專利名稱：黑素原生成抑制劑,皮膚化妝品組合物和洗浴用品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種黑素原生成抑制劑，一種皮膚化妝品組合物和一種洗浴用品，它們對(duì)防止紫外線等誘發(fā)的皮膚炎癥造成的色素沉淀具有優(yōu)良的效能。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種黑素原生成抑制劑，一種皮膚化妝品組合物和一種洗浴用品，它們被用于有效地抑制由皮膚發(fā)炎時(shí)釋放的組胺的刺激造成的特異性黑素原生成，使用的是組胺H2受體拮抗物。
背景技術(shù)：
紫外線造成皮膚炎癥，釋放出各種因子，從而刺激黑素細(xì)胞。在受刺激的黑素細(xì)胞中酪氨酸酶被激活，產(chǎn)生黑色素。這些黑色素由于刺激通過(guò)黑素細(xì)胞伸出的樹(shù)突被運(yùn)送至表皮細(xì)胞，從而使皮膚變黑，而黑色素具有吸收紫外線保護(hù)身體的作用。但是，黑色素的過(guò)量積累造成皮膚色素沉著，例如，色素斑，雀斑等。
截至目前，那些可抑制黑素細(xì)胞的酪氨酸活性的物質(zhì)以被專門用來(lái)抑制皮膚的色素沉著。已知的例子包括抗壞血酸及其衍生物，胎盤提取物，甘草提取物，氫醌及其衍生物，曲酸等。雖然這些物質(zhì)具有抑制酪氨酸酶活性和抑制黑素原生成的作用，但由于低的活性或造成安全問(wèn)題，它們?nèi)疾荒墚a(chǎn)生足夠的效能。因而，需要開(kāi)發(fā)出有效的和選擇性的黑素原生成抑制劑，它們應(yīng)具有不同于酪氨酸活性抑制劑的作用。
目前已知一種阻止黑素細(xì)胞刺激的方法作為一種不同于酪氨酸活性抑制作用的抑制黑素原生成的技術(shù)。在受紫外線作用而發(fā)炎的皮膚中，刺激黑素細(xì)胞加速黑素原生成的主要物質(zhì)包括例如，黑素細(xì)胞刺激激素(MSH)，內(nèi)皮素-1(ET-1)，組胺等(參見(jiàn)Journal of Cell Science，Vol.107，第205頁(yè)，1994；The Journal of Investigative Dermatology，Vol.105，第32頁(yè)，1995；Journal of Dermatological Science，Vol.6，第146頁(yè)，1993)。在它們之中，已知MSH和ET-1通過(guò)特定的受體刺激黑素細(xì)胞。特別是，已經(jīng)報(bào)道了通過(guò)抑制受體與ET-1結(jié)合的方法抑制黑素原的生成(參見(jiàn)，Pigment Cell Research，Vol，7，第373頁(yè)，1994)。
考慮到皮膚發(fā)炎后色素沉著的防止，當(dāng)然ET-1是一種有效的物質(zhì)，但是，它被認(rèn)為對(duì)防止由于組胺的刺激是重要的，而組胺對(duì)炎癥反應(yīng)特別相關(guān)。
已知組胺是一種由于各種刺激從很多細(xì)胞中釋放的物質(zhì)，并具有各種生理活性，并包括三個(gè)特異性受體(H1、H2和H3)。H1受體被認(rèn)為主要與早期過(guò)敏性反應(yīng)相關(guān)，H2受體主要與胃酸的分泌相關(guān)，H3受體與肥大細(xì)胞組胺的釋放或合成相關(guān)。
但是，對(duì)于黑素細(xì)胞中由組胺的刺激引起的黑素原生成，還沒(méi)有關(guān)于黑素原生成是否由通過(guò)對(duì)于組胺特異性的受體的反應(yīng)這一事實(shí)的成熟的理論。因而，還不清楚組胺介導(dǎo)的黑素原生成。而且，現(xiàn)已有報(bào)告公開(kāi)了抗組胺試劑，特別是組胺H1受體拮抗物的增白效應(yīng)(日本公開(kāi)的沒(méi)有審查的專利申請(qǐng)17115/1990)，但正如本文所述，組胺H1受體拮抗物不具有抑制黑素原生成的效能。本發(fā)明的公開(kāi)在這些情況下，我們深入地研究了組胺的黑素原生成加速作用的選擇性抑制。結(jié)果，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的事實(shí)，組胺通過(guò)其特異性受體刺激黑素細(xì)胞，加速黑素原生成，而且，黑素原生成的加速僅通過(guò)H2受體，不涉及H1和H3受體，因而完成了本發(fā)明。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種黑素原生成抑制劑，一種皮膚化妝品組合物和一種洗浴用品，它們具有優(yōu)良的防止由炎癥引起的色素沉著的效能，這是通過(guò)選擇性抑制組胺對(duì)黑素細(xì)胞的刺激發(fā)揮其效能的。
本發(fā)明的上述目的可通過(guò)下述組合物來(lái)達(dá)到，一種含有可選擇性抑制組胺H2受體的組胺H2受體拮抗物的黑素原生成抑制劑，和一種含有組胺H2受體拮抗物的皮膚化妝品組合物和一種洗浴用品；或者，一種含有組胺H2受體拮抗物，和組胺釋放抑制劑和組胺H3受體拮抗物中的至少一種的黑素原生成抑制劑，和一種含有組胺H2受體拮抗物，和組胺釋放抑制劑和組胺H3受體拮抗物中的至少一種的皮膚化妝品組合物和一種洗浴用品。實(shí)施本發(fā)明的最好方式下文將詳細(xì)描述本發(fā)明。
本發(fā)明使用的組胺H2受體拮抗物包括，例如，甲氰咪胺(cimetidine)，famotidine，甲胺呋硫(ranitidine)鹽酸鹽，tiotidine，zolantidine，甲硫咪胺(metiamide)，丁咪胺(burimamide)，nizatidine，等；它們的無(wú)機(jī)酸鹽，例如，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽等；它們的有機(jī)酸鹽，例如，富馬酸鹽，馬來(lái)酸鹽等；以及它們的混合物。
