專利名稱：多室再水化容器的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種新的再水化容器，它有至少兩個隔離的室，室中裝有溶質、藥物、不溶物質或它們的混合物。本發(fā)明還涉及用這種容器制備再水化溶液或懸浮液的方法。
本發(fā)明的背景和現(xiàn)有技術已經知道，纖維素膜是一種比較惰性的半滲透高強度膜，能夠通過例如滲透的方法將不同分子量的化合物分離開來。按照EP360,612或USP4,920,105，這些薄膜被有效地用作膜，用于自動再水化容器的生產，在容器中，該膜至少構成容器器壁的一部分，并且其中滲透活性溶質保存在容器內。當將此容器放入水中時，滲透發(fā)生，容器中充滿已經過膜過濾而凈化的水。
在本說明書中，滲透活性溶質是指能夠維持通過半滲透膜進行滲透的基本上水溶性的溶質或它的濃縮溶液。
現(xiàn)在，還有可能生產一種容器，該容器含有的膜包含一個高強度的厚層，此層的孔徑和孔數(shù)量相對大，作為一個相對薄層的支撐，以便通過降低整個膜的截留分子量(molecular weight cut-off)，將對滲透的不利透析影響降至最小，正如在我們的共同未決專利申請中所揭示的。盡管這種多層膜取得了巨大的進步，透析現(xiàn)象仍然存在，分子量很低的物質仍然能夠通過膜。
然而在一些應用中，要求保護分子量很低的組分(例如氯化鈉和氯化鉀，奶粉中的礦物質或低分子量的水溶性維生素)。
在其它應用中，例如口服再水化溶液(ORS)、藥用溶液或藥物懸浮液或溶液，最終的溶質濃度必須是極其準確的，因此通過透析造成的損失不能接受。因為透析的程度取決于接觸時間、溫度、接觸流體的體積等等，不能準確預測，所以應用過量一定量的溶質來抵消透析的影響不是一種切實可行的解決辦法。
此外，食物和飲料產品中或醫(yī)用溶液中的維生素和礦物質，需要抵抗氧化和/或水解作用的保護。因此，將這些不穩(wěn)定的物質貯存在一個在使用前能夠輕易打開的獨立的小袋中是必需的，并且是本發(fā)明的基礎部分。
另一個問題存在于這樣一個事實中當帶有半滲透膜的容器用于生產營養(yǎng)溶質的溶液例如奶粉溶液或果汁制劑時，干食物中可能含有殘留的通常處于休眠狀態(tài)的細菌。當將容器放入約30℃的水中時，例如在熱帶區(qū)域，再水化后的溶液在制備后直接使用，不會發(fā)生嚴重的細菌問題。但是，如果容器在制備后被遺留在30℃的水中，污染性細菌能夠增殖，并且對健康造成嚴重威脅。因此，將這些可能含有殘留細菌的奶粉、干食品或果汁或其它干形式的制劑貯存在一個能夠輕易打開并且只在當容器已充滿了凈化的水時在使用前才打開的獨立的小袋中，將是令人感興趣的。
從EP360,612得知帶有附加的水密性袋的容器的應用，所述袋中裝有水溶性溶質、其它的溶質、液體、藥物、不溶性物質等等。一旦它被從外部水中移出時，袋中物質釋放入容器中獲得的凈化水中。EP360,612的圖3揭示了一種帶有兩個裝有水溶性溶質的可暴裂內袋的容器。此公開并沒有使帶有附加袋的容器的任何其它的實施方案成為可能，而且它也沒有建議任何這樣的實施方案。
這樣一種在容器中漂浮的袋效率不是很高。它的生產需要許多補充步驟，而且它不容易使用。最終用戶必須在充滿水的容器中破裂內袋，同時避免損壞容器本身。
因此很有意義的是提供這樣一種自動再水化容器，該容器包含滲透活性室和至少一個獨立的裝有溶質、液體、藥物、營養(yǎng)物質、不溶性物質等等(通常是水溶性或懸浮性產品)的水密性室，該容器很容易生產，而且特別容易使用。
