專利名稱：具有可自調(diào)節(jié)出口的可植入釋放裝置的制作方法
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明通常涉及一種可植入釋放裝置，更具體地說，本發(fā)明涉及一種用于可植入滲透釋放裝置的大小可變的出口，例如裂隙口。
2.現(xiàn)有技術(shù)在醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)領(lǐng)域通過各種方法已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了例如藥物的有效試劑的控制釋放。釋放有效試劑的方法之一是使用可植入的擴(kuò)散系統(tǒng)。例如，Philip D.Darney在Current Opinion in Obstetrics andGynecology，1991，3470-476中所描述的用于避孕的皮下植入物。Norplant需要在皮下放置6個(gè)填充有左炔諾孕酮的硅橡膠膠囊?？梢詫?shí)現(xiàn)防止受孕高達(dá)5年。植入物通過簡單的擴(kuò)散起作用，即，活性劑以由活性劑制品和聚合物的特征控制的速率擴(kuò)散通過聚合物。
控制有效試劑延緩釋放的另一方法是使用可植入滲透釋放系統(tǒng)。在一段延續(xù)時(shí)間內(nèi)滲透釋放系統(tǒng)非?？煽康蒯尫庞行г噭Ｅc其它類型的釋放系統(tǒng)相比，通過滲透泵產(chǎn)生的滲透壓也使有效試劑釋放到體內(nèi)的速率相對(duì)恒定。
通常，滲透釋放系統(tǒng)通過從外部環(huán)境吸收液體并釋放相應(yīng)量的有效試劑起作用。滲透釋放系統(tǒng)，通常稱作為“滲透泵”，一般包括具有壁的一類膠囊，該壁選擇性地使水通過并進(jìn)入含吸水劑的膠囊內(nèi)部。在膠囊儲(chǔ)器內(nèi)通過吸水劑吸收的水分在膠囊內(nèi)產(chǎn)生一滲透壓，這使得有效試劑從膠囊中釋放出來。吸水劑可以是釋放到患者身上的有效試劑，然而，在多數(shù)情況下，根據(jù)其能力特定使用分離劑以將水分吸收到膠囊中。
當(dāng)使用分離滲透試劑時(shí)，在膠囊內(nèi)通過可移動(dòng)的分界元件或活塞可以將滲透試劑與有效試劑分開。當(dāng)滲透試劑吸收水分時(shí)，膠囊的結(jié)構(gòu)要使膠囊不膨脹。隨著滲透試劑膨脹，使得可移動(dòng)的分界元件和活塞移動(dòng)，依次使有效試劑以與水通過滲透進(jìn)入滲透試劑的相同體積速率通過出口排出。
該出口控制著有效試劑與外部液體環(huán)境的相互作用。由于外部液體對(duì)有效試劑的任何污染可能對(duì)有效試劑的利用帶來副作用，因此該出口的重要功能是將有效試劑與外部液體環(huán)境分開。例如，由于擴(kuò)散或滲透，外部液體環(huán)境物質(zhì)的流入可能污染膠囊內(nèi)部，使有效試劑制品失去穩(wěn)定、稀釋、或相反改變。該出口的另一重要功能在于控制或限制有效試劑通過該出口進(jìn)入外部液體環(huán)境的擴(kuò)散流動(dòng)。
在已知釋放裝置中，一般通過流動(dòng)調(diào)節(jié)器實(shí)現(xiàn)這些功能。流動(dòng)調(diào)節(jié)器可以由具有特定橫截面積和長度的管狀通道組成。選擇流動(dòng)調(diào)節(jié)器的橫截面積和長度，以便出去的有效試劑的平均線速度大于由于擴(kuò)散或滲透外部環(huán)境中物質(zhì)流入的線速度，因此減弱或緩和了逆擴(kuò)散和污染滲透泵內(nèi)部的不利影響。
