專利名稱：：與皮膚生態(tài)學(xué)相容的美容產(chǎn)品或皮膚藥品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及美容學(xué)、身體保健，局部皮膚治療學(xué)，總的講涉及用于皮膚或人體表面部分表皮區(qū)域，如指甲和毛發(fā)的任何產(chǎn)品。傳統(tǒng)上，美容或皮膚產(chǎn)品包括一種或多種有效成分，和有效成分分散于其中的賦形劑或載體，將整個(gè)組分制成制劑例如凝膠劑或霜?jiǎng)┬问焦┚植客庥?。術(shù)語“有效組分”意指能對(duì)皮膚，特別對(duì)表皮發(fā)揮生物力學(xué)活性、生物物理活性、生理活性或生物活性的任何化合物、組合物或產(chǎn)品，它們具有所選的針對(duì)皮膚治療或作用的所需理化形式或性質(zhì)。所選擇的化學(xué)類型的活性成分絕大多數(shù)與皮膚無關(guān)；參見EP-0,475,851。在某些情況下，這些活性組分是天然產(chǎn)品，即從天然產(chǎn)品或天然物質(zhì)，如植物王國(guó)得到的產(chǎn)品，參見EP-0,477,833。而在其它情況下，這些活性成分是在皮膚中發(fā)現(xiàn)的產(chǎn)物或成分；參見WO-94/18945和EP-0,627,223。此外，不包含賦形劑或載體本身，但以各種產(chǎn)品組合的復(fù)合物形式出現(xiàn)的美容產(chǎn)品或皮膚藥品是眾所周知的；參見EP-0,379,846。在某些實(shí)施例中，一種或多種組分，但不是所有組分，是天然組分；參見WO-89/05629。目前，根據(jù)本申請(qǐng)人的了解，除了對(duì)只涉及皮膚菌群的生態(tài)學(xué)有某些研究外，出于美容或治療目的而關(guān)心皮膚，特別是表皮的人，并未考慮到應(yīng)該尊重皮膚、特別是表皮中，生態(tài)介質(zhì)或系統(tǒng)的平衡。這就是本發(fā)明的主題。在本發(fā)明總的方面，本發(fā)明提出了新一代的美容或人體保健或皮膚治療產(chǎn)品，該類產(chǎn)品包括，至少98％重量的生物皮膚成分，根據(jù)其與皮膚細(xì)胞的生物相容性和細(xì)胞相容性來選擇每種成分，優(yōu)選的是皮膚，特別是表皮成分的生物模擬組分。一方面，選擇和配制這些生物皮膚成分目的是一起表達(dá)至少一種局部的生物活性，該活性與至少一種生物皮膚成分的生物活性相同或不同，另一方面，對(duì)于人體保健或美容產(chǎn)品，目的是給予該類產(chǎn)品一種穩(wěn)定的局部用藥劑形式的組合物，考慮到給藥模式可為，(例如)凝膠、乳劑、霜?jiǎng)?、洗劑或卸妝劑。按上述定義不再可能區(qū)分傳統(tǒng)的美容產(chǎn)品或皮膚學(xué)產(chǎn)品，特別是不再可能區(qū)分有效成分和賦形劑或載體。實(shí)踐中，本發(fā)明的產(chǎn)品是以一種或多種有效成分和賦形劑共同起作用。此外，必須把每個(gè)生物皮膚成分相等地看作是皮膚的成分和/或有效成分、和/或藥劑，例如，增厚劑或表面活性劑。本發(fā)明產(chǎn)品的組成實(shí)際上除了水或水相外沒有任何非生物皮膚賦形劑。從上述定義中可得到，本發(fā)明的產(chǎn)品不可比擬為-一種或多種生物皮膚(包括生物模擬)的有效成分，它配制在穩(wěn)定的藥物劑型中，帶有傳統(tǒng)的賦形劑或載體，-一種天然產(chǎn)品的復(fù)合物，通常本身不帶有賦形劑或載體，因?yàn)樽鳛檎w實(shí)際上它包含了特定的天然產(chǎn)品，即生物皮膚成分。根據(jù)上述定義，也排除以一種或另一種方式分布在水里或水相里、重量占該產(chǎn)品總組成重量主導(dǎo)地位的、限于一種或多種的生物皮膚有效成分的任何產(chǎn)品；例如該產(chǎn)品為，葡糖氨基聚糖分散在水相里而得到的一種洗劑。