本發(fā)明使用的組胺H2受體拮抗物可以是單獨(dú)的，或選用它們的兩種或多種。
為了提高組胺H2受體拮抗物的作用或使它更為有效，也可同時(shí)使用一種從肥大細(xì)胞釋放組胺的釋放抑制劑(抗過(guò)敏藥物)和一種用于抑制肥大細(xì)胞的組胺的合成或釋放的組胺H3受體拮抗物。
本發(fā)明中使用的組胺釋放抑制劑包括，例如，emedastine鹽酸鹽，emedastine富馬酸鹽，tranilast，sodium cromoglicate，azelastine鹽酸鹽，terfenadine，和植物提取物，例如屬于Rosaceae Pyracantha屬的植物的溶劑提取物。
本發(fā)明使用的組胺H3受體拮抗物包括，例如，R-(α)-甲基組胺等。
本發(fā)明的黑素原生成抑制劑可以是上述的物質(zhì)，也可以含有例如水的溶劑或載體。
例如，本發(fā)明的黑素原生成抑制劑可被用于皮膚化妝品組合物中，例如，化妝品和準(zhǔn)藥品，和洗浴用品中，這是因?yàn)樗鼈兙哂袃?yōu)良的黑素原生成的抑制效能。此外，該黑素原生成抑制劑也可被用作藥品，和被加入培養(yǎng)的細(xì)胞系統(tǒng)中用作研究和測(cè)試的試劑。
用于皮膚化妝品組合物或洗浴用品中的本發(fā)明的黑素原生成抑制劑的用量根據(jù)所施用的對(duì)象不同而不同，沒(méi)有特別限制，但這一用量基于每種物質(zhì)的干重的所使用的組合物的總量最好為0.0001至10％重量，優(yōu)選為0.001至5％重量。
如果需要，在本發(fā)明的化妝品組合物或洗浴用品中可加入通常可用于藥物，準(zhǔn)藥物，皮膚外用制劑例如化妝品和洗浴用品的脂類和油類，保濕劑，顏料，染料，表面活性劑，抗氧化劑，紫外線吸收劑，防腐劑，水溶性聚合物和樹(shù)脂。
根據(jù)所施用的對(duì)象，可采用任何一種制劑形式，例如，膏劑，洗劑，乳劑，填塞劑，注射劑等。
本發(fā)明的黑素原生成抑制劑可用于通常施用黑素原生成抑制劑的疾病的預(yù)防和治療，例如色素過(guò)量沉著例如，雀斑，痣，以及炎癥后的繼發(fā)性疾病，因?yàn)樗鼈兙哂袃?yōu)良的黑素原生成抑制作用，如本文所述。
本發(fā)明的黑素原生成抑制劑的劑量基于癥狀，患者的體重或年齡，作為活性組分的組胺H2受體拮抗物的種類，被適當(dāng)加入的組胺釋放抑制劑和/或組胺H3受體拮抗物的種類，和劑型的不同而不同，但通常以適當(dāng)?shù)膭┝?0.01至10mg/kg)每天口服或胃腸外施用1次或幾次。
當(dāng)本發(fā)明的黑素原生成抑制劑胃腸外施用時(shí)，也可使用臨床使用的注射劑，例如，ranitidine鹽酸鹽，famotidine，等，但最好使用外用制劑例如，膏劑，乳劑，液體制劑等。該外用制劑以適當(dāng)?shù)膭┝勘皇┯没虿镣吭诨疾〔糠?，每天一次或多次，并根?jù)疾病的狀況適當(dāng)控制。
這些外用制劑中的任何一種均可通過(guò)常規(guī)的方法制備，并且在這些外用制劑中加入的組胺H2受體拮抗物的量可根據(jù)所施用的患者的不同而不同，沒(méi)有特別限制，但這一用量基于每種物質(zhì)的干重的所使用的組合物的總量最好為0.01至10％重量。而且，被適當(dāng)加入的組胺釋放抑制劑和/或組胺H3受體拮抗物的量也可根據(jù)所施用的患者的不同而不同，沒(méi)有特別限制，但這一用量基于每種物質(zhì)的干重的所使用的組合物的總量最好為0.005至15％重量。
當(dāng)本發(fā)明的黑素原生成抑制劑是口服施用時(shí)，也可使用臨床使用的各種組胺H2受體拮抗物的口服制劑，例如，cimetidine，ranitidine鹽酸鹽，famotidine，nizatidine等。
如上所述，本發(fā)明提供了一種黑素原生成抑制劑，它們具有優(yōu)良的選擇性抑制組胺對(duì)黑素細(xì)胞的刺激的效能，而沒(méi)用造成嚴(yán)重的副作用，從而防止了炎癥引起的色素沉著，這是通過(guò)使用可選擇性抑制組胺H2受體的拮抗劑來(lái)達(dá)到的。也可清楚看出本發(fā)明也提供了一種含有該化合物的皮膚化妝品組合物和洗浴用品。
為了更明確地說(shuō)明本發(fā)明的黑素原生成抑制劑的作用，請(qǐng)參閱下述對(duì)比實(shí)施例和實(shí)施例。測(cè)試實(shí)施例1黑素細(xì)胞的形態(tài)變化觀察對(duì)由每一種測(cè)試樣品引起的黑素細(xì)胞的變化進(jìn)行評(píng)估，這是通過(guò)使用由于黑素原生成引起的黑素細(xì)胞的黑化作用和樹(shù)突的延伸作為指數(shù)進(jìn)行的。所使用的方法如下所述。
將培養(yǎng)的正常的人類黑素細(xì)胞接種在一個(gè)12孔的塑料板上，濃度為5×104細(xì)胞/孔，并在37℃，5％二氧化碳和飽和蒸汽下培養(yǎng)72小時(shí)(下述培養(yǎng)也在相同的條件下進(jìn)行)。將每一種測(cè)試樣品(示于表1的對(duì)比實(shí)施例1至5和實(shí)施例1)加入孔中，并在培養(yǎng)48小時(shí)后，使用相差顯微鏡觀察黑素細(xì)胞的形態(tài)變化。
而且，所使用的培養(yǎng)基為MCDB153HAA培養(yǎng)基，其中分別加入了終濃度為5μg/ml的胰島素，0.1ng/ml的表皮生長(zhǎng)因子，1ng/ml的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和0.5mM的氯化鈣。
結(jié)果示于表1
表1

