專利名稱：2,3－二氮雜萘酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型的2，3-二氮雜萘酮(phthalazinones)，及其在藥學(xué)工業(yè)制備藥物上的應(yīng)用。已知的技術(shù)背景國際專利申請WO91/12251說明了具有支氣管舒張和抑制血栓烷A2合成酶性質(zhì)的2，3-二氮雜萘酮化合物。國際專利申請WO94/12461說明了作為選擇性PDE4抑制劑的3-芳基-噠嗪-6-酮。發(fā)明的介紹已發(fā)現(xiàn)將在以下更詳細(xì)說明的2，3-二氮雜萘酮類化合物具有驚人的及特別有益的性質(zhì)。
本發(fā)明涉及式I化合物及其鹽類，
其中R1是1-4C-烷氧基或完全或主要被氟取代的1-4C-烷氧基，R2是1-8C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基甲氧基或完全或主要被氟取代的1-4C-烷氧基，R3和R4都是氫或一起形成一附加鍵，R5是R6、-CmH2m-R7、-CnH2n-C(O)R8、-CH(R9)2或-CpH2p-Ar，其中R6是氫(H)、1-8C-烷基、3-10C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基甲基、3-7C-鏈烯基、3-7C-鏈炔基、苯基-3-4C-鏈烯基、7-10C-多環(huán)烷基、萘基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、肉啉基、異喹啉基、喹啉基、2，3-二氫化茚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、噁唑基、噻唑基、N-甲基哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基或非取代的或由R61和/或R62取代的苯基，其中R61是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、硝基、鹵素、羧基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、羥基-1-4C-烷基、氨基、一或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、氨基羰基、一或二-1-4C-烷基氨基羰基、氨基磺?；?、一或二-1-4C-烷基氨基磺?；?、4-甲基苯磺酰胺基、四唑-5-基、2-(1-4C-烷基)四唑-5-基或2-芐基-四唑-5-基，和R62是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、硝基或鹵素，R7是羥基、鹵素、氰基、硝基、硝基氧基(-O-NO2)、羧基、羧基苯氧基、苯氧基、1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基甲氧基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基、氨基羰基、一或二-1-4C-烷基氨基羰基、氨基、一或二-1-4C-烷基氨基或非取代的或由R71和/或R72取代的哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或嗎啉基，其中R71是羥基、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基羰基，和R72是1-4C-烷基、羧基、氨基羰基或1-4C-烷氧基羰基，R8是非取代的或由R81和/或R82取代的苯基、萘基、菲基或蒽基，其中R81是羥基、鹵素、氰基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、氨基羰基、一或二-1-4C-烷基氨基羰基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷氧基羰基、氨基、一或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基或完全或主要被氟取代的1-4C-烷氧基，和R82是羥基、鹵素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或完全或主要被氟取代的1-4C-烷氧基，R9是-CqH2q-苯基，Ar是未取代的苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、肉啉基、異喹啉基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、N-苯并琥珀酰亞胺基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、2-(1-4C-烷基)-噻唑-4-基或由R10和/或R11取代的苯基，其中R10是羥基、鹵素、硝基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、羧基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷氧基羰基、氨基、一或二-1-4C-烷基-氨基、1-4C-烷基羰基氨基、氨基羰基或一或二-1-4C-烷基氨基-羰基，以及R11是羥基、鹵素、硝基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，m 是1-8的整數(shù)，n 是1-4的整數(shù)，p 是1-6的整數(shù)，q 是0-2的整數(shù)。
本發(fā)明的一實(shí)施方案(實(shí)施方案a)是式I化合物及其鹽類，其中R1是1-4C-烷氧基或完全或主要被氟取代的1-4C-烷氧基，R2是1-8C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基甲氧基或完全或主要被氟取代的1-4C-烷氧基，R3和R4都是氫或一起形成一附加鍵，R5是R6、-CmH2m-R7、-CnH2n-C(O)R8、-CH(R9)2或-CpH2p-Ar，其中R6是氫(H)、1-8C-烷基、3-10C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基甲基、3-7C-鏈烯基、3-7C-鏈炔基、苯基-3-4C-鏈烯基、冰片基、降冰片基、金剛烷基或非取代的或由R61和/或R62取代的苯基，其中R61是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、硝基或鹵素，和R62是1-4C-烷基、硝基或鹵素，R7是羥基、鹵素、氰基、硝基、羧基、苯氧基、1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基甲氧基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基、氨基羰基、一或二-1-4C-烷基氨基羰基、氨基、一或二-1-4C-烷基氨基或非取代的或由R71和/或R72取代的哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或嗎啉基，其中R71是羥基、1-4C-烷基、1-4C-羥基烷基或1-4C-烷氧基羰基，和R72是1-4C-烷基、羧基、氨基羰基或1-4C-烷氧基羰基，R8是非取代的或由R81和/或R82取代的苯基、萘基、菲基或蒽基，其中R81是羥基、鹵素、氰基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、氨基羰基、一或二-1-4C-烷基氨基羰基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷氧基羰基、氨基、一或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、或完全或主要被氟取代的1-4C-烷氧基，和R82是羥基、鹵素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或完全或主要被氟取代的1-4C-烷氧基，R9是-CqH2q-苯基，Ar是未取代的苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、肉啉基、異喹啉基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、2-(1-4C-烷基)-噻唑-4-基或由R10和/或R11取代的苯基，其中R10是羥基、鹵素、硝基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、羧基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷氧基羰基、氨基、一或二-1-4C-烷基-氨基、1-4C-烷基羰基氨基、氨基羰基或一或二-1-4C-烷基氨基羰基，以及R11是羥基、鹵素、硝基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，m 是1-8的整數(shù)，n 是1-4的整數(shù)，p 是1-4的整數(shù)，q 是0-2的整數(shù)。
1-8C-烷基是具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基。實(shí)例是辛基、庚基、異庚基(5-甲基己基)、己基、異己基(4-甲基戊基)、新己基(3，3-二甲基丁基)、新戊基(2，2-二甲基丙基)、戊基、異戊基(3-甲基丁基)、1-乙基丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基。
1-4C-烷基是具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。實(shí)例是丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基。
1-4C-烷氧基是除氧原子外還含有具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的基團(tuán)。在本發(fā)明內(nèi)容中可被提到的具有1-4個碳原子的烷氧基是，例如，丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、異丙氧基、乙氧基和甲氧基。
完全或主要被氟取代的1-4C-烷氧基是，例如，2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基以及尤其是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基和二氟甲氧基。
1-8C-烷氧基是除氧原子外還含有具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基的基團(tuán)。在本發(fā)明內(nèi)容中可被提到的具有1-8個碳原子的烷氧基是，例如，辛氧基、庚氧基、異庚氧基(5-甲基己氧基)、己氧基、異己氧基(4-甲基戊氧基)、新己氧基(3，3-二甲基丁氧基)、戊氧基、異戊氧基(3-甲基丁氧基)、新戊氧基(2，2-二甲基丙氧基)、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、異丙氧基、乙氧基和甲氧基。
3-7C-環(huán)烷氧基指環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基或環(huán)庚氧基，其中優(yōu)選環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基和環(huán)戊氧基。
3-7C-環(huán)烷基甲氧基指環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基、環(huán)戊基甲氧基、環(huán)己基甲氧基或環(huán)庚基甲氧基，其中優(yōu)選環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基和環(huán)戊基甲氧基。
3-7C-環(huán)烷基指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
3-7C-環(huán)烷基甲基指由以上所提的3-7C-環(huán)烷基之一取代的甲基。可被提及的實(shí)例是環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基和環(huán)己基甲基。
3-7C-鏈烯基是具有3-7個碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基。優(yōu)選的實(shí)例是2-丁烯基、3-丁烯基、1-丙烯基和2-丙烯基(烯丙基)。
3-7C-鏈炔基是具有3-7個碳原子的直鏈或支鏈的鏈炔基。優(yōu)選的實(shí)例是2-戊炔基、2-丁炔基、3-丁炔基和2-丙炔基(炔丙基)。
7-10C-多環(huán)烷基指7-10C-二環(huán)烷基或7-10C-三環(huán)烷基，如冰片基、降冰片基或金剛烷基。
苯基-3-4C鏈烯基是，例如，苯基丙-1-烯-3-基。
本發(fā)明意義中的鹵素是溴、氯和氟。
1-4C-烷基羰基是與以上所提的1-4C-烷基之一鍵合的羰基。實(shí)例是乙?；?CH3C(O)-)。
1-4C-烷基羰基氧基除氧原子外還含有以上所提的1-4C-烷基羰基之一。實(shí)例是乙酰氧基(CH3C(O)-O-)。
1-4C-烷基羰基氨基是，例如，乙酰胺基(-NH-C(O)-CH3)。
1-4C-烷氧基羰基是與以上所提的1-4C-烷氧基之一鍵合的羰基。實(shí)例是乙氧基羰基(CH3CH2O-C(O)-)和甲氧基羰基(CH3O-C(O)-)。
一或二-1-4C-烷基氨基羰基是，例如，甲氨基羰基、二甲氨基羰基和二乙氨基羰基。
一或二-1-4C-烷基氨基是，例如，甲氨基、二甲氨基和二乙氨基。
一或二-1-4C-烷基氨基磺?；概c以上所提的一或二-1-4C-烷基氨基之一鍵合的磺?；?。可被提及的實(shí)例是甲氨基磺?；?、二甲氨基磺酰基和乙氨基磺?；?。
羥基-1-4C烷基指被羥基取代的以上所提的1-4C-烷基之一?？杀惶峒暗膶?shí)例是羥基甲基、2-羥基乙基或3-羥基丙基。
羧基-1-4C烷基是，例如，羧甲基(-CH2COOH)和羧乙基(-CH2CH2COOH)。
-CmH2m-、-CnH2n-、-CpH2p-和-CpH2p-可以是直鏈或支鏈基團(tuán)?？杀惶峒暗?CmH2m-基團(tuán)的實(shí)例是亞辛基、亞庚基、異亞庚基(2-甲基-亞己基)、亞己基、異亞己基(2-甲基亞戊基)、新亞己基(2，2-二甲基亞丁基)、亞丁基、異亞丁基、仲亞丁基、叔亞丁基、亞丙基、異亞丙基、亞乙基、1-甲基亞甲基和亞甲基。
可被提及的-CpH2p-基團(tuán)的實(shí)例是亞己基、異亞己基(2-甲基亞戊基)、新亞己基(2，2-二甲基亞丁基)、亞丁基、異亞丁基、仲亞丁基、叔亞丁基、亞丙基、異亞丙基、亞乙基、1-甲基亞甲基和亞甲基。
可被提及的-CmH2m-基團(tuán)的實(shí)例是亞丁基、異亞丁基、仲亞丁基、叔亞丁基、亞丙基、異亞丙基、亞乙基、1-甲基亞甲基和亞甲基。
可被提及的-CqH2q-基團(tuán)的實(shí)例是亞乙基、1-甲基亞甲基和亞甲基。q是0(零)時，-CqH2q-代表共價鍵。
作為定義為-CpH2p-Ar取代基的組分(Ar)并含有-NH-(亞氨基)的氮雜-雜環(huán)，如吡咯、咪唑、苯并咪唑、苯并三唑或苯并琥珀酰亞胺，優(yōu)選通過它們的亞氨基-氮與以上定義的-CpH2p-基團(tuán)鍵合。
式I化合物的適當(dāng)?shù)柠}依取代基而定，都是酸加成鹽或與堿形成的鹽。特別提到可用藥學(xué)上常用的無機(jī)和有機(jī)酸和堿制備的藥理上可耐受的鹽。那些適當(dāng)?shù)柠}，一方面是與酸形成的水溶性或水不容性酸加成鹽，例如，與鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、枸櫞酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、樸酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羥基-2-萘酸形成的鹽，制備鹽中所用的酸依所涉及的是一元或多元酸以及依所要求的鹽采用等摩爾量的比率或不同摩爾量的比率。
另一方面，依其取代基而定的與堿的鹽也是合適的。與堿形成的鹽的實(shí)例是所提的鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽、鈦鹽、銨鹽、葡甲銨鹽或鈲鹽，同樣，在制備鹽中使用等摩爾量的比率或不同摩爾量比率的堿。
