專利名稱：四氫吡啶并化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明應(yīng)用領(lǐng)域本發(fā)明涉及在制藥工業(yè)中用作藥物活性化合物的新穎化合物。
已知的技術(shù)背景US 4468400描述了具有各種稠合到咪唑吡啶母體結(jié)構(gòu)上的環(huán)系的三環(huán)咪唑并[1，2-a]吡啶，此類化合物適合治療消化性潰瘍疾病。
本發(fā)明的描述本發(fā)明涉及通式I的化合物及其鹽
其中R1是1-4C-烷基，R2是1-4C-烷基或1-4C-羥烷基，R3是氫或鹵素，取代基R4a和R4b中的一個是氫，另一個是氫、羥基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，或1-4C-烷基-羰氧基，或其中R4a和R4b一起為O(氧)，取代基R5a和R5b中的一個是氫，另一個是氫、羥基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，或1-4C-烷基-羰氧基，或其中R5a和R5b一起為O(氧)，或其中在任何情況下，一方面取代基R4a和R4b中的一個和另一方面取代基R5a和R5b中的一個是氫，其余的取代基一起形成亞甲二氧基(-O-CH2-O-)或亞乙二氧基(-O-CH2-CH2-O-)，其中R4a、R4b、R5a和R5b不同時為氫。
R6是氫、鹵素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-羰基氨基或三氟甲基，以及R7是氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。
1-4C-烷基指具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基?？商峒暗膶嵗嵌』?、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基。優(yōu)選甲基。
1-4C-羥烷基指被羥基取代的上述1-4C-烷基?？商峒暗膶嵗橇u甲基、2-羥乙基和3-羥丙基。優(yōu)選羥甲基。
本發(fā)明中鹵素的含義是溴、氯或氟。
1-4C-烷氧基指除氧原子外，含有具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的基團(tuán)?？商峒暗膶嵗嵌⊙趸?、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、異丙氧基，以及優(yōu)選的乙氧基和甲氧基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基指被另外的1-4C-烷氧基取代的上述1-4C-烷氧基。可提及的實例是2-(甲氧基)-乙氧基(CH3-O-CH2-CH2-O-)和2-(乙氧基)-乙氧基(CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-)。
1-4C-烷基-羰氧基指與上述1-4C-烷基中的一個鍵合的羰氧基。可提及的實例是乙酰氧基(CH3CO-O-)。
1-4C-烷氧基-羰基指與上述1-4C-烷氧基中的一個鍵合的羰基?？商峒暗膶嵗羌籽趸驶?CH3O-C(O)-)和乙氧基羰基(CH3CH2O-C(O)-)。
1-4C-烷氧基-羰基氨基指被上述1-4C-烷氧基-羰基中的一個取代的氨基?？商峒暗膶嵗且已趸驶被图籽趸驶被?。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基指與上述1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基中的一個鍵合的羰基?？商峒暗膶嵗?-(甲氧基)乙氧基羰基(CH3-O-CH2CH2-O-CO-)和2-(乙氧基)乙氧基羰基(CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO-)。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基指被上述1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基中的一個取代的氨基。可提及的實例是2-(甲氧基)乙氧基羰基氨基和2-(乙氧基)乙氧基羰基氨基。
通式I的化合物的合適鹽(根據(jù)取代基的不同)尤指所有酸加成鹽。尤其可以提及藥物中常用的無機(jī)和有機(jī)酸的藥物可耐受鹽。合適的是用這樣的酸得到的水溶性和水不溶性酸加成鹽，這些酸如氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D-葡萄糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、撲酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羥基-2-萘甲酸，在鹽的制備過程中，根據(jù)所使用的是一元酸或多元酸，以及根據(jù)所需要的鹽，以等摩爾量比或不同比值使用這些酸。
最后作為反應(yīng)產(chǎn)物得到的藥物不可耐鹽，例如以工業(yè)規(guī)模制備本發(fā)明化合物時得到的鹽，可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法轉(zhuǎn)化成藥物可耐受的鹽。
根據(jù)專家的知識，本發(fā)明的化合物及其鹽可含有，例如當(dāng)以結(jié)晶形式分離時，不同量的溶劑。因此，在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括通式I的化合物的所有溶劑化物(尤其是所有水合物)，以及通式I的化合物的鹽的所有溶劑化物(尤其是所有水合物)。
通式I的化合物具有三個手性中心。本發(fā)明涉及以任何需要的混合比互相混合的全部八個可能的立體異構(gòu)體，包括純對映體，它們是本發(fā)明優(yōu)選的內(nèi)容。
一方面如果取代基R4a和R4b中的一個以及另一方面取代基R5a和R5b中的一個一起形成亞甲二氧基或亞乙二氧基，形成亞甲二氧基或亞乙二氧基的兩個取代基優(yōu)選相互為順式立構(gòu)。
