專利名稱：4－氨基乙氧基吲唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有多巴胺D2激動活性的用于抗精神病作用和抗震顫麻痹的4-氨基乙氧基吲唑衍生物。
背景技術(shù)：
用多巴胺自身受體激動劑產(chǎn)生抗精神病活性的努力已經(jīng)取得成功(Dorsini et al.，生物化學和精神藥理學(Biochem.Psychopharmacol)，16，645-648，1977；Tamminga et al.，科學(Science)，200，567-568，1975；and Tamminga et al.，精神病學(Psychiatry)，398-402，1986)。最近已見報用于檢測多巴胺D2受體固有活性的方法[Lahti et al.，分子藥理學(Mol.Pharm.)，42，432-438，(1993)]，用“低親和激動”(LowAg)態(tài)受體與“高親和激動”(HighAg)態(tài)受體的比例即LowAg/HighAg預(yù)測固有活性。這些比例與給定化合物的激動、部分激動和拮抗活性相關(guān)，所述活性表示了化合物引發(fā)抗精神病作用的能力特性。本發(fā)明化合物是具有不同程度固有活性的多巴胺激動劑，其中一些是選擇性自身受體拮抗劑，因此，是部分激動劑(即與突觸后D2多巴胺受體比較僅激活自身受體)。因此，它們提供了功能性調(diào)節(jié)的大腦多巴胺系統(tǒng)而無過量阻斷的突觸后多巴胺受體，已觀察到該突觸后多巴胺受體常常應(yīng)答于在治療精神分裂癥中有臨床效果的治療劑所表現(xiàn)的嚴重副作用。激活多巴胺自身受體導致神經(jīng)元啟動的凹區(qū)(well)減少以抑制多巴胺的合成和釋放，并因此提供控制多巴胺能系統(tǒng)活動過度的方式。同時發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有高度固有活性，因此它們能夠起天然神經(jīng)遞質(zhì)的作用，即起完全激動劑的作用。因此，它們在治療多巴胺濃度異常高的疾病中十分有效并且在治療帕金森氏疾病中似乎能夠用作多巴胺代用品。此外，本發(fā)明化合物基本是沒有錐體束外副作用(EPS)。
本發(fā)明概述本發(fā)明是由下列式I所示4-氨基乙氧基苯并咪唑衍生物
其中Y是氫、鹵素或C1-C6烷氧基；R1是氫或C1-C6烷基；X是亞甲基、氧或羰基；Ar是苯基或噻吩基，它們各自被1-2個獨立地選自下列取代基的基團任選取代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、鹵素、三氟甲基和苯基；n＝0-4。
該式I化合物也可以具有游離堿效用的可藥用酸加成鹽的形式使用。通過本領(lǐng)域眾所周知的制備方法與無機酸或有機酸形成所述的鹽。例如富馬酸、馬來酸、苯甲酸、抗壞血酸、pamoic、琥珀酸、雙亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、苦杏仁酸、肉桂酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、環(huán)己基氨基磺酸、磷酸和硝酸。
式I化合物通常通過下列流程圖所述全部順序制備流程圖I.
下列制備中間體和本發(fā)明化合物的實施例用于說明本發(fā)明并非以任何方式解釋為限制本申請。有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠知道本發(fā)明化合物存在其它合成路線，在此使用的試劑和中間體是市售的或根據(jù)標準文獻方法制備的。
中間體11-(2-氯乙氧基)-2-甲基-3-硝基苯向2-甲基-3-硝基苯酚(3.0g，19.6mmol)、三苯基膦(7.2g，27.4mmol)和氯乙醇(1.89g，23.5mmol)在無水四氫呋喃(70ml)中的溶液中緩慢加入疊氮二甲酸二乙酯(4.78g，27.4mmol)的溶液。1小時后，反應(yīng)完全，除去溶劑并將殘渣溶解在1∶1的乙酸乙酯-己烷(150ml)中，30分鐘后，過濾固體三苯基膦氧化物，再次除去溶劑。通過層析法(20％乙酸乙酯-己烷)純化粗品，得到4.2g(100％)淡黃色固體mp58-59℃。
元素分析C9H10ClNO3計算值C，50.13；H，4.68；N，6.50實測值C，50.15；H，4.66；N，6.47中間體21-(2-氯乙氧基)-2-甲基-3-氨基苯在50psi下，在含有500mg、5％P/C的乙醇(200ml)中將1-(2-氯乙氧基)-2-甲基-3-硝基苯(10.7g，50mmol)的混合物氫化4小時，通過Solka Floc過濾催化劑，真空下，除去溶劑，得到9.1g(98.8％)黃色油1H NMR(CDCl3)δ2.76(3H，s)，3.92(2H，t，J＝5.9Hz)，4.40(2H，t，J＝5.9Hz)，6.70(1H，d，J＝)，7.46(1H，app t，J＝)，8.04(1H，d，J＝)，8.24(1H，s)。
