專利名稱：吡咯并吖庚因化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的吡咯并吖庚因化合物。更具體地，本發(fā)明涉及吡咯并[3,2-c]吖庚因化合物、吡咯并[3,4-c]吖庚因化合物以及它們的鹽，所述化合物和鹽具有強烈的α1-阻斷作用和血清素-2受體拮抗作用，并適于用作用于預防或治療下述疾病的藥物循環(huán)疾病如高血壓，心力衰竭，局部缺血性心臟病如心絞痛，心肌梗塞和PTCA后再狹窄，腦血管障礙如腦梗塞和蛛網膜下出血后腦后遺癥，以及外周循環(huán)障礙如閉塞性動脈硬化，血栓閉塞性脈管炎，Raynaud病和Buerger??；本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法；以及包含它們作為有效成分的藥物。
背景技術：
迄今為止，已知有多種作用于循環(huán)系統(tǒng)的藥物產品，其中包括各種可用作血管擴張藥的產品。
在這些血管擴張藥中，以哌唑嗪為代表的α1-阻斷劑是研制活性化合物的研制目標，這是由于它們具有下列優(yōu)點(1)它們具有強烈且安全的抗高血壓作用，(2)它們不對脂肪代謝或糖代謝產生不利影響，和(3)對于患有并發(fā)癥的高血壓患者來講，它們的使用非常便利。除哌唑嗪外，目前臨床使用的α1-阻斷劑可提及的還有布那唑嗪，特拉唑嗪，哌胺甲尿啶，多沙唑嗪等。而且，預期具有α1-阻斷作用和抗血清素作用結合性質的藥物將是更好的高血壓治療劑，這是由于它們可能會減少基于α1-阻斷作用的抗高血壓作用所誘發(fā)的副作用，如直立性低血壓和反射性心動過速。
而且，由于高血壓患者的血小板聚集能力一般較強，往往具有較高的血栓形成傾向，因此他們易發(fā)生部缺血性心臟病或外周循環(huán)障礙疾病。作為參與血栓形成的因素之一，已知的有血清素(5-羥色胺)。血清素是一種富積在血液組分血小板和中樞神經系統(tǒng)中的化合物，另一方面，這種化合物起著神經遞質作用。在血小板中，當受到血栓烷(thromboxane)A2,ADP，膠原等刺激時，便釋出血清素，它們通過激活血小板和血管平滑肌細胞中的血清素-2受體，對各種血小板聚集因子的釋放起協(xié)同作用，并且通過α1-受體對去甲腎上腺素引起的血管收縮也起協(xié)同作用，從而誘發(fā)強烈的血小板聚集和血管收縮作用[P.M.Vanhoutte，“心血管藥理雜志”(Journal of CardiovascularPharmacology),Vol.17(Suppl.5),S6-S12(1991)]。
同樣，血清素增強血管平滑肌細胞增殖的作用也是公知的[S.Araki等，“動脈粥樣硬化”(Atherosclerosis),Vol.83,pp.29-34(1990)]。人們已經認識到，特別是當內皮細胞象在動脈硬化或心肌梗塞中那樣受到損傷時，血清素的血管收縮作用和血栓形成作用急劇增強，從而減少或甚至可能完全終止對心肌、大腦和外周器官的供血[P.Golino等，“新英格蘭醫(yī)學雜志”(The New England Journal of Medicine),Vol.324,No.10,pp.641-648(1991),Y.Takiguchi等，“血栓形成和止血”(Thrombosis andHaemostasis),Vol.68(4),pp.460-463(1992),A.S.Weyrich等，“美國生理學雜志”(American Journal of Physiology),Vol.263,H349-H358(1992)]。受血清素或血清素-2受體的這種作用引導，目前正進行著各種嘗試以使用血清素-2受體拮抗劑作為心臟、大腦和外周組織的局部缺血性疾病的治療藥物。
由上所述，預期具有α1-阻斷作用和血清素-2受體拮抗作用結合特性的藥物將具有血管擴張作用、抗血小板作用和抑制血管平滑肌細胞增殖作用，并被認為不僅是預防或治療高血壓的有效藥物，而且還是預防或治療下述全身性循環(huán)疾病非常有效的藥物如心力衰竭，局部缺血性心臟病如心絞痛，心肌梗塞和PTCA后再狹窄，腦血管障礙如腦梗塞和蛛網膜下出血后腦后遺癥，以及外周循環(huán)障礙如閉塞性動脈硬化，血栓閉塞性脈管炎，Raynaud病和Buerger病。
迄今，已報道了數(shù)種具有α1-阻斷作用和血清素-2受體拮抗作用結合特性的藥物。但這些藥物在其效力、對其它受體的選擇性、毒性、副作用等方面還存在許多有待改進的難題。因此，迫切需要提供更優(yōu)越的化合物。
發(fā)明公開鑒于上文所述情況，本發(fā)明人進行了廣泛研究，結果發(fā)現(xiàn)吡咯并[3,2-c]吖庚因化合物和吡咯并[3,4-c]吖庚因化合物具有強烈的α1-阻斷作用和血清素-2受體拮抗作用結合特性，且其毒性和副作用都較低，因而可用于預防和治療全身性循環(huán)疾病如高血壓，心力衰竭，局部缺血性心臟病，腦血管障礙以及外周循環(huán)障礙。
基于上述發(fā)現(xiàn)，進而完成了本發(fā)明。本發(fā)明的第一個目的是提供吡咯并吖庚因化合物或其鹽，所述吡咯并吖庚因化合物由下述式(Ⅰ)表示

其中

所示的環(huán)P表示具有下述結構的吡咯環(huán)

其中A代表亞烷基，亞烯基或亞炔基，Y代表基團

其中W代表CH,C=或氮原子；并且，當W代表CH時，m代表0或1，B代表氧原子，硫原子，羰基，亞磺?；?，磺酰基，亞烷基，亞烯基，基團-C(OH)R1-(其中R1代表取代或未取代芳基)，基團-CHR2-(其中R2代表取代或未取代芳基)，或取代或未取代的環(huán)狀或無環(huán)縮醛基團；當W代表C=時，m代表1，B代表基團

其中雙鍵與W偶聯(lián)，且R3代表取代或未取代芳基或取代或未取代芳烷基；當W代表氮原子時，m代表0或1，且B代表羰基，磺?；瑏喭榛?，亞烯基，或基團-CHR4-(其中R4代表取代或未取代芳基)；E1和E2各自獨立地代表氫原子或低級烷基；以及D代表取代或未取代芳烴基團或取代或未取代芳族雜環(huán)基；虛線表示有鍵存在或不存在，并且，當虛線所示的鍵存在時，Z2不存在，且Z1代表氫原子，但當虛線所示的鍵不存在時，Z1與Z2均代表氫原子；Z1代表氫原子和Z2代表羥基；Z1與Z2均代表基團SR5，其中R5代表取代或未取代烷基，取代或未取代芳烷基或取代或未取代芳基；或者Z1與Z2一起結合代表氧原子，基團NOR6(其中R6代表氫原子，取代或未取代烷基，取代或未取代芳烷基或取代或未取代芳基)，或基團

其中G代表取代或未取代的1,2-亞乙基或取代或未取代的三亞甲基；和R代表氫原子，直鏈或支鏈烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基或取代或未取代的芳烷基。
本發(fā)明的第二個目的是提供吡咯并吖庚因化合物(Ⅰ)或其鹽的制備方法。
再進一步地，本發(fā)明的第三個目的是提供一種藥物，該藥物包括吡咯并吖庚因化合物(Ⅰ)或其可藥用鹽作為有效成分，且適用于治療循環(huán)疾病等病癥。實施發(fā)明的最佳方式在本發(fā)明的吡咯并吖庚因化合物(Ⅰ)中，基團R的優(yōu)選實例可包括氫原子；優(yōu)選含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基和正戊基；含有3-8個碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基，環(huán)戊基和環(huán)己基；含有4-8個碳原子的環(huán)烷基-烷基，例如環(huán)丙基甲基，環(huán)己基甲基和環(huán)己基乙基；以及含有7-22個碳原子的芳烷基，例如二苯甲基，芐基和苯乙基。這些基團中的一個或多個氫原子可以被同樣數(shù)量的鹵原子(例如氟，氯和/或溴原子)、優(yōu)選含有1-4個碳原子的烷基(如甲基和/或乙基)、和/或優(yōu)選含有1-4個碳原子的烷氧基(如甲氧基和/或乙氧基)取代。特別優(yōu)選的基團R的實例可以是甲基和乙基。
而且，本發(fā)明化合物(Ⅰ)中的基團Z1和Z2的優(yōu)選實例可包括下列組合當虛線所示的鍵存在時，Z2不存在，且Z1則代表氫原子；當虛線所示的鍵不存在時，Z1和Z2均代表氫原子，Z1和Z2均代表基團SR5，Z1代表氫原子和Z2代表羥基，以及Z1與Z2一起結合表示氧原子，基團NOR6或基團