要強(qiáng)調(diào)的化合物是這樣的通式I化合物及其鹽，其中R1是1-4C-烷基，R2是1-4C-烷基或1-4C-羥烷基，R3是氫，取代基R4a和R4b中的一個是氫，另一個是氫、羥基或1-4C-烷氧基，或其中R4a和R4b一起為O(氧)，取代基R5a和R5b中的一個是氫，另一個是氫、羥基或1-4C-烷氧基，或其中R5a和R5b一起為O(氧)，其中R4a、R4b、R5a和R5b不同時為氫。
R6是氫、鹵素或三氟甲基，以及R7是氫或鹵素。所要強(qiáng)調(diào)的本發(fā)明的實施方案涉及通式I*的化合物及其鹽
其中R1是1-4C-烷基，R2是1-4C-烷基或1-4C-羥烷基，R3是氫，取代基R4a和R4b中的一個是氫，另一個是氫、羥基或1-4C-烷氧基，取代基R5a和R5b中的一個是氫，另一個是氫、羥基或1-4C-烷氧基，其中R4a、R4b、R5a和R5b不同時為氫。
R6是氫、鹵素或三氟甲基，以及R7是氫或鹵素。
尤其所要強(qiáng)調(diào)的本發(fā)明的實施方案涉及通式I*的化合物及其鹽，其中R1是1-4C-烷基，R2是1-4C-烷基或羥甲基，R3是氫，R4a是氫，R4b是羥基或1-4C-烷氧基，R5a是氫、羥基或1-4C-烷氧基，R5b是氫，R6是氫、鹵素或三氟甲基，以及R7是氫或鹵素。
本發(fā)明優(yōu)選實施方案涉及通式I*的化合物及其鹽，其中R1是1-4C-烷基，R2是1-4C-烷基，R3是氫，R4a是氫，R4b是羥基，R5a是羥基，R5b是氫，R6是氫、鹵素或三氟甲基，以及R7是氫或鹵素。
借助于通式I*，通過下表1所示取代基的含義和通過指明取代基R3、R6和R7的位置，實際可提及本發(fā)明的如下實例化合物和表1中提及的化合物的鹽，表1中在R4a和R4b之間的字符“O”(＝氧)指7-氧代化合物表1
R1R2 R3R4a R4b R5a R5b R6 R7CH3CH3H OH HH HCH3CH3H H OH H HH HCH3CH3H OH H2-Cl HCH3CH3H H OH H H2-Cl HCH3CH3H OH H2-Cl 6-ClCH3CH3H H OH H H2-Cl 6-ClCH3CH3H H OCH3H HH HCH3CH3H H OC2H5H HH HCH3CH3H OH H2-CF3HCH3CH3H H OH H H2-CF3HCH3CH3H OOH HH HCH3CH3H H OH OH HH HCH3CH36-Br OH HH HCH3CH36-Br H OH H HH HCH3CH36-Cl H OH H HH HCH3CH36-Cl H OH OH HH HCH3CH3H H OH OH H2-Cl HCH3CH3H H OH OH H2-Cl 6-ClCH3CH3H H OH OH H4-Cl HCH3CH3H H OH OH H2-CF3HCH3CH3H H OH OH H2-NHCO-OCH36-CH3CH3CH3H H OH OH H2-NHCO-OC2H4-OCH36-CH3CH3CH2OH H OH HH HCH3CH2OH H H OH H HH H表1(續(xù))R1 R2 R3 R4aR4b R5a R5b R6 R7CH3CH2OH H O HH2-Cl HCH3CH2OH H H OHHH2-Cl HCH3CH2OH H O HH2-Cl 6-ClCH3CH2OH H H OHHH2-Cl 6-ClCH3CH2OH H H OCH3HHH HCH3CH2OH H H OC2H5HHH HCH3CH2OH H O HH2-CF3HCH3CH2OH H H OHHH2-CF3HCH3CH2OH H O OH HH HCH3CH2OH H H OHOH HH HCH3CH2OH 6-BrO HHH HCH3CH2OH 6-Br H OHHHH HCH3CH2OH 6-Cl H OHHHH HCH3CH2OH 6-Cl H OHOH HH HCH3CH2OH H H OHOH H2-Cl HCH3CH2OH H H OHOH H2-Cl 6-ClCH3CH2OH H H OHOH H4-Cl HCH3CH2OH H H OHOH H2-CF3HCH3CH2OH H H OHOH H2-NHCO-OCH36-CH3CH3CH2OH H H OHOH H2-NHCO-OC2H4-OCH36-CH3本發(fā)明的化合物可用如下實施例例舉的方法，或采用類似的方法步驟由合適的起始化合物制備。
起始化合物是公知的，或可用與公知化合物類似方法制得。
根據(jù)在位置7和8(R4/R4b或R5a/R5b)取代方式的不同，本發(fā)明的化合物可從公知、并可用公知方法(參見例如EP-A-O 299 470或Kaminski等的醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)1985，28，876-892)制備的N-保護(hù)的8-氨基咪唑并[1，2-a]吡啶通過如下反應(yīng)路線制得。
反應(yīng)路線1
N-保護(hù)的(此處和下述反應(yīng)路線中的Piv指常規(guī)保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選新戊?；?、在7-位去質(zhì)子化的8-氨基咪唑并[1，2-a]吡啶與肉桂醛反應(yīng)。將加成產(chǎn)物先氧化(例如用二氧化錳)，然后環(huán)氧化(例如用過氧化氫)。在強(qiáng)堿然后強(qiáng)酸條件下，進(jìn)行去保護(hù)基團(tuán)，和閉環(huán)反應(yīng)。如果需要，接著可進(jìn)行酮基的還原反應(yīng)，例如用氫硼化鈉。
反應(yīng)路線2
不進(jìn)行反應(yīng)路線1的環(huán)氧化反應(yīng)，而是在強(qiáng)酸條件下去保護(hù)基團(tuán)和閉環(huán)。如果需要，接著可用氫硼化鈉還原為醇。
反應(yīng)路線3
上述反應(yīng)路線指對映選擇性合成的實例。使用反應(yīng)路線1的相同的N-保護(hù)的咪唑并[1，2-a]吡啶作為起始原料。這些咪唑并[1，2-a]吡啶以去質(zhì)子的形式與對映體純二氧戊環(huán)反應(yīng)首先生成縮合產(chǎn)物，該縮合產(chǎn)物在強(qiáng)酸條件下隨著保護(hù)基團(tuán)的除去而環(huán)化。隨后使用氫硼化鈉(見反應(yīng)路線1)將酮基還原，得到所示最終產(chǎn)物，對映體純度超過90％。
反應(yīng)路線4
