專利名稱：新方法
發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明是關(guān)于制備5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫?；?1H-苯并咪唑的一個新穎的方法，上述化合物俗稱奧美拉唑。并且本發(fā)明也與該化合物的藥用劑型的制備有關(guān)，因而也與其在醫(yī)藥方面的應(yīng)用有關(guān)。
發(fā)明的背景和先有技術(shù)化合物5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基-1H-苯并咪唑，俗稱奧美拉唑，是質(zhì)子泵抑制劑，也就是有效地抑制胃酸分泌，用作抗?jié)儎Ｔ诟话愕囊饬x上講，奧美拉唑可能用于治療動物，尤其是人類與胃酸有關(guān)的疾病。
E 5 129描述了奧美拉唑及其可用于治療的鹽類。該專利也描述了奧美拉唑及其它結(jié)構(gòu)上相關(guān)的被取代的苯并咪唑。
US 5,386,032描述了合成奧美拉唑的一個改進(jìn)的方法。該方法描述了氧化步驟和制備奧美拉唑的處理程序。氧化步驟是在含有有機溶劑和固定pH水相的溶劑體系內(nèi)采用間-氯代過苯甲酸。制備奧美拉唑的處理程序包括萃取一步和向水相加入烷基甲酸酯沉淀出奧美拉唑。
US 5,391,752描述了制造奧美拉唑的另一方法。該方法采用單過鄰-苯二甲酸鎂作為氧化劑。
奧美拉唑是一個亞砜和手性化合物，其中硫原子是立體結(jié)構(gòu)中心。這樣，奧美拉唑是它的R和S兩種單一對映體的外消旋混合物。WO96/02535描述了合成奧美拉唑單一對映體的對映體選擇方法。不對稱的氧化反應(yīng)利用手性鈦絡(luò)合物來誘導(dǎo)手性。
從上述情況來看，仍然需要一個新的、方便的和更有效的方法來制備外消旋的奧美拉唑。
發(fā)明概述本發(fā)明目標(biāo)是提供一個制備奧美拉唑的新方法。在本發(fā)明里，在有機溶劑中，在鈦絡(luò)合物存在條件下，任選地在堿存在條件下，用氧化劑將5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代-1H-苯并咪唑氧化成奧美拉唑。本發(fā)明的另一個特征是自反應(yīng)混合物中沉淀出奧美拉唑，基本上不含鈦鹽的奧美拉唑能夠很容易地自反應(yīng)混合物中濾出，因此避免了耗時的步驟，如包括萃取步驟的處理程序。自反應(yīng)混合物中沉淀出奧美拉唑是出乎意料的，因為，如果利用同樣反應(yīng)條件，對應(yīng)的奧美拉唑的單一對映體不從反應(yīng)混合物中沉淀出來。
從反應(yīng)混合物中沉淀出奧美拉唑是有利的，本發(fā)明是描述不含萃取步驟來制備奧美拉唑的第一個方法。沉淀出奧美拉唑，還有一些進(jìn)一步的優(yōu)點。奧美拉唑?qū)λ岷瓦^量氧化即從亞砜氧化成砜很靈敏。因為這兩種反應(yīng)都是發(fā)生在溶液內(nèi)。但是，奧美拉唑從反應(yīng)混合物中沉淀析出，就抑制了這二種反應(yīng)的進(jìn)行。奧美拉唑的沉淀，也抑制了可能發(fā)生的其它反應(yīng)，例如奧美拉唑的熱分介反應(yīng)。
適合作為本發(fā)明方法中催化劑的鈦絡(luò)合物是由配位體和鈦(IV)化合物制備的，優(yōu)選的鈦(IV)化合物是醇鈦(IV)，任選地是在附加水存在條件下。特征優(yōu)選的醇鈦(IV)是異丙醇鈦(IV)或丙醇鈦(IV)。本發(fā)明中使用鈦化合物的量，不是很嚴(yán)格的。優(yōu)選的用量，相對于硫化物的比例，是少于約0.50當(dāng)量，而特別優(yōu)選的是0.05～0.30當(dāng)量。但是，少于0.05當(dāng)量也能采用，而0.05當(dāng)量這一低限則僅僅為了操作的原因。
本發(fā)明中用于制備鈦絡(luò)合物的配位體，或者是非手性的，或者是手性的配位體，后者是優(yōu)選的。通常的配位體是醇類，如二醇，優(yōu)選的是連二醇。二醇可能是支鏈的或非支鏈的烷基二醇，或者是芳香二醇。優(yōu)選的二醇是酒石酸脂類，如酒石酸乙酯。
鈦絡(luò)合物也可能通過適當(dāng)?shù)呐湮惑w，在堿存在的條件下與四氯化鈦反應(yīng)來制備。
本發(fā)明的進(jìn)一步特征是，非手性配位體，或者手性配位體的立體異構(gòu)混合物，如對映體的混合物被采用。包括外消旋混合物的所有混合物，包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的優(yōu)選的方面，是應(yīng)用手性配位體的外消旋混合物制備鈦絡(luò)合物。
使用的氧化劑不是很嚴(yán)格的，只要適合于反應(yīng)條件和反應(yīng)設(shè)備的，就能選用。此類氧化劑的例子包括，但并不限于過氧酸，如間-氯代過苯甲酸；過氧化物，如氫過氧化枯烯，叔丁基氫過氧化物和過氧化氫。與過去的工藝相比本發(fā)明的優(yōu)點之一是使用活潑性較小，腐蝕性不大的氧化劑來制備奧美拉唑。按照本發(fā)明所采用氧化劑的量，相對于硫化物的比例，優(yōu)選近似為1個當(dāng)量，如0.9到1.05當(dāng)量。
按照本發(fā)明優(yōu)選方面來考慮，氫過氧化枯烯或叔丁基氫過氧化物被用作氧化劑。
按照本發(fā)明的一個方面，氧化反應(yīng)是在堿存在條件下進(jìn)行，如0.05-1.0當(dāng)量堿，優(yōu)選地是0.15-0.3當(dāng)量堿，任選地，氧化反應(yīng)在沒有堿存在條件下進(jìn)行。
所用的堿可能是無機堿或有機堿。有機堿是優(yōu)選的，特別適合的堿是胺類，優(yōu)選地是三乙胺，或者N，N-二異丙基乙胺。加入反應(yīng)混合物中堿的量，不是嚴(yán)格的。