在本說明書中，滲透活性室是指該室至少有一部分壁是半滲透性材料，這樣當滲透活性溶質保存在這個室中時和當該室放在水中時，滲透能夠發(fā)生。
本發(fā)明的描述因此，本發(fā)明的第一個目的是提供一種自動再水化容器，用于口服再水化溶液、營養(yǎng)溶液或懸浮液、醫(yī)用溶液(就是用于口服、局部用藥、腹膜用藥)的生產。本發(fā)明的另一個目的是提供一種自動再水化容器，它使得可以制備精確劑量的溶液。另外本發(fā)明的另一個目的是提供一種自動再水化容器，用于含有不穩(wěn)定物質或低分子量物質的溶液的制備，這些溶液中基本上沒有來自外部水的微生物。本發(fā)明的再一個目的是還提供一種自動再水化容器，用于基本上沒有不希望有的已在容器中生長的微生物的營養(yǎng)溶液或懸浮液的生產。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種自動再水化容器，它能夠實現(xiàn)這些要求，但它還很容易使用和生產。
本發(fā)明者已經發(fā)現(xiàn)所有這些要求可以通過具有一定結構特征的自動再水化容器來實現(xiàn)。
這就是為什么本發(fā)明首先涉及一種自動再水化容器，用于基本上不含有不希望有的微生物的溶液或懸浮液的生產，其特征是通過至少一個連接所述容器的相對器壁的非永久性密封將所說容器分成至少兩個室，環(huán)繞至少第一個室的容器器壁是水密性的，環(huán)繞至少第二個室的至少一部分的容器器壁是半滲透性的，滲透活性溶質保存在所說的第二個室中，欲放入溶液或懸浮液中的溶質、藥物、營養(yǎng)懸浮液或粉保存在所說的第一個水密性室中。
在本說明書中，非永久性密封是指可能因為密封固定失效或外部操作或受水壓的影響而剝落或遭破壞的密封。
在一個特別的實施方案中，容器由半滲透性材料的矩形片材構成，該片材自身折疊形成管，防水的縱向密封粘合所說管的重疊部分，所說的管被壓扁，以封閉方式封閉管的頂部和底部末端。組成膜的半滲透性材料可以從許多種物質，包括纖維素、再生纖維素(賽璐玢、銅銨纖維素...)、苯甲?；睦w維素和膠原蛋白中選擇。
優(yōu)選的材料是再生纖維素。當應用再生纖維素材料時，這種膜可以通過一種或幾種已知的生產方法生產，例如黃原酸酯、銅銨、氨基甲酸酯或有機溶質(例如NMMO)方法。
正如在我們的共同未決申請中所揭示的，這種膜可以用作第二個薄層的支撐層。
第二層可以由纖維素衍生物(例如醚、酯、硝化纖維素等等)、合成有機聚合物(例如聚丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯共聚物、聚氨酯、脂族聚酰胺例如尼龍6、尼龍6.6、尼龍4.6和類似的物質)、改性或未經改性的天然生成的聚合物(例如淀粉、蛋白質等)組成。
優(yōu)選第二層由一薄層親水性聚氨酯組成，例如常規(guī)用于覆蓋織物以防水但水蒸汽可滲透的保護涂層的那些。
優(yōu)選地，膜的整個厚度是20-50微米。
為形成一個內部的非永久性密封，以將容器的內部空間分成兩個室，半滲透性材料的片材有利地擁有一條粘合性材料，它是以垂直于欲形成的管的管軸的方向涂于其內的。因此，當管被壓扁時，容器的相對壁有一條粘合材料互相對齊，并且當加壓時，無論加不加熱，在容器的相對壁之間產生了密封。
適合用作粘合物質以形成密封來粘合容器的相對壁的合適的材料是熱態(tài)可密封的粘合組合物，例如聚偏二氯乙烯、聚乙烯、熱塑性聚氨酯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸樹脂和類似的物質，單獨一種或它們的混合物。添加劑例如蠟也可以添加到這些組合物中。