此外，可以選擇流動(dòng)調(diào)節(jié)器的尺寸，以便與對(duì)流流量相比有效試劑從出口流出的擴(kuò)散流量較小。

圖1顯示了口徑與藥物擴(kuò)散之間的關(guān)系圖，將泵送百分比或連接釋放量用作一裝置的泵送速率和藥物擴(kuò)散率。例如，圖1顯示了使用口徑(直徑)為5mils以及長度為至少0.6cm，或者口徑為10mils和長度至少為2.4cm時(shí)，有效試劑擴(kuò)散流量可以保持在對(duì)流的10％以下。
然而，流動(dòng)調(diào)節(jié)器的問題之一是有效試劑中或外部環(huán)境的液體中懸浮的顆?？赡芏氯蜃韪敉ǖ馈＠?，可以將通道直徑增加到5mil或更多以減少或消除這種堵塞。但是，如圖1所示，這種增加使有效試劑從滲透泵流出的擴(kuò)散速率增大?？赡芪廴居行г噭┎?duì)有效試劑的所需釋放速率起副作用的外部液體流入滲透泵的逆擴(kuò)散也相應(yīng)增加。制造過程中也經(jīng)常指出允許口徑大于約5mils。
帶有一長且直流動(dòng)調(diào)節(jié)器的系統(tǒng)，由于增加了植入物的大小，明顯地使該系統(tǒng)難以植入，因此將該系統(tǒng)用于植入用途也是不切實(shí)際的。
目前的流動(dòng)調(diào)節(jié)器也是使含生物活性大分子(蛋白質(zhì)、基因等)懸浮液的有效試劑分離。當(dāng)這樣的懸浮液沿目前流動(dòng)調(diào)節(jié)器的限制通過時(shí)，懸浮液分離，并且生物活性大分子的釋放濃度將改變。
發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，例如序列號(hào)為08/595761的美國專利申請(qǐng)(其全部內(nèi)容通過引用加入本文中)中描述的一個(gè)示例釋放裝置可以提供本發(fā)明的裂隙口。該釋放裝置包括含有有效試劑和滲透試劑的膠囊、形成一部分膠囊壁的膜(該膜使外部環(huán)境的液體通過滲透流入膠囊以在膠囊內(nèi)形成滲透壓)、將滲透壓作用于有效試劑的裝置、以及其中帶有裂隙口(通過它液體與膠囊相通)的柔性元件。
在有流動(dòng)的情況下，有效試劑通過裂隙，打開通道以釋放有效試劑。由于在沒有流動(dòng)的情況下裂隙口保持關(guān)閉，當(dāng)裂隙關(guān)閉時(shí)沒有外部液體的逆擴(kuò)散，這樣防止了有效試劑被外部液體污染。也防止了有效試劑流出膠囊的正向擴(kuò)散。
此外，裂隙口允許流路在裂隙口中的障礙物周圍打開。如果懸浮的顆粒存積在裂隙口中，將圍繞障礙物形成新的流路，因此防止了堵塞。該裂隙口也非常緊湊并易于固定在釋放裝置中，當(dāng)通過皮下植入該釋放裝置時(shí)，這是很有用的。
已發(fā)現(xiàn)，這種組合出人意料地解決了在極低流速中出現(xiàn)的復(fù)雜問題，例如序列號(hào)為08/595761的美國專利申請(qǐng)中高容積滲克分子藥物釋放系統(tǒng)。這些問題包括藥物流出口的擴(kuò)散、所用環(huán)境中的液體進(jìn)入出口的逆擴(kuò)散和出口的堵塞，特別是如果該出口小到足以消除藥物擴(kuò)散和逆擴(kuò)散。
附圖簡要說明結(jié)合附圖閱讀下面的詳細(xì)說明，將更易于理解本發(fā)明的前述和其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)，其中圖1為藥物擴(kuò)散與釋放裝置出口的口徑和長度的函數(shù)關(guān)系圖；圖2舉例說明根據(jù)本發(fā)明一個(gè)示例實(shí)施方式的一種包括裂隙口的釋放裝置；
