專利名稱：帕羅西丁制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥用活性的化合物的制備方法，及所制備的化合物在治療方面的應(yīng)用。本發(fā)明特別涉及帕羅西丁(paroxetine)鹽酸鹽自由流動的形式的制備。
具有抗抑郁和抗帕金森氏病功能的藥品，在US-A-3912743和US-A-4007196已有介紹。這些論述中尤為重要的一種化合物是帕羅西丁，4-(4′-氟代苯基)-3′，4′-(亞甲基二氧苯氧基甲基)-哌啶的反式異構(gòu)體。所述化合物以鹽酸鹽形式特別用于治療抑郁癥、強迫性障礙(OCD)和恐慌癥。
在文獻中，帕羅西丁鹽酸鹽被描述為晶狀半水合物(參見BeechamGroup的EP-A-0223403)和各種晶狀的無水形式(參見SmithKlineBeecham plc的WO96/24595)。這些已知的形式所具有的性質(zhì)對于所有的制藥應(yīng)用來說是不理想的，并且，它們要經(jīng)多步方法制備，包括需小心控制條件的析出、過濾、干燥和均化等。較好的結(jié)晶過程使用有機溶劑，它比水成本更高、且會帶來安全與環(huán)境的問題。進一步地，用均勻、規(guī)則的粒度制備晶體產(chǎn)品的困難帶來了制劑的包膠囊的問題。晶體產(chǎn)品的流動性質(zhì)限止了大量的傳送和制劑技術(shù)的選擇應(yīng)用，同時灰塵的形成和靜電性質(zhì)是有害的。另外，已知的帕羅西丁鹽酸鹽固體形式是相對不溶的，要很久才能完全溶解。
這就需要具有改進加工和配制特性的帕羅西丁鹽酸鹽形式。
根據(jù)本發(fā)明的第一方面，它提供了制備自由流動形式的帕羅西丁鹽酸鹽的方法，它包括噴霧干燥帕羅西丁鹽酸鹽溶液。
噴霧干燥的原料可以方便地通過例如使帕羅西丁游離堿溶解于鹽酸水溶液中制得，盡管帕羅西丁鹽酸鹽的其它固體形式也可以溶解。例如，通過溶解無定形的帕羅西丁鹽酸鹽或晶狀的的帕羅西丁鹽酸鹽無水物、水合物或合適溶劑的溶劑化物來制得原料。所用的溶劑可以是純凈水或一種水與可溶混的有機溶劑的混合物。適用的可混溶的有機溶劑包括吡啶(pyridinem)乙酸、乙腈、丙酮、乙醇、丙-1-醇、丁-1-醇和四氫呋喃?；蛞部梢杂靡缓线m的有機溶劑單獨與帕羅西丁鹽酸鹽形成一種溶液?？捎蒙陨约訜醽磉_到及維持完全溶解，盡管一旦溶解且在無晶種存在的情況下，含水溶液在室溫下可以穩(wěn)定許多天。帕羅西丁鹽酸鹽的適于噴霧干燥的濃度范圍為1-30％(重量)，優(yōu)選5-20％(重量)。
在通常條件下，采用常規(guī)的噴霧干燥方法常常產(chǎn)生粘性的帕羅西丁鹽酸鹽顆粒，它們附著在儀器的表面且互相粘在一起。然而，當選擇合適的儀器和操作條件以保證顆粒在撞擊儀器壁之前充分冷卻時，可成功地完成噴霧干燥。需要小心地控制噴嘴的液滴大小、氣流的速度和溫度以與所采用的儀器相適應(yīng)。
上述工藝的帕羅西丁產(chǎn)品是自由流動的，是快濕及速溶的。高濃度溶液的制備不需要加熱。
因此，本發(fā)明的第二個方面是噴霧干燥帕羅西丁鹽酸鹽。
發(fā)現(xiàn)本發(fā)明中噴霧干燥的帕羅西丁鹽酸鹽特別適合于以均勻的顆粒大小和良好的流動性質(zhì)作為優(yōu)點的應(yīng)用當中。再者，因為在噴霧干燥中盡可能嚴密地控制顆粒的大小，所以所述產(chǎn)品可方便、安全地進行處理，而沒有常規(guī)制備帕羅西丁鹽酸鹽固體時所產(chǎn)生的灰塵有關(guān)的危害。均勻的顆粒大小為優(yōu)點的實施例包括控釋和微膠囊化(顆粒的包衣技術(shù))。用特殊用途的顆粒大小比如10-1000微米范圍的顆粒，可以制備樣品。
微膠囊化可以與所述的噴霧干燥工藝相結(jié)合，或在后續(xù)步驟中采用。這種工藝可用于掩蔽味道、及用于快釋或控釋制劑中、以及包括與組合產(chǎn)品的藥物動力學(xué)性質(zhì)相配的藥物動力學(xué)的控制。
只用一個工藝步驟從原料溶液中分離出固體產(chǎn)品是可能的。因此，一般說來，不需要混合、制?；蚋稍?，盡管如果需要，可以增加一個額外的干燥步驟。如果采用含水原料，可完全避免通常與有機溶劑有關(guān)的成本和環(huán)境問題。
本發(fā)明的噴霧干燥產(chǎn)品可以在EP-A-0223403或WO96/24595中描述的劑型進行配制而用于治療。自由流動性質(zhì)有利于固體制劑的制備。而且，噴霧干燥的帕羅西丁鹽酸鹽的易溶性質(zhì)使它適于制備不經(jīng)腸使用的溶液。
