s,2H),6.49(d,1H,J=8Hz),6.55(d,1H,J=8Hz),6.74(t,1H,J=8Hz),7.34(m,2H),7.91(m,2H),8.77(m,1H),8.9(m,1H),9.10(m,1H),11.8(brs,1H,NH*)。實(shí)施例2方法A1(流程圖A1)將2-(對(duì)-氟苯基)-4-溴甲基吡啶Q5-Br(0.71g,2.67mmol)，與1-(2-苯并噁唑啉酮-4-基)哌嗪I-H.HCl(0.58g,2.27mmol)在DMF(20ml)中連同2.1當(dāng)量Et3N的懸浮液于室溫下攪拌2小時(shí)。濃縮產(chǎn)生的澄清溶液，得到一紅色油狀物，它經(jīng)快速柱色譜(SiO2，用CH2Cl2/MeOH/NH4OH,92/7.5/0.5洗脫)純化得到A9(0.28g,26％)，為一黃色固體mp213-4℃；1H NMR(400MHz,DMSO/CDCl3,4/1)δ(ppm)2.62(m,4H),3.24(m,4H),3.64(s,2H),6.59(d,1H,J=8Hz),6.63(d,1H,J=8Hz),7.01(t,1H,J=8Hz),7.27(m,2H),7.32(m,1H),7.85(m,1H),8.13(m,2H),8.6(m,1H),11.5(s,1H).
根據(jù)上面給出的合成方法，以相似的方法制備其它化合物A1-A12。表A
fb=游離堿，d=分解實(shí)施例3方法B1(流程圖B1)將b1(1.07g,2.75mmol)和Pd(pph3)4(0.1g,0.08mmol)在DME(5ml)中的溶液于室溫在N2氣氛下攪拌10分鐘。然后連續(xù)地加入2-噻吩硼酸(0.39g,3.0mmol)和Na2CO3水溶液(2.75ml的2M溶液)并使混合物在回流溫度下反應(yīng)1小時(shí)。冷卻溶液，用H2O稀釋，并用CH2Cl2萃取。有機(jī)相在真空下蒸發(fā)至干，給出粗產(chǎn)物B1，其經(jīng)快速色譜(CH2Cl2/MeOH,98/2)純化，然后轉(zhuǎn)化成其一鹽酸鹽得到B1.HCl(0.8g,74％)，為一白色固體mp160℃，分解，物質(zhì)變得粘稠；1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)3.0-3.8(brb,8H,NH+,H2O),4.25(m,4H),4.63(brs,2H),6.54(d,1H,J=8Hz),6.64(d,1H,J=8Hz),6.75(t,1H,J=8Hz),7.14(m,1H),7 43(d,1H,J=5Hz),7.74(m,1H).
根據(jù)上面給出的合成法，以相似的方法制備化合物B2-B3。表B<
路線A中所用的中間體。中間體Q-XQ1-C1如流程圖A2所示合成此中間體
流程圖A2步驟ⅰ(流程圖A2)此步驟與在雜環(huán)化學(xué)雜志(J.Het.Chem.)；12,(1975),443中所述方法類似地進(jìn)行。步驟ⅱ(流程圖A2)在攪拌和室溫下，溶解4.8g(28.5mmol)2-苯基-6-甲基-吡啶于50ml氯仿中，其后滴加7.8g 75％m-CPBA(33.9mmol)在75ml氯仿中的溶液。反應(yīng)混合物只表現(xiàn)出有稍微的升溫。在攪拌1.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物與5％NaHCO3水溶液振搖兩次，與Na2S2O3水溶液振搖兩次以除去過量的mCPBA，其后反應(yīng)混合物對(duì)濕的KI/淀粉試紙呈陰性。有機(jī)層用MgSO4干燥。經(jīng)過濾除去干燥劑并在真空下蒸發(fā)溶劑，給出一油狀物，其在刮擦下結(jié)晶出5.5g(105％)的粗2-苯基-6-甲基-吡啶-N-氧化物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。步驟ⅲ(流程圖A2)將攪拌的粗2-苯基-6-甲基-吡啶-N-氧化物(5.2g,28.5mmol)在Ac2O(25ml)中的溶液于回流溫度加熱2小時(shí)。用油泵(10mm)在40℃除去Ac2O產(chǎn)生一紅色油狀物，其經(jīng)快速色譜在硅膠上用Et2O/石油醚=1∶1作洗脫劑純化得到2-苯基-6-(乙酰氧基甲基)-吡啶(4.6g,70％)，為一油狀物。步驟ⅳ(流程圖A2)將4.5g 2-苯基-6-(乙酰氧基甲基)-吡啶(20mmol)用HCl水溶液(15％,10ml)處理并在攪拌下于回流溫度加熱混合物。