冷態(tài)可密封的粘合組合物例如天然的或改性的橡膠、氯丁橡膠和類似的物質也適合。
已經觀察到，當以平行于粘合壁的方向對其施加水壓時，這樣的密封容易遭到破壞。因此簡單地通過將容器倒過來，以便使充有水的室(也就是滲透活性室)位于水密性室的上面，只需幾秒種密封就被破壞，使得凈化后的水進入水密性室。
按照本實施方案將管封閉的縱向密封也可以有利地具有一些特定的特征。
為了保持這種密封的整體性，密封自身的幾何形狀很重要。密封能承受相當高的水壓而不開啟是確實需要的。發(fā)明者已經觀察到半滲透性材料片材在重疊位置上的兩個不同部分之間的密封能承受相當高的水壓而不開啟。已經觀察到重疊密封耐受高水壓而不開啟是因為粘合的剪切面不再與水壓一致。按照這一實施方案的重疊密封是這樣一種密封，其中在粘合區(qū)域，兩種半滲透性材料的相對壁以平行的關系定位，各自的膜端部指向相反方向，通過粘合層互相粘合在一起，這樣水壓不再與粘合層的粘合剪切面一致。
可以用作粘合材料以形成縱向密封的合適的材料是熱態(tài)可密封的粘合組合物，例如聚偏二氯乙烯、聚乙烯、熱塑性聚氨酯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸樹脂和類似的物質，單獨一種或它們的混合物。添加劑例如蠟也可以添加到這些組合物中。
冷態(tài)可密封的粘合組合物例如天然的或改性的橡膠、氯丁橡膠和類似的物質也適合。
這種重疊密封也可以在容器的頂部和底部用作封閉的方式。
在一個更特別的實施方案中，在容器的頂部和底部末端處的封閉方式是由是容器的相對壁之間的防水密封組成的。
按照本實施方案的雙重折疊密封是一種復合密封，其中在粘合的區(qū)域，兩塊半滲透性片材以平行的關系定位，各自膜的終端指向相同方向，在粘合的區(qū)域內，平行放置的片材的端部往回折疊，這樣半滲透性材料片材的外表面部分互相對著。所說的端部通過粘合劑互相這樣粘合在一起，以使可能作用在縱向密封上的水壓與粘合涂層的粘合剪切面一致。粘合性涂層將片材的兩個外表面部分粘合在一起，即使處在容器中巨大的水壓下也保持不開啟。
能夠用作頂部和底部密封的粘合材料的合適的材料是熱態(tài)可密封的粘合組合物，例如聚偏二氯乙烯、聚乙烯、熱塑性聚氨酯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸樹脂和類似的物質，單獨一種或它們的混合物。添加劑例如蠟也可以添加到這些組合物中。
冷態(tài)可密封的粘合組合物例如天然的或改性的橡膠、氯丁橡膠和類似的物質也適合。
為了使第一個室的壁成為水密性或氣密性的，將其涂上合適的阻擋水或氣體的組合物，例如通過溶液涂覆、層壓、擠壓涂覆或就地聚合進入膜的一個或兩個表面。
為此，適合的材料是對于僅僅水密性的壁，是聚氯乙烯和乙酸乙烯酯或馬來酸乙烯基酯的共聚物和類似的物質，對于水密性和氣密性壁，是聚偏二氯乙烯和類似的物質。
按照本發(fā)明，自動再水化容器能夠用于制備分子量大大低于膜的截留分子量的水溶性或懸浮性產品的水溶液。
在這種情況下，低分子量水溶性或懸浮性產品必須保存在水密性室中，同時滲透活性溶質(可能是同一物質)保存在滲透活性室中。一旦容器從外部水被移出，非永久性密封被破壞，最終的溶液或懸浮液制備出來。
自動再水化容器的另一個應用是不穩(wěn)定的水溶性或懸浮性產品的精確劑量的溶液的制備。在這種情況下，不穩(wěn)定的水溶性或懸浮性產品保存在水密性室中，同時滲透活性溶質保存在滲透活性室中。滲透活性室還應該有一個標記以確定所說容器的水的體積。
