專(zhuān)利名稱(chēng)：含有四氫一制胰脂菌素的組合物的制作方法
四氫一制胰脂菌素(“THL”)是一種胰脂肪酶抑制劑，并且已知其通用名稱(chēng)為orlistat。美國(guó)專(zhuān)利No.4,598,089公開(kāi)了THL用作藥物，特別是用作抗肥胖藥劑，以及含有THL作為活性劑的藥物組合物。
由于其大約44℃的低熔點(diǎn)，特別是當(dāng)在濕空氣或者高于35℃的干空氣中貯存時(shí)，THL即發(fā)生水解降解和熱降解。此外，象美國(guó)專(zhuān)利No.4,598,089中描述的常規(guī)劑量形式，例如，片劑或硬明膠膠囊，不容易從粉末混合物配制或者通過(guò)常規(guī)濕造粒方法制備，因?yàn)樵趬浩蛑颇z囊過(guò)程中出現(xiàn)粘連和粘結(jié)現(xiàn)象。因此，存在對(duì)于含有THL的產(chǎn)物和在生產(chǎn)和貯存期間對(duì)濕和熱穩(wěn)定的劑量形式的需要。
一方面，本發(fā)明涉及含有作為活性成分的THL、穩(wěn)定劑、藥學(xué)可接受賦形劑的產(chǎn)物，特征在于，其是直徑范圍為大約0.25mm至大約2mm的微粒形式。
這樣的微粒一般是顆?；蛐⊥栊问?。優(yōu)選的小丸形式需要存在微晶纖維素。優(yōu)選的是，小丸的直徑范圍是大約0.5mm至大約1.5mm。
驚奇地發(fā)現(xiàn)，含有THL的微粒不發(fā)生粘結(jié)和粘連現(xiàn)象，并且顯示出優(yōu)越的THL穩(wěn)定性。
現(xiàn)在通過(guò)其優(yōu)選實(shí)施方案描述本發(fā)明。給出這些實(shí)施方案是為了有助于理解本發(fā)明而不是以此為限。
本發(fā)明提供用于制備藥物組合物例如單位劑量形式的微粒，例如顆粒和小丸。應(yīng)用小丸形式的微粒是優(yōu)選的。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)含有THL的微粒(也稱(chēng)為多單位)使在壓片或制膠囊過(guò)程中所遇到的粘結(jié)和粘連現(xiàn)象降低到最小程度。一方面，本發(fā)明涉及含有許多直徑范圍為0.25-2mm的小丸的單位劑量形式，其中每一個(gè)微粒含有四氫一制胰脂菌素、穩(wěn)定劑和至少一種藥學(xué)可接受賦形劑。當(dāng)微粒是小丸形式時(shí)，關(guān)鍵是使用微晶纖維素。
術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定劑”是指水分?jǐn)z入速度大于對(duì)于THL的水分?jǐn)z入速度的試劑。這樣的穩(wěn)定劑的作用是阻止THL的水解降解。優(yōu)選的是，該穩(wěn)定劑在百分之五十(50％)相對(duì)濕度時(shí)具有大于百分之五(5％)的含濕量。閱讀本說(shuō)明書(shū)后對(duì)于具有上述質(zhì)量的穩(wěn)定劑的選擇在本領(lǐng)域技術(shù)人員的技術(shù)范圍內(nèi)。這樣的穩(wěn)定劑的例子包括但不限于羥基丙基甲基纖維素，羥基丙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮和乳糖。
優(yōu)選的是，微粒平均直徑范圍是0.5-1.5mm。本說(shuō)明書(shū)自始至終直徑是指平均直徑。盡管優(yōu)選所有微粒是在所述范圍內(nèi)，但是存在非常少的或痕量的過(guò)大或過(guò)小的微粒是可以接受的。
本發(fā)明又一個(gè)目的是如上所述含有THL與穩(wěn)定劑的特定組合，和賦形劑的產(chǎn)物，特別是含有聚乙烯吡咯烷酮和/或乳糖為穩(wěn)定劑的產(chǎn)物。
優(yōu)選的是，該產(chǎn)物含有或者(a)乳糖，和至少該產(chǎn)物重量的3％是聚乙烯吡咯烷酮，或者(b)至少該產(chǎn)物重量的5％是聚乙烯吡咯烷酮。
優(yōu)選的組合物一般含有大約20％至大約75％重量的THL,和大約3％至大約60％重量的穩(wěn)定劑。優(yōu)選的小丸另外含有大約10％至大約60％重量的微晶纖維素。更優(yōu)選的是，這樣的小丸含有大約25％至大約75％重量的THL；大約20％至大約60％重量的微晶纖維素；大約1％至大約10％重量的羥基乙酸淀粉鈉；大約1％至大約8％重量的十二烷基硫酸鈉；大約1％至大約10％重量的聚乙烯吡咯烷酮；和大約0％至大約1％重量的滑石。