其中G的定義同上。
基團NOR6中R6的優(yōu)選實例可包括氫原子；優(yōu)選含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基和乙基；含有6-14個碳原子的芳基，例如苯基和萘基；以及含有7-22個碳原子的芳烷基，例如芐基和苯乙基。這些基團中，每一個基團上的一個或多個氫原子都可以被同樣數(shù)量的鹵原子(例如氟、氯和/或溴原子)，優(yōu)選含有1-4個碳原子的烷基(如甲基和/或乙基)，和/或優(yōu)選含有1-4個碳原子的烷氧基(如甲氧基和/或乙氧基)取代。其中，特別優(yōu)選氫原子和甲基。
而且，基團

中G的優(yōu)選實例可包括1,2-亞乙基和三亞甲基。這些基團中，每一個基團上的一個或多個氫原子可被同樣數(shù)量鹵原子(例如氟、氯和/或溴原子)、優(yōu)選含有1-4個碳原子的烷基(例如甲基和/或乙基)、含有6-14個碳原子的芳基(例如苯基和萘基)、含有7-22個碳原子的芳烷基(例如芐基和苯乙基)、和/或優(yōu)選含有1-4個碳原子的亞烷基(例如亞甲基和/或1,1-亞乙基)取代。
基團SR5中R5的優(yōu)選實例可包括優(yōu)選含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基(例如甲基和乙基)；含有6-14個碳原子的芳基(例如苯基和萘基)；以及含有7-22個碳原子的芳烷基，例如芐基和苯乙基。這些基團中，每個基團上的一個或多個氫原子可被同樣數(shù)量的鹵原子(例如氟、氯和/或溴原子)、優(yōu)選含有1-4個碳原子的烷基(例如甲基和/或乙基)、和/或優(yōu)選含有1-4個碳原子的烷氧基(例如甲氧基和/或乙氧基)取代。
在本發(fā)明吡咯并吖庚因化合物(Ⅰ)中，環(huán)P代表下列吡咯環(huán)中的任一個

其中A和Y的定義同上。
基團A的優(yōu)選實例可包括含有2-10個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，如1,2-亞乙基，三亞甲基，四亞甲基，五亞甲基和八亞甲基；含有4-10個碳原子的直鏈或支鏈亞烯基，例如亞丁-2-烯基和亞戊-3-烯基；以及含有4-10個碳原子的直鏈或支鏈亞炔基，例如亞丁-2-炔基和亞戊-3-炔基。這些基團中每個基團上的一個或多個氫原子可被同樣數(shù)量的鹵原子例如氟、氯和/或溴原子取代。上述基團中，特別優(yōu)選三亞甲基，四亞甲基和五亞甲基。
環(huán)P中，Y代表基團

其中B,D,E1,E2,W和m的定義同上。包括在上述基團之內且可用下述結構表示的基團

其中E1,E2和W的定義同上，為衍生自哌啶或哌嗪的雜環(huán)基，且環(huán)上的兩個或小于兩個的氫原子可被同樣數(shù)量的優(yōu)選含有1-4個碳原子的烷基(例如甲基和/或乙基)取代。
當上述基團為衍生自哌啶的雜環(huán)基時，m代表0或1(其條件是當Y代表C=時，m代表1)，且B代表氧原子，硫原子，羰基，亞磺?；?，磺?；?，亞烷基(優(yōu)選含有1-4個碳原子的亞烷基，其中特別優(yōu)選亞甲基)，亞烯基(優(yōu)選含有2-5個碳原子的亞烯基，其中特別優(yōu)選1,3-亞丙-2-烯基)，基團-C(OH)R1-(其中R1代表含有6-14個碳原子的芳基，如苯基或萘基，并且一個或多個氫原子可被取代)，基團-CHR2-(其中R2代表含有6-14個碳原子的芳基，如苯基或萘基，并且一個或多個氫原子可被取代)，基團

(其中雙鍵與W偶聯(lián)，R3代表含有6-14個碳原子的芳基(如苯基或萘基)，或含有7-22個碳原子的芳烷基(如芐基或苯乙基)，并且這些芳基和芳烷基可以為取代形式)，或其中一個或多個氫原子可被取代的環(huán)狀或無環(huán)縮醛基團。
環(huán)狀或無環(huán)縮醛基團的實例可包括

在上述B的定義中，基團R1,R2的取代基優(yōu)選實例可包括優(yōu)選含有1-4個碳原子的烷基，如甲基和乙基；和含有6-14個碳原子的芳基，如苯基和萘基。這些基團可以被一個或多個鹵原子(例如氟，氯和/或溴)，優(yōu)選含有1-4個碳原子的烷氧基(如甲氧基和/或乙氧基)，羥基，氰基，硝基等基團取代。
R3的典型取代基可包括一個或多個鹵原子(如氟，氯和/或溴)，優(yōu)選含有1-4個碳原子的烷基(如甲基和/或乙基)，優(yōu)選含有1-4個碳原子的烷氧基(如甲氧基和/或乙氧基)，和羥基。環(huán)狀或無環(huán)縮醛上取代基的說明性實例可以為鹵原子如氟，氯和溴，優(yōu)選含有1-4個碳原子的烷基，如甲基和乙基，含有6-14個碳原子的芳基，如苯基和萘基，含有7-22個碳原子的芳烷基，如芐基和苯乙基，以及優(yōu)選含有1-4個碳原子的亞烷基，如亞甲基和1,1-亞乙基。
在B的這些實例中，特別優(yōu)選羰基。
當雜環(huán)基為衍生自哌嗪的基團時，m代表0或1(優(yōu)選0)，且B代表羰基，磺?；?，亞烷基(優(yōu)選含有1-4個碳原子的亞烷基，其中特別優(yōu)選亞甲基)，亞烯基(優(yōu)選含有3-6個碳原子的亞烯基，其中特別優(yōu)選亞丙-2-烯基)，基團-CHR4-(其中R4代表含有6-14個碳原子的芳基，如苯基或萘基)。
上述R4可以進一步被一個或多個鹵原子(如氟，氯和/或溴)，優(yōu)選含有1-4個碳原子的烷基(例如甲基和/或乙基)，和/或優(yōu)選含有1-4個碳原子的烷氧基(例如甲氧基和/或乙氧基)取代。
在B的上述實例中，優(yōu)選取代或未取代的苯基亞甲基。
D的優(yōu)選實例可包括優(yōu)選含有6-28個碳原子的芳烴基團，例如其中的一個或多個氫原子可被取代的苯基，以及其中的一個或多個氫原子可被取代的萘基。
D的其它優(yōu)選實例可包括芳族雜環(huán)基，優(yōu)選其中包含三個或少于三個雜原子的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基，如吡啶基，嘧啶基，苯并異噻唑基，苯并異噁唑基，吲唑基和吲哚基，其中這些基團上的一個或多個氫原子可被取代。雜原子的說明性實例可以為氧，硫和/或氮原子。
上述芳烴基或芳族雜環(huán)基的取代基可包括鹵原子，如氟，氯和溴；優(yōu)選含有1-4個碳原子的烷基，如甲基和乙基；優(yōu)選含有1-4個碳原子的烷氧基，如甲氧基和乙氧基；含有6-14個碳原子的芳基，如苯基和萘基；含有7-22個碳原子的芳烷基，例如芐基和苯乙基；優(yōu)選含有7-22個碳原子的芳烷氧基，如芐氧基；氰基；硝基；羧基；烷氧羰基(其中醇部分優(yōu)選含有1-6個碳原子)；低級烷磺?；被?其中烷基部分優(yōu)選含有1-4個碳原子)；氨基甲酰基；以及羥基。
在基團D的這些實例中，優(yōu)選的基團可包括苯基，該苯基可以是未取代的或被一個或多個鹵原子、烷氧基和/或羥基取代；苯并異噻唑基，該基團可以是未取代的或被一個或多個鹵原子取代；未取代的或可被一個或多個鹵原子取代的苯并異噁唑基；以及未取代的或可被一個或多個鹵原子取代的吲唑基。特別優(yōu)選未取代的苯基；以及被一個或多個氟原子、甲氧基和/或羥基取代的苯基。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)中的許多具有異構體。應當注意，這些異構體及其混合物全都包括在本發(fā)明之內。
可采用各種方法來制備本發(fā)明的吡咯并吖庚因化合物(Ⅰ)，不過優(yōu)選通過例如方法2中所述的任一方法采用吡咯并吖庚因化合物(Ⅱ)或(Ⅱ′)為起始物質來制備，其中用作起始物質的吡咯并吖庚因化合物(Ⅱ)或(Ⅱ′)按照下文所述的方法1制得。方法1例如，用作起始物質的吡咯并吖庚因化合物(Ⅱ)和(Ⅱ′)可按照下述方法合成
各式(Ⅱ)或式(Ⅱ′)化合物可按照下述反應流程制得，換言之，就是使式(ⅩⅤ)所示的吡咯-3-羧酸或其衍生物與式(ⅩⅥ′)所示的β-氨基丙酸或其衍生物或它們的有機或無機鹽反應，必要時，進行脫保護反應，以得到式(ⅩⅦ′)所示的化合物，然后將如此得到的化合物進