以上述8-氨基咪唑并[1，2-a]吡啶為原料，通過使用合適的帶取代基(例如R8a＝氫，R8b＝鹵素)的烷基化劑烷基化，或通過用合適的取代酮[R8a和R8b一起為O(氧)]在還原劑如氰基氫硼化鈉的幫助下還原烷基化，可得到在8-氨基上取代的化合物，這些化合物在堿或酸催化下閉環(huán)，得到環(huán)酮，通過合適的化學(xué)變化(參見例如反應(yīng)路線1和2)，這些環(huán)酮對它們來說可轉(zhuǎn)化為需要的目標(biāo)化合物。如果需要，基團(tuán)CO2R也可在環(huán)化前先還原(醛階段)，然后形成7-羥基取代的衍生物，這些衍生物可通過氧化/還原轉(zhuǎn)化為合適的目標(biāo)化合物。
反應(yīng)路線5
在上面描述的其中R5a和R8a為氫、R5b和R8b一起＝O(氧)的反應(yīng)路線4派生的方法中，8-氨基咪唑并[1，2-a]吡啶首先與環(huán)氧肉桂酸酯衍生物反應(yīng)，結(jié)果環(huán)氧化物位置選擇性裂開(A)。產(chǎn)物在質(zhì)子惰性的堿性條件下環(huán)化(C)?；蛘呖梢詫⒒旌衔锼猓缓笤谒嵝詶l件下環(huán)化游離羧酸衍生物(D)。在這兩種情況下，正如反應(yīng)路線1中所描述的，例如然后使用氫硼化鈉使酮基還原為醇(G)。如果把8-氨基咪唑并[1，2-a]吡啶與保護(hù)的環(huán)氧肉桂醛衍生物反應(yīng)(B)，當(dāng)除去縮醛保護(hù)基團(tuán)后產(chǎn)物可在酸性條件下閉環(huán)(F)。酯官能團(tuán)還原為醛和酸性環(huán)化也是可能的(E)。可對映選擇性地實現(xiàn)酮官能團(tuán)的還原和在醛階段的閉環(huán)，從而當(dāng)使用相應(yīng)的對映體純環(huán)氧衍生物時，可以進(jìn)行對映選擇性合成。
反應(yīng)路線6
Pr＝保護(hù)基Lg＝離去基團(tuán)Y＝H，OR，NR2，鹵素等在反應(yīng)路線4的另外的派生方法中，上面描述了對映選擇性合成。二羥基肉桂酸衍生物在卞基位置上被直接活化或在第二羥基基團(tuán)上引入保護(hù)基團(tuán)后活化。得到的產(chǎn)物與8-氨基咪唑并[1，2-a]吡啶反應(yīng)。然后例如在堿性條件下再進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)。如果需要，接著進(jìn)行的步驟(還原)與反應(yīng)路線3的步驟類似。
反應(yīng)路線7
8-鹵代咪唑并[1，2-a]吡啶(X＝鹵素)在重金屬催化劑(優(yōu)選Pd)的存在下與合適取代的β-苯基-β-氨基酸反應(yīng)得到取代胺，它們可根據(jù)反應(yīng)路線4的方法環(huán)化。除COOR基團(tuán)外，如果需要，還可以縮醛的形式使用醛基(在反應(yīng)路線4中已提及)。Y是氫或可在閉環(huán)前后去除的保護(hù)基團(tuán)。
反應(yīng)路線8
以公知的或可以類似的方式制備的咪唑為原料開始反應(yīng)，并且烯胺結(jié)構(gòu)的存在有助于所要進(jìn)行的閉環(huán)反應(yīng)(任選地在羥基保護(hù)的情況下)的進(jìn)行(平衡作用)。通過氧化引入雙鍵后，可根據(jù)反應(yīng)路線1描述的方式將酮基還原為醇。
在上述反應(yīng)路線中，“R”是1-4C-烷基。在以實例的方式提到的酯基(-COOR或-CO2R)中，可以是代替基團(tuán)-OR的其它離去基團(tuán)，或者還可以是就其官能度而言可以代替酯基使用的其它基團(tuán)。
可通過常規(guī)的衍生方法，例如本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法(如烷基化或?；?，由R4a/R4b或R5a/R5b為羥基的相應(yīng)化合物制備其中R4a/R4b或R5a/R5b為1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，或1-4C-烷基-羰氧基的通式I的化合物。
其中R2是1-4C-羥烷基的通式I的化合物或反應(yīng)路線1至8的相應(yīng)的起始化合物可從相應(yīng)的酯或醛通過例如用氫硼化鈉或氫化鋁鋰以常規(guī)方式還原制得(參見WO94/18199)。如果需要，1-4C-羥烷基的還原可與位置8和尤其位置7(R4a和R4b一起為O)上的酮基的還原同時進(jìn)行。
可用本身公知的方法分離和提純本發(fā)明的物質(zhì)，例如真空蒸發(fā)溶劑，再用合適的溶劑重結(jié)晶得到的殘余物，或進(jìn)行某種常規(guī)的提純方式如在合適的載體材料上進(jìn)行柱層析分離。
將游離化合物溶解在合適的溶劑中得到鹽，所述溶劑例如，氯化烴如二氯代甲烷或氯仿；或低分子量的脂族醇(乙醇、異丙醇)，這些溶劑含有所需要的酸或隨后添加所需要的酸。通過過濾、再沉淀、用相對于加成鹽不溶的溶劑沉淀、或蒸發(fā)溶劑得到鹽。得到的鹽可通過堿化或酸化轉(zhuǎn)化為游離化合物，游離化合物也可轉(zhuǎn)化為鹽。以這種方式，可將藥物不耐受的鹽轉(zhuǎn)化為藥物可耐受的鹽。
可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法得到純對映體，尤其是本發(fā)明優(yōu)選涉及的通式I*的純對映體，例如通過對映選擇性合成(參見例如反應(yīng)路線3)；通過在手性分離柱上進(jìn)行層析分離；通過用手性助劑衍生，隨后分離非對映體并除去手性輔助基團(tuán)；通過與手性酸成鹽，隨后分離該鹽并從鹽中釋出需要的化合物；或通過用合適的溶劑(分級)結(jié)晶。
本發(fā)明另外涉及所述反應(yīng)路線中描述的制備方法和反應(yīng)中間體，尤其是反應(yīng)路線1、2、3、4、5、6和7中描述的環(huán)化步驟前可分離的反應(yīng)中間體。
以下實施例用于進(jìn)一步描述本發(fā)明但不限制本發(fā)明。另外，其制備方法沒有進(jìn)行描述的通式I的其它化合物可用類似方法制得，或以本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方式使用常規(guī)反應(yīng)技術(shù)制得?？s寫min代表分鐘，h代表小時，ee代表對映體過量。
實施例終產(chǎn)物1、2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶-7-酮(naphthyridin-7-one)將于30ml二噁烷中的4.5克2，3-二甲基-7-(3-苯基-1-氧代-2-丙烯基)-8-新戊?；被溥虿1，2-a]吡啶溶液用20ml濃鹽酸處理，回流8小時，冷卻下，用2N氫氧化鈉溶液調(diào)整到pH為7.0，用50ml乙酸乙酯萃取3次。用水沖洗合并的萃取物，通過碳酸鉀干燥，并真空濃縮至干。得到的粘性油在硅膠上用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)作為洗脫劑進(jìn)行層析分離，得到2.6g熔點為138-40℃的標(biāo)題化合物。
