專利名稱：含取代吡啶基亞硫?；讲⑦溥虻姆€(wěn)定口服藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及穩(wěn)定的口服藥物組合物，它包括具有抑制胃酸分泌活性的取代的吡啶基亞硫?；讲⑦溥蜃鳛榛钚猿煞趾妥鳛榉€(wěn)定賦形劑的載體。本發(fā)明也涉及制備藥物組合物的方法。
美國專利4,255,431；4,628,098和4,758,579揭示了吡啶基亞硫?；讲⑦溥?如奧美拉唑)作為胃酸分泌的抑制劑。該類化合物通過抑制H+-K+ATP酶(質(zhì)子泵)活性來抑止胃酸分泌。該類藥物已知在酸環(huán)境下極不穩(wěn)定。在潮氣和有機(jī)溶劑存在下，它們也是不穩(wěn)定的。因此，能給予病人的藥劑及其藥劑的制備方法必須設(shè)計(jì)成防止藥物受潮和酸環(huán)境。由于藥物在酸性胃液里極為迅速地降解，所以制劑須被腸包衣。
美國專利4,786,505揭示了一種口服藥物組合物，它包括含奧美拉唑和堿性反應(yīng)化合物，或任選地帶有堿性化合物的奧美拉唑的堿式鹽的核芯；一種或多種包括在水中可溶或快速崩解的惰性反應(yīng)化合物或聚合物，任選地含有pH-緩沖的堿性化合物的水溶性的膜形成化合物的亞包衣層；和外部腸包衣。堿性反應(yīng)化合物是藥學(xué)上可接受的一種或多種物質(zhì)，當(dāng)水被吸收在混合物顆粒上或當(dāng)少量水被加到混合物中去時它在每個奧美拉唑顆粒周圍產(chǎn)生不低于pH=7，優(yōu)選的是不低于pH=8的“微-pH”環(huán)境。亞包衣層將含奧美拉唑的核芯與含游離羧基的腸包衣聚合物分開。否則，在包衣過程或貯存期間腸包衣聚合物會使奧美拉唑降解。
日本專利05-194,225揭示了片劑、顆粒劑和膠囊劑，其中通過與氨基酸和緩沖劑復(fù)合而使苯并咪唑胃潰瘍抑制劑穩(wěn)定。
美國專利5,385,739揭示了一種穩(wěn)定的微顆粒制劑，它包括含糖和淀粉的中性核芯和由奧美拉唑在甘露醇中的等量稀釋物構(gòu)成的活性層，其中活性奧美拉唑?qū)雍s10重量％羧甲基淀粉和約5重量％十二烷基硫酸鈉，其中奧美拉唑在甘露醇中的稀釋物通過作為高粘合劑的羥丙基甲基纖維素來施加到中性核上。
PCT國際專利申請WO 97/12581揭示了一種組合物，包括(a)含奧美拉唑作為活性要素的核芯，該核芯由核心和與之混合的奧美拉唑活性要素壓制構(gòu)成，奧美拉唑活性要素不是堿式鹽的形式；(b)中間層；和(c)腸包衣層。這里揭示的組合物沒有前述認(rèn)為必不可少的堿性反應(yīng)化合物；但是，WO97/12581例舉的每個組合物中，或者在核芯里有潤滑劑，如硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸鎂或滑石粉，或者在中間層里有滑石粉。這些化合物是堿金屬或堿土金屬鹽，已知是堿性的。
本發(fā)明的一個目的是提供含有胃酸分泌抑制活性的、作為活性組分的取代的吡啶基亞硫?；讲⑦溥蚝洼d體的穩(wěn)定口服藥物組合物，該組合物沒有堿性化合物。
本發(fā)明的再一個目的是提供制備穩(wěn)定口服藥物組合物的方法，該藥物組合物為含取代吡啶亞硫?；讲⑦溥蚝洼d體的混合物形式，其中混合物不被壓制成硬的、完整的的核芯單元，但以粉末或顆粒形式填充到腸包衣膠囊或由腸包衣材料制成的膠囊中。一旦膠囊溶解，藥物顆粒自由地在腸胃液中分散，結(jié)果使藥物快速地溶出和吸收。