更可取的是，與皮膚有細(xì)胞相容性的生物皮膚成分，代表了所考慮產(chǎn)品組成的全重。優(yōu)選的是，生物模擬皮膚組分的各個(gè)生物皮膚成分在所述產(chǎn)品里的重量數(shù)(如表達(dá)為重量百分?jǐn)?shù))不同于皮膚里所述組分的重量數(shù)。例如，本發(fā)明的產(chǎn)品包括兩種生物皮膚和生物模擬成分，其主要的一種是表皮的結(jié)構(gòu)組分，而少的一種是皮膚營(yíng)養(yǎng)物。有利的是，該生物皮膚成分選自構(gòu)成表皮或皮膚的生物、無機(jī)、有機(jī)或生物化學(xué)物質(zhì)或其整體。例如，一種生物皮膚成分選自皮膚營(yíng)養(yǎng)物。本發(fā)明的產(chǎn)品是兩相的或單相的，或構(gòu)成了數(shù)個(gè)乳化相或非乳化相，以得到合適的局部外用劑型，例如，霜?jiǎng)?、乳劑、洗劑、血清、乳液、黏膠劑、流體等。術(shù)語“賦形劑”和“載體”常規(guī)上意指適合形成局部外用劑型，如霜?jiǎng)?、凝膠劑、油、洗劑等所需的任何化合物或組合物，如稀釋劑、分散劑或溶劑。該組合物由本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的各種輔劑，如濕潤(rùn)劑、收斂劑、濕潤(rùn)劑、軟化劑等加以完善。術(shù)語“相互作用”是指本發(fā)明的產(chǎn)品組合物的性質(zhì)，它保持了皮膚的所有的功能性生物平衡，而不抑制或不惡化此種平衡，這是除了所述組合物的局部外用生物活性外，由于其一種或多種生物皮膚成分對(duì)皮膚的協(xié)同或非協(xié)同生物活性而致的性質(zhì)。本發(fā)明的產(chǎn)品這樣具有三個(gè)功能，第一個(gè)功能是構(gòu)成保護(hù)和維持，甚至修復(fù)主要的生物和生理上的皮膚平衡。第二個(gè)功能是創(chuàng)造出合適而穩(wěn)定的藥物劑型(乳液、霜?jiǎng)┑?。第三個(gè)功能是通過提供一種或多種局部外用的好處，特別是治療上或美容上的好處來處理皮膚。術(shù)語“藥物劑型”意指適合選定的給藥模式、使產(chǎn)品對(duì)皮膚發(fā)揮功能活性的任何劑型或形式。術(shù)語“生物皮膚成分”意指形成皮膚，特別是表皮組成中的任何組分或產(chǎn)品部分，須知，認(rèn)為這種成分雖以分離的形式，與其天然相同的形式，或以天然形式的修飾形式存在，但保留了與皮膚的細(xì)胞相容性，而不管其得到或生產(chǎn)的方法，具體講是從活體皮膚產(chǎn)品里分離得到，生物合成得到，通過生物技術(shù)加工得到還是從基因重組技術(shù)得到。術(shù)語“生物活性”是指該組分或成分本身被認(rèn)為在表皮中發(fā)揮了生物學(xué)活性或參與了表皮中的生物過程。如代謝過程的活性。術(shù)語“局部外用活性”是指通過局部外用途徑該皮膚反應(yīng)主劑普遍顯示出對(duì)皮膚，如表皮具有美容或治療益處?！芭c皮膚有細(xì)胞相容性”是指這樣的性質(zhì)即所選的生物皮膚成分對(duì)人體角質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞培養(yǎng)的細(xì)胞毒性低于10％，即，對(duì)角質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞生存能力和形態(tài)分化實(shí)際上無作用。該細(xì)胞相容性可通過下列常規(guī)試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估。將從整形手術(shù)得到的正常人體角質(zhì)細(xì)胞以半浮現(xiàn)狀態(tài)，在添加有10μg/ml表皮生長(zhǎng)因子、5μg/ml毫升胰島素、0.1mM乙醇胺、0.1mM磷酰乙醇胺和2％非必須氨基酸的限定培養(yǎng)基(MCDB153)中培養(yǎng)。