30分鐘后，反應(yīng)混合物用油泵(10mm)于40℃濃縮，加入CH3CN并在真空下將混合物蒸發(fā)至干得到2-苯基-6-(羥甲基)-吡啶(3.0g,80％)，為一油狀物。步驟Ⅴ(流程圖A2)于室溫向攪拌的2-苯基-6-(羥甲基)-吡啶(1.0g,5.4mmol)在CHCl3(7ml)中的溶液中滴加SOCl2(1.22 g,10.2mmol)并使混合物在60℃加熱20分鐘。在真空下蒸發(fā)溶劑后，殘余物用Et2O研制純化。過濾收集產(chǎn)生的沉淀物并干燥得到氯化2-苯基-6-(氯甲基)-吡啶鎓Q1-Cl(1.2g,92％)，為白色固體。Q2-Cl與Q1-Cl的合成類似地制備Q2-Cl。Q3-Cl與Q4-Cl(見下)的合成類似地制備Q3-Cl。Q4-Cl如流程圖A3所示合成此中間體
流程圖A3步驟ⅰ(流程圖A3)將攪拌的3-溴-5-吡啶-羧酸(10.1g,50mmol)與H2SO4(1.5ml)在EtOH(150ml)中的混合物回流6小時(shí)。在冷卻后，在真空下蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用H2O(100ml)稀釋，用5％NaHCO3水溶液調(diào)成堿性并用乙醚(4×100ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物用飽和NaCl洗滌并用Na2SO4干燥。過濾，濾液在真空下濃縮，得到3-溴-5-吡啶-羧酸乙酯，為一油狀物，它在放置下固化(9.8g,85％)。步驟ⅱ(流程圖A3)向攪拌的3-溴-5-吡啶-羧酸乙酯(9.5g,41.3mmol)在EtOH(96％,220ml)中的溶液中，于25℃緩慢加入NaBH4(14.4g,380mmol)。反應(yīng)輕度吸熱。將混合物在氮?dú)夥障掠谑覝財(cái)嚢?小時(shí)。產(chǎn)生的乳狀混合物用H2O(150ml)稀釋，在真空下蒸發(fā)EtOH，并用CH2Cl2(3x)萃取殘余物。合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥。過濾后，濾液在真空下濃縮，給出9g粗的油狀物，其經(jīng)快速色譜在硅膠上(洗脫劑Et2O)純化給出3-溴-5-羥甲基-吡啶(3.5g,45％)。步驟ⅲ(流程圖A3)向3-溴-5-羥甲基-吡啶(3.3g,17.5mmol)在甲苯(35ml)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(0.6g,0.52mmol)、Na2CO3水溶液(17.5ml 2M溶液)和對(duì)-氟苯基硼酸(2.65g,19mmol,溶于8.5ml EtOH)。將混合物于80-90℃加熱1小時(shí)并劇烈攪拌。反應(yīng)完成后，將兩相反應(yīng)混合物冷卻，收集有機(jī)層并用飽和NaCl洗滌。水層用EtOAc洗滌，合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥。經(jīng)過濾除去干燥劑并在真空下蒸發(fā)溶劑給出一黑色油狀物，其經(jīng)快速色譜在硅膠上(洗脫劑CH2Cl2/MeOH/NH4OH,95/4.5/0.5)純化，給出3-(對(duì)-氟苯基)-5-羥甲基-吡啶(3.0g,84％)。將產(chǎn)品轉(zhuǎn)化為其一鹽酸鹽將殘余物溶于Et2O并用16.5當(dāng)量HCl乙醇液處理。產(chǎn)品3-(對(duì)-氟苯基)-5-羥甲基-吡啶鎓鹽酸鹽Q4-OH.HCl沉淀出來，為白色固體，其經(jīng)過濾收集并隨后干燥。步驟ⅳ(流程圖A3)將3-(對(duì)-氟苯基)-5-羥甲基-吡啶鎓鹽酸鹽Q4-OH.HCl(3.5g,14.7mmol)加至過量的SOCl2(20ml)中并使混合物在60℃加熱以使反應(yīng)開始(生成HCl)。在起始原料全部轉(zhuǎn)化后(45分鐘)，將反應(yīng)混合物冷卻并在真空下除去過量的SOCl2，剩下一干的殘余物。從Et2O中結(jié)晶得到3-(對(duì)-氟苯基)-5-氯甲基-吡啶鎓鹽酸鹽Q4-Cl.HCl(2.5g,66％)。Q5-BrQ5-Br的合成示于流程圖A4