本發(fā)明的再一個目的是提供制備穩(wěn)定口服藥物組合物的方法，該藥物組合物為含取代吡啶亞硫酰基苯并咪唑的混合物形式，該方法簡單省時，比現(xiàn)有技術(shù)的方法更經(jīng)濟(jì)。
業(yè)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在含有取代的吡啶基亞硫?；讲⑦溥蚝鸵环N或多種通過其中至少一種單體是乙烯吡咯烷酮的單體聚合得到的聚合物的混合物中，取代的吡啶基亞硫酰基苯并咪唑是穩(wěn)定的?；旌衔锛词箾]有堿性反應(yīng)化合物，其顏色上也沒有變化，顏色被典型地用來觀察苯并咪唑已降解的組合物。
因此，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的并適合對病人口服給藥的藥物組合物，包括其用量足以抑制所述病人胃酸分泌的有胃酸分泌抑制活性的取代吡啶基亞硫?；讲⑦溥蚺c藥學(xué)上可接受的載體的混合物，所述的載體包括至少一種聚合物，它至少部分由乙烯基吡咯烷酮單體單元構(gòu)成。任選的是，該組合物也可含有其它的藥學(xué)上可接受的賦形劑。理想的是，組合物為活性組分與載體和任何任選的賦形劑的簡單的粉末混合物或顆粒形式，它們被填充入腸膠囊，即，用腸包衣聚合物涂覆的膠囊或由腸包衣聚合物制備的膠囊。
本發(fā)明也提供了制備穩(wěn)定和適合對病人口服給藥的藥物組合物的制備方法，包括使有胃酸分泌抑制活性的取代吡啶基亞硫?；讲⑦溥蚺c藥學(xué)上可接受的載體混合，該載體包括至少一種聚合物，該聚合物至少部分由乙烯基吡咯烷酮單體單元構(gòu)成，和任選的藥學(xué)上可接受的賦形劑，成簡單粉末混合物形式的混合物然后被填入腸包衣膠囊，即用腸包衣聚合物涂覆或由腸包衣聚合物制備的膠囊。另外的方法是，呈粉末混合物形式的混合物被轉(zhuǎn)化為顆粒，將顆粒填入腸包衣膠囊。
由于現(xiàn)有技術(shù)組合物的制備方法涉及將粉末混合物轉(zhuǎn)化為諸如顆粒、丸劑或片劑的核芯單位步驟，也涉及將亞包衣施加到核芯單位上的步驟，而本發(fā)明藥物組合物的制備方法不需要這些步驟，因?yàn)榉勰┗旌衔锘蝾w粒被填入腸包衣膠囊，沒有被壓制成完整的核芯單位，且沒有施加亞包衣。此外，由于現(xiàn)有技術(shù)組合物的核芯單位含一些藥物賦形劑，本發(fā)明的藥物組合物可為簡單混合物，該混合物包括取代的吡啶基亞硫酰基苯并咪唑和一種或多種由至少一種單體是乙烯基吡咯烷酮的單體進(jìn)行聚合得到的聚合物。由于上述理由，本發(fā)明的制備方法是簡單的，比現(xiàn)有技術(shù)方法的耗時少，更經(jīng)濟(jì)。
根據(jù)本發(fā)明，有胃酸分泌抑制活性的取代吡啶基亞硫酰基苯并咪唑可為下列的一種(a)有下列結(jié)構(gòu)式Ⅰ的取代吡啶基亞硫?；讲⑦溥?
其中R1和R2相同或不同，各自在任何位置上，選自氫、鹵素、甲酯基、乙酯基和C1-4烷基、烷氧基或鏈烷醇酰基；R6選自氫、甲基和乙基；R3和R5相同或不同，各自選自氫、甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基和乙氧基乙氧基；R4是甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基或乙氧基乙氧基；其中R3、R4和R5不全是氫；或(b)有下式Ⅱ結(jié)構(gòu)式的取代吡啶基亞硫?；讲⑦溥?
其中R1是氫、甲氧基或三氟甲基；R2和R3獨(dú)立地是氫或甲基；R4是C2-5氟代烷基；n是0或1；或(c)有下式Ⅲ結(jié)構(gòu)式的取代吡啶基亞硫?；讲⑦溥?