可將藥理上不能耐受的鹽，例如以工業(yè)規(guī)模制備本發(fā)明化合物中生成的工藝產(chǎn)物，通過本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員熟悉的方法轉(zhuǎn)化成藥理學(xué)上可耐受的鹽。
根據(jù)專業(yè)知識可知，本發(fā)明化合物及其鹽可含有，例如在分離結(jié)晶時，不同量的溶劑。因此，本發(fā)明的范圍包括所有的溶劑化物，特別是式I化合物的所有水合物及溶劑化物以及特別是式I化合物鹽的所有水合物。
特別強(qiáng)調(diào)的式I化合物及其鹽類是那些化合物，其中R1是1-4C-烷氧基或完全或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基甲氧基或完全或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，R3和R4都是氫或一起形成一附加鍵，R5是R6、-CmH2m-R7、-CnH2n-C(O)R8、-CH(R9)2或-CpH2p-Ar，其中R6是氫、1-8C-烷基、3-8C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基甲基、3-7C-鏈烯基、3-7C-鏈炔基、苯基-3-4C-鏈烯基、冰片基、降冰片基、金剛烷基、萘基、吡啶基、喹喔啉基、2，3-二氫化茚基、苯并噻唑基、N-甲基哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基或非取代的或由R61和/或R62取代的苯基，其中R61是1-2C-烷基、1-2C-烷氧基、硝基、鹵素、羧基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、羥基-1-4C-烷基、氨基、一或二-1-4C-烷基氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、一或二-1-4C-烷基氨基磺?；?、4-甲基苯磺酰胺基、四唑-5-基、2-(1-4C-烷基)四唑-5-基或2-芐基四唑-5-基，和R62是1-2C-烷基、1-2C-烷氧基、硝基或鹵素，R7是羥基、鹵素、羧基、硝基氧基(-O-NO2)、苯氧基、羧基苯氧基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基、氨基羰基、一或二-1-4C-烷基氨基羰基、氨基、一或二-1-4C-烷基氨基或非取代的或由R71和/或R72取代的哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中R71是羥基、1-4C-烷基、1-4C-羥基烷基或1-4C-烷氧基羰基，和R72是1-4C-烷基、羧基、氨基羰基或1-4C-烷氧基羰基，R8是非取代的或由R81和/或R82取代的苯基或萘基，其中R81是羥基、鹵素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷基羰基氨基或完全或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，和R82是鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R9是-CqH2q-苯基，Ar是未取代的苯基、萘基、吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、N-苯并琥珀酰亞胺基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、2-(1-2C-烷基)-噻唑-4-基或由R10和/或R11取代的苯基，其中R10是羥基、鹵素、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、羧基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷氧基羰基，和R11是羥基、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，m 是1-8的整數(shù)，n 是1-4的整數(shù)，p 是1-6的整數(shù)，q 是0-1的整數(shù)。
特別強(qiáng)調(diào)的實(shí)施方案a的式I化合物和其鹽類是那些化合物，其中R1是1-4C-烷氧基或完全或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基或完全或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，R3和R4都是氫或一起形成一附加鍵，R5是R6、-CmH2m-R7、-CnH2n-C(O)R8、-CH(R9)2或-CpH2p-Ar，其中R6是氫、1-8C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基甲基、3-7C-鏈烯基、3-7C-鏈炔基、苯基-3-4C-鏈烯基或非取代的或由R61和/或R62取代的苯基，其中R61是1-2C-烷基、1-2C-烷氧基或鹵素，R62是1-2C-烷基、硝基或鹵素，R7是羥基、羧基、苯氧基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基、氨基羰基、一或二-1-4C-烷基氨基羰基、氨基、一或二-1-4C-烷基氨基或非取代的或由R71和/或R72取代的哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中R71是羥基、1-4C-烷基、1-4C-羥基烷基或1-4C-烷氧基羰基，和R72是1-4C-烷基、羧基、氨基羰基或1-4C-烷氧基羰基，R8是非取代的或由R81和/或R82取代的苯基或萘基，其中R81是羥基、鹵素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷基羰基氨基或完全或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，和R82是鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R9是-CqH2q-苯基，Ar是未取代的苯基、萘基、吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、2-(1-2C-烷基)-噻唑-4-基或由R10和/或R11取代的苯基，其中R10是羥基、鹵素、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、羧基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷氧基羰基，和R11是羥基、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，和m 是1-8的整數(shù)，n 是1-4的整數(shù)，p 是1-4的整數(shù)，q 是0-1的整數(shù)。
特別強(qiáng)調(diào)的是式I化合物及其鹽類是那些化合物，其中R1是甲氧基、乙氧基或二氟甲氧基，R2是1-4C-烷氧基、二氟甲氧基、3-5C-環(huán)烷氧基或3-5C-環(huán)烷基甲氧基，R3和R4都是氫或一起形成一附加鍵，R5是R6、-CmH2m-R7、-CnH2n-C(O)R8、-CH(R9)2或-CpH2p-Ar，其中R6是氫、1-8C-烷基、3-8C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基甲基、3-4C-鏈烯基、3-4C-鏈炔基、苯基-3-4C-鏈烯基、金剛烷基、吡啶基、喹喔啉基、2，3-二氫化茚基、苯并噻唑基、N-甲基哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、非取代的或由R61和/或R62取代的苯基，其中R61是1-2C-烷基、1-2C-烷氧基、硝基、鹵素、羧基、羧基-1-2C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、羥基-1-2C-烷基、氨基、氨基磺?；?、4-甲基苯磺酰胺基、2-(1-2C-烷基)四唑-5-基或2-芐基四唑-5-基，和R62是1-2C-烷基或鹵素，R7是羥基、鹵素、羧基、硝基氧基(-O-NO2)、苯氧基、羧基苯氧基、1-4C-烷氧基羰基、氨基羰基、一或二-1-4C-烷基氨基羰基、氨基、一或二-1-4C-烷基氨基或非取代的或由R71和/或R72取代的哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中R71是羥基、1-4C-烷基、1-4C-羥基烷基或1-4C-烷氧基羰基，和R72是1-4C-烷基、羧基、氨基羰基或1-4C-烷氧基羰基，R8是非取代的或由R81取代的苯基或萘基，其中R81是鹵素或1-4C-烷氧基，R9是-CqH2q-苯基，Ar是未取代的苯基、萘基、吡啶基、苯并咪唑基、苯并三唑基、N-苯并琥珀酰亞胺基、咪唑基、噻唑基、2-(1-2C-烷基)-噻唑-4-基或由R10和/或R11取代的苯基，其中R10是羥基、鹵素、1-2C-烷基、三氟甲基、1-2C-烷氧基、羧基、羧基-1-2C-烷基或1-2C-烷氧基羰基，和R11是鹵素、1-2C-烷基或1-2C-烷氧基，m 是1-8的整數(shù)，n 是1-6的整數(shù)，p 是1或2，q 是0或1。
特別強(qiáng)調(diào)的是實(shí)施方案a的式I化合物和其鹽類是那些化合物，其中R1是甲氧基、乙氧基或二氟甲氧基，R2是1-4C-烷氧基、二氟甲氧基或3-5C-環(huán)烷氧基，R3和R4都是氫或一起形成一附加鍵，R5是R6、-CmH2m-R7、-CnH2n-C(O)R8、-CH(R9)2或-CpH2p-Ar，其中R6是氫、1-8C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基甲基、3-4C-鏈烯基、3-4C-鏈炔基、苯基-3-4C-鏈烯基或非取代的或由R61和/或R62取代的苯基，其中R61是1-2C-烷基、1-2C-烷氧基或鹵素，和R62是1-2C-烷基或鹵素，R7是羥基、羧基、苯氧基、1-4C-烷氧基羰基、氨基羰基、一或二-1-4C-烷基氨基羰基、氨基、一或二-1-4C-烷基氨基或非取代的或由R71和/或R72取代的哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中R71是羥基、1-4C-烷基、1-4C-羥基烷基或1-4C-烷氧基羰基，和R72是1-4C-烷基、羧基、氨基羰基或1-4C-烷氧基羰基，R8是非取代的或由R81取代的苯基或萘基，其中R81是鹵素或1-4C-烷氧基，R9是-CqH2q-苯基，Ar是未取代的苯基、萘基、吡啶基、苯并三唑基、噻唑基、2-(1-2C-烷基)-噻唑-4-基或由R10和/或R11取代的苯基，其中R10是羥基、鹵素、1-2C-烷基、三氟甲基、1-2C-烷氧基、羧基、羧基-1-2C-烷基或1-2C-烷氧基羰基，和R11是鹵素、1-2C-烷基或1-2C-烷氧基，m 是1-6的整數(shù)，n 是1或2，p 是1或2，q 是0或1。
優(yōu)選的式I化合物及其鹽類是那些化合物，其中R1是甲氧基或乙氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、環(huán)丙基甲氧基或環(huán)戊氧基，R3和R4都是氫或一起形成一附加鍵，R5是R6、-CmH2m-R7、-CnH2n-C(O)R8、-CH(R9)2或-CpH2p-Ar，其中R6是氫、1-8C-烷基、3-8C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基甲基、烯丙基、2-丙炔基、苯基-反-丙-1-烯-3-基、金剛烷基、吡啶基、喹喔啉基、2，3-二氫化茚基、苯并噻唑基、N-甲基哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基或非取代的或由R61取代的苯基，其中R61是1-4C-烷基、硝基、鹵素、羧基、羧甲基、羥基-1-2C-烷基、氨基、氨基磺?；?、4-甲基苯磺酰胺基、2-乙基四唑-5-基或2-芐基四唑-5-基，R7是羥基、鹵素、羧基、硝基氧基(-O-NO2)、苯氧基、羧基苯氧基、1-4C-烷氧基羰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、二甲氨基羰基、1-哌啶基或N-甲基-4-哌啶基，R8是苯基、2-甲氧基苯基、4-氯苯基或2-萘基，R9是-CqH2q-苯基，Ar是未取代的苯基、吡啶基、苯并咪唑基、苯并三唑基、N-苯并琥珀酰亞胺基、咪唑基、2-甲基-噻唑-4-基或由R10和/或R11取代的苯基，其中R10是羥基、鹵素、甲氧基、三氟甲基、羧基、羧甲基或甲氧基羰基，R11是甲氧基，m 是1-8的整數(shù)，n 是1，p 是1-6的整數(shù)，q 是0。
實(shí)施方案a的優(yōu)選的式I化合物和其鹽類是那些化合物，其中R1是甲氧基或乙氧基，R2是甲氧基、乙氧基或環(huán)戊氧基，R3和R4都是氫或一起形成一附加鍵，R5是R6、-CmH2m-R7、-CnH2n-C(O)R8、-CH(R9)2或-CpH2p-Ar，其中R6是氫、1-6C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基甲基、烯丙基、2-丙炔基、苯基或苯基-反-丙-1-烯-3-基，R7是羥基、羧基、苯氧基、1-4C-烷氧基羰基、二甲氨基、二甲氨基羰基、1-哌啶基或N-甲基-4-哌啶基，R8是苯基、2-甲氧基苯基、4-氯苯基或2-萘基，R9是-CqH2q-苯基，Ar是未取代的苯基、吡啶基、苯并三唑基、2-甲基-噻唑-4-基或由R10和/或R11取代的苯基，其中R10是羥基、鹵素、甲氧基、三氟甲基、羧基、羧甲基或甲氧基羰基，R11是甲氧基，m 是1-6的整數(shù)，n 是1，p 是1或2，q 是0。
特別優(yōu)選的式I化合物及其鹽類是那些化合物，其中R1是甲氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、環(huán)丙基甲氧基或環(huán)戊基氧基，R3和R4都是氫或一起形成一附加鍵，R5是R6、-CnH2n-C(O)R8或-CpH2p-Ar，其中R6是3-8C-烷基、5-8C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基甲基、金剛烷基、喹喔啉基、2，3-二氫化茚基、苯并噻唑基、四氫吡喃基、四氫噻喃基或非取代的或由R61取代的苯基，其中R61是1-4C-烷基、硝基、鹵素、羧基、羧甲基、羥基-1-2C-烷基、氨基磺?；?、4-甲基苯磺酰胺基、2-乙基四唑-5-基或2-芐基四唑-5-基，R8是苯基或2-萘基，Ar是未取代的苯基、苯并咪唑基、N-苯并琥珀酰亞胺基、咪唑基或由R10取代的苯基，其中R10是羥基、鹵素、甲氧基、三氟甲基或羧基，n 是1，p 是1-6的整數(shù)。
實(shí)施方案a的特別優(yōu)選的式I化合物和其鹽類是那些化合物，其中R1是甲氧基或乙氧基，R2是甲氧基、乙氧基或環(huán)戊氧基，R3和R4都是氫或一起形成一附加鍵，R5是R6、-CmH2m-R7、-CnH2n-C(O)R8、-CH(R9)2或-CpH2p-Ar，其中R6是1-6C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基甲基、烯丙基、2-丙炔基、苯基或苯基-反-丙-1-烯-3-基，R7是羥基、羧基或苯氧基，R8是苯基、2-甲氧基苯基、4-氯苯基或2-萘基，R9是-CqH2q-苯基，Ar是未取代的苯基、吡啶基、苯并三唑基、2-甲基-噻唑-4-基或由R10和/或R11取代的苯基，其中R10是羥基、鹵素、甲氧基、三氟甲基、羧基、羧甲基或甲氧基羰基，R11是甲氧基，m 是1-6的整數(shù)，n 是1，p 是1或2，q 是0。
式I化合物是在4a和8a位上具有手性中心的手性化合物。
編號
因此，本發(fā)明包括所有可想到的純的非對映體和純的對映體，以及其與比率無關(guān)的所有混合物，包括外消旋物。優(yōu)選的是那些化合物，其中4a和8a位上的氫原子是順式構(gòu)型。特別優(yōu)選的是其中4a位是S而8a位是R的絕對構(gòu)型(根據(jù)Cahn、Ingold和Prelog規(guī)則)的化合物?？捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)熟練人員熟知的方法將外消旋物分成相應(yīng)的對映體。優(yōu)選在環(huán)己基甲酸(起始化合物A、B、D和G)或1，2，3，6-四氫苯甲酸(起始化合物C、E和F)階段，在光學(xué)活性分離劑的幫助下將外消旋混合物分離成兩個非對映體?？杀惶峒暗姆蛛x劑，例如，光學(xué)活性胺如(+)-和(-)-形式的α-苯乙胺和麻黃堿，或光學(xué)活性生物堿如辛可寧、辛可尼定和番木鱉堿。