其中Q代表羥基，烷氧基或易被氨基置換的離去基團，且R和R7的定義同上。
化合物(ⅩⅤ)中用Q表示的易被氨基置換的離去基團實例可包括鹵原子，酰氧基和對-硝基苯氧基。另一方面，作為化合物(ⅩⅥ′)中基團R7所示的羧基保護基，除低級烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基以及含有7-20個碳原子的芳烷基(如芐基和9-蒽基甲基)外，還可以使用如T.W.Greene“有機合成中的保護基”(John Wiley & Sons,Inc.)等文獻中所述的常規(guī)保護基。
關于化合物(ⅩⅦ′)的合成，可以使用“有機合成方法概述”(Compendium of Organic Synthetic Methods)(WILEY-INTERSCIENCE；A Division of John Wiley & Sons,Inc.)等文獻中所公開的各種方法中的任一種。
化合物(ⅩⅦ′)的說明性合成方法可包括其中如果必要的話在有機或無機堿存在下，用有機化合物或無機化合物如四氯化硅或四氯化錫處理吡咯-3-羧酸[其中Q=OH的化合物(ⅩⅤ)]和式(ⅩⅥ′)所示的β-氨基丙酸或其衍生物或它們的有機或無機鹽的方法，其中所述的有機化合物如氰基磷酸二乙酯(diethyl phosphorocyanidate)(DEPC)，二苯基磷酰疊氮(DPPA)，二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC),1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽或碘化2-碘-1-甲基吡啶翁；以及其中通過本領域中公知的方法使吡咯-3-羧酸轉化成其酰鹵，對稱酸酐，混合酸酐，其活性酯如對-硝基苯基酯等，然后如果必要的話在有機或無機堿存在下與化合物(ⅩⅥ′)反應的方法。
將如此得到的每種化合物(ⅩⅦ′)任選地在采用適當方法(如酸或堿作用，或催化還原)脫除保護基后進行環(huán)化反應。這一環(huán)化反應通過用有機酸如甲磺酸，無機酸如硫酸或多磷酸或這種有機酸或無機酸與五氧化二磷的混合物一起在室溫-170℃，優(yōu)選80-120℃下處理化合物(ⅩⅦ′)來進行。在這種情形下，如果需要可加入不參與反應的溶劑。
另一方面，環(huán)化反應還可以通過任選地在加入催化劑后用草酰氯、亞硫酰氯、亞硫酰溴、草酰溴、光氣、三氯化磷、三溴化磷、磷酰氯、磷酰溴等處理化合物(ⅩⅦ′)以將其轉化成相應的?；u，然后在路易斯酸(如氯化鋁，溴化鋁，三氟化硼-乙醚配合物或四氯化錫)存在下在諸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或硝基甲烷之類溶劑中于-20℃至回流溫度下處理?；u來進行。在上述反應中，化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅱ′)可通過改變反應條件而以各種比例形成。方法2在吡咯并吖庚因化合物(Ⅰ)中，例如，其中Z1與Z2一起結合代表氧原子的化合物(Ⅰa)和(Ⅰa′)可按照下列方法中的任一種合成。
方法(a)化合物(Ⅰa)或化合物(Ⅰa′)可按照下述反應流程制得，也就是說，通過反應式(Ⅱ)或(Ⅱ′)所示的化合物與式(Ⅲ)所示的化合物，將式(Ⅱ)或(Ⅱ′)化合物轉化成式(Ⅳ)或(Ⅳ′)所示的化合物，然后將式(Ⅴ)所示的含氮化合物或其鹽與化合物(Ⅳ)或(Ⅳ′)反應來制備。


其中A,R,X,X′和Y的定義同上。
在上述反應中，化合物(Ⅱ)或(Ⅱ′)轉化成化合物(Ⅳ)或(Ⅳ′)的過程可通過用有機或無機堿處理化合物(Ⅱ)或(Ⅱ′)，然后與化合物(Ⅲ)反應進行，或者通過在這樣一種堿存在下使化合物(Ⅲ)與化合物(Ⅱ)或(Ⅱ′)反應進行。
化合物(Ⅲ)中的基團X和X′為離去基團，其說明性實例可以為鹵原子如氯和溴，烷基磺酰氧基如甲磺酰氧基，以及芳基磺酰氧基如對-甲苯磺酰氧基。
典型的有機或無機堿可包括碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫化鈉，三乙胺，乙醇鈉，和叔丁醇鉀。而且，適于上述反應的溶劑實例可包括丙酮，2-丁酮，乙腈，二甲亞砜，二噁烷和甲苯。反應可以-20℃至回流溫度下進行。
為了將如此得到的化合物(Ⅳ)或(Ⅳ′)制備成化合物(Ⅰa)或(Ⅰa′)，僅需使化合物(Ⅳ)或(Ⅳ′)與含氮化合物(Ⅴ)或其有機酸鹽或無機酸鹽以無溶劑方式或在溶劑如上述溶劑、甲醇或乙醇中于室溫至150℃的溫度下反應。在這一反應中，如果需要的話，可使用諸如三乙胺、吡啶、可力丁或叔丁醇鉀之類有機堿，或諸如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀之類無機堿。另外，如果需要，可加入堿金屬碘化物如碘化鉀或碘化鈉。
含氮化合物(Ⅴ)的實例可包括1-苯基哌嗪，1-(2-氟苯基)哌嗪，1-(3-氟苯基)哌嗪，1-(4-氟苯基)哌嗪，1-(4-羥基苯基)哌嗪，1-(2-氯苯基)哌嗪，1-(3-氯苯基)哌嗪，1-(4-氯苯基)哌嗪，1-(2-甲氧基苯基)哌嗪，1-(3-甲氧基苯基)哌嗪，1-(4-甲氧基苯基)哌嗪，1-(4-甲磺酰氨基苯基)哌嗪，1-(4-氰基苯基)哌嗪，1-(4-氨基甲酰基苯基)哌嗪，1-(4-甲氧羰基苯基)哌嗪，1-(2-吡啶基)哌嗪，1-(2-嘧啶基)哌嗪，1-芐基哌嗪，1-二苯甲基哌嗪，1-肉桂基哌嗪，1-苯甲酰基哌嗪，1-(4-芐氧基苯甲酰基)哌嗪，1-(4-羥基苯甲?；?哌嗪，1-(2-呋喃甲?；?哌嗪，1-(1,2-苯并異噁唑-3-基)哌嗪，1-(1,2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪，4-苯基哌啶，4-芐基哌啶，α,α-雙(4-氟苯基)-4-哌啶甲醇，4-(4-氟苯甲?；?哌啶，4-苯甲?；哙ぃ?-(4-甲氧基苯甲?；?哌啶，4-(4-氯苯甲?；?哌啶，3-(4-氟苯甲酰基)哌啶，4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)哌啶，4-(6-氟-1,2-苯并異噻唑-3-基)哌啶，4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)哌啶，4-(4-氟苯氧基)哌啶，4-[(4-氟苯基)硫基]哌啶，4-[(4-氟苯基)亞硫?；鵠哌啶，4-[(4-氟苯基)磺?；鵠哌啶，4-[雙(4-氟苯基)亞甲基]哌啶，以及4-(4-氟苯甲?；?哌啶醛縮乙二醇。這些化合物或為已知的，或者可以很容易地通過已知方法或與這些已知方法的類似方法制備。
方法(b)另外，化合物(Ⅰa)或(Ⅰa′)還可以按照下列反應式通過使式(Ⅵ)所示的化合物與式(Ⅱ)或(Ⅱ′)所示的化合物反應制得