其中R1是至少部分被氟代的C1-3烷基或氯代二氟甲基；R2是氫、鹵素、三氟甲基、被氟部分取代或全取代的C1-3烷基或C1-3烷氧基；或R1和R2和與R1連接的氧原子一起形成被氟部分取代或全取代的C1-2亞烷基二氧基或是氯三氟亞乙基二氧基；R4是C1-3烷氧基；R3和R5中的一個是C1-3烷氧基，另一個是氫或C1-3烷基；n是0或1。
用于本發(fā)明新穎組合物中的活性組分的取代吡啶基亞硫?；讲⑦溥虻睦影ㄔ谑舰穸x中的奧美拉唑，在式Ⅱ定義中的藍(lán)索拉唑(lansoprazole)，和在式Ⅲ定義中的泮托拉唑(pantoprazole)。用于組合物的活性劑的用量是在每天的給藥劑量方案中釋放治療有效劑量的量，即足以抑制病人胃酸分泌的量。
根據(jù)本發(fā)明，除了取代吡啶基亞硫酰基苯并咪唑外，藥物組合物還含有載體，該載體包括一種或多種通過使至少一種單體是乙烯基吡咯烷酮的單體聚合得到的聚合物。
可用于本發(fā)明的一類聚合物的例子是聚乙烯基吡咯烷酮，也稱為聚維酮或PVP。美國藥典ⅩⅩⅫ揭示了合成聚合物的聚維酮基本上由線性1-乙烯基-2-吡咯烷酮基團(tuán)構(gòu)成。聚乙烯吡咯烷酮可從BASF購得，商品名為Kollidon，或從ISP購得，商品名為Plasdone，聚乙烯吡咯烷酮可為水溶性的聚合物或交聯(lián)的水不溶聚合物。水溶性聚乙烯吡咯烷酮包括PVP K-12、PVP K-15、PVP K-17、PVPK-25、PVP K-30、PVP K-60、PVP K-90和PVP K-120，其分子量依次為2500、8000、10000、30000、50000、400000、1000000和3000000。水溶性的PVP常規(guī)地被用作片劑的粘合劑。本發(fā)明中，水溶性PVP在發(fā)明組合物中用作穩(wěn)定的賦形劑和取代吡啶基亞硫?；讲⑦溥虻南♂寗?。
交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮是通過產(chǎn)生物理交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮的聚合方法(美國專利3,933,766)得到的聚合物，所述的交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮在水和所有普通溶劑中均不溶。用于本發(fā)明的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的例子包括BASF出售的商品名為Kollidon CL、Crospovidone M和Kollidon CL-M的各種級別產(chǎn)品，由于其膨脹能力很大，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮常規(guī)地用作片劑的崩解劑；但在本發(fā)明中，它被用作穩(wěn)定的賦形劑和作為取代吡啶基亞硫?；讲⑦溥虻南♂寗?br> 可用于本發(fā)明的另一類聚合物是水溶性乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚物，它可酮乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯基酯共聚來形成。用于本發(fā)明的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚物的例子是BASF出售的商品名為Kollidon VA-64的共聚物。在本發(fā)明中，乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚物被用作穩(wěn)定的賦形劑和取代的吡啶基亞硫?；讲⑦溥虻南♂寗?。
根據(jù)本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的載體的存在量約占組合物總總量的10-98重量％，優(yōu)選地約占50-90重量％。
根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物也可含常規(guī)的藥學(xué)上可接受的賦形劑。可在藥物賦形劑手冊(A.Wad和P.J.Weller編輯，The Pharmaceutical Press，倫敦)、美國FDA列出的非活性組分和其它藥物文獻(xiàn)中找到藥學(xué)領(lǐng)域公知的藥物賦形劑。
在優(yōu)選的技術(shù)方案中，藥學(xué)上可接受的賦形劑包括脂肪酸甘油酯?？捎糜诒景l(fā)明的脂肪酸甘油酯的一個例子是長鍵(C12-C18)脂肪酸的甘油酯(如單-，雙-/或三甘油酯)的混合物；如，以商品名為Gelucire(Gattefosse公司)提供的產(chǎn)品。用于本發(fā)明的脂肪酸甘油酯的另一個例子是中等長度(如C8-C10)的脂肪酸的甘油酯的甘油酯混合物；如，商品名為Miglyol,Crodzmol GTC/C,MCT油，Neobee M5,AKOMED,Nesatol等的產(chǎn)品。包含于本發(fā)明組合物的脂肪酸甘油酯也可為植物油形式，如蓖麻油、氫化蓖麻油或氫化植物油甘油酯，如商品名為Witepsol的產(chǎn)品。