本發(fā)明所述帕羅西丁產(chǎn)品在治療方面的應(yīng)用包括治療酒精中毒、焦慮、憂郁、強迫性障礙、恐慌癥、慢性疼痛、肥胖癥、老年癡呆、偏頭痛、易餓病、厭食癥、社交恐怖癥、經(jīng)前綜合征(PMS)、青春期抑郁癥、trichotillomania、精神抑郁癥和藥物濫用，以下指“所述疾病”。
因此，本發(fā)明也提供為治療或預(yù)防所述疾病的藥用組合物，其包括噴霧干燥的帕羅西丁鹽酸鹽和藥學(xué)上可接受的載體或可重新配制的噴霧干燥帕羅西丁鹽酸鹽的水溶液；噴霧干燥的帕羅西丁鹽酸鹽用于制備固體或重新配制的液體形式的藥物，該藥物用以治療或預(yù)防上述疾病；治療上述疾病的方法，其包括對于患有一種或多種上述疾病的病人，給予為固體口服組合物或為口服或不經(jīng)胃腸的組合物的有效治療或預(yù)防量的帕羅西丁鹽酸鹽。
本發(fā)明通過下列實施例來說明。
實施例在下列條件下，對10％的帕羅西丁鹽酸鹽水進行噴霧干燥儀器 Niro Fielder Mobile Minor入口溫度設(shè)定 185℃實際入口溫度 184℃-185℃出口溫度 94℃-95℃噴霧速度 40,000-50,000rpm
泵速(蠕動泵)32-34rpm空氣供給 4.8-5.2巴經(jīng)過濾器的壓差(DP)過濾袋 流過起始57毫米水柱流過結(jié)束65毫米水柱Hepa過渡器 流過起始7毫米水柱流過結(jié)束7毫米水柱經(jīng)過孔板的壓差 流過起始80+毫米水柱流過結(jié)束80+毫米水柱
權(quán)利要求
1.帕羅西丁鹽酸鹽自由流動形式的制備方法，它包括對帕羅西丁鹽酸鹽溶液的噴霧干燥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的噴霧干燥的原料是通過使帕羅西丁游離堿溶解于鹽酸水溶液中來制備的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的原料是通過使無定形的帕羅西丁鹽酸鹽或晶狀帕羅西丁鹽酸鹽的無水物、水合物或溶劑化物溶于合適的溶劑中來制備的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的方法，其中所述的溶劑是純凈水或水與一種或多種相容的有機溶劑的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或3的方法，其中所述的帕羅西丁鹽酸鹽的溶解是無水情況下在合適有機溶劑中進行的。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5的方法，其中所述的有機溶劑選自吡啶、乙酸、乙腈、丙酮、乙醇、丙-1-醇、丁-1-醇和四氫呋喃。
7.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的方法，其中所述的帕羅西丁鹽酸鹽濃度在5％-20％(重量)之間。
8.噴霧干燥的帕羅西丁鹽酸鹽。
9.一種治療和預(yù)防所述疾病的藥用組合物，其包含，噴霧干燥的帕羅西丁鹽酸鹽和藥學(xué)上可接受的載體或可重新配制的噴霧干燥的帕羅西丁鹽酸鹽的水溶液。
10.噴霧干燥的帕羅西丁鹽酸鹽用于制備固體或可重新配制的液體形式的藥物以治療或預(yù)防所述疾病。
11.治療所述疾病的方法，其包括對患有一種或多種所述疾病的病人，給予有效或預(yù)防量的噴霧干燥的帕羅西丁鹽酸鹽，所述帕羅西丁鹽酸鹽是作為固體口服組合物或作為可重新配制的含水的口服的或不經(jīng)腸胃的組合物給予的。
12.根據(jù)權(quán)利要求9的組合物、權(quán)利要求10的用途或權(quán)利要求11的方法，其中所述的噴霧干燥帕羅西丁鹽酸鹽是權(quán)利要求1至7任一項要求保護的方法的所述產(chǎn)品。
全文摘要
通過噴霧干燥帕羅西丁鹽酸鹽的半水合物或其它無水物/水合物/溶劑化物/無定形形式的溶液,以得到自由流動和易溶解形式的帕羅西丁鹽酸鹽(適于制備固體制劑或適于不經(jīng)腸胃使用的)水溶液。
文檔編號A61P25/16GK1249686SQ98803170
公開日2000年4月5日 申請日期1998年1月12日 優(yōu)先權(quán)日1997年1月15日
發(fā)明者V·W·杰斯維茨, N·瓦德 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司