其中A,R,X和Y的定義同上。
化合物(Ⅱ)或(Ⅱ′)轉化為化合物(Ⅰa)或(Ⅰa′)的反應可按下所述進行化合物(Ⅱ)或(Ⅱ′)在用無機堿或有機堿處理之后，與化合物(Ⅵ)反應，或者在無機堿或有機堿存在下使化合物(Ⅵ)與化合物(Ⅱ)或(Ⅱ′)反應。反應條件與轉化化合物(Ⅱ)成化合物(Ⅳ)的反應中所采用的條件類似，并見方法2的方法(a)中所述。此外，化合物(Ⅵ)可通過使化合物(Ⅲ)與化合物(Ⅴ)以本領域中公知的方式反應合成。方法3在吡咯并吖庚因化合物(Ⅰ)中，其中Z1和Z2均代表基團SR5(其中R5的定義同上)或Z1與Z2一起結合表示基團

其中G的定義同上的化合物(Ⅰc),(Ⅰc′),(Ⅰf)和(Ⅰf′)各自可按照下列方法中的任一種合成。
方法(a)化合物(Ⅰf)或化合物(Ⅰf′)可按照下述反應流程制得，也就是說，通過使式(Ⅶa)或(Ⅶb)所示的硫醇化合物[化合物(Ⅶa)和化合物(Ⅶb)在下文中共同稱作“硫醇化合物(Ⅶ)”]與化合物(Ⅱ)或(Ⅱ′)反應，然后再與化合物(Ⅵ)反應制備。

其中A,G,R,R5,X,Y,Z1′和Z2′的定義同上。
關于化合物(Ⅱ)或(Ⅱ′)向化合物(Ⅸ)或(Ⅸ′)的轉化，適宜的方法可選自例如T.W.Greene“有機合成中的保護基”(John Wiley &Sons,Inc.)等文獻中所公開的方法。作為一個實例，可提及的方法包括使硫醇化合物(Ⅶ)和三氟化硼-乙醚復合物在氯仿中與化合物(Ⅱ)或(Ⅱ′)反應。而且，化合物(Ⅸ)或(Ⅸ′)轉化為化合物(Ⅰf)或(Ⅰf′)的反應可以在與上文方法2的方法(b)中所述的化合物(Ⅱ)轉化成化合物(Ⅰa)的相同反應條件下進行。
方法(b)式(Ⅰc)或(Ⅰc′)所示的化合物各自可按照下述反應流程通過使硫醇化合物(Ⅶ)與化合物(Ⅰb)或(Ⅰb′)反應制得。

其中A,G,R,R5,Y′,Z1′和Z2′的定義同上。
化合物(Ⅰb)或(Ⅰb′)轉化成化合物(Ⅰc)或(Ⅰc′)的反應可在與上文方法3的方法(a)中所述的轉化化合物(Ⅱ)成化合物(Ⅰx)的類似反應條件下進行。方法4在吡咯并吖庚因化合物(Ⅰ)中，其中Z1與Z2一起結合表示基團NOR6的化合物(Ⅰd)和(Ⅰd′)以及化合物(Ⅰg)和(Ⅰg′)可各自采用下列方法中的任一種制備。
方法(a)化合物(Ⅰg)或(Ⅰg′)各自可按照下述反應流程制備，亦即通過使羥胺或其衍生物(Ⅷ)或它們的鹽與式(Ⅳ)或(Ⅳ′)所示的化合物反應，然后進一步與含氮化合物(Ⅴ)反應制備。

其中A,R,R6,X和Y的定義同上。
化合物(Ⅳ)或(Ⅳ′)與羥胺或其衍生物(Ⅷ)之間的反應必要的話是在有機堿(如吡啶，三乙胺，可力丁或乙酸鈉)或無機堿(如碳酸鉀或氫氧化鈉)存在下進行。其中的羥胺或其衍生物(Ⅷ)還可以以有機酸鹽或無機酸鹽形式使用。
反應在0℃至回流溫度下，優(yōu)選0℃-100℃下進行，如果需要的話，可以加入適當溶劑，例如甲醇，乙醇，丙醇，四氫呋喃，二甲基甲酰胺或二甲亞砜。
進一步地，轉化如此得到的化合物(Ⅹ)或(Ⅹ′)為化合物(Ⅰg)或(Ⅰg′)的反應可以在與上文方法2的方法(a)中所述的轉化化合物(Ⅳ)成化合物(Ⅰa)的類似反應條件下進行。方法(b)化合物(Ⅰd)或(Ⅰd′)各自通過使羥胺或其衍生物(Ⅷ)或它們的鹽與化合物(Ⅰb)或(Ⅰb′)按照下述反應流程反應制得。

其中A,R,R6和Y的定義同上。
化合物(Ⅰb)或(Ⅰb′)轉化為化合物(Ⅰd)或(Ⅰd′)的反應可以在與上文方法4的方法(a)中所述的轉化化合物(Ⅳ)成化合物(Ⅹ)的類似反應條件下進行。方法5在吡咯并吖庚因化合物(Ⅰ)中，其中Z1代表氫原子且Z2代表羥基的化合物(Ⅰe)和(Ⅰe′)以及化合物(Ⅰh)和(Ⅰh′)各自可采用下列方法中的任一種合成得到。方法(a)化合物(Ⅰh)或(Ⅰh′)各自可按照下述反應流程，即通過還原(Ⅳ)或(Ⅳ′)所示的化合物，進而與含氮化合物(Ⅴ)反應制得。


其中A,R,X和Y的定義同上。
化合物(Ⅳ)或(Ⅳ′)轉化為化合物(Ⅺ)或(Ⅺ′)的反應可通過用諸如硼氫化鈉，硼氫化鉀，氰基硼氫化鈉或三(正丁基)錫氫化物的還原劑于-78℃至回流溫度，優(yōu)選-20℃至室溫下在常規(guī)使用的溶劑中處理化合物(Ⅳ)或(Ⅳ′)來進行。
化合物(Ⅺ)或(Ⅺ′)轉化為化合物(Ⅰh)或(Ⅰh′)的反應可以在與上文方法2的方法(a)中所述的轉化化合物(Ⅳ)成化合物(Ⅰa)的類似反應條件下進行。方法(b)化合物(Ⅰe)或(Ⅰe′)各自通過按照下述反應式還原式(Ⅰb)或(Ⅰb′)所示化

其中A,R和Y′的定義同上。
化合物(Ⅰb)或(Ⅰb′)轉化為化合物(Ⅰe)或(Ⅰe′)的反應可以在與上文方法5的方法(a)中所述的轉化化合物(Ⅳ)成化合物(Ⅺ)的類似反應條件下進行。方法6在吡咯并吖庚因化合物(Ⅰ)中，其中存在虛線所示的鍵，且Z1代表氫原子的化合物(Ⅰi)或(Ⅰi′)各自可采用下列方法中的任一種合成。方法(a)化合物(Ⅰi)或(Ⅰi′)各自可按照下述反應流程，即通過使式(Ⅺ)或(Ⅺ′)所示的化合物進行脫水反應，以得到式(Ⅻ)或(Ⅻ′)所示的化合物，然后使含氮化合物(Ⅴ)與化合物(Ⅻ)或(Ⅻ′)反應