圖3舉例說明根據(jù)本發(fā)明另一實(shí)施方式的一種包括裂隙口和導(dǎo)管的釋放裝置；圖4為圖2和3的釋放裝置的釋放速率與時(shí)間的函數(shù)關(guān)系圖；圖5舉例說明根據(jù)本發(fā)明另一實(shí)施方式的一種包括裂隙口和圓錐形凹口的釋放裝置；圖6為圖5的釋放裝置的釋放速率與時(shí)間的函數(shù)關(guān)系圖；圖7舉例說明根據(jù)本發(fā)明另一實(shí)施方式的一種包括裂隙口和剛性內(nèi)圓柱元件的釋放裝置；圖8舉例說明根據(jù)本發(fā)明另一實(shí)施方式的一種包括多個(gè)裂隙口的釋放裝置；以及圖9為根據(jù)本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方式兩個(gè)帶有出口的滲透釋放裝置的釋放速率與兩個(gè)帶有螺旋形流動(dòng)調(diào)節(jié)器的滲透釋放裝置的釋放速率的比較圖。
定義術(shù)語“有效試劑”包括任何生理學(xué)或藥理學(xué)上的活性物質(zhì)或者與藥理學(xué)上可接收的載體任意組合和任意添加例如抗氧化劑、穩(wěn)定劑、滲透增強(qiáng)劑等組分的物質(zhì)。
術(shù)語“不透性”是指足以使環(huán)境液體不能滲透的物質(zhì)以及含在釋放裝置中的組分，以便這類物質(zhì)通過不透性物質(zhì)流入或流出該裝置的移動(dòng)盡可能低以致基本上不會(huì)對(duì)裝置的功能產(chǎn)生負(fù)面影響。
術(shù)語“半透性”是指外部液體可滲透，但是在釋放裝置和使用的環(huán)境中含有的其它組分基本上不能透過的物質(zhì)。
驅(qū)動(dòng)滲透釋放裝置的滲透流動(dòng)所使用的吸水劑在本文稱作是“滲透試劑”。
圖2是根據(jù)本發(fā)明一個(gè)示例實(shí)施方式描述的一種滲透釋放裝置10的例子。滲透釋放裝置10一般包括第一室20、活塞30、以及第二室或儲(chǔ)器40，所有這些可以被包圍在基本上為圓柱形的伸長膠囊15中。伸長膠囊15由足夠堅(jiān)硬以經(jīng)得起滲透試劑膨脹且其大小或形狀都沒有改變的的物質(zhì)例如鈦形成。伸長膠囊15不能透過環(huán)境中的流體和氣體以及其中所含的組分。
第一室20含有可以吸收水分且能成片劑狀的滲透試劑25。例如，滲透試劑25可以是不揮發(fā)的水溶性滲透試劑、與水接觸就膨脹的滲透聚合物、或兩者的混合物。第二室40含有待釋放的有效試劑，例如藥物。通過可移動(dòng)活塞30將第二室40與第一室20分開。可移動(dòng)活塞30為一大致是圓柱形的元件，它經(jīng)裝配以密封方式固定在膠囊15中并能在膠囊中沿縱軸滑動(dòng)?；钊?0最好由不透性的回彈性物質(zhì)形成，該物質(zhì)與膠囊15的壁形成密封件。
藥物釋放裝置10在其入口端12處包括至少形成一部分第一室20的壁的膜60。膜60由允許液體通過滲透從外部液體環(huán)境進(jìn)入第一室20以使?jié)B透試劑膨脹的半透性物質(zhì)形成。膜60可以是半透性塞子狀，將其插入圖2中所示的膠囊15的開口端12內(nèi)。膜60不能透過第一室20中的物質(zhì)，以便它們不能通過膜60從膠囊15流出。
可以制成膜60的物質(zhì)為半透性且能夠通過濕潤與膠囊15的形狀一致并粘附在膠囊15的剛性表面上的那些。膜60成水合物時(shí)膨脹，以便膜60表面和膠囊15之間產(chǎn)生密封件。形成膜60的物質(zhì)可以根據(jù)所需泵送速率和裝置構(gòu)型需要變化，且包括(但不限于)塑性纖維素酸物料、例如甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)的增強(qiáng)型聚甲基丙烯酸甲酯和例如聚氨酯和聚酰胺的彈性物質(zhì)、聚醚-聚酰胺共聚物、熱塑性共聚多酯等。