根據(jù)本發(fā)明的方法，使有胃酸分泌抑制活性的取代吡啶基亞硫?；讲⑦溥颉ㄒ环N或多種含有乙烯基吡咯烷酮單體的聚合物的載體與任選的藥學(xué)上可接受的賦形劑混合，得到混合物或顆粒，所得的混合物或顆粒被填入有腸包衣的膠囊或由腸包衣材料制備的膠囊里。在藥學(xué)上可接受的賦形劑是脂肪酸甘油酯的例子中，使液體脂肪酸甘油酯與組合物的其它組分混合，或首先將固體脂肪酸甘油酯加熱到其熔點(diǎn)以上，讓所得的液體與組合物的其它組分混合以得到顆粒劑。
用于本發(fā)明的膠囊可為硬膠囊或軟膠囊。膠囊的外殼由膜形成劑、水和增塑劑構(gòu)成。外殼也可含著色劑和不透明劑構(gòu)成?？捎糜谀z囊外殼的膜形成劑的例子包括明膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素等。當(dāng)外殼是常規(guī)的類型，如由明膠制成，它被給予一個外部腸包衣物。另外的方法是，膠囊是腸包衣膠囊，其殼本身性質(zhì)是腸溶的。腸膠囊的外殼可由一種或多種膜形成聚合物構(gòu)成，其中至少一種聚合物具有腸溶性質(zhì)。腸包衣膠囊組合物是公知的。例如，外殼可由諸如明膠或羥丙基甲基纖維素的聚合物的混合物，和一種或多種腸包衣聚合物，如聚丙烯酸酯腸包衣聚合物、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯或纖維素乙酸酯丁酸酯構(gòu)成；或由明膠或羥丙基甲基纖維素與聚乙烯乙酸酯鄰苯二甲酸酯的混合物構(gòu)成；或由藻酸鈣等構(gòu)成。腸包衣聚合物可呈游離酸或它們的鹽形式存在。當(dāng)外殼是常規(guī)類型，可用公知技術(shù)進(jìn)行外部腸包衣。包衣組合物可為水基或有機(jī)溶劑基?？赏ㄟ^常規(guī)手段或通過真空來干燥包衣組合物施加層。
在本發(fā)明另一個技術(shù)方案中，使有胃酸分泌抑制活性的取代吡啶基亞硫?；讲⑦溥?、包括一種或多種乙烯基吡咯烷酮聚合物的載體任選地與藥學(xué)上可接受的賦形劑混合，得到粉末混合物，讓所得的混合物進(jìn)行常規(guī)的加工步驟以得到顆粒或片劑。
本發(fā)明通過下列非限定性實(shí)施例進(jìn)行進(jìn)一步的闡述。
實(shí)施例1奧美拉唑和交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮按表1的量進(jìn)行混合。所得的混合物被填入膠囊。
表1
用表2給出的包衣組合物在Freund高包衣機(jī)里進(jìn)行腸包衣，使包衣集結(jié)到10重量％。
表2
實(shí)施例2按照表3所示的量使奧美拉唑和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚物混合。所得的混合物被填入膠囊。
表3
用表2給出的包衣組合物在Freund高包衣機(jī)里進(jìn)行腸包衣，使包衣集結(jié)到10重量％。
實(shí)施例3按表4所示的量使奧美拉唑、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚物和交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮混合。將混合物填入膠囊。
表4
用表2給出的包衣組合物在Freund高包衣機(jī)里進(jìn)行腸包衣，使包衣集結(jié)到10重量％。
實(shí)施例4按表5所示的量使奧美拉唑和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP K 30)混合。將混合物填入膠囊。
表5
用表2給出的包衣組合物在Freund高包衣機(jī)里進(jìn)行腸包衣，使包衣集結(jié)到10重量％。
實(shí)施例5按表6所示的量使奧美拉唑和其它組分混合。將混合物填入膠囊。
表6
該膠囊在Freund高包衣機(jī)里進(jìn)行腸包衣，使包衣集結(jié)到10重量％。
實(shí)施例6奧美拉唑和Kollidon CL-M按表7給定的量進(jìn)行混合。將AKOMED R(脂肪酸甘油酯，由辛酸/辛酸三甘油酯構(gòu)成，衍生自椰子油和/或棕櫚精髓油)和Gelucire33/01(甘油酯的混合物，如長鏈脂肪酸的單-、雙-和/或三甘油酯)在60℃下加熱20分鐘，攪拌徹底并冷卻到30℃。用液體混合器使奧美拉唑和Kollidon混合物成顆粒。讓顆粒經(jīng)22目篩，再填入膠囊。用表2給出的包衣組合物使膠囊在FreundHi-包衣機(jī)中進(jìn)行腸包衣，到包衣集結(jié)到10重量％。
表7
按照美國藥典ⅩⅩⅢ，1795頁中所述的對于緩釋制劑(腸包衣)的溶出試驗(yàn)(方法B)對實(shí)施例1-6的腸包衣膠囊進(jìn)行試驗(yàn)。在酸階段下，奧美拉唑不從膠囊里釋出。表8給出了在緩沖階段里的釋放百分?jǐn)?shù)數(shù)據(jù)。
表8