其中A,R,X和Y的定義同上。
在上述反應中，化合物(Ⅺ)或(Ⅺ′)轉化成化合物(Ⅻ)或(Ⅻ′)的反應可以通過在諸如水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、氯仿或甲苯之類的溶劑中，于-20℃至100℃，優(yōu)選-20℃至室溫的溫度下用酸如氯化氫，溴化氫，硫酸，甲磺酸或對-甲苯磺酸處理化合物(Ⅺ)或(Ⅺ′)來進行。
另一方面，轉化成化合物(Ⅻ)或(Ⅻ′)的反應也可以通過在諸如二氯甲烷、氯仿或甲苯之類溶劑中，使甲磺酰氯，對-甲苯磺酰氯，三氯化磷，磷酰氯，亞硫酰氯等和諸如三乙胺、吡啶或可力丁之類堿與化合物(Ⅺ)或(Ⅺ′)反應來進行。
化合物(Ⅻ)或(Ⅻ′)轉化為化合物(Ⅰi)或(Ⅰi′)的反應可以在與上文方法2的方法(a)中所述的轉化化合物(Ⅳ)成化合物(Ⅰa)的類似反應條件下進行。方法(b)化合物(Ⅰi)或(Ⅰi′)各自還可以按照下述反應式通過脫水反應式(Ⅰh)或(Ⅰh′)所示的化合物制得

其中A，R和Y的定義同上。
在上述反應中，化合物(Ⅰh)或(Ⅰh′)轉化為化合物(Ⅰi)或(Ⅰi′)的反應可以在與上文方法6的方法(a)中所述的轉化化合物(Ⅺ)成化合物(Ⅻ)的類似反應條件下進行。方法7在吡咯并吖庚因化合物(Ⅰ)中，其中Z1和Z2均代表氫原子的化合物(Ⅰj)或(Ⅰj′)各自可按照下述反應流程，即通過還原式(Ⅻ)或(Ⅻ′)所示化合物以得到式(ⅩⅢ)或(ⅩⅢ′)所示化合物，然后將化合物(ⅩⅢ)或(ⅩⅢ′)與含氮化合物(Ⅴ)反應來制備。