2、9-(2-氯代苯基)-2，3-二甲基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶-7-酮用與實施例1相似的方法從7-[3-(2-氯代苯基)-1-氧代-2-丙烯基]-8-新戊?；被?2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶得到熔點為80-2℃的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率73％。
3、9-(2，6-二氯代苯基)-2，3-二甲基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶-7-酮用與實施例1相似的方法從7-[3-(2，6-二氯代苯基)-1-氧代-2-丙烯基]-8-新戊?；被?2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶得到熔點為248-9℃的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率41％。
4、9-(2-三氟甲基苯基)-2，3-二甲基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶-7-酮用與實施例1相似的方法從7-[3-(2-三氟甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]-8-新戊?；被?2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶得到熔點為184-5℃的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率41％。
5、7-羥基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶將于15ml甲醇中的1克2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶-7-酮懸浮液在室溫用450mg氫硼化鈉分小批進(jìn)行處理。得到的黃色溶液攪拌2小時，然后用冰水稀釋。沉積的沉淀物抽吸過濾，并用少量冷的2-丙醇沖洗。得到800mg熔點為210-12℃的標(biāo)題化合物。
6、9-(2-氯代苯基)-7-羥基-2，3-二甲基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶用與實施例5相似的方法從9-(2-氯代苯基)-2，3-二甲基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶-7-酮得到熔點為150-2℃的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率73％。
7、9-(2，6-二氯代苯基)-7-羥基-2，3-二甲基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶用與實施例5相似的方法從9-(2，6-二氯代苯基)-2，3-二甲基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶-7-酮得到熔點為155-7℃的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率72％。
8、9-(2-三氟甲基苯基)-7-羥基-2，3-二甲基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶用與實施例5相似的方法從9-(2-三氟甲基苯基)-2，3-二甲基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶-7-酮得到熔點為145-7℃的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率72％。
9、8-羥基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫味唑并[1，2-h][1，7]-萘啶-7-酮將于5ml干燥乙醇中的500mg 2，3-二甲基-7-(2，3-環(huán)氧-1-氧代-2-苯丙基)-8-新戊?；被溥虿1，2-a]吡啶溶液劇烈攪拌，并用95mg氫氧化鋰處理，室溫攪拌2小時后，在冰浴中冷卻到0℃。沉積的晶體抽吸過濾，并用少量冷的乙醇沖洗。高真空干燥后，固體于室溫下加入到5ml 90％強(qiáng)度的硫酸中，攪拌1小時。然后在冰冷卻下用40％強(qiáng)度氫氧化鈉溶液中和。過濾在該步驟中沉積的沉淀物，真空干燥。得到145mg熔點為232-4℃的標(biāo)題化合物。
10、7，8-二羥基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶將700mg 8-羥基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶-7-酮懸浮于15ml甲醇中，并在室溫攪拌下用200mg氫硼化鈉分批處理。攪拌2小時后，將混合物導(dǎo)入100ml冰水中。過濾沉積的沉淀物，迅速真空干燥，用少量2-丙醇重結(jié)晶。得到500mg熔點為150-2℃的標(biāo)題化合物。
11、(8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶-7-酮將10.8g(24mmol)2，3-二甲基-7-[(2S，3R)-2，3-O-異亞丙基-3-苯基丙烷-1-酮-1-基]-8-新戊酰基氨基咪唑并[1，2-a]吡啶(ee＞95％，Daicel Chiralcel HPLC)在4分鐘內(nèi)加入到50ml 70％強(qiáng)度用冰冷卻的硫酸中。在此過程中形成懸浮液，30分鐘后將該懸浮液倒入有機(jī)溶液中。添加完成后移開冰浴，于室溫下攪拌該混合物。50小時后，將反應(yīng)溶液加入到冰水中，并加二氯甲烷，然后用6N氫氧化鈉溶液和飽和的碳酸氫鈉溶液將混合物調(diào)整到pH為8。分離有機(jī)相。用二氯甲烷萃取水相兩次。合并有機(jī)相，并用少量的蒸餾水沖洗。然后有機(jī)層經(jīng)過無水硫酸鈉干燥，過濾并在真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮。濃縮殘留物在硅膠上進(jìn)行層析分離(洗脫劑二氯甲烷/甲烷100/1)。主要部分被濃縮并用乙酸乙酯處理，在此過程中標(biāo)題化合物作為黃色固體結(jié)晶析出。將沉淀抽吸過濾，并在50℃的真空干燥箱中干燥至恒重。得到4.22g熔點為231-4℃的標(biāo)題化合物(57％，ee＞95％，DaicelChiralcel HPLC)。