該培養(yǎng)基可在沒有血清或活的飼養(yǎng)細(xì)胞(3T3成纖維細(xì)胞)存在下培養(yǎng)角質(zhì)細(xì)胞；其低鈣含量(0.1mM)促進(jìn)了細(xì)胞的生長(zhǎng)。評(píng)估了這些生物皮膚成分少快要鋪滿的角質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)物誘導(dǎo)細(xì)胞病變的作用。接觸時(shí)間是6小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)和36小時(shí)。用活性染料標(biāo)記細(xì)胞后間接計(jì)數(shù)活細(xì)胞，來定量測(cè)定細(xì)胞的存活力。中性紅系統(tǒng)(3-氨基-7-二甲氨基-2-甲基吩嗪(phenasine)鹽酸鹽)測(cè)量染料穿越原生質(zhì)膜的活性和活細(xì)胞溶酶體里的貯存活性。中性紅總摻入率與培養(yǎng)物里活細(xì)胞數(shù)成正比。摻入的染料用乙酸/乙醇溶劑萃取，用分光光度計(jì)進(jìn)行定量。其結(jié)果與培養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行定量比較，表達(dá)為光密度(OD)和/或相對(duì)于陰性對(duì)照(未處理培養(yǎng)物)的光密度百分?jǐn)?shù)。在所用細(xì)胞株的變化范圍內(nèi)，將細(xì)胞培養(yǎng)物與試驗(yàn)的生物皮膚成分接觸，相對(duì)于陰性對(duì)照，光密度百分?jǐn)?shù)大于或等于90％表示所述的成分與皮膚是細(xì)胞相容的。術(shù)語“生物模擬”指所選的生物皮膚成分具有皮膚組分的結(jié)構(gòu)和/或發(fā)揮了皮膚組分的生物力學(xué)功能、生物物理功能、生理功能或生物學(xué)功能或活性，即，所述的任何皮膚組分可通過把皮膚和/或表皮分成若干部分來分離，或任何組分的存在可在皮膚和/或表皮中進(jìn)行特征鑒定或證明，或需要時(shí)，將任何可被皮膚吸收的組分，作為皮膚構(gòu)成細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)物。換言之，皮膚作為活的生物介質(zhì)，不可能在其自己的生物皮膚成分之間作出區(qū)分。優(yōu)選的是，這些生物皮膚成分物選構(gòu)成皮膚的自生物、無機(jī)、有機(jī)或生化物質(zhì)或其整體，而不管進(jìn)入皮膚的成分的有效來源是否是皮膚。這些生物皮膚成分物可選自表皮和皮膚的構(gòu)成分子。例如，可選擇下列物質(zhì)-各種液體或固體脂質(zhì)，如油酸、必需脂肪酸、單-、雙-和三-甘油酯、亞油酸、角鯊烯、硬脂酸或單硬脂酸甘油酯，-固體脂質(zhì)，如硬脂酸、膽固醇、神經(jīng)酰胺、膽固醇酯或硫酸膽固醇、或是飽和的二甘油酯，-核酸，-粘多糖，如透明質(zhì)酸，-膠原蛋白。生物皮膚成分也可選自皮膚營(yíng)養(yǎng)物，即可被皮膚細(xì)胞代謝的化合物或組合物。例如，用于皮膚代謝的成分或食物片段是，如皮膚酸、脂肪酸、維生素、胨、酪蛋白、酪蛋白酸酯、免疫球蛋白、糖蛋白、復(fù)合脂質(zhì)、氨基酸、微量元素和抗乳血清。若需要，本發(fā)明的美容、人體保健或皮膚藥品的組合物中可添加最多為2％的非生物皮膚成分，它們與皮膚是細(xì)胞相容的，是所述產(chǎn)品藥物制劑的必要組分，和/或補(bǔ)充了該產(chǎn)品的局部生物活性，例如，所提到的主要是芳香劑，偶有少量的正確保持美容產(chǎn)品或皮膚治療產(chǎn)品的穩(wěn)定性和純度所需的輔劑。這些生物皮膚成分實(shí)際上形成了本發(fā)明的所有產(chǎn)品可根據(jù)傳統(tǒng)的技術(shù)，如兩相形式，由水包油或油包水的分散劑來配制和制得。