其中A,R,X和Y的定義同上。
在上述反應中，化合物(Ⅻ)或(Ⅻ′)轉化為化合物(ⅩⅢ)或(ⅩⅢ′)的反應可以通過在催化劑如鈀-碳或鉑存在下，在常規(guī)使用的溶劑中，于-78℃至回流溫度(優(yōu)選室溫)下用氫氣處理化合物(Ⅻ)或(Ⅻ′)來進行。進一步地，化合物(ⅩⅢ)或(ⅩⅢ′)轉化成化合物(Ⅰj)或(Ⅰj′)的反應可以在與上文方法2的方法(a)中所述的轉化化合物(Ⅳ)成化合物(Ⅰa)的類似反應條件下進行。
必要時，可以將按照上述方法制得的本發(fā)明化合物(Ⅰ)與任一種酸反應，以轉化化合物為其鹽形式。然后，可通過諸如重結晶或柱層析之類方法純化所得鹽。
適于轉化吡咯并吖庚因化合物(Ⅰ)成其鹽的代表性酸可包括無機酸，如鹽酸，硝酸，硫酸，磷酸和氫溴酸；以及有機酸，如馬來酸，富馬酸，酒石酸，乳酸，檸檬酸，乙酸，甲磺酸，對-甲苯磺酸，己二酸，棕櫚酸和單寧酸。
而且，本發(fā)明化合物(Ⅰ)包括多種包含不對稱中心的化合物。每種外消旋混合物可通過一種或多種不同方法進行拆分，從而可以得到單一對映體。
適用的方法包括，例如(1)采用旋光拆分柱拆分。
(2)在利用手性酸轉化成鹽之后重結晶拆分。
(3)通過酶反應拆分。
(4)通過組合上述方法(1)-(3)進行拆分。
如上所述制得的吡咯并吖庚因化合物(Ⅰ)及其鹽具有極強的血清素-2阻斷作用以及α1阻斷作用，這可以通過下文所述的試驗證實。根據(jù)其毒性試驗結果，還發(fā)現(xiàn)它們具有高安全性。因此，本發(fā)明化合物可用作治療循環(huán)疾病如局部缺血性心臟病、腦血管障礙、外周循環(huán)障礙和高血壓的藥物。
當本發(fā)明的吡咯并吖庚因化合物(Ⅰ)用作藥物時，它們可以以有效劑量以其本身形式施用。另一方面，還可以采用公知方法將它們配制成各種劑型，然后施用。
藥物的典型劑型包括口服用劑型如片劑、膠囊劑和糖漿以及非腸道途徑施用劑型如注射劑和栓劑。無論使用那種劑型，都可以采用適于配制所述劑型的已知液體或固體增容劑或載體。
這類增容劑或載體的實例包括聚乙烯吡咯烷酮，阿拉伯膠，明膠，山梨糖醇，環(huán)糊精，黃耆膠，硬脂酸鎂，滑石，聚乙二醇，聚乙烯醇，硅膠，乳糖，微晶纖維素，蔗糖，淀粉，磷酸鈣，植物油，羧甲基纖維素，十二烷基硫酸鈉，水，乙醇，甘油，甘露糖醇，糖漿等。
當本發(fā)明化合物(Ⅰ)用作藥物時，它們的劑量依據(jù)給藥目的，受治療患者的年齡、體重，病癥等因素而變化。就口服給藥而言，日劑量通常為大約0.01-1,000mg。
本發(fā)明接著用下列實施例和試驗給予更詳盡的說明。然而，應當注意的是，本發(fā)明并不局限于下列實施例和試驗。實施例1合成3-(3-吡咯甲酰氨基)丙酸芐酯(化合物1)在冰冷卻和攪拌下，往1.67g(15mmol)3-吡咯甲酸和6.33g(18mmol)β-丙氨酸芐酯對-甲苯磺酸鹽在20ml二甲基甲酰胺的溶液內逐滴加入2.94g(18mmol)氰基磷酸二乙酯(diethyl phosphorocyanidate)的10ml二甲基甲酰胺溶液。然后滴加入3.64g(36mmol)三乙胺的20ml二甲基甲酰胺溶液。反應混合物在0℃下攪拌1小時，隨后室溫下攪拌24小時。
減壓濃縮反應混合物，繼之向殘留物中加入3∶1乙酸乙酯與苯的混合溶劑。所得溶液依次用半飽和碳酸鉀水溶液、水、10％檸檬酸水溶液、水及氯化鈉飽和水溶液洗滌。溶液用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。將殘留物通過硅膠柱色譜(所用硅膠為“MerckNo.9385”硅膠，除非另有說明，后續(xù)實施例中都采用與此相同的硅膠)純化(洗脫劑乙酸乙酯/己烷=2∶1)，從而得到3.62g標題化合物(收率89％)。實施例2合成N-甲基-3-(3-吡咯甲酰氨基)丙酸乙酯(化合物2)在3.30g(30mmol)3-吡咯甲酸的10ml二氯甲烷懸浮液內順序加入5.90g(45mmol)N-甲基-3-氨基丙酸乙酯的50ml二氯甲烷溶液、4.55g(45mmol)三乙胺的50ml二氯甲烷溶液、以及8.63g(45mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，接著在室溫下攪拌3小時。向反應混合物中加入二氯甲烷，并將所得到的有機層依次用10％檸檬酸水溶液、碳酸氫鈉飽和水溶液和氯化鈉飽和水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，從而得到5.31g標題化合物(收率79％)。實施例3合成3-(3-吡咯甲酰氨基)丙酸(化合物3)在8.29g(30.4mmol)化合物1的200ml四氫呋喃溶液內加入829mg5％鈀-碳，接著在氫氣流中攪拌63小時。過濾反應混合物，并將如此得到的固體物用甲醇洗滌。合并濾液和洗滌液，并減壓濃縮。殘留物用甲醇-二異丙醚重結晶，從而得到3.89g標題化合物(收率70％)。實施例4合成N-甲基-3-(3-吡咯甲酰氨基)丙酸(化合物4)將2N氫氧化鈉水溶液(58ml,116mmol)加到5.16g(23mmol)化合物2中，接著在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物用乙醚洗滌兩次，然后在冰冷卻下加6N鹽酸調節(jié)混合物的pH至2。混合物用氯化鈉飽和。用乙酸乙酯提取所得混合物四次，合并提取液，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。隨后將如此得到的粗制結晶用乙酸乙酯-己烷重結晶，由此得到4.10g標題化合物(收率91％)。實施例5合成1,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮(化合物5)和2,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,4-c]吖庚因-4,8-二酮(化合物6)將310mg(1.7mmol)化合物3與15.5g多磷酸(80％)的混合物在100℃油浴中攪拌1小時。然后將反應混合物傾入到100g冰水內，向其中加入4N氫氧化鈉水溶液以調節(jié)其pH至6。爾后將混合物用氯化鈉飽和，再用四氫呋喃提取(4次)。有機層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘留物通過硅膠色譜分級純化(洗脫劑甲醇/氯仿=1/19→1/9)，從而分別得到166mg化合物5和73mg化合物6(收率59％和26％)。實施例6合成5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮(化合物7)和5-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,4-c]吖庚因-4,8-二酮(化合物8)將981mg(5mmol)化合物4和50g多磷酸(80％)在100℃油浴中一起攪拌30分鐘。然后將反應混合物傾入到200g冰水內，加4N氫氧化鈉水溶液調節(jié)混合物的pH至5。將混合物用氯化鈉飽和，繼之用四氫呋喃提取(三次)。有機層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘留物通過硅膠色譜分級純化(洗脫劑甲醇/氯仿=3/97)，由此分別得到653mg化合物7和178mg化合物8(收率73％和20％)。實施例7合成1-(4-氯丁基)-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮(化合物9)將3.03g(17mmol)化合物7,9.40g(68mmol)碳酸鉀以及11.66g(68mmol)1-溴-4-氯丁烷在100ml 2-丁酮的懸浮液回流11小時。過濾反應混合物，并將如此得到固體物用2-丁酮洗滌。合并濾液和洗滌液，然后減壓濃縮。殘留物通過硅膠柱純化(洗脫劑甲醇/氯仿=1/99)，從而得到4.46g標題化合物(收率98％)。實施例8合成1-(4-溴丁基)-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮(化合物10)將178mg(1mmol)化合物7,691mg(5mmol)碳酸鉀和0.6ml(5mmol)1,4-二溴丁烷在20ml二甲基甲酰胺中的懸浮液在80℃油浴中攪拌1小時。然后減壓濃縮反應混合物，往殘留物中加入冰水，接著用6N鹽酸中和。隨后將如此得到的混合物用氯仿提取(三次)。有機層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯)，從而得到254mg標題化合物(收率81％)。實施例9合成2-(4-氯丁基)-5-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,4-c]吖庚因-4,8-二酮(化合物11)將891mg(5mmol)化合物8,2.76g(20mmol)碳酸鉀和3.43g(20mmol)1-溴-4-氯丁烷在40ml 2-丁酮中的懸浮液回流11小時。然后采用與實施例7所述類似的方式后處理反應混合物，并將殘留物通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑甲醇/氯仿=1/49)，從而得到1.29g標題化合物(收率96％)。實施例10合成1-(4-氯丁基)-8-羥基亞氨基-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮(化合物12)將134mg(0.5mmol)化合物9和42mg(0.6mmol)鹽酸胲在10ml甲醇中的溶液回流190小時。然后減壓濃縮反應混合物，向殘留物內加入半飽和碳酸鉀水溶液，接著用氯仿提取(兩次)。有機層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑甲醇/氯仿=1/99→1/49)，從而得到70mg標題化合物(收率49％)。實施例11合成2-(4-氯丁基)-8-羥基亞氨基-5-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,4-c]吖庚因-4-酮(化合物13)將537mg(2mmol)化合物11、278mg(4mmol)鹽酸胲和328mg(4mmol)乙酸鈉在20ml甲醇中的溶液回流4小時。然后采用和實施例10類似的方式后處理反應混合物，并將殘留物通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯)，從而得到273mg標題化合物(收率48％)。實施例12合成1-(4-氯丁基)-8-羥基-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮(化合物14)在冰冷卻及攪拌下，在269mg(1mmol)化合物9的15ml乙醇溶液中加入378mg(10mmol)硼氫化鈉，接著在室溫下攪拌18小時。然后向反應混合物中加入水(15ml)。室溫下攪拌所得混合物2小時，然后減壓濃縮。在殘留物中加入水，繼之用乙酸乙酯提取(兩次)。有機層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑甲醇/氯仿=1/49)，從而得到246mg標題化合物(收率91％)。實施例13合成1-[4-[4-(4-氟苯甲?；?哌啶子基]丁基]-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮(化合物15)將100mg(0.32mmol)化合物10、364mg(0.96mmol)4-(4-氟苯甲?；?哌啶對-甲苯磺酸鹽、265mg(1.92mmol)碳酸鉀和54mg(0.38mmol)碘化鈉在20ml二甲基甲酰胺中的溶液在80℃油浴中攪拌15小時。然后向反應混合物中加入水，接著用3∶1乙酸乙酯與苯的混合溶劑提取。有機層用水(兩次)和氯化鈉飽和水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑甲醇/氯仿=1/19)，從而得到123mg標題化合物(收率88％)。實施例14合成5-甲基-1-[4-(4-苯基哌嗪-1-基)丁基]-1,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮(化合物16)將269mg(1mmol)化合物9、162mg(1mmol)N-苯基哌嗪、168mg(2mmol)碳酸氫鈉和300mg(2mmol)碘化鈉在15ml乙腈中的懸浮液回流11小時。然后按與實施例10所述類似的方式后處理反應混合物，并將殘留物通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑甲醇/氯仿=1/49)，從而得到360mg標題化合物(收率91％)。實施例15合成1-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)哌啶子基]丁基]-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮(化合物17)將269mg(1mmol)化合物9、220mg(1mmol)4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)哌啶、168mg(2mmol)碳酸氫鈉和300mg(2mmol)碘化鈉在15ml乙腈中的懸浮液回流20小時。然后采用與實施例10類似的方式后處理反應混合物。殘留物通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑甲醇/氯仿=3/97)，從而得到406mg標題化合物(收率90％)。實施例16合成2-[4-[4-(4-氟苯甲?；?哌啶子基]丁基]-5-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,4-c]吖庚因-4,8-二酮(化合物18)將134mg(0.5mmol)化合物11、122mg(0.5mmol)4-(4-氟苯甲?；?哌啶鹽酸鹽、168mg(2mmol)碳酸氫鈉和150mg(1mmol)碘化鈉在10ml乙腈中的懸浮液回流25小時。然后采用和實施例10類似的方式后處理反應混合物，并將殘留物通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑甲醇/氯仿=3/97)，從而得到186mg標題化合物(收率85％)。實施例17合成1-[4-[4-(4-氟苯甲?；?哌啶子基]丁基]-8-羥基亞氨基-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮(化合物19)將57mg(0.2mmol)化合物12、54mg(0.22mmol)4-(4-氟苯甲?；?哌啶鹽酸鹽、74mg(0.88mmol)碳酸氫鈉和66mg(0.44mmol)碘化鈉在10ml乙腈中的懸浮液回流40小時。然后采用和實施例10類似的方式后處理反應混合物，并將殘留物通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑甲醇/氯仿=3/97→1/19)，從而得到72mg標題化合物(收率79％)。實施例18合成8-羥基亞氨基-5-甲基-1-[4-(4-苯基哌嗪-1-基)丁基]-1,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮(化合物20)將70.4mg(0.18mmol)化合物16和29mg(0.4mmol)鹽酸胲在5ml吡啶中的溶液在70℃的油浴內攪拌77小時。然后采用和實施例10類似的方式后處理反應混合物，并將殘留物通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑甲醇/氯仿=3/97)，從而得到47mg標題化合物(收率64％)。實施例19合成2-[4-[4-(4-氟苯甲?；?哌啶子基]丁基]-8-羥基亞氨基-5-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,4-c]吖庚因-4-酮(化合物21)將142mg(0.5mmol)化合物13、122mg(0.5mmol)4-(4-氟苯甲?；?哌啶鹽酸鹽、168mg(2mmol)碳酸氫鈉和150mg(1mmol)碘化鈉在10ml乙腈中的懸浮液回流22小時。然后采用和實施例10類似的方式后處理反應混合物，并將殘留物通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑甲醇/氯仿=1/9)，從而得到202mg標題化合物(收率89％)。實施例20合成1-[4-[4-(4-氟苯甲?；?哌啶子基]丁基]-8-羥基-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮(化合物22)將217mg(0.8mmol)化合物14、214mg(0.88mmol)4-(4-氟苯甲?；?哌啶鹽酸鹽、296mg(3.52mmol)碳酸氫鈉和264mg(1.76mmol)碘化鈉在15ml乙腈中的懸浮液回流24小時。然后采用和實施例10類似的方式后處理反應混合物，并將殘留物通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑甲醇/氯仿=1/19→2/23)，從而得到295mg標題化合物(收率84％)。
按照和上述任一實施例相同或類似的方式，制得下列化合物。
(1)1-[3-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基]丙基]-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮(2)1-[5-[4-(4-氟苯甲?；?哌啶子基]戊基]-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮(3)2-[3-[4-(4-氟苯甲?；?哌啶子基]丙基]-5-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,4-c]吖庚因-4,8-二酮(4)2-[5-[4-(4-氟苯甲?；?哌啶子基]戊基]-5-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,4-c]吖庚因-4,8-二酮(5)1-[4-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基]丁基]-1,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮(6)5-乙基-1-[4-[4-(4-氟苯甲?；?哌啶子基]丁基]-1,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮(7)1-[4-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基]丁基]-5-丙基-1,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮(8)1-[4-[4-(4-氟苯甲?；?哌啶子基]丁基]-5-異丙基-1,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮(9)5-丁基-1-[4-[4-(4-氟苯甲?；?哌啶子基]丁基]-1,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮(10)5-芐基-1-[4-[4-(4-氟苯甲?；?哌啶子基]丁基]-1,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮(11)1-[4-[4-(4-氟苯甲?；?哌啶子基]丁基]-5-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮(12)1-[4-[4-(4-氟苯甲?；?哌啶子基]丁基]-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮(13)8,8-雙(乙硫基)-1-[4-[4-(4-氟苯甲?；?哌啶子基]丁基]-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮(14)1-[4-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基]丁基]-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮-8-螺-2′-(1′,3′二硫戊環(huán))(15)1-[4-[4-(2-呋喃甲?；?哌嗪-1-基]丁基-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮(16)1-[4-[4-[雙(4-氟苯基)亞甲基]哌啶子基]丁基]-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮
(17)1-[4-[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)哌啶子基]丁基]-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮(18)1-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并異噻唑-3-基)哌啶子基]丁基]-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮(19)1-[4-[4-(4-氯苯甲?；?哌啶子基]丁基]-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮(20)1-[4-[4-(4-氟苯氧基)哌啶子基]丁基]-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮(21)1-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)哌啶子基]丁基]-1,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮(22)5-乙基-1-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)哌啶子基]丁基]-1,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮(23)1-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并異噻唑-3-基)哌啶子基]丁基]-1,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮(24)5-乙基-1-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并異噻唑-3-基)哌啶子基]丁基]-1,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮(25)2-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)哌啶子基]丁基]-5-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫吡咯并[3,4-c]吖庚因-4,8-二酮上面實施例1-20中所得化合物的物理數(shù)據(jù)示于表1-6內。
表1