12、(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶將6g(19.52mmol)(8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶-7-酮(ee＞90％，DaicelChiralcel HPLC)懸浮于60ml甲醇中，并在甲醇-冰浴中冷卻到-5至0℃。在此溫度下，于0.5小時內(nèi)用尖勺加入氫硼化鈉(0.81g，21.47mmol)(有氣體放出)。加料完成后，將混合物另外攪拌10分鐘，然后在真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中于40℃浴溫下進(jìn)行濃縮。將得到油狀物溶于蒸餾水中，用氯仿萃取3次。合并有機(jī)相并用少量水沖洗，然后使用無水硫酸鈉干燥，并過濾。濾液在真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮，并與丙酮共蒸發(fā)，在此過程中標(biāo)題化合物結(jié)晶析出。過濾沉淀，用丙酮沖洗，并在50℃的真空干燥箱中干燥至恒量。得到5.15g(85.3％，ee＞90％，Daicel Chiralcel HPLC)熔點為206-9℃的無色晶體的標(biāo)題化合物。
13、(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶將2g實施例12的母液在硅膠上進(jìn)行層析分離(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇19/1)，得到0.35g油狀標(biāo)題化合物，該化合物在加入乙酸乙酯后結(jié)晶。熔點199-200℃(乙酸乙酯)。
14、(8R，9R)-3-甲?；?8-羥基-2-甲基-7-氧代-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶將(8R，9R)-8-羥基-2，3-二甲基-7-氧代-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶(1g)溶解在20ml干燥的氯仿中，再加入5g高錳酸鉀。室溫下攪拌該反應(yīng)混合物40天，濾去固體物，濾液在硅膠(洗脫劑二氯甲烷/甲醇13/1)上層析分離兩次，得到0.07g半固體標(biāo)題化合物。
15、(7R，8R，9R)-3-羥甲基-7，8-二羥基-2-甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶將0.07g(8R，9R)-3-甲?；?8-羥基-2-甲基-7-氧代-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶溶解在5ml干燥的甲醇中，再加入0.1g氫硼化鈉。攪拌混合物30分鐘，并真空濃縮。在水和氯仿之間分配油狀殘留物。分離有機(jī)層，通過無水硫酸鈉干燥，并濃縮。產(chǎn)物在硅膠上(洗脫劑二氯甲烷/甲醇9/1)通過快速色譜分離進(jìn)行純化，得到0.05g半固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(CD3OH，400MHz)δ＝1.90(s，3H，2-CH3)，3.87(dd，J8，9＝9.5Hz，J8，7＝8.0Hz，1H，8-H)，4.45(d，J9，8＝9.4Hz，1H，9-H)，4.79(bs，2H，3-CH2)，5.42(d，J7，8＝8.0Hz，1H，7-H)，7.03(d，J6，5＝6.9Hz，1H，6-H)，7.35-7.42(m，3H 9-Ph)，7.55(d，J＝7.0Hz，2H，9-Ph)，7.77(d，J5，6＝7.0Hz，1H，5-H)16、(7S，8R，9R)-7，8-異亞丙基二氧-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶將0，3g(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶溶解在5ml干燥的丙酮和10ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺中。加入2，2-二甲氧基丙烷(20ml)和對甲苯磺酸一水合物(0.68g)，將混合物于室溫攪拌20小時。反應(yīng)混合物在水和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)層，用水沖洗，并通過無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后，殘余物在硅膠(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇20/1)上層析分離得到0.2g無色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物，熔點為231-232℃(分解，乙醚)。
起始化合物A、2，3-二甲基-7-(3-苯基-1-氧代-2-丙烯基)-8-新戊酰基氨基咪唑并[1，2-a]吡啶方法Aa)、7-三丁基甲錫烷基-2，3-二甲基-8-新戊?；被溥虿1，2-a]吡啶將于40ml二乙醚中的1g 2，3-二甲基-8-新戊?；被溥虿1，2-a]吡啶溶液于-78℃用8ml 1.5摩爾濃度叔丁基鋰的正戊烷溶液滴加處理。混合物攪拌15分鐘，然后用3.3ml三正丁基錫氯化物處理。將內(nèi)部溫度升高到室溫，混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取3次，合并的萃取液用少量水沖洗，并通過碳酸鉀干燥，真空除去溶劑，得到的油狀物在硅膠上用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)作為洗脫劑進(jìn)行層析分離。得到1.3g 7-三丁基甲錫烷基-2，3-二甲基-8-新戊?；被溥虿1，2-a]吡啶，為粘性油。