一旦內部水位已經達到這個標記，容器被從外部水中移出，非永久性密封被破壞，最終被精確定量的溶液或懸浮被制備出來。
按照本發(fā)明，一種自動再水化容器也能夠應用于保護產品例如維生素、脂肪或藥物免受氧化或水解作用的影響，因為當基本上無菌的水已經在滲透活性室中制備出來，非永久性密封被剝落(破壞)后，它們僅在使用前與水(和空氣，如果室也是氣密性的話)接觸。
在另一個應用中，食物等級的再水化溶液或懸浮液能夠通過應用按照本發(fā)明的容器制備出來，其貯存壽命可以延長。實際上，干食物粉被貯存在水密性室中，只在一旦無菌水被制備出來在使用前與水混合。由于去除水，食物干粉的污染性細菌，如果有的話，將不再增殖。一旦用容器制備的溶液準備好，就可以直接使用或冷藏。
新型的帶水密性和防氧化室自動再水化容器的一個典型的應用是保護容易發(fā)生透析和氧化并且可能含有休眠的細菌或細菌孢子(當與水混合時它們會隨著時間而增殖以至達到危險程度)的嬰幼兒配方牛奶和高能量治療用牛奶的組分。碳水化合物用作滲透活性室中的水溶性滲透活性溶質。
按照本發(fā)明的新型自動再水化容器的另一個典型的應用是口服再水化溶液的制備。在此應用中，組合物可以按以下的方式分配進入按照本發(fā)明的容器的兩個室中38克/升蔗糖和2.9克/升檸檬酸三鈉在滲透活性室中，3.5克/升氯化鈉和1.5克/升氯化鉀在水密性室中。
這樣在水密性室中有氯化鈉和氯化鉀混合物，在另一個室中有滲透活性蔗糖/檸檬酸鹽混合物的容器被浸入水中，而“可以使用”標記朝向。滲透活性室通過滲透，而被水填充達到“可以使用”的標記位置，同時水密性室浮在水面上。一旦充好水，將袋從外部水中輕輕移出。
將容器倒過來，非永久性密封輕輕開啟。鹽分與水混合，獲得口服再水化溶液。然后，人們能夠或者切開頂部部分，用勺子或杯子喂脫水的人或動物，或者扯開頂部的密封，將此容器放入一個提供支撐的合適的容器中，通過露出膜的內表面以供飲用。
解釋本發(fā)明的實施例如下實施例1容器的制備1.1膜1.1.1再生纖維素膜1.1.2復合膜1.1.2.1商業(yè)材料1.1.2.1.1硝化纖維素等級A500(BAYER AG)1.1.2.1.2硝化纖維素DML30/50(ICI)1.1.2.2.特別設計的材料1.1.2.2.1將85.50克分子量約為2000的聚乙二醇(PEG2000(INSPEC)、72.80克分子量約為2000的聚丁二醇(TERATHANE 2000(DUPONT))、21.24克乙二醇和105.46克1，1′-亞甲基雙(4-異氰酸根合苯)在420克二甲基甲酰胺和65克丁酮液中的溶液導入一個帶機械攪拌器、溫度計、空氣冷凝器、氮氣入口和滴液漏斗的2升四頸圓底的燒瓶中?；旌衔镌?0℃下加熱同時攪拌，并且0.15克2-乙基己酸錫(DABCO T9(AIR PRODUCTS))作為催化劑被導入。反應混合物保持在90℃下達2小時，然后冷卻。
然后120克丁酮被導入反應器中。1.1.2.2.2將133.02克分子量約600的聚乙二醇(PEG 600(HOECHST))和79.00克1，1′-亞甲基雙(4-異氰酸根合環(huán)己烷)在342.00克甲苯中的溶液導入一個帶機械攪拌器、溫度計、空氣冷凝器、氮氣入口和滴液漏斗的2升四頸圓底的燒瓶中?；旌衔镌?0℃下加熱同時攪拌，25毫克二丁基月桂酸錫(DABCO T12(AIR PRODUCTS))作為催化劑被導入。反應混合物保持在90℃下達6小時，然后冷卻。
將13.68克異佛爾酮二胺在350.00克異丙醇中的溶液導入第二個帶機械攪拌器、溫度計、空氣冷凝器、氮氣入口和滴液漏斗的2升四頸圓底的燒瓶中。