最優(yōu)選的是，這樣的小丸含有大約50％重量的THL；大約39％重量的微晶纖維素；大約3％重量的羥基乙酸淀粉鈉；大約3％重量的十二烷基硫酸鈉；大約5％重量的聚乙烯吡咯烷酮；和大約0.1％重量的滑石。
這樣的產(chǎn)物是化學(xué)穩(wěn)定的，并且能在快速運(yùn)轉(zhuǎn)的制膠囊機(jī)器中填充而不存在粘結(jié)和粘連現(xiàn)象。
除優(yōu)選的穩(wěn)定劑，聚乙烯吡咯烷酮和/或乳糖外，本發(fā)明產(chǎn)物(微粒)含有其它賦形劑，例如稀釋劑，例如蔗糖或優(yōu)選微晶纖維素(本發(fā)明小丸所必須用的)；粘合劑，例如淀粉糊；表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉或二辛基磺基琥珀酸鈉；和/或崩解劑，例如羥基乙酸淀粉鈉。小丸還可以含有玉米淀粉作為稀釋劑和崩解劑，和三酸甘油酯。
小丸優(yōu)選通過(guò)擠壓濕物質(zhì)之后球化來(lái)制備。也可以通過(guò)在流化床設(shè)備中的旋轉(zhuǎn)底板上?；ㄟ^(guò)在斜式盤(pán)設(shè)備上，或者在高剪切混合器中團(tuán)聚?；瘉?lái)制備。
制備小丸的方法實(shí)質(zhì)上是已知的。參見(jiàn)，例如J.W.Conine和H.R.Hadley,D&CI,1970年4月，p.38-41小固體藥物球；A.D.Reynold,Manu-facturing Chemist&Aerosol News,1970年6月，p.40-43生產(chǎn)球狀顆粒的新技術(shù)；C.W.Woodruff和N.O.Nuessle，醫(yī)藥科學(xué)雜志(J.Pharm.Sci.)61(5),p.787-790(1972)加工變量對(duì)通過(guò)擠壓-球化方法獲得的顆粒的影響；和H.J.Malinowski和W.E.Smith,J.Pharm.Sci.64(10),p.1688-1692(1975)應(yīng)用因子設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)通過(guò)球化作用制備的顆粒。
一般情況下，通過(guò)擠壓和球化進(jìn)行的制丸過(guò)程包括下面的單元操作--濕潤(rùn)并捏和含有活性物質(zhì)THL和附加的賦形劑的粉末物質(zhì)與適當(dāng)粘合劑的一種合適的、通常是含水的溶液，得到濕潤(rùn)的糊狀物質(zhì)?；蛘撸澈蟿┛梢栽跐駶?rùn)和捏和之前包含在粉末混合物中；--利用合適的設(shè)備(擠出機(jī))迫使?jié)駶?rùn)的物質(zhì)通過(guò)孔板的小孔，得到象通心粉一樣的濕潤(rùn)的股?？椎闹睆娇梢栽趯挿秶鷥?nèi)變化，例如，根據(jù)要得到的具體產(chǎn)物，可以在0.4-1.0mm之間。--將股破碎成短段，同時(shí)在一個(gè)立式圓筒中(球化器)，通過(guò)快速旋轉(zhuǎn)的、通常是結(jié)構(gòu)化的板形成大體上球狀的微粒。--利用任何合適的干燥設(shè)備，例如，流化床干燥器或盤(pán)架干燥器來(lái)干燥濕球。--任選地，干燥的球可以被分成合適大小的等級(jí)，或者可以通過(guò)適當(dāng)?shù)暮Y選或篩分方法將主要材料和過(guò)小或過(guò)大材料分開(kāi)。優(yōu)選的是，在整個(gè)過(guò)程中，溫度保持在35℃以下。
本發(fā)明的又一方面是含有該微粒的用于口服的藥物制劑或組合物。可以將其簡(jiǎn)單地裝入PVC容器中，可以用劑量勺從中取出微粒。其它口服劑量形式是袋劑，其中單獨(dú)裝入微粒，或者微粒與合適的賦形劑，例如脫脂奶粉，微晶纖維素，羧甲基纖維素鈉和滑石一起裝入，形成用于再配制的粉劑。另一個(gè)可能性是將微粒包埋在基質(zhì)賦形劑中，例如微晶纖維素中，接著壓制成片，特別是可咀嚼片劑。該微粒也可以裝入膠囊，例如硬明膠膠囊中。