b)、2，3-二甲基-7-(3-苯基-1-氧代-2-丙烯基)-8-新戊?；被溥虿1，2-a]吡啶將于15ml四氫呋喃中的1g 7-三丁基甲錫烷基-2，3-二甲基-8-新戊?；被溥虿1，2-a]吡啶溶液依次用85mg氯化鋰、60mg氯化二(乙腈)合鈀(II)和340mg肉桂酰氯處理。于60℃攪拌混合物3小時。冷卻到0℃后抽吸過濾黃色沉淀，用少量四氫呋喃和二乙醚沖洗。真空干燥后，得到720mg作為鹽酸鹽的標(biāo)題化合物，熔點為263-5℃(分解)。
方法Ba)、2，3-二甲基-7-(3-苯基-1-羥基-2-丙烯基)-8-新戊?；被溥虿1，2-a]吡啶將劇烈攪拌的41g 8-新戊?；被?2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶溶液于-78℃在氬氣保護(hù)氣中用320ml商購的1.5摩爾濃度叔丁基鋰的正戊烷溶液滴加處理，使溫度不超過-70℃。在-78℃另外攪拌15分鐘后，滴加于50ml干燥的二乙醚中的61g肉桂醛的溶液(內(nèi)部溫度＜-68℃)。然后將混合物升溫至室溫，并小心倒入冰水中，并總共用500ml乙酸乙酯萃取3次，用蒸餾水沖洗淡紅色有機(jī)相，并通過硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。用二乙醚處理殘余的黃色懸浮液。抽吸過濾得到的晶體。得到30g熔點為194-5℃的2，3-二甲基-7-(3-苯基-1-羥基-2-丙烯基)-8-新戊?；被溥虿1，2-a]吡啶。
b)2，3-二甲基-7-(3-苯基-1-氧代-2-丙烯基)-8-新戊?；被溥虿1，2-a]吡啶將于900ml三氯甲烷中的35.5g 2，3-二甲基-7-(3-苯基-1-羥基-2-丙烯基)-8-新戊?；被溥虿1，2-a]吡啶溶液用60g二氧化錳處理，并在室溫劇烈攪拌20小時。然后過濾混合物，真空濃縮濾液至干，得到的油用少量二異丙基醚處理。抽吸過濾在此過程中得到的晶體。得到31.5g熔點為108-10℃的標(biāo)題化合物。
B)7-[3-(2-氯代苯基)-1-氧代-2-丙烯基]-8-新戊?；被?，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶用類似于實施例A方法A的方式，通過與2-氯代肉桂酰氯的相應(yīng)反應(yīng)，得到熔點為158-60℃作為鹽酸鹽的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率42％。
C)7-[3-(2，6-二氯代苯基)-1-氧代-2-丙烯基]-8-新戊酰基氨基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶用類似于實施例A方法A的方式，通過與2，6-二氯代肉桂酰氯的相應(yīng)反應(yīng)，得到熔點為218-19℃作為鹽酸鹽的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率51％。
D)7-[3-(2-三氟甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]-8-新戊?；被?，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶用類似于實施例A方法A的方式，通過與2-三氟甲基肉桂酰氯的相應(yīng)反應(yīng)，得到熔點為206-8℃作為鹽酸鹽的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率12％。
E)2，3-二甲基-7-(2，3-環(huán)氧-1-氧代-3-苯丙基]-8-新戊?；被溥虿1，2-a]吡啶于60ml丙酮中的4g 2，3-二甲基-7-(3-苯基-1-氧代-2-丙烯基)-8-新戊酰基氨基咪唑并[1，2-a]吡啶和于12ml水中的400mg氫氧化鈉的混合物，于30℃、用5.6ml商購30％強(qiáng)度過氧化氫水溶液，在劇烈攪拌下滴加處理(20分鐘)。在30℃另外攪拌30分鐘后，將混合物冷卻到0℃，并用60ml水、13g硫代硫酸鈉和30ml乙酸乙酯的混合物處理。相分離后，用20ml乙酸乙酯萃取水相?；旌嫌袡C(jī)相，用少量水沖洗，并通過碳酸鉀干燥。真空除去溶劑后，殘余的油在高真空下干燥。得到4g無定形狀標(biāo)題化合物。
F)2，3-二甲基-7-[(2S，3R)-2.3-O-異亞丙基-3-苯基丙烷-1-酮-1-基]-8-新戊?；被溥虿1，2-a]吡啶將60g(0.245mol)2，3-二甲基-8-新戊酰基氨基咪唑并[1，2-a]吡啶溶解在1.5升除去水分的無水二乙醚中、在氬氣氛下冷卻到-75℃。通過彎曲的注射針滴加408ml(0.612mol)叔丁基鋰溶液(1.5M正戊烷溶液)，使溫度不超過-65℃(30分鐘)。形成紅色懸浮液。加料完成后，將該懸浮液在-75℃另外攪拌30分鐘。在低于-65℃于30分鐘內(nèi)，緩慢滴加1/3的于150ml無水THF中的145g(2S，3R)-2，3-O-異亞丙基-3-苯基丙酸甲酯溶液。然后迅速滴加剩余量的溶液(5分鐘)，溫度升高到-60℃。滴加完成后移開冷卻浴。在內(nèi)部溫度達(dá)到-30℃時，加入20ml甲醇，并在0℃的內(nèi)部溫度下加入200ml蒸餾水。在分液漏斗中分離水相，每次用100ml去離子水沖洗有機(jī)相5次，然后用10％強(qiáng)度的硫酸(200ml，50ml，50ml)萃取有機(jī)相3次。合并硫酸相，用200ml二氯甲烷處理，并用10N氫氧化鈉在冰冷卻和劇烈攪拌下調(diào)節(jié)pH為2.3。分離有機(jī)相。用30ml二氯甲烷萃取水相，合并的二氯甲烷相用少量蒸餾水沖洗2次。然后將有機(jī)相通過無水硫酸鈉干燥，真空下完全除去溶劑。得到棕色油，用50ml二乙醚處理。放入晶種后，形成晶體，放置一夜后過濾并用二乙醚沖洗。真空干燥后得到57.7g(52.5％，ee＞99％，Daicel Chiralcel HPLC)熔點為76-80℃的淺黃色粉末的標(biāo)題化合物。
工業(yè)應(yīng)用通式1的化合物及其鹽具有有益的藥用性能，使它們可用于工業(yè)用途。尤其是它們表現(xiàn)出明顯的抑制胃酸分泌作用，并對溫血動物，尤其是人類具有優(yōu)異的胃腸保護(hù)作用。在本申請中，本發(fā)明的化合物以具有高選擇性作用、優(yōu)越的持久作用、尤其好的腸道活性、沒有明顯的負(fù)作用和寬的治療范圍而著稱。