在實(shí)施過程中，當(dāng)釋放裝置10位于水液環(huán)境中時(shí)，通過滲透經(jīng)過膜60將水吸收到含滲透試劑的第一室20中。滲透試劑膨脹，在第一室20中形成滲透壓，并經(jīng)過活塞30作用于第二室40中?；钊x膜60迫使第二室40中的有效試劑通過第二室中的至少一個(gè)出口50釋放。滲透泵具有相對(duì)恒定的吸水速率，這樣可以在一段時(shí)間內(nèi)用于可靠地釋放所需量的有效試劑。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，出口50在彈性或半彈性物質(zhì)的塞子52中形成，這些彈性或半彈性物質(zhì)例如有聚硅氧烷、橡膠、檀二烯(santoprene)、聚氨酯或例如C-FLEX的彈性熱塑性聚合物。塞子52留在膠囊15的出口端14。出口50包括通過彈性或半彈性塞子52形成的裂隙54，可以流動(dòng)地與安裝在塞子52中的流動(dòng)調(diào)節(jié)器56相連。裂隙54和流動(dòng)調(diào)節(jié)器56流動(dòng)地將第二室40內(nèi)部和外部液體環(huán)境相連。
如圖2所示，塞子52可以分兩段。第一段57的外直徑足夠小以使塞子52能插入膠囊15的出口端14。將流動(dòng)調(diào)節(jié)器56安裝在第一段57中。第二段53至少包含一部分裂隙54并向膠囊15的出口端14外延伸。
出口50運(yùn)轉(zhuǎn)如一閥，在有效試劑的壓力下打開。出口50的裂隙54可以輕微受壓，例如受到塞子52外表面和儲(chǔ)器15內(nèi)表面之間形成密封的壓力，以便在沒有流動(dòng)的情況下裂隙54形成關(guān)閉閥，以防止液體向任一方向流動(dòng)。另外，所用的材料和塞子直徑可以經(jīng)選擇，以便裂隙密封或關(guān)閉，而不需外界壓力。裂隙54最好在向膠囊15外延伸的塞子52的第二段53中形成，以便膠囊15的壁不對(duì)裂隙54施加大的關(guān)閉力。
在有流動(dòng)的情況下，釋放有效試劑的通道打開，有效試劑擠過裂隙54。在沒有流動(dòng)的情況下，裂隙54保持關(guān)閉。當(dāng)裂隙關(guān)閉的時(shí)候，排除了外部液體的逆擴(kuò)散，這防止了在第二室40中的有效試劑被外部液體污染。此外，也防止了有效試劑向膠囊15外的正向擴(kuò)散。在連續(xù)流動(dòng)滲透釋放系統(tǒng)中，裂隙54通常保持開著以釋放有效試劑。然而，脈沖和大丸劑型釋放系統(tǒng)通常在非釋放階段使裂隙54關(guān)閉。
當(dāng)滲透壓高到足以打開出口50中的裂隙54時(shí)，裂隙54提供了一種直徑可變的流動(dòng)通道。其中裂隙54所存在的塞子52最好包括一種彈性或半彈性材料。滲透壓大到足以克服塞子52的彈性并迫使裂隙54打開。然而，由于塞子52有彈性，因此所形成的流動(dòng)通道最好剛好大到足以使有效試劑從其中通過。例如，根據(jù)滲透泵送速率和有效試劑的粘度，可以假定通過裂隙54的流動(dòng)通道的大小范圍。