下面的實(shí)施例是詳細(xì)說(shuō)明而不是限制本發(fā)明。實(shí)施例1制備小丸下面適用于4.0kg批量的小丸。a)攪拌下，將120g十二烷基硫酸鈉和200g聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)溶解于適量軟化水中。將溶液冷卻到10-15℃(溶液A)。b)將2000gTHL、1560g微晶纖維素和120g羥基乙酸淀粉鈉裝入高速混合器(DIOSNA,P50型)，并且預(yù)混1分鐘，混合器和切碎機(jī)處于低速位置“Ⅰ”(預(yù)混物B)。c)將溶液A加入到預(yù)混物B中，并在混合器和切碎機(jī)置“Ⅰ”處捏和2.5分鐘，然后將切碎機(jī)置于位置“Ⅱ”。3分鐘后，將切碎機(jī)位置又回到“Ⅰ”持續(xù)1分鐘，然后通過(guò)出口閥排出材料；其溫度處于20和25℃之間。d)將材料送入擠出機(jī)(NICA Lab,E-140型)。擠出機(jī)裝備有0.8mm公稱(chēng)篩目尺寸且厚度1.0mm的篩；該篩周?chē)抢鋮s裝置。將材料擠成合適長(zhǎng)度的通心粉。擠出物溫度和擠出機(jī)篩的溫度低于35℃(擠出物D)。e)以大約800g次批量將擠出物D轉(zhuǎn)移給球化器(NICA Lab,S-320型)，并以700rpm球化3/4-2分鐘(濕丸E)。f)圓筒形的濕丸E被轉(zhuǎn)移給流化床干燥器(AEROMATC,MP-1型)，該流化床干燥器裝有干燥空氣源，并且在低于35℃的進(jìn)料空氣溫度下干燥，得到低的最終含濕量的小丸(F)。g)利用篩卡盤(pán)為0.50mm和1.25mm篩目尺寸的方篩篩選干燥過(guò)的小丸；棄除過(guò)小或過(guò)大級(jí)分；在密閉容器中收集0.5-1.25mm級(jí)分作為T(mén)HL小丸。參見(jiàn)下面表1中的小丸A。實(shí)施例2制備小丸下面適用于6.0kg批量的小丸a)利用攪拌器，將180g十二烷基硫酸鈉和300g Povidone溶解于適量軟化水中。通過(guò)將燒杯放入冰和水的混合物中來(lái)將溶液冷卻到大約10-15℃(A)。b)將1800gTHL、3120g微晶纖維素和600g羥基乙酸淀粉鈉裝入高速混合器(DIOSNA,P50型)，并且預(yù)混1分鐘，混合器和切碎機(jī)處于低速位置“Ⅰ”(B)。c)將溶液A加入到預(yù)混物B中，并在混合器和切碎機(jī)置“Ⅰ”處捏和2.5分鐘，然后將切碎機(jī)置于位置“Ⅱ”。3分鐘后，將切碎機(jī)位置又回到“Ⅰ”持續(xù)1分鐘，然后通過(guò)出口閥排出材料；其溫度處于20和25℃之間(C)。d)將該材料送入擠出機(jī)，并且根據(jù)實(shí)施例1d)處理。e)以大約800g次批量將得到的擠出物轉(zhuǎn)移到流化床干燥器(AEROMATC,MP-1型)，該液化床干燥器裝有旋轉(zhuǎn)造粒裝置和干燥空氣源，并且以500rpm球化3分鐘(E)。f)圓筒形的濕丸E然后在相同的設(shè)備中干燥，進(jìn)料空氣溫度低于35℃，得到低的最終含濕量的小丸(F)。g)利用篩卡盤(pán)為0.50mm和1.25mm篩目尺寸的方篩篩選干燥過(guò)的小丸F；棄除過(guò)小或過(guò)大級(jí)分；在密閉容器中收集0.5-1.25mm級(jí)分作為T(mén)HL小丸。參見(jiàn)下面的小丸B。
表1給出了小丸A和小丸B的組成表1
實(shí)施例3裝備小丸以類(lèi)似于小丸A和B的方法制備具有下面組成的小丸表2
實(shí)施例4制備最終劑量形式將小丸A或B(來(lái)自上述實(shí)施例1和2)與滑石混合并在裝有小丸裝填臺(tái)的設(shè)備上制膠囊(制劑C,E)；或者將小丸A或B與脫脂奶粉，微晶纖維素和滑石的混合物裝填成袋劑(制劑D)。
將類(lèi)似的混合物壓制成可咀嚼片劑(制劑F)。
表3給出了最終劑量形式C,D,E,F的組成。
表3最終劑量形式的組成(mg/劑)
表4給出了用小丸A裝填的膠囊制劑C的詳細(xì)組成表4生產(chǎn)批量大小=160.160kg=666,666膠囊填充重量=240.24mg
實(shí)施例5制備含有THL的顆粒和制劑
1．將聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸鈉溶解于水中。2．將THL、微晶纖維素和羥基乙酸淀粉鈉混合10分鐘并與第1步的溶液一起造粒。3．將顆粒在30℃或低于30℃干燥并通過(guò)#20目篩。4．將顆粒填入#1硬明膠膠囊。
實(shí)施例6制備含有THL的顆粒和制劑
1．將聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸鈉溶解于水中。2．將THL、無(wú)水乳糖和羥基乙酸淀粉鈉混合10分鐘并與第1步的溶液一起造粒。3．將顆粒在30℃或低于30℃干燥并通過(guò)#20目篩。4．將顆粒填入#1硬明膠膠囊。