第一個燒瓶中的內容物被冷卻至室溫，然后將其慢慢加入到醇/胺混合物(第二個燒瓶)中。鏈擴展在大約3小時后完成。
將44.2克或者煅制二氧化硅(TS100 DEGUSA)和50克甲苯加入到混合物中。1.1.2.2.3將114.40克分子量約為400的聚乙二醇(PEG400(HOESCHT))、20.60克分子量約為1000的聚丁二醇(TERATHANE 1000(DUPONT))和106.80克1，1′-亞甲基雙(4-異氰酸根合環(huán)己烷)在342.00克甲苯中的溶液導入一個帶機械攪拌器、溫度計、空氣冷凝器、氮氣入口和滴液漏斗的2升四頸圓底的燒瓶中。方法的其余部分與實施例1.2.2一樣，但異丙醇用乙醇代替，異佛爾酮二胺用11.35克異佛爾酮二胺和7.12克聯(lián)氨的水溶液(15％重量百分比)的混合物代替，甲苯用乙酸乙酯代替。1.2密封聚偏二氯乙烯(來自ZENECA的VICLAN VR 545)聚偏二氯乙烯(來自SOLVAY的IXAN PNE 613)1.3水密性涂層聚偏二氯乙烯1.4容器1.4.0制備沒有任何將內部空間分成兩個室的密封的容器以用于對照。1.4.1按照本發(fā)明的帶非永久性密封的容器。實施例2自動再水化容器的應用2.1包括蔗糖(27克)、檸檬酸三鈉(1.7克)、氯化鈉(14克)和氯化鉀(6克)的固體組合物被保存在按照1.4.0制備的容器的唯一室中，將容器放入一個含有4升水的容器中。在大約9.5小時后，496.4毫升溶液生成，其中含有相當于每升42克蔗糖、3克檸檬酸三鈉、3.5克氯化鈉和1.5克氯化鉀。
約20％的蔗糖和檸檬酸三鈉通過透析有效地丟失。約88％的氯化鈉和氯化鉀也通過透析丟失。2.2含有蔗糖(27克)和檸檬酸三鈉(1.7克)的固體組合物放在通過1.4.1制備的容器中的滲透活性室中，氯化鈉(1.75克)和氯化鉀(0.75克)保存在水密性室中。容器被放入4升水中。9.5小時后，生成498毫升溶液，其中含有相當于每升42克蔗糖和3克檸檬酸三鈉。水密性室保持未動，浮在水面上。將容器倒過來，在不到1分鐘內，水進入水密性室。溶液被混合，致使?jié)舛葹槊可芤?2克蔗糖、3克檸檬酸三鈉、3.5克氯化鈉和1.5克氯化鉀。
約20％的蔗糖和檸檬酸三鈉被有效地丟失，但氯化鈉和氯化鉀都沒有丟失。最后的溶液組分滿足世界衛(wèi)生組織對口服再水化溶液的規(guī)范要求。2.3應用1.4.0制備的容器，有可能通過在容器中裝入奶粉(38克)并將其放入4升外部水中，來再水化高能量治療用牛奶。約8小時后，200克奶液生成。
但是，已經發(fā)現(xiàn)，已經透析并達到平衡的碘化鉀、氯化鉀和氯化鎂有超過90％重量的損失，乙酸鋅和檸檬酸三鉀分別透析到發(fā)生30％和10％的損失。此外，水溶性維生素例如維生素C、葉酸等等都有可能透析或氧化。
存在于治療用牛奶中的脂肪也更易于氧化。
生成的牛奶最初的細菌總存活數(shù)(TVC)低，但在1～2小時內，TVC上升至人類使用不可接受的程度。2.4 用上面1.4.1制備的容器，滲透活性室只含有蔗糖(10克)。水密性室中含有干燥的脫脂奶、脂肪、維生素和礦物質(32克)。容器被放入4升水中，大約8小時后，200克無菌的蔗糖溶液被制備出來。大約20％的蔗糖被透析掉。此時，將容器倒過來，不到1分鐘內，水進入水密性室。牛奶被完全混合。通過這個技術，所有維生素和礦物質被保存，脂肪或維生素的氧化率低，新鮮牛奶是無菌的，并且貯存壽命大大延長。
權利要求