注+觀察到-沒(méi)有觀察到作為加入組胺的結(jié)果(對(duì)比實(shí)施例1)，在培養(yǎng)的正常人黑素細(xì)胞中觀察到了黑化和樹(shù)突的延伸。這一變化僅當(dāng)在每一種組胺的受體拮抗劑中的H2受體拮抗物(實(shí)施例1)被同時(shí)加入時(shí)被抑制。在加入組胺的情況下也觀察到作為加入組胺H2受體拮抗物(對(duì)比實(shí)施例5)的結(jié)果的相同的變化。從上述結(jié)果可清楚看出，組胺通過(guò)H2受體刺激黑素細(xì)胞。測(cè)試實(shí)施例2黑素原生成抑制測(cè)試(酪氨酸酶活性測(cè)定)使用黑素細(xì)胞通過(guò)測(cè)定黑素細(xì)胞中酪氨酸酶的活性對(duì)黑素原生成抑制進(jìn)行了定量測(cè)試。方法如下所述。
將培養(yǎng)的正常的人類黑素細(xì)胞接種在一個(gè)12孔的塑料板上，濃度為1.2×105細(xì)胞/孔，并在37℃，5％二氧化碳和飽和蒸汽下培養(yǎng)72小時(shí)(下述培養(yǎng)也在相同的條件下進(jìn)行)。將每一種測(cè)試樣品(示于表2的對(duì)比實(shí)施例6至8和實(shí)施例2)加入孔中，并在培養(yǎng)24小時(shí)后，加入261mCi/mg的L-[3，5-3H]酪氨酸，加入量為1μCi/孔，并將培養(yǎng)板再培養(yǎng)36小時(shí)。在完成培養(yǎng)后，將相同量的含有10％三氯乙酸和20％的活性炭的水溶液加入上清液中，并將該混合物在4℃冷卻15分鐘。然后，通過(guò)離心除去活性炭。將這一操作重復(fù)兩次，測(cè)定得到的溶液中的放射活性。所使用的培養(yǎng)基與測(cè)試實(shí)施例1中使用的相同。結(jié)果示于表2表2