表1-3整理列出了供配制油相和/或水相的生物皮膚成分，和根據(jù)用于美容產(chǎn)品所要補(bǔ)充成分的例子。在這些表中，左欄表示推薦的，應(yīng)當(dāng)明白，如前所述，每個(gè)生物皮膚成分與皮膚是天然性細(xì)胞相容的，并生物模擬了皮膚成分。其它欄目表示所述組分在下列分類里所屬的類別分類1基本上細(xì)胞相容的和/或可生物同化的組分，以構(gòu)成物形式存在于皮膚中(水、氨基、微量元素、維生素等)。分類2用生物技術(shù)手段、合成或萃取方法得到的大分子，它們?cè)诮M成和結(jié)構(gòu)上與皮膚成分相同或基本相同(DNA的鈉鹽，透明質(zhì)酸鈉等)。這些化合物與皮膚是細(xì)胞相容的，但它們?cè)谏锘蛏磉^程中顯示出代謝上的相互作用。然而，它們的生物作用比得上皮膚中存在的天然組分的作用(生物模擬性)。分類1和2的組分相互作用，即，它們都可作為活性劑并可作為賦形劑。分類3有用的且可被皮膚吸收的組分，它們可以來源于食品或飲食，或經(jīng)認(rèn)可的食料，它們必須是細(xì)胞相容的。這些組分相互作用它們可作為“皮膚-飲食”劑，并作為賦形劑。分類4惰性組分，即對(duì)皮膚沒有任何化學(xué)、生物或免疫作用的組分保留在表皮的表面細(xì)胞層里的化合物(例如石油膠狀物和其它無機(jī)來源的脂肪物質(zhì)，二氧化硅，二氧化鈦，氧化鋅或云母)。表1皮膚的細(xì)胞相容性范圍x0-1％xx1-10％xxx10-50％xxxx＞50％表2</tables>表3下面給出了本發(fā)明的美容產(chǎn)品的組成。產(chǎn)品1營(yíng)養(yǎng)物和濕潤(rùn)凝膠相A營(yíng)養(yǎng)組合物(氨基酸、維生素、微量元素)加到100DNA的鈉鹽2-5％防腐劑系統(tǒng)(葡萄糖/葡萄糖氧化酶/乳過氧化酶)0.9-1.1％相B粘多糖20-30％過氧化物歧化酶0.5-1％檸檬酸0.2-0.5％檸檬酸三鈉0.5-2％產(chǎn)品2清新和鎮(zhèn)定的噴霧劑相A營(yíng)養(yǎng)組合物(氨基酸、維生素、微量元素)加到100防腐劑系統(tǒng)(葡萄糖/葡萄糖氧化酶/乳過氧化酶)0.9-1.1％相B檸檬酸0.2-0.5％檸檬酸三鈉0.5-2％相C鼠李糖0.01-5％產(chǎn)品3供油性皮膚使用的游離基捕獲霜(1)相A乙酸生育酯0.2-2％硬脂酸3-5％角鯊烯2-7％三甘油酯2-7％相B水加到100L-精氨酸1-2％甘油1-2％檸檬酸0.2-0.5％檸檬酸三鈉0.5-2％相C營(yíng)養(yǎng)組合物(氨基酸、維生素、微量元素)45-55％防腐劑系統(tǒng)(葡萄糖/葡萄糖氧化酶/乳過氧化酶)0.9-1.1％超氧化物歧化酶0.5-1％產(chǎn)品4供干性皮膚用的保濕霜(2)相A油酸0.2-0.3％棕櫚酸0.2-0.3％二十二碳烷酸0.2-0.3％硬脂酸0.1-0.2％亞油酸0.1-0.2％花生酸0.05-0.1％三甘油酯0.1-0.2％膽固醇0.9-1％膽固醇酯0.02-0.04％磷脂1.5-2.5％角鯊烯3-7％相B水加到100L-精氨酸1-2％檸檬酸0.2-0.5％檸檬酸三鈉0.5-2％相C營(yíng)養(yǎng)組合物(氨基酸、維生素、微量元素)45-55％防腐劑系統(tǒng)(葡萄糖/葡萄糖氧化酶/乳過氧化酶)0.9-1.1％相D粘多糖1-3％產(chǎn)品5脫敏卸妝乳液相A硬脂酸2-5％角鯊烯2-7％三甘油酯2-7％相B水加到100L-精氨酸1-2％檸檬酸0.2-0.5％檸檬酸三鈉0.5-2％相C營(yíng)養(yǎng)組合物(氨基酸、維生素、微量元素)45-55％超氧化物歧化酶0.5-1％防腐劑系統(tǒng)0.9-1.1％果糖0.0005-1％產(chǎn)品6保濕洗劑相A水加到100L-絲氨酸1-3％甘油1-2％脲1-3％檸檬酸0.2-0.5％檸檬酸三鈉0.5-2％相B防腐劑系統(tǒng)(葡