流程圖A4步驟ⅰ(流程圖A4)將2-溴-4-甲基-吡啶(10g,58mmol)與Pd(PPh3)4(1.5g,1.3mmol)在甲苯(110ml)中的溶液于室溫氮?dú)夥障聰嚢?。隨后加入Na2CO3水溶液(58ml 2M溶液)和對(duì)-氟苯基硼酸(8.93g,63.8mmol)，并使產(chǎn)生的混合物于90-100℃反應(yīng)4小時(shí)。將混合物冷卻，分離水層并用EtOAc(2x)萃取。合并的EtOAc和甲苯部分用MgSO4干燥。過濾干燥劑并在真空下除去溶劑產(chǎn)生一桃紅色油狀物(28g)。蒸溜，得到純凈的2-(對(duì)-氟苯基)-4-甲基-吡啶(6.10g,56％)；bp110-116℃(6-7mbar)，為無色油狀物。步驟ⅱ(流程圖A4)將2-(對(duì)-氟苯基)-4-甲基-吡啶(0.5g,2.67mmol)、N-溴代琥珀酰亞胺(0.48g,2.69mmol)、與催化量的過氧化苯甲酰在CCl4(50ml)中的混合物于回流溫度下攪拌并用普通的250-W UV燈照射4小時(shí)。然后，使反應(yīng)混合物冷卻，隨后用Et2O/石油醚研制。經(jīng)過濾除去沉淀物，在真空下濃縮濾液，得到2-(對(duì)-氟苯基)-4-溴甲基-吡啶(0.63g，88％，不穩(wěn)定)，為一暗黃色油狀物。Q6-Cl中間體Q6-Cl根據(jù)下面給出的流程圖(流程圖A5)合成
流程圖5步驟ⅰ(流程圖A5)將4-(對(duì)-氟苯基)吡啶(13g,75mmol)于70-80℃溶于冰乙酸(100％；50ml)中。隨后在攪拌下加H2O2(35％；8ml)。4小時(shí)后，加入另一部分H2O2(35％；5ml)。使反應(yīng)混合物冷卻，其后將其在真空下蒸發(fā)至干，剩下一黃色固體，將其用H2O(150ml)稀釋，用NaOH水溶液(150ml 2M溶液)調(diào)成堿性，并用CH2Cl2(100ml)萃取。分離有機(jī)層并用Na2SO4干燥。經(jīng)過濾除去干燥劑并在真空下蒸發(fā)溶劑后，分離到13g(91％)的目的產(chǎn)品4-(對(duì)-氟苯基)吡啶-N-氧化物。步驟ⅱ(流程圖A5)
于80℃N2氣氛下向13g 4-(對(duì)-氟苯基)吡啶-N-氧化物(68.7mmol)中加入Me2SO2(8.6g,68mmol)，其后于100-110℃將混合物攪拌2小時(shí)。將混合物冷卻并將70％二噁烷/水傾倒入反應(yīng)混合物中。將所得深棕色溶液于15-20℃滴加至攪拌的NaCN(10g,0.20mol)在H2O(85ml)中的溶液中?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，殘余物用加至兩相濾液中的CH2Cl2洗滌。濾液的有相層用Na2SO4干燥。經(jīng)過濾除去干燥劑并在真空下蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生目的化合物，為一淺棕色固體，將其經(jīng)從EtOH(300ml)中重結(jié)晶純化，得到2-氰基-4-(對(duì)-氟苯基)吡啶(8.6g,68％):mp194-195℃。步驟ⅲ(流程圖A5):
使攪拌的2-氰基-4-(對(duì)-氟苯基)吡啶(8.6g,46.7mmol)在飽和的HCl-MeOH(200ml)中的溶液于回流溫度下反應(yīng)6小時(shí)。產(chǎn)生的桃紅色溶液在真空下濃縮至大約50ml體積，其后用250ml水稀釋。后一溶液用NH4OH(25％)水溶液調(diào)成堿性，并用CH2Cl2萃取。有機(jī)層用Na2SO4干燥。經(jīng)過濾除去干燥劑并在真空下蒸發(fā)溶劑產(chǎn)生目的產(chǎn)品4-(對(duì)-氟苯基)吡啶-2-羧酸甲酯，為一桃紅色固體(5.0g,46％):mp97-8℃。步驟ⅳ(流程圖A5)將NaBH4(8.2g,0.2mol)分批加至攪拌的4-(對(duì)-氟苯基)吡啶-2-羧酸甲酯(5.0g,21.6mmol)在EtOH(96％,100ml)的溶液中并將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。在減壓下除去溶劑，其后加入水。隨后用EtOAc進(jìn)行萃取。有機(jī)層用MgSO4干燥。除去干燥劑并在真空下蒸發(fā)溶劑產(chǎn)生一油狀物，將其溶于MeOH中并用1.1當(dāng)量HCl/EtOH處理，得到2-羥甲基-4-(對(duì)-氟苯基)吡啶鎓鹽酸鹽(Q6-OH.HCl，為一黃色泡沫(4.47g,87％)。步驟ⅴ(流程圖A5)此反應(yīng)與流程圖A3中步驟ⅳ類似地進(jìn)行。
路線B中所用的中間體。中間體b1如流程圖B2所示合成此中間體