本發(fā)明還涉及制備式I化合物和其鹽的方法。
該方法包括a)使式II的酮酸
或其活性衍生物之一，其中R1、R2、R3和R4具有以上所提的意義，在第一步與水合肼反應(yīng)生成式I化合物
其中R1、R2、R3和R4具有以上所提的意義，R5代表氫(H)。
如果需要，可使這些化合物與式R5-X的烷基化試劑，其中R5具有以上所提的意義[例外R5不代表氫(H)]而X代表離去基團(tuán)，反應(yīng)生成另一些式I化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5具有以上所提的意義[例外R5不代表氫(H)]。
b)對方法a)的改變，使式II的酮酸或其活性衍生物之一，其中R1、R2、R3和R4具有以上所提的意義，與適當(dāng)?shù)氖絉5-NH-NH2的肼衍生物反應(yīng)，其中R5具有以上所提的意義[例外R5不代表氫(H)]，反應(yīng)生成式I化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5具有以上所提的意義。
式II的酮酸或其活性衍生物之一分別與水合肼[根據(jù)方法a)]以及與適當(dāng)?shù)氖絉5-NH-NH2的肼衍生物[根據(jù)方法b)]的轉(zhuǎn)化分別采用1-5當(dāng)量的可同時用作溶劑的水合肼以及式R5-NH-NH2的適當(dāng)?shù)碾卵苌镉欣剡M(jìn)行。但是，更適合使用另一種適當(dāng)?shù)娜軇Ｗ鳛槎栊匀軇﹥?yōu)選使用醇類如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、異戊醇、二元醇及其醚如乙二醇、二甘醇、乙二醇單甲基或單乙基醚，羧酸如甲酸、乙酸或丙酸，以上所提溶劑的適當(dāng)混合物，以及與水的混合物如乙醇水溶液，另外的醚類，特別是水溶性的醚如四氫呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚，另外的甲苯或苯，特別是當(dāng)用共沸蒸餾方法除去反應(yīng)的水時使用。
反應(yīng)溫度適于在0-200℃之間，優(yōu)選在20-100℃之間；反應(yīng)時間優(yōu)選在1-48小時之間。
本發(fā)明中可被提到的式II酮酸的適當(dāng)?shù)幕钚匝苌锸?，例如，酯類，特別是甲基和乙基酯，腈類和酰鹵，如酰氯或酰溴。它們可通過本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員熟知的方法，如由式II對應(yīng)的酮酸為起始原料來制備。
其中R1、R2、R3和R4具有以上所提的意義而R5代表氫(H)的式I化合物與其中R5具有以上所提的意義[例外R5不代表氫(H)]而X代表適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)的式R5-X的烷基化試劑的轉(zhuǎn)化按本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員熟知的方法進(jìn)行。
在第一步中，其中R5代表氫原子(H)的式I化合物的NH-基團(tuán)的氫原子(H)，通過堿，例如，像碳酸鉀、氫氧化鈉、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉或丁基鋰在一適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┤缍谆柞０贰⒍讈嗧俊⑺臍溥秽蛞颐阎谐?。然后通過加入適當(dāng)?shù)氖絉5-X的烷基化劑進(jìn)行烷基化反應(yīng)。
優(yōu)選使用超等摩爾比率的堿；反應(yīng)溫度優(yōu)選在0-150℃之間。
可被提及的適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)X的實(shí)例是鹵原子，特別是氯，或被酯化作用(如用對甲苯磺酸)活化的羥基。
適當(dāng)?shù)氖絉5-X的烷基化劑是，例如，碘甲烷、溴甲烷、1-溴丙烷、2-溴丙烷、1-溴己烷、3-溴戊烷、環(huán)戊基溴、溴甲基環(huán)己烷、氯甲基環(huán)丙烷、環(huán)庚基溴、烯丙基氯、炔丙基溴、3-溴-1-丙醇、6-溴己酸、8-溴辛酸、2-溴甲基-N，N-二甲胺、溴乙酸乙酯、4-氯-N-甲基哌啶、ω-溴乙酰苯、二苯基氯甲烷、3-苯氧基-1-溴丙烷、1，4-二溴丁烷、1，6-二溴己烷、ω-溴-4-氯乙酰苯、ω-溴-2-甲氧基乙酰苯、α-溴-2’-乙酰萘、4-氯甲基苯甲酸、3-溴甲基苯甲酸、4-氯甲基苯乙酸、芐基氯、2-甲氧基芐基氯、3-甲氧基芐基氯、4-甲氧基芐基氯、3，5-二甲氧基芐基氯、2-三氟甲基芐基氯、2-氯芐基氯、2-吡啶甲基氯、3-吡啶甲基氯、4-吡啶甲基氯、4-氯甲基-2-甲基噻唑、1-溴甲基苯并三唑、2-溴乙基苯、3-苯基-2-[反]丙烯基氯、4-芐氧基芐基氯和2-芐氧基芐基氯。
適當(dāng)?shù)氖絉5-NH-NH2的肼衍生物的實(shí)例是甲肼、4-庚基肼、環(huán)己基肼、環(huán)辛基肼、金剛烷基肼、2-羥乙基肼、4-叔丁基肼、苯肼、2-甲基苯肼、4-叔丁基苯肼、2-氯苯肼、3-肼基苯甲酸、4-肼基苯乙酸、2-(4-肼基苯基)乙醇、4-磺酰胺基苯肼、4-硝基苯肼、4-(2-乙基四唑-5-基)苯肼、2-芐基-5-(4-肼基苯基)四唑、芐基肼、2-溴苯肼、4-氯苯肼、4-氟苯肼、2，4-二氯苯肼、4-氯-鄰-甲苯基肼、2，5-二甲基苯基肼、2，4-二硝基苯肼、4-甲氧基苯肼、3-硝基苯肼、對甲基苯肼、2-吡啶基肼、2-(2，3-二氫化茚基)肼、2-肼基-1，4-苯并二嗪、2-肼基苯并噻唑、4-肼基四氫吡喃和4-肼基四氫噻喃。
式II的酮酸，其中R1、R2、R3和R4具有以上所提的意義，例如可由式III化合物
其中R1和R2具有以上所提的意義而Z代表氫(H)，與式IV化合物
其中R3和R4具有以上所提的意義，通過Friedel-Crafts?；瘉碇苽?。該Friedel-Crafts酰化按技術(shù)熟練人員所熟知的方法(例如，按M.Yamaguchi等所述，J.Med.Chem.364052-4060，1993)，在適當(dāng)?shù)拇呋瘎?，如AlCl3、ZnCl2、FeCl3或碘存在下，在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇?，如二氯甲烷或硝基苯或另一惰性溶劑如乙醚中，?yōu)選在升溫下，特別是在所用溶劑的沸點(diǎn)下進(jìn)行。
或者，式II化合物，其中R1、R2、R3和R4具有以上所提的意義，可由式III化合物，其中R1和R2具有以上所提的意義而Z代表鹵原子，通過與式IV化合物，其中R3和R4具有以上所提的意義，進(jìn)行反應(yīng)來制備。
上段所提的反應(yīng)可按本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員所熟知的方法進(jìn)行，例如a)通過將式III化合物，其中R1、R2和Z具有以上所提的意義，在低溫(優(yōu)選在-60至-100℃)下，在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┤缢臍溥秽蛞颐阎?，?yōu)選在惰性氣體中進(jìn)行鋰/鹵素交換反應(yīng)而活化，再使該鋰化的化合物與式IV的環(huán)羧酸酐反應(yīng)而制備，或者b)通過將式III化合物，其中R1、R2和Z具有以上所提的意義，在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┤缢臍溥秽蛞颐阎修D(zhuǎn)化成對應(yīng)的式III的格利雅化合物，其中Z代表MgCl、MgBr或MgI，再使該格利雅化合物與式IV的環(huán)羧酸酐反應(yīng)而制備，其中R3和R4具有以上所提的意義。
式III化合物，其中R1和R2具有以上所提的意義而Z代表氫(H)或鹵原子，是已知的化合物或可通過本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員所熟知的方法制備。
式IV化合物，其中R3和R4具有以上所提的意義，也是已知的化合物或可通過本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員所熟知的方法制備。
另外，可按通常的方法和反應(yīng)將式I化合物的一個官能基轉(zhuǎn)化成另一個官能基。
因此，如果需要，可將具有適當(dāng)官能基的式I化合物轉(zhuǎn)化成另一些式I化合物。
例如，可將其中R5包含酯的式I化合物通過酸或堿的皂化作用轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的羧酸，或通過與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)得到對應(yīng)的酰胺。
此外，可將式I化合物，其中R5含有活性離去基團(tuán)如鹵原子，通過與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的胺。
另外，式I化合物，其中R2含有酸不穩(wěn)定醚鍵，如環(huán)戊基-氧鍵，可通過酸醚鍵斷裂反應(yīng)轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的式I化合物，其中R2代表羥基。該羥基與適當(dāng)?shù)耐榛瘎┲匦掳l(fā)生烷基化反應(yīng)得到另一些式I化合物。
本發(fā)明中被提及的適當(dāng)?shù)耐榛瘎?，如，氯二氟甲烷或環(huán)丙基甲基氯。
該轉(zhuǎn)化可適當(dāng)?shù)匕搭愃朴诒绢I(lǐng)域技術(shù)熟練人員熟悉的方法進(jìn)行，例如，按以下實(shí)施例中說明的方法進(jìn)行。
可將本發(fā)明的物質(zhì)按本身熟知的方法，例如通過真空蒸除溶劑，再將得到的殘留物用適當(dāng)?shù)娜軇┲亟Y(jié)晶，或者將其經(jīng)過一種通常的提純方法，如在適當(dāng)?shù)妮d體物質(zhì)上柱層析來進(jìn)行分離及提純。
鹽類是通過將游離化合物溶解于適當(dāng)?shù)暮兴枰乃峄驂A的溶劑，例如氯化的烴如二氯甲烷或氯仿或低分子量的脂肪醇(乙醇或異丙醇)中制備，或再向其中加入所需要的酸或堿制備。通過過濾、再沉淀、與加成鹽的非溶劑沉淀或蒸發(fā)溶劑得到鹽?？蓪⒌玫降柠}通過堿化或酸化成游離化合物，然后再轉(zhuǎn)化成鹽。在該方法中，可將藥理上不耐受的鹽轉(zhuǎn)化成藥理上耐受的鹽。
以下實(shí)施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明，并不對其作限制。另外沒有明確說明所述制備方法中的式I化合物也可用類似的方法或用本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員常用的制備方法來制備。
在實(shí)施例中，M.p代表熔點(diǎn)、min代表分鐘、THF代表四氫呋喃。實(shí)施例中所提及的化合物及其鹽類是本發(fā)明的優(yōu)選化合物。
實(shí)施例終產(chǎn)物1.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮將26g化合物A(見起始化合物)和19g水合肼的溶液在乙醇中回流4小時。冷卻至室溫后，過濾沉淀，干燥。M.p.170℃2.(反)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物1所述，用化合物B(見起始化合物)和水合肼制備。M.p.143-146℃3.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物1所述，用水合肼和化合物C(見起始化合物)制備。M.p.173-174℃4.(順)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物1所述，用化合物D(見起始化合物)和水合肼制備。M.p.175-176℃5.(順)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物1所述，用化合物E(見起始化合物)和水合肼制備。M.p.166-168℃6.(順)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物1所述，用化合物F(見起始化合物)和水合肼制備。M.p.163-166℃7.(順)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物1所述，用化合物G(見起始化合物)和水合肼制備。經(jīng)層析純化(二氯甲烷)。用乙酸乙酯結(jié)晶。M.p.156-157℃8.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮室溫通氮?dú)庀拢瑢?mmol 60％氫化鈉的礦油混懸液加入到5mmol化合物1的約40ml二甲基甲酰胺的混懸液中。將該混合液攪拌30分鐘后，加入7mmol碘甲烷，將得到的混合液再攪拌4小時，然后蒸發(fā)溶劑。將殘留物在乙酸乙酯和水之間分配，將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)層析純化(二氯甲烷)。用石油醚(60-95℃)結(jié)晶。M.p.110-112℃9.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-乙基-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物8所述，用化合物1和溴乙烷制備。用甲醇結(jié)晶。M.p.105-106℃10.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(正丙基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物8所述，用化合物1和1-溴丙烷制備。經(jīng)層析純化(二氯甲烷)。用石油醚(60-95℃)結(jié)晶。M.p.95-96℃11.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(正己基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物8所述，用化合物3和1-溴己烷制備。經(jīng)層析純化；用石油醚(60-80℃)在-20℃結(jié)晶。M.p.74-75℃12.(順)-2-異丙基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物8所述，用化合物1和2-溴丙烷制備。經(jīng)層析純化(二氯甲烷)。用乙醚/石油醚(60-95℃)結(jié)晶。M.p.79-81℃13.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-異丙基-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物8所述，用化合物3和2-溴丙烷制備。用甲醇結(jié)晶和重結(jié)晶。M.p.146-149℃14.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(叔丁基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮將2g化合物A(見起始化合物)、5g叔丁基肼和5ml三乙胺的甲苯混合液在迪安-斯達(dá)克裝置中加熱20小時。經(jīng)層析純化(二氯甲烷)，用石油醚(60-95℃)在-20℃下結(jié)晶。M.p.99-101℃15.(順)-2-(3-乙基-丙基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物8所述，用化合物1和3-溴戊烷制備。經(jīng)層析純化(二氯甲烷)。用甲醇結(jié)晶。M.p.98-99℃16.(順)-2-(4-丙基-丁基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物8所述，用化合物3和4-庚基肼制備。經(jīng)層析純化，用石油醚(60-80℃)結(jié)晶。M.p.71-73℃17.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-環(huán)戊基-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物8所述，用化合物1和環(huán)戊基溴制備。