通常裂隙54打開到最小需要直徑或打開到能夠使有效試劑流動(dòng)通過它。由于機(jī)械和容許限制和/或微粒堵塞這樣小的剛性通道，因此這比可以用剛性通道達(dá)到的小得多。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以想到，可以調(diào)整塞子52和裂隙54的直徑和組成，以便使用特定有效試劑和滲透泵時(shí)，裂隙54形成一所需大小的出口。例如，當(dāng)裂隙54的長度增加時(shí)，由裂隙54形成的出口的大小也能增加。同樣，當(dāng)塞子52沿膠囊15的縱向厚度增加時(shí)，塞子52更能耐受由裂隙54形成的出口。塞子52的組成也影響裂隙54打開形成出口的趨勢(shì)。彈性大的材料更易于形成出口，或者比剛性大的材料可以形成更大的出口。通過改變?nèi)?2和裂隙54的這些性能，可以形成出口，以便打開到釋放裝置參數(shù)所給定的需要程度，這些裝置參數(shù)例如有有效試劑的粘度、滲透泵的流速和滲透泵的壓力。通過改變上面所列的參數(shù)，可以實(shí)現(xiàn)在預(yù)定內(nèi)部壓力，例如30lbf/in2下“打開”一出口。
改變出口50大小的能力具有以下優(yōu)點(diǎn)在釋放裝置的操作條件下，可以使出口50的橫截面積變小，這減少了有效試劑從釋放裝置擴(kuò)散出來，如圖1所示，并減少了外部液體進(jìn)入釋放裝置的逆擴(kuò)散。通常，該系統(tǒng)經(jīng)設(shè)計(jì)，以便使裂隙54被迫打開到讓制劑通過其開口滲出的最小可能程度。
此外，在出口大小固定的現(xiàn)有釋放裝置中，由于裂隙54允許流路圍繞出口50中的障礙物打開，因此消除了出口大小足以允許微小聚集體通過的要求。如果懸浮顆粒沉積在出口50中，圍繞障礙物將形成新的流路，因此防止了堵塞。在操作過程中，為了防止堵塞，活動(dòng)的流動(dòng)通道可以比固定尺寸出口管中所需的小得多。
圖2中所示的出口50的另一優(yōu)點(diǎn)是例如，與可能長2-7cm的傳統(tǒng)流動(dòng)調(diào)節(jié)器相比，出口非常緊湊并易于安裝在釋放裝置10中。當(dāng)釋放裝置10植入皮下時(shí)，較小尺寸的出口50是有益的。
流動(dòng)調(diào)節(jié)器56可以包括一由例如Teflon、HDPE、LDPE或金屬的剛性或半剛性材料形成的管。流動(dòng)調(diào)節(jié)器56形成半剛性開口，并可用一定壓力形成塞子52外表面和儲(chǔ)器15內(nèi)表面之間的密封，而不會(huì)將裂隙54壓縮關(guān)閉。因此，如圖2所示，裂隙54可以位于塞子52的未經(jīng)壓縮的第二段53中，以便裂隙不受由于塞子52和膠囊15之間形成密封產(chǎn)生的壓力作用。同樣，裂隙54延伸到第一段57中，以便裂隙受到這些壓力。
因此，流動(dòng)調(diào)節(jié)器56的功能是改善塞子52和膠囊15之間的密封。如圖2所示，塞子52可以有幾個(gè)密封脊62，每一個(gè)脊形成塞子52和膠囊15之間的密封件，以有效地將第二室40中的有效試劑與外部液體環(huán)境隔開。由于流動(dòng)調(diào)節(jié)器56可以由剛性材料形成，因此它可以對(duì)優(yōu)選比流動(dòng)調(diào)節(jié)器56的剛性低的塞子52施加向外的徑向力。該向外的徑向力增加了密封脊62相對(duì)膠囊15內(nèi)表面施加的壓力，這改善了塞子52和膠囊15之間的密封。此外，向外的徑向力增加了受滲透泵產(chǎn)生的滲透壓將塞子52推出膠囊15的塞子52的耐力。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，向外的徑向力也可以調(diào)節(jié)有效試劑的流動(dòng)并防止外部液體進(jìn)入膠囊15的逆滲透。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)示例實(shí)施方式，通過塞子52的第一段57和第二段53插入皮下注射針、釘或片來形成圖2所示的裂隙54。例如，將具有預(yù)定直徑的皮下注射針沿出口的中心軸(與膠囊15的縱軸平行)插入通過出口20體內(nèi)。