在另一個試驗(yàn)中，實(shí)施例1-6的腸包衣膠囊被放入40℃/75％相對濕度(RH)的高密度聚乙烯瓶中。填充在腸包衣膠囊中的藥物組合物不顯示任何不穩(wěn)定征兆，如表9所示的顏色或外觀改變。
表9
上述在膠囊中貯存30天的奧美拉唑用穩(wěn)定-顯示HPLC方法進(jìn)行測定。結(jié)果如表10所示。
表10
雖然本發(fā)明已參照特定技術(shù)方案作了揭示，但它僅供闡述用。許多替換性的技術(shù)方案對本技術(shù)領(lǐng)域人員來說是很顯然的，它們被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍里。
權(quán)利要求
1．一種穩(wěn)定并適合口服給予病人的藥物組合物，包括足以抑制所述病人胃酸分泌用量的有胃酸分泌抑制活性的取代吡啶基亞硫?；讲⑦溥蚝退帉W(xué)上可接受的載體，所述的載體包括有乙烯基吡咯烷酮單體單元的至少一種聚合物。
2．根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中取代吡啶基咪唑具有下式Ⅰ結(jié)構(gòu)
其中R1和R2相同或不同，各自在任何位置上，選自氫、鹵素、甲酯基、乙酯基和C1-4烷基、烷氧基或鏈烷醇酰基；R6選自氫、甲基和乙基；R3和R5相同或不同，各自選自氫、甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基和乙氧基乙氧基；R4是甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基或乙氧基乙氧基；其中R3、R4和R3不全是氫。
3．根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中取代吡啶基亞硫酰基苯并咪唑具有下式Ⅱ結(jié)構(gòu)
其中R1是氫、甲氧基或三氟甲基；R2和R3獨(dú)立地是氫或甲基；R4是C2-3氟代烷基；n是0或1。
4．根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中取代苯并咪唑具有下式Ⅲ結(jié)構(gòu)
其中R1是至少部分被氟代的C1-3烷基或氯代二氟甲基；R2是氫、鹵素、三氟甲基、被氟部分取代或全取代的C1-3烷基或C1-3烷氧基；或R1和R2和與R1連接的氧原子一起形成被氟部分取代或全取代的C1-2亞烷基二氧基或是氯三氟亞乙基二氧基；R4是C1-3烷氧基；R3和R5中的一個是C1-3烷氧基，另一個是氫或C1-3烷基；n是0或1。
5．根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中取代苯并咪唑包括奧美拉唑。
6．根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中取代的苯并咪唑包括泮托拉唑。
7．根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中取代苯并咪唑包括藍(lán)索拉唑。
8．根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
9．根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的聚合物是交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
10．根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的聚合物是乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚物。
11．根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的載體約占所述混合物的10-98％。
12．根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的載體約占所述混合物的50-90％。
13．根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的混合物進(jìn)一步包括脂肪酸甘油酯。
14．根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，它為膠囊形式，所述的混合物包含在由腸包衣材料制成的膠囊殼里。
15．根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，其中包含在所述膠囊殼里的所述的混合物為粉末混合物形式。
16．根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，其中包含在所述膠囊殼里的所述的混合物為顆粒形式。
17．根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，它為膠囊形式，所述的混合物包含在由腸包衣材料包衣的膠囊殼里。
18．根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其中包含在所述膠囊殼里的所述的混合物為顆粒形式。