從表2的結(jié)果可以清楚看出，由組胺加速的黑素原生成被組胺H2受體拮抗物抑制(實(shí)施例2)。
下文將描述本發(fā)明的黑素原生成抑制劑，含有它的皮膚化妝品組合物，和洗浴用品，但本發(fā)明并不限于此。實(shí)施例3至5(液體制劑)

將上述各個(gè)組分溶解在純凈水中，并將該混合物攪拌均勻，制得一種液體制劑。實(shí)施例6至9(膏劑)

將組分(A)均勻混合并在80℃溶解，將得到的混合物與組分(B)混合并溶解(混合溶液I)。另外將組分(D)均勻混合并在80℃溶解，將得到的混合物與組分(C)混合并溶解(混合溶液II)。然后，將混合溶液II逐漸加入混合溶液I中，并將混合物冷卻至30℃，充分?jǐn)嚢瑁玫揭环N乳劑。實(shí)施例10至13(洗劑)<

>將各個(gè)組分混合并溶解，得到一種洗劑。實(shí)施例14至17(洗浴用品)<

將各個(gè)組分混合制得一種洗浴用品。在使用前將該洗浴用品稀釋約3000倍。實(shí)施例18至22(膏劑)

將(B)的各個(gè)組分在80℃熱水浴中加熱的條件下混合，將得到的混合物逐漸加入加熱至80℃的(A)的各個(gè)組分的混合物。然后，將各個(gè)組分充分乳化并用一個(gè)勻漿器劇烈攪拌(2500rpm)分散2.5分鐘，然后逐漸冷卻，并攪拌，得到一種膏劑。
權(quán)利要求
1.一種黑素原生成抑制劑，它含有一種組胺H2受體拮抗物。
2.按照權(quán)利要求1所述的黑素原生成抑制劑，它還含有組胺釋放抑制劑和組胺H3受體拮抗物中的至少一種。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的黑素原生成抑制劑，它是一種外用制劑。
4.一種皮膚化妝品組合物，它含有一種組胺H2受體拮抗物。
5.按照權(quán)利要求4所述的皮膚化妝品組合物，它還含有組胺釋放抑制劑和組胺H3受體拮抗物中的至少一種。
6.一種洗浴用品，它含有一種組胺H2受體拮抗物。
7.按照權(quán)利要求6所述的洗浴用品，它還含有組胺釋放抑制劑和組胺H3受體拮抗物中的至少一種。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種黑化抑制劑和一種皮膚用品,它通過(guò)選擇性地抑制組胺對(duì)黑素細(xì)胞的刺激,具有良好的防止由炎癥造成的色素沉著。上述功能可通過(guò)使用可選譯性抑制組胺H
文檔編號(hào)A61K8/44GK1251044SQ9880359
公開(kāi)日2000年4月19日 申請(qǐng)日期1998年3月26日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月31日
發(fā)明者高橋慶人, 吉田雅紀(jì), 井上紳太郎 申請(qǐng)人:鐘紡株式會(huì)社