用甲醇結(jié)晶。M.p.111-114℃18.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-環(huán)戊基-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物8所述，用化合物3和環(huán)庚基溴制備。經(jīng)層析純化(二氯甲烷)，用乙醚結(jié)晶。M.p.131-133℃19.(順)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-環(huán)戊基-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮將0.5g化合物6、0.8g K2CO3和0.3g碘乙烷在20ml N-甲基-吡咯烷酮中的溶液在70℃下攪拌4h。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合液倒入200ml水中，將該混合液用乙醚提取。用硫酸鎂干燥后，蒸發(fā)溶劑，用甲醇結(jié)晶化合物。M.p.124-127℃。20.(順)-4-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-環(huán)戊基-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮將1g化合物H、0.06g溴化四乙基銨和在0.5ml水中的0.36g氫氧化鈉的7ml二噁烷溶液在80℃下用氯二氟甲烷飽和30分鐘。冷卻至室溫后，傾出二噁烷，蒸發(fā)。將殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)層析純化。用石油醚(60-80℃)結(jié)晶。M.p.124-125℃21.(順)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-環(huán)戊基-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物8所述，用化合物5和環(huán)戊基溴制備。用乙醚結(jié)晶。M.p.144-145℃22.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-環(huán)己基-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物35所述，用化合物C(見起始化合物)和環(huán)己基肼制備。用甲醇結(jié)晶。M.p.147-148℃23.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-環(huán)庚基-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物8所述，用化合物1和環(huán)庚基溴制備。用甲醇結(jié)晶。M.p.102-104℃24.(順)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-環(huán)庚基-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物8所述，用化合物4和環(huán)庚基溴制備。用石油醚(60-80℃)結(jié)晶。M.p.111-112℃25.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-環(huán)庚基-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物105所述，用化合物3和環(huán)庚基溴制備。用甲醇結(jié)晶。M.p.92-93℃26.(順)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-環(huán)庚基-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物8所述，用化合物5和環(huán)庚基溴制備。用石油醚(60-80℃)結(jié)晶。M.p.106℃27.(順)-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-環(huán)庚基-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮將1.4g化合物1、0.4g環(huán)丙基甲基氯、1.1g碘化鉀和0.6g K2CO3的混合物在N-甲基-吡咯烷酮中在60℃下攪拌5天。然后，將混合液在水和乙醚之間分配。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。經(jīng)層析純化(石油醚/乙酸乙酯，4∶1)。用石油醚(60-80℃)結(jié)晶。M.p.102-103℃28.(順)-4-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-環(huán)庚基-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物20所述，用化合物1制備。用二氯甲烷/石油醚(60-80℃)結(jié)晶。M.p.83℃29.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-環(huán)辛基-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物35所述，用化合物3和環(huán)辛基肼制備。經(jīng)層析純化(二氯甲烷)，用石油醚(40-60℃)結(jié)晶。M.p.75-77℃30.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-金剛烷基-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物35所述，用化合物3和金剛烷基肼鹽酸鹽制備。用甲醇結(jié)晶。M.p.157-159℃31.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-環(huán)丙基甲基-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物8所述，用化合物3和氯甲基環(huán)丙烷制備。用乙醚結(jié)晶，用甲醇重結(jié)晶。M.p.142-145℃32.(順)-2-環(huán)己基甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物8所述，用化合物1和溴甲基環(huán)己烷制備。經(jīng)層析純化(二氯甲烷)。用石油醚(60-95℃)結(jié)晶。M.p.137-139℃33.(順)-2-烯丙基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物8所述，用化合物1和烯丙基氯制備。經(jīng)層析純化(二氯甲烷)。用石油醚(60-95℃)結(jié)晶。M.p.99-101℃34.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-炔丙基-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物8所述，用化合物1和炔丙基溴制備，用乙醇鈉代替氫化鈉。經(jīng)層析純化(二氯甲烷)。用甲醇結(jié)晶。M.p.118-121℃35.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-羥基-1-乙基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮將2g化合物A(見起始化合物)和2g 2-羥基乙肼的100ml 1-丙醇和5ml三乙胺混合物的溶液回流18h。蒸發(fā)溶劑后，將殘留物在碳酸鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。將化合物用乙醚結(jié)晶，用甲醇重結(jié)晶(-20℃)。M.p.128-129℃36.(順)-2-(3-羥基-1-丙基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物8所述，用化合物1和3-溴-1-丙醇制備。經(jīng)層析純化(二氯甲烷)。用乙醚/石油醚(60-95℃)結(jié)晶。M.p.94-97℃37.乙基-(順)-4-{(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氫-1H-二氮雜萘-2-基}乙酸按化合物8所述，用化合物1和溴乙酸乙酯制備。用乙醇在-20℃結(jié)晶。M.p.97-99℃38.(順)-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氫-1H-二氮雜萘-2-基}乙酸將1.5g化合物37的200ml 2N NaOH、100ml THF和100ml甲醇的混合液中的溶液室溫下攪拌3小時。減壓除去有機(jī)溶劑后，將溶液用鹽酸酸化，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。將化合物用丙酮/石油醚(60-95℃)結(jié)晶。M.p.183-187℃39.(順)-6-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氫-1H-二氮雜萘-2-基}己酸鈉鹽按化合物8所述，用化合物1和6-溴己酸制備，用12mmol氫化鈉代替6mmol。蒸發(fā)反應(yīng)混合液后，將殘留物在碳酸鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。將水溶液用鹽酸酸化，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。經(jīng)層析純化(乙酸乙酯)。將化合物(油)溶于乙醚中。加入乙醇鈉濃溶液后，過濾沉淀，用甲醇/乙醚結(jié)晶。M.p.140-143℃40.(順)-6-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-二氮雜萘-2-基}己酸按化合物39所述，用化合物3和6-溴己酸制備。經(jīng)層析純化，用乙醚在-20℃結(jié)晶。M.p.97-99℃41.(順)-6-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氫-1H-二氮雜萘-2-基}辛酸按化合物39所述，用化合物1和8-溴辛酸制備。經(jīng)層析純化。M.p.90-91℃42.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(6-溴-1-己基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物58所述，用化合物1和1，6-二溴己烷制備。經(jīng)層析純化[乙酸乙酯/石油醚(60-80℃)，1∶2]。用石油醚(60-80℃)結(jié)晶。M.p.74-75℃43.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(6-氨基-1-己基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮富馬酸鹽將5g化合物42的200ml甲醇和100ml四氫呋喃混合物中的溶液用氨飽和，室溫下放置1周。蒸發(fā)溶劑后，將殘留物在碳酸鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層蒸發(fā)，將化合物用甲醇/乙酸乙酯結(jié)晶，為富馬酸鹽。M.p.127-129℃44.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-氨基甲基-1-丁基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮半富馬酸鹽按化合物46所述，用化合物58和甲胺制備。經(jīng)層析純化，用乙酸乙酯結(jié)晶，為半富馬酸鹽。M.p.108-111℃45.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-二甲氨基乙基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮富馬酸鹽按化合物8所述，用化合物1和2-溴甲基-N，N-二甲胺氫溴酸鹽制備，用12mmol氫化鈉代替6mmol。經(jīng)層析純化(乙酸乙酯)。用乙醚結(jié)晶，為富馬酸鹽。M.p.74-76℃46.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-二甲氨基-1-丁基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮富馬酸鹽將2g化合物58的50ml 30％二甲胺的乙醇液中的溶液于室溫下放置18小時。蒸發(fā)后，殘留物經(jīng)層析純化(乙酸乙酯)，將化合物用乙醚結(jié)晶，為富馬酸鹽。M.p.119-121℃47.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(6-二甲氨基-1-己基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮草酸鹽按化合物46所述，用化合物42制備。用丙酮結(jié)晶，為草酸鹽。M.p.65-67℃48.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{4-(1-哌啶基)-1-丁基}-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮鹽酸鹽按化合物46所述，用化合物58和哌啶(代替二甲胺)制備。經(jīng)層析純化(乙酸乙酯)。用乙醚結(jié)晶，為鹽酸鹽。M.p.63-68℃49.(順)-2-(N-甲基哌啶-4-基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫
-2H-二氮雜萘-1-酮富馬酸鹽將10mmol化合物1、10mmol 4-氯-N-甲基哌啶鹽酸鹽和20mmol氫化鈉的二甲基甲酰胺中的混合液加熱至120℃ 150小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合液后，殘留物經(jīng)層析純化(乙酸乙酯∶三乙胺/10∶1)。用四氫呋喃結(jié)晶，為富馬酸鹽。M.p.200℃(分解)50.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-硝基氧基-1-乙基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮鹽酸鹽將20mmol乙酸酐和20mmol硝酸的混合液加入到0℃的10mmol化合物35的100ml二氯甲烷溶液中。30min后，向該混合液中加入150ml水，將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用乙酸乙酯結(jié)晶。M.p.139-140℃51.(順)-N，N-二甲基-4-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氫-1H-二氮雜萘-2-基}乙酰胺將5mmol氯甲酸乙酯加入到-20℃的5mmol化合物38和5mmol三乙胺的二氯甲烷混合液中。將該混合溶液攪拌30min后，加入6mmol氯化二甲胺和6mmol三乙胺的二氯甲烷混合液，將得到的混合液室溫下攪拌1小時，然后向該反應(yīng)混合液中加入碳酸鈉水溶液。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用乙酸乙酯/乙醚結(jié)晶。M.p.142-145℃52.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-氧代-2-苯乙基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物8所述，用化合物1和2-溴苯乙酮制備。經(jīng)層析純化[乙酸乙酯∶石油醚(60-80℃)/1∶3]。用乙醚結(jié)晶。M.p.133-135℃53.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙基}-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮將2g化合物1和1當(dāng)量乙醇鈉的30ml二甲基甲酰胺中的混合液加入到2g ω-溴-2-甲氧基苯乙酮的二甲基甲酰胺溶液中。30min后，在2小時內(nèi)再少量多次加入ω-溴-2-甲氧基苯乙酮(共5g)和乙醇鈉。然后蒸發(fā)反應(yīng)混合液，將殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)層析純化(二氯甲烷)。用甲醇結(jié)晶。M.p.93-96℃54.(順)-2-{2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基}-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物8所述，用ω-溴-4-氯苯乙酮和化合物1制備。用甲醇結(jié)晶。M.p.142-144℃55.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{2-(2-萘基)-2-氧代乙基}-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物8所述，用化合物1和α-溴-2’-萘乙酮制備。經(jīng)層析純化[乙酸乙酯∶石油醚(60-80℃)/1∶3]。用甲醇在-20℃結(jié)晶。M.p.89-90℃56.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-二苯基甲基-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物8所述，用化合物1和二苯基氯甲烷制備。經(jīng)層析純化(二氯甲烷)。用甲醇結(jié)晶。M.p.133-135℃57.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-苯氧基-1-丙基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物8所述，用化合物1和3-苯氧基-1-溴丙烷制備。經(jīng)層析純化(二氯甲烷)。用石油醚(60-80℃)結(jié)晶。M.p.78-81℃58.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-溴-1-丁基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮將15g 1，4-二溴丁烷加入到5.0g化合物1和1.0g氫化鈉的二甲基甲酰胺的混合液中。將得到的混合溶液攪拌5小時后，蒸發(fā)溶劑，將殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。將乙酸乙酯溶液用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)層析純化(二氯甲烷)。M.p.無色油狀物1H-NMR(CDCl3)1.20-1.97(m，11H，7×環(huán)己基H，Br-C-CH2-CH2)；2.44-2.73(m，2H，2×環(huán)己基H)；2.88-3.15(m，1H，環(huán)己基H)；3.49(t，J＝6.0Hz，2H，Br-CH2)；3.72-4.12(m，8H，N-CH2，2×O-CH3)；6.84(d，J＝8.4Hz，1H，芳族H)；7.21(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H，芳族H)；7.47(d，J＝2.0Hz，1H，芳族H)。59.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物14所述，用化合物A(見起始化合物)和苯肼制備。用乙酸乙酯/石油醚(60-95℃)結(jié)晶。M.p.122-124℃60.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物35所述，用化合物C(見起始化合物)和苯肼制備。用乙醚結(jié)晶。M.p.134-135℃61.(順)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物35所述，用化合物F(見起始化合物)和苯肼制備。用乙醚在-20℃結(jié)晶。M.p.97-99℃62.(順)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物35所述，用化合物E(見起始化合物)和苯肼制備。用甲醇結(jié)晶。M.p.134-135℃63.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-甲基苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物35所述，用化合物C(見起始化合物)和2-甲基苯肼制備。用甲醇結(jié)晶。M.p.144-145℃64.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-叔丁基苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物35所述，用4-叔丁基苯肼和化合物C制備。蒸發(fā)溶劑后，將化合物用乙醇結(jié)晶。M.p.197-199℃65.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-氯苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物35所述，用4-氯苯肼和化合物C制備。用甲醇結(jié)晶。M.p.131-134℃66.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-氯苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物35所述，用2-氯苯肼和化合物C制備。M.p.140-141℃67.(順)-4-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-二氮雜萘-2-基}苯甲酸按化合物35所述，用化合物C和4-肼基苯甲酸制備。經(jīng)層析純化，用乙酸乙酯結(jié)晶。M.p.198-199℃68.(順)-3-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-二氮雜萘-2-基}苯甲酸按化合物35所述，用化合物C和3-肼基苯甲酸制備。用乙酸乙酯/石油醚(60-80℃)結(jié)晶。M.p.185-186℃69.(順)-4-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-二氮雜萘-2-基}苯甲酸正丙基酯將1g化合物67和1g對甲苯磺酸的100ml 1-丙醇的溶液回流18小時。蒸發(fā)溶劑后，用甲醇結(jié)晶標(biāo)題化合物。M.p.100-101℃70.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{4-(2-羥乙基)苯基}-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物35所述，用化合物C和2-(4-肼基苯基)乙醇制備。用乙醚結(jié)晶。M.p.137-139℃71.(順)-4-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-二氮雜萘-2-基}苯乙酸按化合物35所述，用化合物C和4-肼基苯乙酸制備。用乙醚結(jié)晶。M.p.162℃72.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-硝基苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物35所述，用化合物C和4-硝基苯肼制備。用甲醇結(jié)晶。M.p.179-182℃73.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-氨基磺?；交?-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物35所述，用2g 4-磺酰胺基苯肼和3g化合物C制備。蒸發(fā)溶劑后，將殘留物用甲醇結(jié)晶，用四氫呋喃/石油醚(60-80℃)重結(jié)晶。M.p.181-183℃74.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-氨基苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮將35mmol化合物72和15g鐵在300ml乙醇和80ml水的混合物中的混合液在65℃下用10ml 2N鹽酸處理45分鐘。過濾后，蒸發(fā)溶劑，將殘留物用乙酸乙酯洗滌。M.p.183-185℃75.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{4-(4-甲基苯磺酰胺基)苯基}-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮將20mmol對甲苯磺酰氯加入到10mmol化合物74的100ml吡啶溶液中，將得到的混合液室溫下放置過夜。蒸發(fā)溶劑后，將殘留物在碳酸鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用甲醇結(jié)晶。M.p.229-230℃76.(順)-5-[4-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫二氮雜萘-2-基}苯基]-2-乙基四唑按化合物35所述，用化合物C和4-(2-乙基四唑-5-基)苯肼制備。用乙醚結(jié)晶。M.p.135-137℃77.(順)-5-[4-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫二氮雜萘-2-基}苯基]-2-芐基四唑按化合物35所述，用化合物C(見起始化合物)和化合物N(見起始化合物)制備。用甲醇結(jié)晶。M.p.100-102℃78.(順)-2-芐基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮在室溫、通氮?dú)庀?，?mmol 60％氫化鈉的礦物油中的混懸液加入到5mmol化合物1的約40ml二甲基甲酰胺混懸液中，將該混合液攪拌30分鐘后，加入7mmol芐基氯，將得到的混合液再攪拌4小時，然后蒸發(fā)溶劑。將殘留物在乙酸乙酯和水之間分配，將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。將殘留物用甲醇結(jié)晶。M.p.117-118℃79.(反)-2-芐基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮將10mmol化合物B(見起始化合物)和10mmol芐肼鹽酸鹽的100ml甲苯混合液在迪安-斯達(dá)克裝置中回流8小時。冷卻至室溫后，將混合液用碳酸鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)柱層析純化[乙酸乙酯∶石油醚(60-80℃)/1∶3]，將化合物用乙醚結(jié)晶。M.p.86-88℃80.(順)-2-芐基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物78所述，用化合物3和芐基氯制備。經(jīng)層析純化[乙酸乙酯∶石油醚(60-80℃)/1∶3]，用乙醚結(jié)晶。M.p.133-135℃81.(順)-2-芐基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物78所述，用化合物4和芐基氯制備。經(jīng)層析純化[石油醚(60-95℃)∶乙酸乙酯/4∶1]，用石油醚(60-95℃)/乙酸乙酯結(jié)晶。M.p.91-92℃82.(順)-2-芐基-4-(3，4-二乙氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物78所述，用化合物7和芐基氯制備。用石油醚(60-95℃)結(jié)晶。M.p.91-92℃83.(順)-4-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氫-1H-二氮雜萘-2-基甲基}苯甲酸按化合物78所述，用化合物1和4-氯甲基苯甲酸制備，用12mmol氫化鈉代替6mmol。蒸發(fā)反應(yīng)混合液后，將殘留物在碳酸鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。將水溶液用鹽酸酸化，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)?；衔锝?jīng)層析純化(乙酸乙酯)，用乙醚結(jié)晶。M.p.135-139℃84.(順)-4-{4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-二氮雜萘-2-基甲基}苯甲酸半醚合物按化合物83所述，用化合物6和4-氯甲基苯甲酸制備。用乙醚/石油醚(60-80℃)結(jié)晶。M.p.132-133℃85.(順)-4-{4-(3，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氫-1H-二氮雜萘-2-基甲基}苯甲酸按化合物83所述，用化合物7和4-氯甲基苯甲酸制備。經(jīng)層析純化(二氯甲烷)。用乙醚結(jié)晶。M.p.152-154℃86.(順)-4-{4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氫-1H-二氮雜萘-2-基甲基}苯甲酸按化合物83所述，用化合物4和4-氯甲基苯甲酸制備。用乙酸乙酯結(jié)晶。M.p.189-190℃87.(順)-4-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-二氮雜萘-2-基甲基}苯甲酸按化合物83所述，用化合物3和4-氯甲基苯甲酸制備。用乙酸乙酯結(jié)晶。M.p.192-193℃88.(順)-3-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氫-1H-二氮雜萘-2-基甲基}苯甲酸按化合物83所述，用化合物1和3-溴甲基苯甲酸制備。經(jīng)層析純化(乙酸乙酯)。用乙醚結(jié)晶。M.p.133-136℃89.(順)-4-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氫-1H-二氮雜萘-2-基甲基}苯乙酸按化合物83所述，用化合物1和4-氯甲基苯乙酸制備。經(jīng)層析純化(乙酸乙酯)。用乙醚結(jié)晶。M.p.164-166℃90.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基芐基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物78所述，用化合物1和2-甲氧基芐基氯制備。經(jīng)層析純化(二氯甲烷)。用乙醚在-20℃結(jié)晶。M.p.96-99℃91.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-甲氧基芐基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物78所述，用化合物1和3-甲氧基芐基氯制備。用甲醇結(jié)晶。M.p.115℃92.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基芐基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物78所述，用化合物1和4-甲氧基芐基氯制備。用乙醚結(jié)晶。M.p.77-78℃93.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3，5-二甲氧基芐基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物78所述，用化合物1和3，5-二甲氧基芐基氯制備。經(jīng)層析純化(二氯甲烷)。用甲醇結(jié)晶。M.p.114-117℃94.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-三氟甲基芐基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物78所述，用化合物1和2-三氟甲基芐基氯制備。