中間體31-乙?；?4-(2-氯乙氧基)-吲唑在80℃下，向1-(2-氯乙氧基)-2-甲基-3-氨基苯(9.0g，48.6mmol)、乙酸酐(15.4ml，163mmol)和乙酸鉀(5.0g，51mmol)的混合物中滴加亞硝酸異戊酯(10ml，75mmol)。在80℃下，攪拌反應(yīng)物18小時，然后將其冷卻至室溫并過濾，濃縮溶劑，將隨后形成的固體過濾并用己烷洗滌，得到9.3g(79.5％)黃色固體mp77-79℃；IR(KBr)1710cm-1；MS EI m/e 238/240(M+)；1H NMR(CDCl3)δ2.79(3H，s)，3.91(2H，t，J＝5.9Hz)，4.41(2H，t，J＝5.9Hz)，6.69(1H，d，J＝8Hz)，7.44(1H，app t，J＝8Hz)，8.03(1H，d，J＝8Hz)，8.23(1H，d，J＝1Hz)。
元素分析C11H11ClN2O3計算值C，55.36；H，4.65；N，11.74實測值C，55.17；H，4.52；N，11.40實施例1芐基-[2-(1H-吲唑-4-基氧基)-乙基]-胺將1-乙?；?4-(2-氯乙氧基)-吲唑(1.0g，4.2mmol)和芐胺(1.8g，16.8mmol)在無水二甲基亞砜(10ml)中的溶液在100℃加熱18小時。用乙醚(100ml)稀釋反應(yīng)物并用10％碳酸鈉水溶液、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥、過濾并除去溶劑，用層析法(3％甲醇-二氯甲烷)純化，得到600mg(53％)黃色固體107-108℃，在乙醇中制備草酸鹽，得到白色固體mp220-221℃。
元素分析C16H17N3O·C2H2O4計算值C，60.50；H，5.36；N，11.76實測值C，60.23；H，5.23；N，11.62實施例2[2-(1H-吲唑-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-基甲基-胺按照實施例1的方法并用2-噻吩甲基胺代替芐胺，得到產(chǎn)率為87％的標題化合物，從乙醇中分離作為化合物的草酸鹽，mp220-221℃(分鐘)。
元素分析C14H15N3OS·C2H2O4
計算值C，52.84；H，4.71；N，11.55實測值C，52.72；H，4.61；N，11.55實施例3[2-(1H-吲唑-4-基氧基)-乙基]-噻吩-3-基甲基-胺按照實施例1的方法并用2-噻吩甲基胺代替芐胺，得到產(chǎn)率為87％的標題化合物，從乙醇中分離作為化合物的草酸鹽，mp215-216℃(分鐘)。
元素分析C14H15N3OS·C2H2O4計算值C，52.84；H，4.71；N，11.55實測值C，52.72；H，4.61；N，11.37藥理學本發(fā)明化合物是多巴胺自身受體激動劑，即它們用以調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的合成和釋放。因此，它們適用于治療多巴胺能系統(tǒng)疾病，如精神分裂癥、帕金森氏疾病和圖雷特氏病。所述治療劑對突觸后多巴胺D2受體是部分激動劑并因此用于治療酒癮和藥物成癮。
通過Seemen和Schaus的改良標準試驗測試方法(歐洲藥理學雜志(European Journal of Pharmacology)203，105-109，1991)確定多巴胺自身受體的親和力，其中勻化的鼠紋狀體腦組織用3H-quinpirole(Quin)和不同濃度的測試化合物孵育，過濾和洗滌，并在β平板(Betaplate)閃爍計數(shù)器上計數(shù)。
通過Fields等人(Brain ares.，136，578(1977)和Yamamura等人的標準試驗測試方法，(eds.，編輯神經(jīng)遞質(zhì)的結(jié)合受體(Neurotransmitter Receptor Binding)，Raven Press，N.Y.(1978))確定多巴胺D-2受體的高親和力。其中勻化的邊緣腦組織用3H-螺環(huán)哌啶酮(Spiper)和不同濃度的測試化合物孵育，過濾和洗滌并用氫氟閃爍混合器(National Diagnostrics)振動，在Packard 460 CD閃爍計數(shù)器上計數(shù)。
下表給出了本發(fā)明代表性化合物的測試結(jié)果。
因此，本發(fā)明化合物影響了神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的合成，并因此用于治療多巴胺能的疾病，如精神分裂癥、帕金森氏疾病、圖雷特氏病、酗酒、可卡因成癮和類似的藥物成癮。
藥物組合物適用于含有本發(fā)明化合物的藥物組合物的載體能夠包括一種或多種物質(zhì)，該物質(zhì)也可以起矯味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓縮助劑、粘合劑或生劑-崩解劑或包囊材料的作用。在粉劑中，載體是與精細活性成分混合的精細固體。在片劑中，活性成分與具有必要的壓縮性質(zhì)的載體以適當?shù)谋壤旌喜⒈粨v壓制成需要的形狀和大小。粉劑和片劑優(yōu)選含有至多99％活性成分，合適的固體載體包括例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷、低熔點蠟和離子交換樹脂。