*在CDCl3中測量，使用TMS作為內標，但另有說明除外。
表2

*在CDCl3中測量，使用TMS作為內標，但另的說明除外。
表3

*在CDCl3中測量，采用TMS作為內標，但另有說明除外。
表4

*在CDCl3中測量，采用TMS作內標，但另有說明除外。
表5

*在CDCl3中測量，采用TMS作內標，但另有說明除外。
表6

*在CDCl3中測量，采用TMS作內標，但另有說明除外。試驗就本發(fā)明化合物而言，它們的抗-α1作用和抗血清素(5-HT)作用采用下文所述方法研究。一些代表性化合物的結果示于表7中。(1)抗-α1作用切取每只雄性Hartley系豚鼠(體重300-500g)的胸主動脈。將標本剪切成螺旋形條，在1g負荷下懸浮到填充有秦洛溶液的Magnus圓柱體管中，其中的秦洛溶液預先充以95％O2和5％CO2混合氣體，并維持在37℃。采用等長換能器(“TB-612J”,Nihon Kohden公司制造)和壓力預放大器(“AP-620G”,Nihon Kohden公司制造)，測量張力的變化。用熱筆式記錄器(“WT-647G”,Nihon Kohden公司制造)記錄等長張力。將10-5M去甲腎上腺素(NE)誘發(fā)的強直性收縮記作100％，測定加入10-8M和10-7M濃度每種試驗藥物時的百分收縮率，作為抗α1作用。(2)抗血清素(5-HT)作用切取每只雄性Hartley系豚鼠(體重300-500g)的腸系膜上動脈(superior mesenteric artery)。將標本剪切成螺旋形條，在0.3g靜止張力下懸浮到填充有泰洛溶液的Magnus圓柱體管內，其中的泰洛溶液預先充以95％O2和5％CO2混合氣體，并維持在37℃。采用等長換能器(“UL-10”,SHINKOH K.K.制造)和壓力預放大器(“DSA-605A”,SHINKOH K.K.制造)，測量張力的變化。用筆式記錄器(“VP-6537A”,NATIONAL K.K.制造)記錄等長張力。將10-5M血清素(5-HT)誘發(fā)的收縮記作100％，測定在10-8M,10-7M和10-6M濃度各種試驗藥物存在下由10-5M5-HT誘發(fā)的百分收縮率，作為抗5-HT作用。(3)結果表7