流程圖B2步驟ⅰ(流程圖B2)向1-(2,3-二氫-1,4-苯并二喔星-5-基)哌嗪-鹽酸鹽(5.4g,21mmol)在CH3CN(125ml)中的懸浮液中加入3-溴-5-氯甲基-吡啶(4.6g,19mmol)和二異丙基乙基胺(12.3g,95mmol)。將混合物于回流溫度攪拌30分鐘。在冷卻混合物并在真空下蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶于CH2Cl2，用5％Na2HCO3水溶液、飽和NaCl水溶液洗滌，其后用Na2SO4干燥有機(jī)部分。經(jīng)過濾除去干燥劑并在真空下蒸發(fā)溶劑后，殘余物經(jīng)快速色譜在硅膠上(CH2Cl2/MeOH/NH4OH,97.25/2.5/0.25)純化，得到b1(7.2g,97％)，為一油狀物。
權(quán)利要求
1．具有式(a)的化合物及其鹽
其中-A表示一有5-7個(gè)環(huán)上原子的雜環(huán)基，其中存在1-3個(gè)選自O(shè)、N和S中的雜原子，-R1是氫或氟，-R2是C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或-氧基，而p為0、1或2，-Z是指碳或氮，點(diǎn)線當(dāng)Z是氮時(shí)為單鍵，而當(dāng)Z是碳時(shí)為單或雙鍵，-R3和R4獨(dú)立地為氫或C1-4-烷基，-n值為1或2，-R5是相對(duì)于亞甲基橋在間位取代有一基團(tuán)Y的2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，并選擇性地取代有(R6)q，-Y是苯基、呋喃基或噻吩基，這些基團(tuán)可取代有1-3個(gè)選自羥基、鹵素、CF3、C1-4-烷氧基、C1-4-烷基、氰基、氨基羰基、單-或二-C1-4-烷基氨基羰基基團(tuán)中的取代基，-R6是鹵素、羥基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基，而q為0、1、2或3。
2．如權(quán)利要求1中所要求的化合物及其鹽，其特征在于A連同苯基表示一式b、c、d、e、f或g的基團(tuán)，n為1而R1與(R2)q、R3、R4、R5、(R5)q、Y和Z具有權(quán)利要求1中給出的意義。
3．如權(quán)利要求2中所求的化合物及其鹽，其特征在于A連同苯基表示一式(c)或(d)的基團(tuán)，其中R5具有權(quán)利要求1中給出的意義，Y是苯基，R3和R4是氫，R6是羥基、甲氧基或鹵素，q為0或1而Z是氮。
4．如權(quán)利要求3中所要求的化合物及其鹽，其特征在于A連同苯基表示式(d)的基團(tuán)，R1、(R2)p、R3和R4是氫，n為1,Z是氮，而R5是基團(tuán)5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基。
5．制備權(quán)利要求1中所要求的化合物的方法a)通過將下式的化合物
與式R5-CH2-X的化合物反應(yīng)，其中X為一離去基團(tuán)；或者b)通過將下式的化合物
其中R′5具有與R5相同的意義，條件是溴原子在相對(duì)于亞甲基橋的間位，與式B(OH)2-Y的化合物反應(yīng)，式中符號(hào)具有權(quán)利要求1中給出的意義。
6．藥物組合物，它含至少一種如權(quán)利要求1中所要求的化合物作為有效成分。
7．制備藥物組合物的方法，其特征在于是通過將權(quán)利要求1中的化合物加入適于給藥的形式中制備如權(quán)利要求6中所要求的組合物。
8．治療CNS疾病的方法，其特征在于使用權(quán)利要求1中的化合物。
9．下式的化合物
其中R1、(R2)p、Z、n、R3和R4具有權(quán)利要求1中給出的意義，而R′5具有權(quán)利要求5中給出的意義。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類具有令人感興趣的藥理特性的新的哌嗪和哌啶化合物,即右式(a)的化合物及其鹽,其中各取代基具有如說明書中所述的含義。
文檔編號(hào)A61K31/4545GK1220265SQ9811965
公開日1999年6月23日 申請(qǐng)日期1998年9月21日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月24日
發(fā)明者R·W·芬斯特拉, J·A·J·丹·哈托格, C·G·克魯斯, M·T·M·圖普, S·K·龍 申請(qǐng)人:杜菲爾國際開發(fā)有限公司