此處“胃腸保護(hù)”是指預(yù)防和治療胃腸疾病，尤其是胃腸炎癥性疾病和損傷(例如諸如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、酸過多或藥物相關(guān)功能性胃病)，它們可由諸如微生物(如幽門螺桿菌)、細(xì)菌毒素、藥物(如某些消炎和治風(fēng)濕病的藥物)、化學(xué)品(如酒精)、胃酸或緊張狀態(tài)引起。
就其優(yōu)異性能而言，令人驚奇的是，本發(fā)明的化合物在各種測定抗?jié)兒涂狗置谛阅艿哪Ｐ椭衅湫阅苊黠@優(yōu)于已有技術(shù)公知的化合物。根據(jù)這些性能，通式I的化合物和其藥物可耐受的鹽可很好地適用于人和獸用藥物，在這些情況下，這些化合物尤其適用于胃和/或腸不適的治療和/或預(yù)防。
因此本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于治療和/或預(yù)防上述疾病的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明另外包括本發(fā)明的化合物用于制備用作治療和/或預(yù)防上述疾病的藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物用于治療和/或預(yù)防上述疾病的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及含有一種或多種通式I的化合物和/或其藥物可耐受的鹽的藥物。
用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法可制得這些藥。作為藥物，本發(fā)明的藥物活性化合物(＝活性化合物)以其本身形式，或優(yōu)選以與合適的藥用助劑或賦形劑結(jié)合而成的片劑、包敷片劑、膠囊、栓劑、膏藥(如作為TTS)、乳液、懸浮液或溶液的形式使用，其中活性化合物含量有益地在0.1-95％之間，通過適當(dāng)選擇助劑和賦形劑，可得到完全適合于活性化合物和/或所需藥物發(fā)作時間的藥物施用形式(如緩釋形式或腸溶形式)。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員基于其專業(yè)知識熟知適合于所需藥物制劑用的助劑或賦形劑。除溶劑、凝膠形成劑、栓劑基質(zhì)、片劑助劑和其它活性化合物載體外，可以使用諸如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、氣味較正劑、防腐劑、增溶劑、著色劑或，尤其，滲透促進(jìn)劑和絡(luò)合劑(如環(huán)狀糊精)。
活性化合物可通過口服、胃腸外或經(jīng)皮途徑給藥。
通常當(dāng)通過口服途徑施用活性化合物對人體治療時，證明有益的日劑量為約0.01-20，優(yōu)選0.05-5，尤其優(yōu)選0.1-1.5mg/kg體重，如果合適的話，以數(shù)個優(yōu)選1-4個分劑量形式施用，以達(dá)到所需效果。在胃腸外處理時，通過可使用相似的或(尤其是在靜脈注射活性化合物情況下)更低的劑量。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員以其專業(yè)知識可容易地確定每種情況下服用活性化合物必須的理想劑量和方式。
如果本發(fā)明的化合物和/或其鹽用于治療上述疾病，其藥用制劑也可含有一種或多種其它藥物組的藥物活性成分?？商峒暗膶嵗擎?zhèn)靜劑(如苯并二氮類藥，如安定)、解痙藥(如比坦維林或長米羅芬)、抗膽堿能藥(如羥芐利明或phencarbamide)、局部麻醉劑(如丁卡因或普魯卡因)，如果合適還可以是酶、維生素或氨基酸。
此處需特別強(qiáng)調(diào)的是，本發(fā)明的化合物與抑制酸分泌的藥物，如H2阻滯劑(如甲氰咪胍、雷尼替丁)、H+/K+-ATPase抑制劑(如奧美拉唑、邦托拉唑)結(jié)合使用，或進(jìn)一步與所謂的外周抗膽堿能藥(如哌倉西平、替?zhèn)愓燮?結(jié)合，和與促胃液素拮抗劑結(jié)合，目的是增強(qiáng)加合或超加合意義中的主要作用，和/或消除或減輕副作用，或另外與抗菌活性物質(zhì)(如先鋒霉素、四環(huán)素、青霉素、大環(huán)內(nèi)酯、硝基咪唑或任選的鉍鹽)結(jié)合，以控制幽門螺桿菌?？商峒暗目咕钚越M合成分是諸如硫苯咪唑青霉素、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素、頭孢噻吩鈉、頭孢甲氧霉素、頭孢氨噻肟、亞胺培南、慶大霉素、丁胺卡那霉素、紅霉素、環(huán)丙沙星、甲硝唑、甲基紅霉素、阿齊紅霉素和它們的組合(如甲基紅霉素+甲硝唑)。
藥理學(xué)本發(fā)明化合物優(yōu)異的胃保護(hù)作用和胃酸分泌-抑制作用可用動物試驗?zāi)Ｐ妥C實。下面提出的在模型中采用的本發(fā)明化合物用與實施例中這些化合物的編號對應(yīng)的編號表示。
在灌注大鼠胃中測試分泌-抑制作用下表A說明了本發(fā)明化合物在體內(nèi)靜脈注射后，在灌注大鼠的胃中對五肽促胃液素刺激的酸分泌的影響。
表A
方法學(xué)當(dāng)通過中上腹部手術(shù)切開氣管后，打開麻醉大鼠(CD鼠，雌性，200-250g；1.5g/kg i.m.尿烷)腹部，在食道中穿過口腔固定一根PVC導(dǎo)液管，并經(jīng)過幽門固定另一根，使管的端部正好伸入胃腔。從幽門伸出的導(dǎo)液管通過側(cè)開口進(jìn)入右腹壁。
徹底沖洗后(約50-100ml)，使37℃的溫生理鹽水連續(xù)通過胃部(0.5ml/min，pH6.8-6.9；Braun-Unita I)。通過用新制得的0.01NNaOH溶液滴定到pH值7(Dosimat 665 Metrohm)，測定每隔15分鐘收集的流出物的pH值(pH計632，玻璃電極EA147；φ＝5mm，Metrohm)和分泌的HCl。
操作結(jié)束后(即在確定了2個初始餾后)，通過連續(xù)靜脈(左股骨靜脈)注入1μg/kg(＝1.65ml/h)的五肽促胃液素約30分鐘，刺激胃分泌。在開始連續(xù)注入五肽促胃液素60分鐘后，以1ml/kg液體體積靜脈注射受試物質(zhì)。
通過紅外輻射和加熱墊(通過直腸用溫度傳感器自動、無級控制)使動物體溫恒定在37.8-38℃。
權(quán)利要求