NT…未測試。
工業(yè)實用性本發(fā)明的吡咯并吖庚因衍生物(Ⅰ)及其鹽具有強烈的α1-阻斷作用和血清素-2阻斷作用。并且還具有高安全性。因此，本發(fā)明能夠提供預防或治療下述疾病的藥劑全身性循環(huán)疾病如高血壓，心力衰竭，局部缺血性心臟病、腦血管障礙和外周循環(huán)障礙。
權利要求
1．吡咯并吖庚因化合物或其鹽，所述吡咯并吖庚因化合物由下式(Ⅰ)表示
其中
所示的環(huán)P表示具有下述結構的吡咯環(huán)
其中A代表亞烷基，亞烯基或亞炔基，Y代表基團
其中W代表CH,C=或氮原子，并且，當W代表CH時，m代表0或1，B代表氧原子，硫原子，羰基，亞磺酰基，磺?；?，亞烷基，亞烯基，基團-C(OH)R1-，其中R1代表取代或未取代的芳基，基團-CHR2-，其中R2代表取代或未取代的芳基，或取代或未取代的環(huán)狀或無環(huán)縮醛基團；當W代表C=時，m代表1,B代表基團
其中雙鍵與W偶聯(lián)，且R3代表取代或未取代的芳基或取代或未取代的芳烷基；當W代表氮原子時，m代表0或1，且B代表羰基，磺?；?，亞烷基，亞烯基或基團-CHR4-，其中R4代表取代或未取代的芳基；E1和E2各自獨立地代表氫原子或低級烷基；以及D代表取代或未取代的芳烴基團或取代或未取代的芳族雜環(huán)基；虛線表示有鍵存在或不存在；并且，當虛線所示的鍵存在時，Z2不存在，且Z1代表氫原子，但當虛線所示的鍵不存在時，Z1與Z2均代表氫原子；Z1代表氫原子和Z2代表羥基；Z1與Z2均代表基團SR5，其中R5代表取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳烷基或取代或未取代的芳基；或者Z1與Z2一起結合表示氧原子，基團NOR6，其中R6代表氫原子，取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳烷基或取代或未取代的芳基，或基團
其中G代表取代或未取代的1,2-亞乙基或取代或未取代的三亞甲基；和R代表氫原子，直鏈或支鏈烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基或取代或未取代的芳烷基。
2．權利要求1的吡咯并吖庚因化合物或其鹽，其中在式(Ⅰ)中，Z1與Z2一起結合表示氧原子或基團NOR6。
3．權利要求1的吡咯并吖庚因化合物或其鹽，其中在式(Ⅰ)中，Z1代表氫原子，以及Z2代表羥基。
4．權利要求1,2或3的吡咯并吖庚因化合物或其鹽，其中在式(Ⅰ)中，A代表四亞甲基基團。
5．權利要求1-4中任一項的吡咯并吖庚因化合物或其鹽，其中在式(Ⅰ)中，W代表CH,B代表羰基，m代表1，且D代表取代或未取代的苯基。
6．權利要求1-4中任一項的吡咯并吖庚因化合物或其鹽，其中在式(Ⅰ)中，W代表CH,m代表0，且D代表取代或未取代的芳烴基或取代或未取代的芳族雜環(huán)基。
7．權利要求1-6中任一項的吡咯并吖庚因化合物或其鹽，其中在式(Ⅰ)中，E1和E2均代表氫原子。
8．制備下式(Ⅰa)或(Ⅰa′)所示吡咯并吖庚因化合物的方法
其中A,R和Y的定義同上，該方法包括使下式(Ⅲ)所示的化合物X-A-X′(Ⅲ)其中A的定義同上，且X和X′代表相同或不同離去基團，與下式(Ⅱ)或(Ⅱ′)所示的化合物反應
其中R的定義同上，從而得到下式(Ⅳ)或(Ⅳ′)所示的化合物
其中A,R和X的定義同上；然后使下式(Ⅴ)所示的含氮化合物H-Y(Ⅴ)其中Y的定義同上，與式(Ⅳ)或(Ⅳ′)所示的化合物反應。
9．制備下式(Ⅰa)或(Ⅰa′)所示吡咯并吖庚因化合物的方法
其中A,R和Y的定義同上，該方法包括使下式(Ⅵ)所示的化合物X-A-Y(Ⅵ)其中A,X和Y的定義同上，與下式(Ⅱ)或(Ⅱ′)所示的化合物反應
其中R的定義同上。
10．制備下式(Ⅰc)或(Ⅰc′)所示吡咯并吖庚因化合物的方法
其中Z1′和Z2′均代表基團-SR5，其中R5的定義同上或者Z1′和Z2′一起結合表示基團-S-G-S，其中G的定義同上，Y′代表基團
其中，當W代表CH時，B′代表氧原子，硫原子，亞磺?；?，磺?；?，亞烷基，亞烯基，基團-C(OH)R1-，其中R1代表取代或未取代的芳基，基團-CHR2-，其中R2代表取代或未取代的芳基，或取代或未取代的環(huán)狀或無環(huán)縮醛基團；當W代表C=時，B′代表基團
其中雙鍵與W偶聯(lián)，且R3代表取代或未取代的芳基或取代或未取代的芳烷基；當W代表氮原子時，B′代表羰基，磺?；?，亞烷基，亞烯基或基團-CHR4-，其中R4代表取代或未取代的芳基；且D,E1,E2和m的定義同上，以及A和R的定義同上，該方法包括使下式(Ⅰb)或(Ⅰb′)所示的吡咯并吖庚因化合物
其中Y′,A和R的定義同上，與下式(Ⅶa)或(Ⅶb)所示的化合物反應R5-SH或HS-G-SH(Ⅶa)(Ⅶb)其中G和R5的定義同上。
11．制備下式(Ⅰd)或(Ⅰd′)所示吡咯并吖庚因化合物的方法
其中A,R,R6和Y′的定義同上，該方法包括使下式(Ⅷ)所示的羥胺或其衍生物NH2OR6(Ⅷ)其中R6的定義同上，與下式(Ⅰb)或(Ⅰb′)所示的吡咯并吖庚因化合物反應
其中A,R和Y′的定義同上。
12．制備下式(Ⅰe)或(Ⅰe′)所示吡咯并吖庚因化合物的方法
其中A,R和Y′的定義同上，該方法包括還原下式(Ⅰb)或(Ⅰb′)所示吡咯并吖庚因化合物
其中A,R和Y′的定義同上。
13．制備下式(Ⅰf)或(Ⅰf′)所示吡咯并吖庚因化合物的方法
其中A,R,Y,Z1′和Z2′的定義同上，該方法包括使下式(Ⅶa)或(Ⅶb)所示的化合物R5-SH或HS-G-SH(Ⅶa)(Ⅶb)其中G和R5的定義同上，與下式(Ⅱ)或(Ⅱ′)所示化合物反應
其中R的定義同上，從而得到下式(Ⅸ)或(Ⅸ′)所示的化合物
其中R,Z1′和Z2′的定義同上；然后使下式(Ⅵ)所示的含氮化合物X-A-Y(Ⅵ)其中A,X和Y的定義同上，與式(Ⅸ)或(Ⅸ′)所示的化合物反應。
14．制備下式(Ⅰg)或(Ⅰg′)所示吡咯并吖庚因化合物的方法
其中A,R,R6和Y的定義同上，該方法包括使下式(Ⅷ)所示的羥胺或其衍生物NH2OR6(Ⅷ)其中R6的定義同上，與下式(Ⅳ)或(Ⅳ′)所示化合物反應
其中A,R和X的定義同上，從而得到下式(Ⅹ)或(Ⅹ′)所示化合物
其中A,R,R6和X的定義同上；然后使下式(Ⅴ)所示的含氮化合物H-Y(Ⅴ)其中Y的定義同上，與式(Ⅹ)或(Ⅹ′)所示化合物反應。
15．制備下式(Ⅰh)或(Ⅰh′)所示吡咯并吖庚因化合物的方法
其中A,R和Y的定義同上，該方法包括還原下式(Ⅳ)或(Ⅳ′)所示化合物
其中A,R和X的定義同上，從而得到下式(Ⅺ)或(Ⅺ′)所示的化合物
其中A,R和X的定義同上；然后使下式(Ⅴ)所示的含氮化合物H-Y(Ⅴ)其中Y的定義同上，與式(Ⅺ)或(Ⅺ′)所示化合物反應。
16．制備下式(Ⅰi)或(Ⅰi′)所示吡咯并吖庚因化合物的方法
其中A,R和Y的定義同上，該方法包括將下式(Ⅺ)或(Ⅺ′)所示的化合物進行脫水反應
其中A,R和X的定義同上，從而得到下式(Ⅻ)或(Ⅻ′)所示的化合物
其中A,R和X的定義同上；然后使下式(Ⅴ)所示的含氮化合物H-Y(Ⅴ)其中Y的定義同上，與式(Ⅻ)或(Ⅻ′)所示的化合物反應。
17．制備下式(Ⅰi)或(Ⅰi′)所示吡咯并吖庚因化合物的方法
其中A,R和Y的定義同上，該方法包括將下式(Ⅰh)或(Ⅰh′)所示的化合物進行脫水反應
其中A,R和Y的定義同上。
18．制備下式(Ⅰj)或(Ⅰj′)所示吡咯并吖庚因化合物的方法
其中A,R和Y的定義同上，該方法包括還原下式(Ⅻ)或(Ⅻ′)所示的化合物
其中A,R和X的定義同上，從而得到下式(ⅩⅢ)或(ⅩⅢ′)所示的化合物
其中A,R和X的定義同上；然后使下式(Ⅴ)所示的含氮化合物H-Y(Ⅴ)其中Y的定義同上，與式(ⅩⅢ)或(ⅩⅢ′)所示化合物反應。
19．一種用于生產藥物的中間體，該中間體用下式(Ⅱa)或(Ⅱa′)表示
其中R′代表直鏈或支鏈烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基或取代或未取代的芳烷基。
20．一種用于生產藥物的中間體，所述中間體用下式(ⅩⅣ)或(ⅩⅣ′)表示
其中虛線，A,R,X,Z1和Z2的定義同上。
21．制備下式(Ⅱa)或(Ⅱa′)所述吡咯并吖庚因化合物的方法
其中R′的定義同上，該方法包括使下式(ⅩⅥ)所示的β-氨基丙酸或其衍生物R′NHCH2CH2COOR7(ⅩⅥ)其中R7代表氫原子或羧基保護基，且R′的定義同上，與下式(ⅩⅤ)所示的吡咯-3-羧酸或其衍生物反應
其中Q代表羥基，烷氧基或易被氨基置換的離去基團，從而得到下式(ⅩⅦ)所示的化合物
其中R′和R7的定義同上；然后環(huán)合式(ⅩⅦ)所示的化合物。
22．一種用于生產藥物的中間體，該中間體用下式(ⅩⅦ)表示
其中R′和R7的定義同上。
23．一種藥物，其中包括作為有效成分的權利要求1的吡咯并吖庚因化合物或其鹽。
24．一種用于循環(huán)疾病的治療劑，其中包括作為有效成分的權利要求1的吡咯并吖庚因化合物或其鹽。
25．一種血清素-2受體拮抗劑，其中包括作為有效成分的權利要求1的吡咯并吖庚因化合物或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了吡咯并吖庚因化合物及其鹽。這些吡咯并吖庚因化合物由下式表示:其中虛線表示有鍵存在或不存在;并且,當有鍵存在時,Z
文檔編號A61P9/10GK1219173SQ9880028
公開日1999年6月9日 申請日期1998年3月16日 優(yōu)先權日1997年3月14日
發(fā)明者水野章, 柴田誠, 龜位智惠, 豬俁則夫 申請人:三得利株式會社