萄糖/葡萄糖氧化酶/乳過氧化酶)0.9-1.1％產(chǎn)品7干燥油相A角鯊烯30-70％三甘油酯30-70％產(chǎn)品8生物保護(hù)防曬霜相A乙酸生育酯0.2-2％硬脂酸3-5％角鯊烯2-7％三甘油酯2-7％氧化鈦1-20％相B水加到100L-精氨酸1-2％甘油1-2％檸檬酸0.2-0.5％檸檬酸三鈉0.5-2％相C防腐劑系統(tǒng)(葡萄糖/葡萄糖氧化酶/乳過氧化酶)0.9-1.1％產(chǎn)品9抗敏感和調(diào)節(jié)清洗乳液相A硬脂酸3-5％角鯊烯2-7％三甘油酯2-7％相B水加到100L-精氨酸1-2％甘油1-2％檸檬酸0.2-0.5％檸檬酸三鈉0.5-2％相C防腐劑系統(tǒng)(葡萄糖/葡萄糖氧化酶/乳過氧化酶)0.9-1.1％磷脂2-10％相D鼠李糖0.1-5％果糖0.0005-1％本發(fā)明的產(chǎn)品根據(jù)它們的配方或應(yīng)用，例如有洗劑、乳液、霜?jiǎng)?、肥皂等形式。它們有穩(wěn)定的單相、兩相或三相局部外用形式。權(quán)利要求1.一種美容或人體保健或皮膚治療產(chǎn)品，其特征在于它包括至少98％重量的生物皮膚成分，這些成分與皮膚是細(xì)胞相容的，經(jīng)相互作用一起表達(dá)出至少一種局部生物活性，該生物活性與至少一種生物皮膚成分的生物活性相同或不同，在所述產(chǎn)品的局部外用藥物劑型中組分是穩(wěn)定的，除水以外實(shí)際不上含任何非生物皮膚賦形劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的產(chǎn)品，其特征在于，所述的生物皮膚成分是皮膚成分的生物模擬物，在所述產(chǎn)品中每種模擬物的重量含量不同于皮膚里相同成分的重量含量。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的產(chǎn)品，其特征在于，大部分生物皮膚和生物模擬成分是皮膚的結(jié)構(gòu)性成分，另外少量的生物皮膚和生物模擬成分是皮膚營(yíng)養(yǎng)物。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的產(chǎn)品，其特征在于，每個(gè)生物皮膚成分選自構(gòu)成表皮或皮膚的生物、無機(jī)、有機(jī)或生物化學(xué)物質(zhì)，或整體。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的產(chǎn)品，其特征在于，至少一種生物皮膚成分選自皮膚營(yíng)養(yǎng)劑。6.根據(jù)權(quán)利要求4和5所述的產(chǎn)品，其特征在于，其組成中加有與皮膚細(xì)胞相容的非-生物皮膚成分。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的產(chǎn)品，其特征在于，它以兩相形式，如水包油或油包水分散劑組成。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的產(chǎn)品，其特征在于，它的整體組成是由與皮膚細(xì)胞相容的生物皮膚成分構(gòu)成。全文摘要這些產(chǎn)品的特征在于它們含至少90%重量的只與皮膚和皮膚細(xì)胞生物相容的成分,它們相互作用一起表達(dá)出至少一種局部外用的生物活性,該生物活性與至少一種與皮膚生物相容的成分的生物活性相同或不同,本發(fā)明也提供了所述產(chǎn)品的穩(wěn)定的局部外用性蓋侖制劑,實(shí)際上除水之外不含任何生物學(xué)上與皮膚不相容的賦形劑。文檔編號(hào)A61K6/00GK1244117SQ9880191公開日2000年2月9日申請(qǐng)日期1998年1月20日優(yōu)先權(quán)日1997年1月21日發(fā)明者讓－諾埃爾托雷爾申請(qǐng)人:讓－諾埃爾托雷爾