經(jīng)層析純化(二氯甲烷)。用石油醚(60-95℃)結(jié)晶。M.p.87-88℃95.(順)-2-(2-氯芐基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物78所述，用化合物1和2-氯芐基氯制備。經(jīng)層析純化(二氯甲烷)。用石油醚(60-95℃)結(jié)晶。M.p.101-104℃96.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-羥基芐基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮將化合物122在乙醇中用5％鈀碳通過催化去芐基化制備。用乙醚結(jié)晶。M.p.177-179℃97.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-羥基芐基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物96所述，將化合物126通過催化去芐基化制備。M.p.132-133℃98.(順)-4-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氫-1H-二氮雜萘-2-基甲基}苯甲酸甲酯將3ml亞硫酰氯慢慢加入到-20℃的1g化合物83的甲醇溶液中。加完后，將混合液室溫下攪拌6小時，再蒸發(fā)。將化合物用乙醚在-20℃下結(jié)晶。M.p.90-92℃99.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-吡啶基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物35所述，用化合物C和2-吡啶基肼制備。經(jīng)層析純化(乙酸乙酯)，用乙酸乙酯/乙醚結(jié)晶。M.p.147-148℃100.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-吡啶甲基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物105所述，用化合物1和2-吡啶甲基氯鹽酸鹽制備。用乙醚結(jié)晶。M.p.181-183℃101.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-吡啶甲基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物105所述，用化合物3和2-吡啶甲基氯鹽酸鹽制備。用乙醚結(jié)晶。M.p.146-147℃102.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-吡啶甲基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮鹽酸鹽按化合物105所述，用化合物1和3-吡啶甲基氯鹽酸鹽制備。經(jīng)層析純化(二氯甲烷)。用乙醚結(jié)晶，為鹽酸鹽。M.p.192-195℃103.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-吡啶甲基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物105所述，用化合物3和3-吡啶甲基氯鹽酸鹽制備。經(jīng)層析純化(乙酸乙酯)。用乙醚結(jié)晶。M.p.117-120℃104.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-吡啶甲基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物105所述，用化合物3和4-吡啶甲基氯鹽酸鹽制備。經(jīng)層析純化(乙酸乙酯)。用乙醚結(jié)晶。M.p.121-124℃105.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-吡啶甲基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物78所述，用化合物1和4-吡啶甲基氯鹽酸鹽制備，用12mmol氫化鈉代替6mmol。經(jīng)層析純化(二氯甲烷)，用乙醚結(jié)晶。M.p.87-89℃106.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-(2，3-二氫化茚基))-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物35所述，用化合物C和2-(2，3-二氫化茚基)肼鹽酸鹽制備。用甲醇結(jié)晶(2x)。M.p.163-164℃107.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1，4-苯并二嗪-2-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物35所述，用化合物C和2-肼基-1，4-苯并二嗪制備。經(jīng)層析純化，用乙醚結(jié)晶。M.p.154-156℃108.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-苯并噻唑基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物35所述，用化合物C和2-肼基苯并噻唑制備。用乙酸乙酯/石油醚(60-80℃)結(jié)晶。M.p.176-177℃109.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物78所述，用化合物1和4-氯甲基-2-甲基噻唑制備。用乙酸乙酯結(jié)晶。M.p.135-137℃110.(順)-2-(苯并三唑-1-基甲基)4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物78所述，用化合物1和1-溴甲基苯并三唑制備，用乙醇鈉代替氫化鈉。經(jīng)層析純化[乙酸乙酯∶石油醚(60-95℃)/1∶2]。用甲醇結(jié)晶。M.p.173-178℃111.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-苯乙基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物78所述，用2-溴乙基苯和化合物1制備。經(jīng)層析純化[乙酸乙酯∶石油醚(60-80℃)/1∶3]。用甲醇結(jié)晶。M.p.99-100℃112.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-溴乙基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮鹽酸在0℃、通氮?dú)庀拢瑢?5mmol溴的10ml二氯甲烷溶液加入到25mmol三苯膦的50ml二氯甲烷溶液中，再加入25mmol化合物35的25ml二氯甲烷溶液。加完后，將混合液室溫攪拌2小時。將反應(yīng)混合液用碳酸鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。將化合物用甲醇結(jié)晶。M.p.134-136℃113.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{2-(1-咪唑基)乙基}-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮鹽酸鹽將2g化合物112和3g咪唑的甲醇溶液室溫放置18小時。蒸發(fā)溶劑后，將殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。將殘留物溶于乙酸乙酯中，通過硅膠過濾。將化合物用四氫呋喃結(jié)晶，為鹽酸鹽。M.p.198-199℃114.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-溴-1-丁基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物58所述，用化合物C和1，4-二溴丁烷制備。M.p.105-106℃115.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{4-(1-咪唑基)-1-丁基}-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮鹽酸鹽按化合物113所述，用化合物58制備。M.p.210-212℃116.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{4-(1-咪唑基)-1-丁基}-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮鹽酸鹽按化合物113所述，用化合物114和咪唑制備。蒸發(fā)反應(yīng)混合液，將殘留物溶于2N HCl中。用二氯甲烷提取以及用硫酸鎂干燥后，蒸發(fā)溶劑。將殘留物用乙酸乙酯處理結(jié)晶。M.p.192-194℃117.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(6-溴-1-己基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物58所述，用化合物C和1，6-二溴己烷制備。M.p.55-56℃118.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{6-(1-咪唑基)-1-己基}-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮鹽酸鹽按化合物113所述，用化合物117和咪唑制備。經(jīng)層析純化，用四氫呋喃結(jié)晶，為鹽酸鹽。M.p.183℃119.(順)-2-{6-(2-苯并咪唑)-1-己基}-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮鹽酸鹽按化合物113所述，用化合物117和苯并咪唑制備。經(jīng)層析純化(乙酸乙酯)，結(jié)晶，為鹽酸鹽。M.p.67-70℃120.(順)-N-[6-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫二氮雜萘-2-基}己基]鄰苯二甲酰亞胺將10g化合物117、10g苯鄰二甲酰亞胺和10g碳酸鉀的混合物在DMF中加熱至100℃ 5小時。將混合液用水稀釋，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)層析純化(二氯甲烷)，用乙酸乙酯/乙醚結(jié)晶。M.p.104-105℃121.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-苯基-2-[反]丙烯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物78所述，用化合物1和3-苯基-2-[反]丙烯基氯制備。經(jīng)層析純化(二氯甲烷)。用乙醚在-20℃結(jié)晶。M.p.76-79℃122.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-芐氧基芐基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物78所述，用化合物1和4-芐氧基芐基氯制備。經(jīng)層析純化(二氯甲烷)，分離，為無色油狀物。1H-NMR(CDCl3)1.26-1.86(m，7H，7×環(huán)己基H)；2.47-2.76(m，2H，2×環(huán)己基H)；3.00-3.16(m，1H，環(huán)己基H)；3.93(s，6H，2×O-CH3)；4.83-5.15(m，4H，N-CH2，O-CH2)；6.80-6.97(m，3H，芳族H)；7.15-7.47(m，9H，芳族H)。123.(順)-2-[6-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫二氮雜萘-2-基}己氧基]苯甲酸鈉鹽將4g化合物114、3g水楊酸乙酯和3g碳酸鉀的100ml DMF中的混合液加熱至100℃ 2小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合液后，將殘留物在碳酸鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，將殘留物溶于100ml甲醇、100ml四氫呋喃和200ml 2N氫氧化鉀混合液中。將混合液加熱至60℃ 2小時，然后蒸發(fā)。用乙酸乙酯提取后，經(jīng)層析純化，用乙醇鈉的乙醇濃溶液從乙醚將化合物沉淀出。用四氫呋喃/乙醚結(jié)晶。M.p.141-144℃124.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(四氫吡喃-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物35所述，用化合物C和4-肼基四氫呋喃制備。用甲醇結(jié)晶M.p.175-177℃125.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(四氫噻喃-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物35所述，用化合物C和4-肼基四氫噻喃制備。用甲醇結(jié)晶M.p.140-141℃126.(順)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-芐氧基芐基)-4a，5，6，7，8，8a-六氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物78所述，用化合物1和2-芐氧基芐基氯制備。經(jīng)層析純化[乙酸乙酯/石油醚(60-80℃)，1∶3]。M.p.無色油狀物。1H-NMR(CDCl3)1.22-1.83(m，7H，7×環(huán)己基H)；2.41-2.73(m，2H，2×環(huán)己基H)；3.00-3.16(m，1H，環(huán)己基H)；3.91(s，3H，O-CH3)；3.93(s，3H，O-CH3)；4.83-5.16(m，4H，N-CH2，O-CH2)；6.80-6.97(m，3H，Ar-H)；7.15-7.48(m，9H，Ar-H)。起始化合物A.2-(3，4-二甲氧基苯甲?；?[順]環(huán)己烷甲酸將0.5摩爾1，2-二甲氧基苯慢慢加入到0℃下0.5摩爾三氯化鋁的1L二氯甲烷混懸液中。加完后，向該溶液中加入順-環(huán)己烷-1，2-二甲酸酐?；亓?小時后，將該溶液倒入冰中。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。將殘留物用乙醚洗滌，干燥。M.p.171-175℃B.2-(3，4-二甲氧基苯甲?；?[反]環(huán)己烷甲酸按化合物A所述，用反-環(huán)己烷-1，2-二甲酸酐和1，2-二甲氧基苯制備。M.p.202-205℃C.(順)-2-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-1，2，3，6-四氫苯甲酸按化合物A所述，用1，2-二甲氧基苯和順-1，2，3，6-四氫鄰苯二甲酸酐制備。M.p.110-112℃D.2-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯甲?；?-順-環(huán)己烷甲酸將4-溴-2-環(huán)戊基氧基-1-甲氧基苯(16.3g，60mmol)溶于THF(200ml)中，用乙醇/N2浴冷卻至-90℃。滴加BuLi(41ml，66mmol)，期間保持溫度低于-80℃，滴加完后再攪拌15分鐘。然后在通氮?dú)庀?，迅速將混合液加入到?1，2-環(huán)己烷二甲酸酐(11.1g，72mmol)的THF(200ml)冷卻(-90℃)溶液中。在-80℃攪拌2小時后，加入固體氯化銨，將反應(yīng)混合液慢慢溫至室溫。加水(300ml)，將該無機(jī)層用乙酸乙酯(200ml)洗滌。將合并的有機(jī)提取液用水(300ml)和鹽水(2×300ml)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于二氯甲烷中，經(jīng)層析純化(石油醚(60-95℃)/乙酸乙酯7/13)，用石油醚(60-95℃)/乙酸乙酯結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(10.1g)，為白色固體。