1.用于基本上不含不希望有的微生物的溶液或懸浮液的生產的自動再水化容器，其特征是通過至少一個連接所述容器的相對器壁的非永久性密封，將容器分成至少兩個室，環(huán)繞至少第一個室的容器器壁是水密性的，環(huán)繞至少第二個室的至少一部分的容器器壁是半滲透性的，滲透活性溶質保存在所說的第二個室中，欲放入溶液或懸浮液中的溶質、藥物、營養(yǎng)懸浮液或粉末保存在所說的第一個水密性室中。
2.按照權利要求1的自動再水化容器，其特征是組成至少一個室的至少一部分的半滲透性材料是從由纖維素、再生纖維素、苯甲酰化的纖維素和膠原蛋白組成的一組物質中選擇出來的，所說的材料有涂層或沒有涂層。
3.按照權利要求2的自動再水化容器，其特征是半滲透性材料含有由纖維素、再生纖維素、苯甲酰化的纖維素或膠原蛋白組成的第一個支撐層和從由纖維素衍生物、合成有機聚合物和改性的或未改性的天然生成的聚合物組成的一組物質中選擇出來的物質組成的第二個薄層。
4.按照權利要求3的自動再水化容器，其特征是第二個薄層由一薄層親水的聚氨酯組成。
5.按照權利要求1-4中的任一項的自動再水化容器，其特征是水密性室保存了截留分子量低于所說的半滲透性材料的截留分子量的水溶性溶質。
6.按照權利要求1-5中的任一項的自動再水化容器，其特征是滲透活性室?guī)в袠擞浭沟每梢源_定所說室中水的體積，水密性室保存了準確計量的水溶性溶質的組合物，這樣當將所說的準確計量的組合物溶解在已經將滲透活性室填充達到一個指定的體積的水中時，就獲得了準確計量的溶液。
7.按照權利要求1-6中的任一項的自動再水化容器，其特征是非永久性密封由聚偏二氯乙烯組成。
8.按照權利要求1-7中的任一項的自動再水化容器，其特征是水密性室的壁進一步具有阻擋氣體的特性，優(yōu)選基本上為氣密性。
9.按照權利要求8的自動再水化容器，其特征是涂層由聚偏二氯乙烯組成。
10.按照權利要求1-9中的任一項的自動再水化容器，其特征是水密性室保存干食物產品。
11.按照權利要求10的自動再水化容器，其特征是水密性保存嬰幼兒奶粉或高能量治療用奶粉。
12.基本上不含不希望有的微生物的、至少一種水溶性或懸浮性產品的溶液或懸浮液的制備方法，其特征是它包括以下步驟a)按照權利要求1-11中的任一項的自動再水化容器中包含所說的至少一種低分子量水溶性或懸浮性產品；b)將滲透活性溶質包含入所說容器的滲透活性室中；c)將所說的容器浸入水中，讓它浸在水中直至滲透活性室中的凈化水達到足夠的程度；d)打開非永久性密封；e)讓水密性室被來自滲透活性室的凈化水填充；f)任選地，讓最初保存在水密性室中的水溶性或懸浮性產品溶解或混合直至獲得溶液或懸浮液。
13.按照權利要求12的方法制備的奶制品。
14.按照權利要求12的方法制備的口服再水化溶液。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于基本上不含不希望有的微生物的溶液或懸浮液的生產的自動再水化容器,其中通過至少一個連接所述容器的相對器壁的非永久性密封,將容器分成至少兩個室,環(huán)繞至少第一個室的容器器壁是水密性的,環(huán)繞至少第二個室的至少一部分的容器器壁是半滲透性的,水溶性或懸浮性產品或其濃縮溶液或懸浮液保存在所說的第二個室中,欲放入溶液或懸浮液中的水溶性或懸浮性產品、藥物、營養(yǎng)懸浮液或粉末保存在所說的第一個室中。這種新的自動再水化容器可以生產很低分子量溶質的純溶液、精確劑量溶液、防止待再水化物質的氧化和水解并防止再水化物質被可能殘留的細菌污染。
文檔編號A61J1/05GK1251075SQ9880346
公開日2000年4月19日 申請日期1998年3月13日 優(yōu)先權日1997年3月17日
發(fā)明者C·瑪沙爾 申請人:Ucb公司