氧化反應(yīng)優(yōu)選地在室溫條件下，或稍高于室溫，例如10-60℃條件下，在有機溶劑中進(jìn)行。合適的有機溶劑是，例如甲苯、乙酸乙酯及其類似物。甲苯是優(yōu)選的溶劑。
向反應(yīng)容器中加入反應(yīng)物的次序，亦即加入鈦化合物、配位體、堿、溶劑、水和5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑等的次序，不是嚴(yán)格規(guī)定的，所用的次序，應(yīng)當(dāng)適合于所使用的設(shè)備。但是優(yōu)選的，是在裝進(jìn)氧化劑之前，將所有的反應(yīng)物，都裝進(jìn)反應(yīng)容器中。
鈦絡(luò)合物的制備，可能在室溫下，或者在提高的溫度下、和/或者在延長的制備時間里，以及在5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑存在或者不存在條件下進(jìn)行。
按照本發(fā)明的一個方面，鈦絡(luò)合物的制備在有5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑存在條件下進(jìn)行。
按照本發(fā)明方法的一個優(yōu)點是奧美拉唑自反應(yīng)物中沉淀析出，而鈦鹽不會同時沉淀出來。由于奧美拉唑沉淀析出，則能通過過濾或離心，很容易地把它與反應(yīng)混合物分開，避免了任何費時的處理步驟。
本發(fā)明的方法，不僅能用于生產(chǎn)奧美拉唑，而且也能用于生產(chǎn)本領(lǐng)域已知的其它取代的亞磺?；s環(huán)化合物，例如俗名為蘭索拉唑，泮托帕唑，leminoprazole和rabeprazole等。
下面的例子，是舉例說明本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的范圍，它將對前面的內(nèi)容和后面的權(quán)利要求作詳細(xì)說明。舉例將15.4g(46.7亳摩爾)的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑溶于70ml甲苯中。溶液加熱到50℃，加水0.030ml。向此混合物中加8ml含有2.02g(9.78毫摩爾)酒石酸二乙酯(D，L)的甲苯溶液和1.33g(4.68毫摩爾)的異丙醇鈦(IV)。將混合物冷卻到30℃，先后加入0.962g(7.44毫摩爾)二異丙基乙基胺和8.21g(53.9毫摩爾)氫過氧化枯烯。在30℃下，混合物被攪拌5小時，濾出沉淀產(chǎn)物，用12ml甲苯洗滌。產(chǎn)率13.1g(81％)。
權(quán)利要求
1.一種制備奧美拉唑的方法，包括在有機溶劑中，任選地在堿存在條件下，用氧化劑氧化5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑步驟，其特征在于氧化反應(yīng)是在有鈦絡(luò)合物存在條件下進(jìn)行。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其特征是氧化反應(yīng)在堿存在條件下進(jìn)行。
3.按照權(quán)利要求1和2的方法，其特征在于，鈦絡(luò)合物是由鈦(IV)化合物和手性配位體的對映體混合物制得的。
4.按照權(quán)利要求3的方法，其特征在于對映體混合物是一種外消旋混合物。
5.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于鈦絡(luò)合物是由鈦(IV)化合物和非手性配位體制得的。
6.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于奧美拉唑自反應(yīng)混合物中沉淀析出。
7.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于沒有萃取這一步。
8.按照權(quán)利要求1-7任一項的方法，其特征在于，鈦絡(luò)合物的制備是在5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑存在條件下進(jìn)行的。
9.按照權(quán)利要求1-8的任一項的方法，其特征在于，氧化劑是氫過氧化枯烯或者是叔丁基氫過氧化物。
10.按照權(quán)利要求1-9的任一項的方法，有機溶劑是甲苯。
11.按照權(quán)利要求1-10的任一項的方法，其特征在于，堿是三乙胺或者是N，N-二異丙基乙基胺。
12.一種藥物制劑，包含奧美拉唑和藥用載體或稀釋劑，其特征在于，奧美拉唑是按照權(quán)利要求1-11任一項制備的。
13.按照權(quán)利要求1-11任一項的方法制備的奧美拉唑。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于合成5－甲氧基－2－[[(4－甲氧基－3,5－二甲基－2－吡啶基)甲基]亞磺?；鵠－1H－苯并咪唑的一個新穎的方法,上述化合物俗稱奧美拉唑。并且本發(fā)明也涉及其藥用劑型的制備,因而也與其在醫(yī)藥方面的應(yīng)用有關(guān)。制備奧美拉唑的新方法包括在有機溶劑中,在鈦絡(luò)合物存在條件下,任選地在堿存在條件下,用氧化劑氧化5－甲氧基－2－[[(4－甲氧基－3,5－二甲基－2－吡啶基)甲基]硫代]－1H－苯并咪唑這個步驟。
文檔編號A61K31/4439GK1243512SQ9880179
公開日2000年2月2日 申請日期1998年11月3日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月14日
發(fā)明者H·科頓, M·拉松, A·馬特松 申請人:阿斯特拉公司