M.p.120-121℃E.(順)-2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲?；?-1，2，3，6-四氫苯甲酸將100mmol 1-溴-3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯的四氫呋喃溶液慢慢加入到1.1當(dāng)量的鎂混合物中。加完后，將混合液回流5小時，再在室溫下放置18小時。將該混合液慢慢加入到0℃(順)-1，2，3，6-四氫鄰苯二甲酸酐的四氫呋喃溶液中。加完后，將混合液回流6小時，再在室溫下放置18小時，然后加入氯化銨終止反應(yīng)，減壓除去溶劑。將殘留物用濃鹽酸酸化，將混合液用乙醚提取。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。將殘留物溶于二氯甲烷中，用硅膠過濾溶液。蒸發(fā)該二氯甲烷溶液后，將該化合物用乙醚結(jié)晶。M.p.114-115℃F.(順)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯甲?；?-1，2，3，6-四氫苯甲酸按化合物D所述，用1-溴-3-乙氧基-4-甲氧基苯和四氫鄰苯二甲酸酐制備。M.p.132-135℃G.2-(3，4-二乙氧基苯甲?；?[順]環(huán)己烷甲酸按化合物A所述，用1，2-二乙氧基苯和順-六氫鄰苯二甲酸酐制備。M.p.低熔點(diǎn)固體1H-NMR(CDCl3)1.28-2.27(m，14H，8×環(huán)己烷H，2×C-CH3)；2.66(五重峰，J＝4.8Hz，1H，環(huán)己烷H)；3.91-3.97(m，1H，C-CH(C)-C)；4.01-4.25(m，4H，2×O-CH2)；6.89(d，J＝8.2Hz，1H，芳族H)；7.48-7.53(m，2H，芳族H)H.(順)-4-(4-甲氧基-3-羥基苯基)-2-環(huán)戊基-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮將3.3g化合物21和2g對甲苯磺酸的15ml甲苯溶液回流4小時。冷卻至室溫后，將該混合液用碳酸鈉水溶液洗滌，將甲苯溶液用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用乙醚/石油醚(60-80℃)結(jié)晶。M.p.142-144℃I.(順)-4-(4-甲氧基-3-羥基苯基)-2-環(huán)庚基-4a，5，8，8a-四氫-2H-二氮雜萘-1-酮按化合物H所述，用化合物26制備。M.p.171℃K.5-(3-硝基苯基)四唑?qū)?4.8g 4-硝基芐腈、32g氯化銨和39g疊氮化鈉的150ml DMF混合液加熱至120℃ 2小時。蒸發(fā)溶劑后，將殘留物在2N鹽酸和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)。將殘留物用乙醚洗滌，干燥。M.p.101-102℃L.2-芐基-5-(4-硝基苯基)四唑?qū)?2g化合物K、20g碳酸鉀和12g芐基氯的100ml DMF混合液加熱至100℃ 3小時。蒸發(fā)溶劑后，將殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。將殘留物用乙醚洗滌，干燥。M.p.139-141℃M.2-芐基-5-(4-氨基苯基)四唑按化合物74所述用化合物L(fēng)制備。蒸發(fā)溶劑后，將殘留物溶于乙酸乙酯中，將該溶液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將濃縮溶液經(jīng)硅膠過濾，蒸發(fā)。將殘留物用乙醚洗滌，干燥。M.p.130-132℃N.2-芐基-5-(4-肼基苯基)四唑?qū)?.9g亞硝酸鈉的10ml濃鹽酸溶液慢慢加入到6.5g化合物M的20ml 2N鹽酸溶液中。然后在0℃下加入17g二氯化錫二水合物的20ml水溶液。30min后，濾掉沉淀，用鹽水充分洗滌，干燥。M.p.182-185℃O.2-乙基-5-(4-肼基苯基)四唑?qū)?5℃下的35mmol 2-乙基-5-(4-硝基苯基)四唑(類似于化合物L(fēng)制備)和15g鐵在300ml乙醇和80ml水混合物中的混合液在45min內(nèi)用10ml 2N鹽酸處理。過濾后，蒸發(fā)溶劑。將殘留物用乙酸乙酯洗滌，不用進(jìn)一步純化直接用于下一步。將2.2g亞硝酸鈉的10ml濃鹽酸溶液慢慢加入到以上所提的殘留物(2-乙基-5-(4-氨基苯基)四唑)的20ml 2N鹽酸溶液中。然后在0℃下加入22g二氯化錫二水合物的25ml水溶液。30min后，將混合液用四氫呋喃提取，將有機(jī)溶液用經(jīng)氯化鈉飽和的碳酸鈉溶液洗滌一次。將有機(jī)溶液用碳酸鉀干燥，蒸發(fā)。殘留物不用進(jìn)一步純化直接用于下一步反應(yīng)。
商業(yè)用途本發(fā)明化合物具有有用的工業(yè)上可利用的藥理學(xué)性質(zhì)。作為選擇性環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(尤其4型)，一方面它們適于用作支氣管療法(治療由于其擴(kuò)張作用以及其增加呼吸頻率或呼吸傳動作用引起的呼吸道阻塞)和消除由于血管擴(kuò)張作用引起的勃起功能障礙，另一方面專門用于治療疾病，特別是炎癥，例如，呼吸道(哮喘預(yù)防)、皮膚、腸、眼、CNS和關(guān)節(jié)炎癥，它們是由介質(zhì)如組胺、PAF(血小板活化因子)、花生四烯酸衍生物如白三烯和前列腺素、細(xì)胞因子、白細(xì)胞介素、趨化因子、α-、β-和γ-干擾素、腫瘤壞死因子(TNF)或無氧自由基和蛋白酶所介導(dǎo)的疾病。本發(fā)明中，本發(fā)明化合物特征是低毒、良好的體內(nèi)吸收(高生物利用度)、較大的治療范圍以及不存在明顯的副作用。
由于其抑制-PDE的性質(zhì)，本發(fā)明化合物可用作人和獸藥，用于治療和預(yù)防以下疾病各種原因的急、慢性(特別是由炎癥和過敏引起的)的呼吸道疾病(支氣管炎、過敏性支氣管炎、支氣管哮喘)；皮膚病(特別是增生、炎癥和過敏性的類型)如牛皮癬(普通)、毒性和過敏接觸性濕疹、特應(yīng)性濕疹、溢脂性濕疹、單純苔癬、曬傷、肛殖區(qū)瘙癢、斑禿、肥大性疤痕、盤狀紅斑狼瘡、毛囊性和擴(kuò)散性膿皮病、內(nèi)源性及外源性痤瘡、酒渣鼻性痤瘡和其它增殖性、炎癥性和過敏性皮膚病；由TNF和白三烯過度釋放引起的疾病，例如關(guān)節(jié)炎型疾病(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎)、免役系統(tǒng)疾病(AIDS，多發(fā)性硬化)、休克的類型(敗血性休克、內(nèi)毒素休克、革蘭氏陰性膿毒癥、毒性休克綜合癥和ARDS(成人呼吸窘迫綜合征))以及胃腸區(qū)域內(nèi)的一般性炎癥(克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎)；在上呼吸道區(qū)域(咽、鼻)和附近區(qū)域(鼻旁竇、眼)由過敏性和/或慢性、免役錯誤反應(yīng)引起的疾病，如過敏性鼻炎/鼻竇炎、慢性鼻炎/鼻竇炎、過敏性結(jié)膜炎和鼻息肉；和可用PDE抑制劑治療的心臟疾病，如心機(jī)能不全或可用PDE抑制劑的組織松弛作用治療的疾病，如勃起功能障礙或與腎石有關(guān)的腎和輸尿管絞痛；以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如抑郁癥或動脈硬化性癡呆。
本發(fā)明還涉及治療患有上述之一疾病的哺乳動物包括人的方法。該法特征在于給患病哺乳動物一治療活性及藥理上有效且可耐受量的一種或多種本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還涉及用來治療和/或預(yù)防疾病，特別是上述的疾病的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還涉及應(yīng)用本發(fā)明化合物來制備用于治療和/或預(yù)防上述疾病的藥物。
本發(fā)明還涉及治療和/或預(yù)防所述疾病的藥物，它包含一種或多種本發(fā)明的化合物。
該藥物通過已知的及本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員所熟悉的方法制備。作為藥物，本發(fā)明化合物(＝活性化合物)可單獨(dú)應(yīng)用，或者優(yōu)選與適當(dāng)?shù)乃幱幂o助劑混合，如以片劑、包衣片劑、膠囊、栓劑、貼片、乳液、混懸液、凝膠或溶液形式使用，活性化合物含量優(yōu)選在0.1-95％之間。
本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員依其專業(yè)知識熟悉適用于所要求藥物制劑的輔助劑。除溶劑外，還可使用膠凝劑、軟膏基質(zhì)和其它活性化合物賦形劑，如抗氧劑、分散劑、乳化劑、防腐劑、助溶劑或促滲透劑。
對于治療呼吸道疾病，也優(yōu)選將本發(fā)明化合物通過吸入給藥。為此，可將本發(fā)明化合物直接以粉末(優(yōu)選用微粉化形式)給藥或通過含有它們的霧化的溶液或混懸液給藥。有關(guān)制劑和給藥形式，可參見如歐洲專利163 965中的細(xì)節(jié)。
對于治療皮膚病，優(yōu)選將本發(fā)明化合物以特別適于局部應(yīng)用的那些藥物形式給藥。為制備這些藥物，優(yōu)選將本發(fā)明化合物(＝活性化合物)與適當(dāng)?shù)乃幬镙o助劑混合，再制成適當(dāng)?shù)乃幬飫┬汀＿m當(dāng)?shù)乃幬飫┬褪?，如，粉末劑、乳劑、混懸劑、噴霧劑、油劑、軟膏、脂肪軟膏、乳油、糊劑、凝膠或溶液劑。
本發(fā)明藥物通過本身已知的方法制備?；钚曰衔锏膭┝堪凑沾蠹sPDE抑制劑的通常用量來定。因此，用于局部治療皮膚病的形式(如軟膏)含有活性化合物的濃度為如0.1-99％。吸入給藥的劑量一般在每日0.1-3mg。全身治療(p.o或i.v.)的通常劑量在0.03-3mg/kg。
生物學(xué)研究在對PDE 4在細(xì)胞水平上抑制作用的研究中，認(rèn)為炎癥細(xì)胞的活化特別重要。實(shí)例是噬中性粒細(xì)胞的過氧化產(chǎn)物誘發(fā)的FMLP(N-甲?；?甲硫氨?；?亮氨酰-苯基丙氨酸)，其可通過放大的魯米諾放大的化學(xué)發(fā)光法測定(Mc Phail LC，Strum SL，Leone PA和SozzaniS，The neutrophil respiratory burst mechanism.In“Immunology Series”5747-76，1992；ed.Coffey RG(Marcel Decker，Inc.，New Yock-Basel-HongKong))。
在炎癥細(xì)胞中，特別是噬中性和噬酸性粒細(xì)胞、T-淋巴細(xì)胞、單細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中抑制化學(xué)發(fā)光和細(xì)胞因子分泌作用以及促炎介質(zhì)分泌的物質(zhì)是那些抑制PDE 4的物質(zhì)。磷酸二脂酶家族的同功酶特別由粒細(xì)胞代表。其抑制作用導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)AMP濃度的增加，因此抑制細(xì)胞的活化。因此，本發(fā)明物質(zhì)對PDE 4的抑制是抑制炎癥過程的中心指示物。(Giembycz MA，Could isoenzyme-selectivephosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant inthe treatment of bronchial asthma？Biochem Pharmacol 432041-2051，1992；Torphy TJ等，磷酸二酯酶抑制劑治療哮喘病的新機(jī)遇。Thorax 46512-523，1991；Schudt C等，扎達(dá)維林一個環(huán)AMP PDE3/4抑制劑?！爸委熛男滤幬铩保?79-402，Birkhuser Verlag Basel1991；Schudt C等，選擇性的磷酸二酯酶抑制劑對人嗜中性粒細(xì)胞功能和cAMP及Ca水平的影響；Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol344；682-690，1991；Nielson CP等，選擇性的磷酸二酯酶抑制劑對多形核白細(xì)胞突發(fā)性呼吸的作用。J Allergy Clin Immunol 86801-808，1990；Schade等，3和4特異型磷酸二酯酶抑制劑扎達(dá)維林抑制經(jīng)巨噬細(xì)胞的腫瘤壞死因子的形成。European Journal of Pharmacology2309-14，1993)。
PDE4活性的抑制方法學(xué)根據(jù)Bauer和Schwabe的方法，采用微量滴定板(Naunyn-Schmiederberg’s Arch.Pharmacol.311，193-198，1980)進(jìn)行該活性實(shí)驗。在該實(shí)驗中，在第一步中進(jìn)行PDE反應(yīng)。在第二步中，將得到的5’-核苷酸通過來自響尾蛇屬(Crotalus Atrox)的蛇毒5’-核苷酸酶斷裂成不帶電荷的核苷酸。在第三步中，在離子交換柱上從剩余的帶電荷底物中分離核苷酸。用2mL 30mM甲酸銨(pH6.0)直接洗脫柱接收至小瓶中，再向其中加入2ml閃爍液用以計數(shù)。
測定下列化合物的抑制值[按-logIC50(mol/l)測定]高于7.5。化合物的號碼與實(shí)施例的號碼對應(yīng)。
化合物10-33、40、41、50、52-55、57、59-64、66-73、75-82、84、86、88-111、115、116、118-121、123-125。
權(quán)利要求
1.式I化合物及其鹽類，
其中R1是1-4C-烷氧基或完全或主要被氟取代的1-4C-烷氧基，R2是1-8C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基甲氧基或完全或主要被氟取代的1-4C-烷氧基，R3和R4都是氫或一起形成一附加鍵，R5是R6、-CmH2m-R7、-CnH2n-C(O)R8、-CH(R9)2或-CpH2p-Ar，其中R6是氫(H)、1-8C-烷基、3-10C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基甲基、3-7C-鏈烯基、3-7C-鏈炔基、苯基-3-4C-鏈烯基、7-10C-多環(huán)烷基、萘基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、肉啉基、異喹啉基、喹啉基、2，3-二氫化茚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、噁唑基、噻唑基、N-甲基哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基或非取代的或由R61和/或R62取代的苯基，其中R61是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、硝基、鹵素、羧基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、羥基-1-4C-烷基、氨基、一或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、氨基羰基、一或二-1-4C-烷基氨基羰基、氨基磺?；?、一或二-1-4C-烷基氨基磺?；?