液體載體可以用于制備溶液、懸浮液、乳劑、糖漿和酏劑。本發(fā)明活性成分能夠被溶解于或懸浮于可藥用液體載體中，如水、有機溶劑、兩者的混合物或可藥用油或脂肪。液體載體能夠含有其它合適的可藥用添加劑，如增溶劑、乳化劑、緩沖液、防腐劑、甜味劑、矯味劑、懸浮劑、增稠劑、色素、粘稠度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑。適合口服和腸胃外給藥的液體載體的實例包括水(尤其含有上述的添加劑，例如纖維素衍生物、優(yōu)選羧甲基纖維素鈉的溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，如二醇類)及其衍生物和油(例如分餾的椰子油和花生油)。用于腸胃外給藥的載體可以是含油酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。在用于腸胃外給藥的無菌液體形式的組合物中采用無菌液體載體。
成為無菌液或懸浮液的液體藥物組合物可以經(jīng)例如肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射施用。無菌溶液也可以靜脈內(nèi)給藥，口服給藥可以是液體或固體組合物形式。
優(yōu)選藥物組合物是單位劑量形式，例如片劑或膠囊。在這些形式中，組合物再分成含有適當量活性成分的單位劑量，單位劑量形式可以是包裝的組合物，例如包裝粉劑、瓶劑、安瓿劑、預(yù)裝注射劑或含有液體的扁本劑。單位劑量形式可以是例如膠囊或片劑本身，或是適當數(shù)量存在包裝形式中的任何所述組合物。
在治療特殊精神病中使用的劑量必須由主治醫(yī)師主觀決定，所涉及的可變因素包括特殊精神病和患者的大小、年齡和反應(yīng)模式。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽
其中Y是氫、鹵素或C1-C6烷氧基；R1是氫或C1-C6烷基；X是亞甲基、氧或羰基；Ar是苯基或噻吩基，它們各自被1-2個獨立地選自下列取代基的基團任選取代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、鹵素、三氟甲基和苯基；n＝0-4。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是芐基-[2-(1H-吲唑-4-基氧基)-乙基]-胺或其可藥用鹽。
3.按照權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是[2-(1H-吲唑-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-基甲基-胺或其可藥用鹽。
4.按照權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是[2-(1H-吲唑-4-基氧基)-乙基]-噻吩-3-基甲基-胺或其可藥用鹽。
5.一種用于治療對多巴胺D2激動劑治療有反應(yīng)的哺乳類動物疾病的方法，該方法包括給需要治療的哺乳類動物施用治療有效量的下式化合物或其可藥用鹽
其中Y是氫、鹵素或C1-C6烷氧基；R1是氫或C1-C6烷基；X是亞甲基、氧或羰基；Ar是苯基或噻吩基，它們各自被1-2個獨立地選自下列取代基的基團任選取代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、鹵素、三氟甲基和苯基；n＝0-4。
6.按照權(quán)利要求5的方法，其中治療的疾病是精神分裂癥。
7.按照權(quán)利要求5的方法，其中治療的疾病是帕金森氏疾病。
8.按照權(quán)利要求5的方法，其中治療的疾病是圖雷特氏病。
9.按照權(quán)利要求5的方法，其中治療的疾病是藥物成癮或酒癮。
10.一種藥物組合物，其含有可藥用載體和治療有效量的下式化合物或其可藥用鹽
其中Y是氫、鹵素或C1-C6烷氧基；R1是氫或C1-C6烷基；X是亞甲基、氧或羰基；Ar是苯基或噻吩基，它們各自被1-2個獨立地選自下列取代基的基團任選取代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、鹵素、三氟甲基和苯基；n＝0-4。
全文摘要
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物或其可藥用鹽,其中:Y是氫、鹵素或C
文檔編號A61P25/18GK1248246SQ98802635
公開日2000年3月22日 申請日期1998年2月13日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月18日
發(fā)明者R·E·穆肖, A·J·韋爾維斯 申請人:美國家用產(chǎn)品公司