19．根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其中包含在所述膠囊殼里的所述的混合物為顆粒形式。
20．根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，它為片劑形式。
21．一種制備適合口服的穩(wěn)定藥物組合物的方法，包括使足以抑制病人胃酸分泌用量的有胃酸分泌抑制活性的取代吡啶基亞硫?；讲⑦溥蚺c藥學(xué)上可接受的載體混合以形成混合物，所述的載體包括至少一種有乙烯基吡咯烷酮單體的聚合物。
22．根據(jù)權(quán)利要求21所述的制備方法，其中取代的吡啶基亞硫?；讲⑦溥蚓哂邢率舰窠Y(jié)構(gòu)
其中R1和R2相同或不同，各自在任何位置上，選自氫、鹵素、甲酯基、乙酯基和C1-4烷基、烷氧基或鏈烷醇酰基；R6選自氫、甲基和乙基；R3和R5相同或不同，各自選自氫、甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基和乙氧基乙氧基；R4是甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基或乙氧基乙氧基；其中R3、R4和R5不全是氫。
23．根據(jù)權(quán)利要求21所述的制備方法，其中取代吡啶基亞硫?；讲⑦溥蚓哂邢率舰蚪Y(jié)構(gòu)
其中R1是氫、甲氧基或三氟甲基；R2和R3獨(dú)立地是氫或甲基；R4是C2-3氟代烷基；n是0或1。
24．根據(jù)權(quán)利要求21所述的制備方法，其中取代苯并咪唑具有下式Ⅲ結(jié)構(gòu)
其中R1是至少部分被氟代的C1-3烷基或氯代二氟甲基；R2是氫、鹵素、三氟甲基、被氟部分取代或全取代的C1-3烷基或C1-3烷氧基；或R1和R2和與R1連接的氧原子一起形成被氟部分取代或全取代的C1-2亞烷基二氧基或是氯三氟亞乙基二氧基；R4是C1-3烷氧基；R3和R5中的一個是C1-3烷氧基，另一個是氫或C1-3烷基；n是0或1。
25．根據(jù)權(quán)利要求21所述的制備方法，其中取代苯并咪唑包括奧美拉唑。
26．根據(jù)權(quán)利要求21所述的制備方法，其中取代的苯并咪唑包括泮托拉唑。
27．根據(jù)權(quán)利要求21所述的制備方法，其中取代苯并咪唑包括藍(lán)索拉唑。
28．根據(jù)權(quán)利要求21所述的制備方法，其中所述的聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
29．根據(jù)權(quán)利要求21所述的制備方法，其中所述的聚合物是交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
30．根據(jù)權(quán)利要求21所述的制備方法，其中所述的聚合物是乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚物。
31．根據(jù)權(quán)利要求21所述的制備方法，它進(jìn)一步包括將至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑混入混合物。
32．根據(jù)權(quán)利要求21所述的制備方法，其中所述的藥學(xué)上可接受的賦形劑是脂肪酸甘油酯。
33．根據(jù)權(quán)利要求21所述的制備方法，它進(jìn)一步包括將所述的呈粉末混合物形式的混合物填入由腸包衣材料制成的膠囊里。
34．根據(jù)權(quán)利要求21所述的制備方法，它進(jìn)一步包括用腸包衣材料對膠囊殼包衣，將所述的粉末形式的混合物填入所述的膠囊殼里。
35．根據(jù)權(quán)利要求21所述的制備方法，它進(jìn)一步包括使所述的混合物顆?；瑢⑺龅念w粒填入由腸包衣材料制成的膠囊殼里。
36．根據(jù)權(quán)利要求21所述的制備方法，它進(jìn)一步包括使所述的混合物顆?；孕纬深w粒，用腸包衣材料對膠囊包衣，將所述的顆粒填入所述的膠囊殼里。
37．根據(jù)權(quán)利要求21所述的制備方法，它進(jìn)一步包括將所述的混合物壓制成片劑。
全文摘要
一種穩(wěn)定和適合對病人口服給藥的藥物組合物，包括有胃酸分泌抑制活性的取代吡啶基亞硫?；讲⑦溥蚝退帉W(xué)上可接受的載體。載體包括有乙烯基吡咯烷酮單體單元的聚合物。在優(yōu)選的技術(shù)方案中，組合物為膠囊形式，取代吡啶基亞硫酰基苯并咪唑和乙烯基吡咯烷酮聚合物為粉末混合物或顆粒形式，它們包含在膠囊殼里，該膠囊殼由腸包衣材料制成或用腸包衣材料包衣。本文也揭示了制備穩(wěn)定藥物組合物的方法。
文檔編號A61K31/4427GK1237415SQ98125528
公開日1999年12月8日 申請日期1998年12月18日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月28日
發(fā)明者D·塔恰奧迪, A·朗帕爾 申請人:蘭貝克賽實(shí)驗(yàn)室有限公司