-甲基苯磺酰胺基、四唑-5-基、2-(1-4C-烷基)四唑-5-基或2-芐基-四唑-5-基，和R62是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、硝基或鹵素，R7是羥基、鹵素、氰基、硝基、硝基氧基(-O-NO2)、羧基、羧基苯氧基、苯氧基、1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基甲氧基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基、氨基羰基、一或二-1-4C-烷基氨基羰基、氨基、一或二-1-4C-烷基氨基或非取代的或由R71和/或R72取代的哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或嗎啉基，其中R71是羥基、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基羰基，和R72是1-4C-烷基、羧基、氨基羰基或1-4C-烷氧基羰基，R8是非取代的或由R81和/或R82取代的苯基、萘基、菲基或蒽基，其中R81是羥基、鹵素、氰基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、氨基羰基、一或二-1-4C-烷基氨基羰基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷氧基羰基、氨基、一或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基或完全或主要被氟取代的1-4C-烷氧基，和R82是羥基、鹵素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或完全或主要被氟取代的1-4C-烷氧基，R9是-CqH2q-苯基，Ar是未取代的苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、肉啉基、異喹啉基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、N-苯并琥珀酰亞胺基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、2-(1-4C-烷基)-噻唑-4-基或由R10和/或R11取代的苯基，其中R10是羥基、鹵素、硝基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、羧基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷氧基羰基、氨基、一或二-1-4C-烷基-氨基、1-4C-烷基羰基氨基、氨基羰基或一或二-1-4C-烷基氨基-羰基，以及R11是羥基、鹵素、硝基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，m 是1-8的整數(shù)，n 是1-4的整數(shù)，p 是1-6的整數(shù)，q 是0-2的整數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽類，其中R1是1-4C-烷氧基或完全或主要被氟取代的1-4C-烷氧基，R2是1-8C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基甲氧基或完全或主要被氟取代的1-4C-烷氧基，R3和R4都是氫或一起形成一附加鍵，R5是R6、-CmH2m-R7、-CnH2n-C(O)R8、-CH(R9)2或-CpH2p-Ar，其中R6是氫(H)、1-8C-烷基、3-10C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基甲基、3-7C-鏈烯基、3-7C-鏈炔基、苯基-3-4C-鏈烯基、冰片基、降冰片基、金剛烷基或非取代的或由R61和/或R62取代的苯基，其中R61是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、硝基或鹵素，和R62是1-4C-烷基、硝基或鹵素，R7是羥基、鹵素、氰基、硝基、羧基、苯氧基、1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基甲氧基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基、氨基羰基、一或二-1-4C-烷基氨基羰基、氨基、一或二-1-4C-烷基氨基或非取代的或由R71和/或R72取代的哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或嗎啉基，其中R71是羥基、1-4C-烷基、1-4C-羥基烷基或1-4C-烷氧基羰基，和R72是1-4C-烷基、羧基、氨基羰基或1-4C-烷氧基羰基，R8是非取代的或由R81和/或R82取代的苯基、萘基、菲基或蒽基，其中R81是羥基、鹵素、氰基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、氨基羰基、一或二-1-4C-烷基氨基羰基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷氧基羰基、氨基、一或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基或完全或主要被氟取代的1-4C-烷氧基，和R82是羥基、鹵素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或完全或主要被氟取代的1-4C-烷氧基，R9是-CqH2q-苯基，Ar是未取代的苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、肉啉基、異喹啉基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、2-(1-4C-烷基)-噻唑-4-基或由R10和/或R11取代的苯基，其中R10是羥基、鹵素、硝基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、羧基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷氧基羰基、氨基、一或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、氨基羰基或一或二-1-4C-烷基氨基羰基，以及R11是羥基、鹵素、硝基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，m 是1-8的整數(shù)，n 是1-4的整數(shù)，p 是1-4的整數(shù)，q 是0-2的整數(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽類，其中R1是1-4C-烷氧基或完全或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基甲氧基或完全或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，R3和R4都是氫或一起形成一附加鍵，R5是R6、-CmH2m-R7、-CnH2n-C(O)R8、-CH(R9)2或-CpH2p-Ar，其中R6是氫、1-8C-烷基、3-8C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基甲基、3-7C-鏈烯基、3-7C-鏈炔基、苯基-3-4C-鏈烯基、冰片基、降冰片基、金剛烷基、萘基、吡啶基、喹喔啉基、2，3-二氫化茚基、苯并噻唑基、N-甲基哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基或非取代的或由R61和/或R62取代的苯基，其中R61是1-2C-烷基、1-2C-烷氧基、硝基、鹵素、羧基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、羥基-1-4C-烷基、氨基、一或二-1-4C-烷基氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、一或二-1-4C-烷基氨基磺?；?、4-甲基苯磺酰胺基、四唑-5-基、2-(1-4C-烷基)四唑-5-基或2-芐基四唑-5-基，和R62是1-2C-烷基、1-2C-烷氧基、硝基或鹵素，R7是羥基、鹵素、羧基、硝基氧基(-O-NO2)、苯氧基、羧基苯氧基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基、氨基羰基、一或二-1-4C-烷基氨基羰基、氨基、一或二-1-4C-烷基氨基或非取代的或由R71和/或R72取代的哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中R71是羥基、1-4C-烷基、1-4C-羥基烷基或1-4C-烷氧基羰基，和R72是1-4C-烷基、羧基、氨基羰基或1-4C-烷氧基羰基，R8是非取代的或由R81和/或R82取代的苯基或萘基，其中R81是羥基、鹵素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷基羰基氨基或完全或主要被氟取代的1-2C-烷氧基，和R82是鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R9是-CqH2q-苯基，Ar是未取代的苯基、萘基、吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、N-苯并琥珀酰亞胺基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、2-(1-2C-烷基)-噻唑-4-基或由R10和/或R11取代的苯基，其中R10是羥基、鹵素、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、羧基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷氧基羰基，和R11是羥基、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，m 是1-8的整數(shù)，n 是1-4的整數(shù)，p 是1-6的整數(shù)，q 是0-1的整數(shù)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽類，其中R1是甲氧基、乙氧基或二氟甲氧基，R2是1-4C-烷氧基、二氟甲氧基、3-5C-環(huán)烷氧基或3-5C-環(huán)烷基甲氧基，R3和R4都是氫或一起形成一附加鍵，R5是R6、-CmH2m-R7、-CnH2n-C(O)R8、-CH(R9)2或-CpH2p-Ar，其中R6是氫、1-8C-烷基、3-8C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基甲基、3-4C-鏈烯基、3-4C-鏈炔基、苯基-3-4C-鏈烯基、金剛烷基、吡啶基、喹喔啉基、2，3-二氫化茚基、苯并噻唑基、N-甲基哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基或非取代的或由R61和/或R62取代的苯基，其中R61是1-2C-烷基、1-2C-烷氧基、硝基、鹵素、羧基、羧基-1-2C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、羥基-1-2C-烷基、氨基、氨基磺?；?、4-甲基苯磺酰胺基、2-(1-2C-烷基)四唑-5-基或2-芐基四唑-5-基，和R62是1-2C-烷基或鹵素，R7是羥基、鹵素、羧基、硝基氧基(-O-NO2)、苯氧基、羧基苯氧基、1-4C-烷氧基羰基、氨基羰基、一或二-1-4C-烷基氨基羰基、氨基、一或二-1-4C-烷基氨基或非取代的或由R71和/或R72取代的哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中R71是羥基、1-4C-烷基、1-4C-羥基烷基或1-4C-烷氧基羰基，和R72是1-4C-烷基、羧基、氨基羰基或1-4C-烷氧基羰基，R8是非取代的或由R81取代的苯基或萘基，其中R81是鹵素或1-4C-烷氧基，R9是-CqH2q-苯基，Ar是未取代的苯基、萘基、吡啶基、苯并咪唑基、苯并三唑基、N-苯并琥珀酰亞胺基、咪唑基、噻唑基、2-(1-2C-烷基)-噻唑-4-基或由R10和/或R11取代的苯基，其中R10是羥基、鹵素、1-2C-烷基、三氟甲基、1-2C-烷氧基、羧基、羧基-1-2C-烷基或1-2C-烷氧基羰基，和R11是鹵素、1-2C-烷基或1-2C-烷氧基，m 是1-8的整數(shù)，n 是1-6的整數(shù)，p 是1或2，q 是0或1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽類，其中R1是甲氧基或乙氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、環(huán)丙基甲氧基或環(huán)戊氧基，R3和R4都是氫或一起形成一附加鍵，R5是R6、-CmH2m-R7、-CnH2n-C(O)R8、-CH(R9)2或-CpH2p-Ar，其中R6是氫、1-8C-烷基、3-8C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基甲基、烯丙基、2-丙炔基、苯基-反-丙-1-烯-3-基、金剛烷基、吡啶基、喹喔啉基、2，3-二氫化茚基、苯并噻唑基、N-甲基哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基或非取代的或由R61取代的苯基，其中R61是1-4C-烷基、硝基、鹵素、羧基、羧甲基、羥基-1-2C-烷基、氨基、氨基磺?；?、4-甲基苯磺酰胺基、2-乙基四唑-5-基或2-芐基四唑-5-基，R7是羥基、鹵素、羧基、硝基氧基(-O-NO2)、苯氧基、羧基苯氧基、1-4C-烷氧基羰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、二甲氨基羰基、1-哌啶基或N-甲基-4-哌啶基，R8是苯基、2-甲氧基苯基、4-氯苯基或2-萘基，R9是-CqH2q-苯基，Ar是未取代的苯基、吡啶基、苯并咪唑基、苯并三唑基、N-苯并琥珀酰亞胺基、咪唑基、2-甲基-噻唑-4-基或由R10和/或R11取代的苯基，其中R10是羥基、鹵素、甲氧基、三氟甲基、羧基、羧甲基或甲氧基羰基，R11是甲氧基，m 是1-8的整數(shù)，n 是1，p 是1-6的整數(shù)，q 是0。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽類，其中R1是甲氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、環(huán)丙基甲氧基或環(huán)戊氧基，R3和R4都是氫或一起形成一附加鍵，R5是R6、-CnH2n-C(O)R8或-CpH2p-Ar，其中R6是3-8C-烷基、5-8C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基甲基、金剛烷基、喹喔啉基、2，3-二氫化茚基、苯并噻唑基、四氫吡喃基、四氫噻喃基或非取代的或由R61取代的苯基，其中R61是1-4C-烷基、硝基、鹵素、羧基、羧甲基、羥基-1-2C-烷基、氨基磺?；?、4-甲基苯磺酰胺基、2-乙基四唑-5-基或2-芐基四唑-5-基，R8是苯基或2-萘基，其中Ar是未取代的苯基、苯并咪唑基、N-苯并琥珀酰亞胺基、咪唑基或由R10取代的苯基，其中R10是羥基、鹵素、甲氧基、三氟甲基或羧基，n 是1，p 是1-6的整數(shù)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽類，其中R1是甲氧基或乙氧基，R2是甲氧基、乙氧基或環(huán)戊氧基，R3和R4都是氫或一起形成一附加鍵，R5是R6、-CmH2m-R7、-CnH2n-C(O)R8、-CH(R9)2或-CpH2p-Ar，其中R6是1-6C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基甲基、烯丙基、2-丙炔基、苯基或苯基-反-丙-1-烯-3-基，R7是羥基、羧基或苯氧基，R8是苯基、2-甲氧基苯基、4-氯苯基或2-萘基，R9是-CqH2q-苯基，Ar是未取代的苯基、吡啶基、苯并三唑基、2-甲基-噻唑-4-基或由R10和/或R11取代的苯基，其中R10是羥基、鹵素、甲氧基、三氟甲基、羧基、羧甲基或甲氧基羰基，R11是甲氧基，m 是1-6的整數(shù)，n 是1，p 是1或2，q 是0。
8.含有一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其常用的藥用輔助劑和/或載體物質(zhì)的藥物。
9.用于治療疾病的權(quán)利要求1的化合物。
10.應(yīng)用權(quán)利要求1的化合物來制備用于治療呼吸道疾病的藥物。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物,其中R1、R2、R3、R4和R5具有說明書中的意義是新型有效的支氣管治療劑。
文檔編號A61P17/00GK1249749SQ98803169
公開日2000年4月5日 申請日期1998年1月12日 優(yōu)先權(quán)日1997年1月15日
發(fā)明者M·范德梅伊, I·J·范德蘭恩, H·蒂姆默曼, A·哈策爾曼, H·波斯, D·海夫納, R·伯梅, H·P·克萊, G·J·斯特爾克 申請人:比克·古爾頓·勞姆貝爾格化學(xué)公司