本發(fā)明以其優(yōu)選實(shí)施方案的形式進(jìn)行了描述。通過(guò)閱讀本說(shuō)明書(shū)，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解各種各樣的改變的實(shí)施方案。認(rèn)為這些變化在本發(fā)明范圍和精神內(nèi)，本發(fā)明只受下面的權(quán)利要求書(shū)及其等同范圍限制。
權(quán)利要求
1．一種藥物組合物，其含有平均直徑為大約0.25mm至大約2mm的許多微粒，每個(gè)微粒含有四氫一制胰脂菌素、穩(wěn)定劑和至少一種藥學(xué)可接受賦形劑，條件是當(dāng)微粒是小丸形式時(shí)，每個(gè)小丸含有微晶纖維素。
2．權(quán)利要求1的組合物，其中微粒是小丸或顆粒，特別是其中小丸或顆粒具有大約0.5mm至大約1.5mm的平均直徑。
3．權(quán)利要求2的組合物，其中穩(wěn)定劑選自聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮和乳糖的組合、羥基丙基甲基纖維素和羥基丙基纖維素。
4．權(quán)利要求3的組合物，其中至少組合物重量的5％是聚乙烯吡咯烷酮。
5．權(quán)利要求3的組合物，其中穩(wěn)定劑是乳糖和聚乙烯吡咯烷酮的組合，其中至少組合物重量的3％是聚乙烯吡咯烷酮。
6．權(quán)利要求2的組合物，其中藥學(xué)可接受賦形劑是表面活性劑，稀釋劑或崩解劑。
7．權(quán)利要求6的組合物，其中藥學(xué)可接受賦形劑是表面活性劑，特別是其中表面活性劑是十二烷基硫酸鈉或二辛基磺基琥珀酸鈉。
8．權(quán)利要求6的組合物，其中藥學(xué)可接受賦形劑是稀釋劑，特別是其中稀釋劑是微晶纖維素、蔗糖或玉米淀粉。
9．權(quán)利要求6的組合物，其中賦形劑是崩解劑，特別是其中崩解劑是羥基乙酸淀粉鈉，交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，內(nèi)交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉或者低取代的羥基丙基纖維素。
10．權(quán)利要求2的組合物，其含有大約20％至大約75％重量的四氫一制胰脂菌素；大約3％至大約60％重量的穩(wěn)定劑；和大約10％至大約60％重量的微晶纖維素。
11．權(quán)利要求10的組合物，其含有大約25％至大約75％重量的四氫一制胰脂菌素；大約20％至大約60％重量的微晶纖維素；大約1％至大約10％重量的羥基乙酸淀粉鈉；大約1％至大約8％重量的十二烷基硫酸鈉；大約1％至大約10％重量的聚乙烯吡咯烷酮；和大約0％至大約1％重量的滑石。
12．權(quán)利要求11的組合物，其含有大約50％重量的四氫一制胰脂菌素；大約39％重量的微晶纖維素；大約3％重量的羥基乙酸淀粉鈉；大約3％重量的十二烷基硫酸鈉；大約5％重量的聚乙烯吡咯烷酮；和大約0.1％重量的滑石。
13．權(quán)利要求1,2和10-12中任一項(xiàng)的組合物，其是單位劑量形式。
14．權(quán)利要求1的藥物組合物，其含有大約120mg四氫一制胰脂菌素；大約93.6mg微晶纖維素；大約7.2mg羥基乙酸淀粉鈉；大約7.2mg十二烷基硫酸鈉；大約12mg聚乙烯吡咯烷酮；和大約0.24mg滑石。
15．權(quán)利要求14的組合物，其是單位劑量形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有作為活性成分的四氫一制胰脂菌素和藥學(xué)可接受賦形劑的產(chǎn)物,特征在于,其是直徑為0.25mm至2mm的微粒形式;并且涉及含有該產(chǎn)物的口服藥物制劑或組合物。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1220600SQ98800369
公開(kāi)日1999年6月23日 申請(qǐng)日期1998年1月24日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月5日
發(fā)明者N·H·沙, M·澤勒爾 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司