1.一種通式I的化合物或其鹽，
其中R1是1-4C-烷基，R2是1-4C-烷基或1-4C-羥烷基，R3是氫或鹵素，取代基R4a和R4b中的一個是氫，另一個是氫、羥基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，或1-4C-烷基-羰氧基，或其中R4a和R4b一起為O(氧)，取代基R5a和R5b中的一個是氫，另一個是氫、羥基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，或1-4C-烷基-羰氧基，或其中R5a和R5b一起為O(氧)，或其中一方面取代基R4a和R4b中的一個和另一方面取代基R5a和R5b中的一個是氫，其余的取代基在任何情況下一起形成亞甲二氧基(-O-CH2-O-)或亞乙二氧基(-O-CH2-CH2-O-)，其中R4a、R4b、R5a和R5b不同時為氫。R6是氫、鹵素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-羰基氨基或三氟甲基，以及R7是氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I的化合物或其鹽，其中R1是1-4C-烷基，R2是1-4C-烷基或1-4C-羥烷基，R3是氫，取代基R4a和R4b中的一個是氫，另一個是氫、羥基或1-4C-烷氧基，或者其中R4a和R4b一起為O(氧)，取代基R5a和R5b中的一個是氫，另一個是氫、羥基或1-4C-烷氧基，或者其中R5a和R5b一起為O(氧)，其中R4a、R4b、R5a和R5b不同時為氫。R6是氫、鹵素或三氟甲基，以及R7是氫或鹵素。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，該化合物具有通式I*結(jié)構(gòu)，
其中R1是1-4C-烷基，R2是1-4C-烷基或1-4C-羥烷基，R3是氫，取代基R4a和R4b中的一個是氫，另一個是氫、羥基或1-4C-烷氧基，取代基R5a和R5b中的一個是氫，另一個是氫、羥基或1-4C-烷氧基，其中R4a、R4b、R5a和R5b不同時為氫。R6是氫、鹵素或三氟甲基，以及R7是氫或鹵素。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的通式I*的化合物或其鹽，其中R1是1-4C-烷基，R2是1-4C-烷基或羥甲基，R3是氫，R4a是氫，R4b是羥基或1-4C-烷氧基，R5a是氫、羥基或1-4C-烷氧基，R5b是氫，R6是氫、鹵素或三氟甲基，以及R7是氫或鹵素。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的通式I*的化合物及其鹽，其中R1是1-4C-烷基，R2是1-4C-烷基，R3是氫，R4a是氫，R4b是羥基，R5a是羥基，R5b是氫，R6是氫、鹵素或三氟甲基，以及R7是氫或鹵素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物選自如下化合物或其鹽，7，8-二羥基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶，2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶-7-酮，9-(2-氯代苯基)-2，3-二甲基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶-7-酮，9-(2，6-二氯代苯基)-2，3-二甲基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶-7-酮，9-(2-三氟甲基苯基)-2，3-二甲基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶-7-酮，7-羥基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶，9-(2-氯代苯基)-7-羥基-2，3-二甲基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶，9-(2，6-二氯代苯基)-7-羥基-2，3-二甲基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶，9-(2-三氟甲基苯基)-7-羥基-2，3-二甲基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶，8-羥基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶-7-酮，(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶，(8R，9R)-3-甲酰基-8-羥基-2-甲基-7-氧代-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶，(7R，8R，9R)-3-羥甲基-7，8-二羥基-2-甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶，以及(7S，8R，9R)-7，8-異亞丙基二氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或其鹽，它具有9R-構(gòu)型。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其化學(xué)名為(7R，8R，9R)-7，8-二羥基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶。
9.一種藥物，含有權(quán)利要求1所述的化合物和/或其藥物可耐受的鹽，以及常用的藥物助劑和/或賦形劑。
10.權(quán)利要求1所述的化合物及其藥物可耐受的鹽用于制備預(yù)防和治療胃腸疾病的藥中的應(yīng)用。
全文摘要
其中取代基具有說明書中所述含義的通式Ⅰ的化合物適合于預(yù)防和治療胃腸疾病。
文檔編號A61P1/00GK1251102SQ98803636
公開日2000年4月19日 申請日期1998年3月19日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月24日
發(fā)明者W·A·西蒙, S·波斯蒂厄斯, R·里德爾, J·森-比爾芬格, G·格倫德勒 申請人:比克·古爾頓·勞姆貝爾格化學(xué)公司