之后，從出口50移去針。在出口50中形成裂隙54后，將流動(dòng)調(diào)節(jié)器56插入塞子52的第一段57中。在第一段57中可通過鉆、雕刻、沖壓或鑄模一圓柱形凹口以接收流動(dòng)調(diào)節(jié)器，這取決于塞子52的材料、以及裂隙54和流動(dòng)調(diào)節(jié)器56的直徑。無論如何，流動(dòng)調(diào)節(jié)器56最好位于第一段57中，并通過互擾配合固定在第一段57中，盡管可以使用粘合劑、線和其它方式將流動(dòng)調(diào)節(jié)器固定到塞子52的第一段中。流動(dòng)調(diào)節(jié)器56的一端可以從第一段57延伸、可以位于第一段中、或可以插入第一段以便它與第一段齊平。
也可以將流動(dòng)調(diào)節(jié)器56插入塞子52的第一段57后再形成裂隙54。根據(jù)該方法，首先將流動(dòng)調(diào)節(jié)器56插入塞子52的第一段57中。之后，將用于形成裂隙54的針或裝置完全插入穿過管狀流動(dòng)調(diào)節(jié)器56的圓柱形通道，并穿過塞子52的第二段53以形成裂隙。
例如，如圖2所示的出口50可以通過如下形成將21號(hào)(直徑約0.8mm)皮下注射針的長1.5mm部分插入苯乙烯-乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(C-FLEX LS 55A，可從CONSOLIDATED POLYMER TECHNOLGIES商購獲得)的塞子52的第一段57中。該長1.5mm的21號(hào)皮下注射針最好至少為待形成的最終裂隙54長度的一半。在該實(shí)施例中塞子52和膠囊15的其它尺寸(直徑)也最好如下(1)盡管出口50制成后僅3.13mm的塞子插在膠囊15中，但C-FLEX塞子52長約3.85mm(在與出口50將要被插入的膠囊縱軸平行的軸上測(cè)定)；(2)塞子52包括四個(gè)相同空隙的密封脊62，每個(gè)外直徑約為3.24mm，厚約0.26mm(在與出口50將要被插入的膠囊縱軸平行的軸上測(cè)定)；(3)在密封脊62底的塞子52的圓柱體直徑約為2.98mm；以及(4)承受塞子52的膠囊15的內(nèi)直徑約為3.00mm。
在將長1.5mm的21號(hào)皮下注射針插入塞子52的第一段57中后，將直徑比21號(hào)皮下注射針小的第二個(gè)皮下注射針插入21號(hào)皮下注射針中，并完全穿過塞子52的第一段57和第二段53。該步驟形成裂隙54，也除去了21號(hào)皮下注射針內(nèi)的任意塞子材料以形成流動(dòng)調(diào)節(jié)器56。如果第二個(gè)皮下注射針的大小正好使其緊緊地安裝穿過21號(hào)流動(dòng)調(diào)節(jié)器56，所得裂隙54寬約0.4mm(與出口50中心軸垂直的方向上測(cè)定)。具有上面尺寸的出口50打算特別用于釋放高粘度的有效試劑制品，例如3％的羧甲基纖維素鈉水溶液。
圖9為有效試劑在一段時(shí)間內(nèi)的釋放速率圖，并將兩個(gè)帶有螺旋形流動(dòng)調(diào)節(jié)器的滲透釋放系統(tǒng)與根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式(例如圖2所示的)兩個(gè)帶有出口50的滲透釋放系統(tǒng)或裝置10相比較。在圖9中試驗(yàn)的滲透釋放裝置10包括膠囊15和標(biāo)有尺寸的出口50，并且如上所述該出口為帶有0.4mm裂隙54和21號(hào)流動(dòng)調(diào)節(jié)器56的C-FLEX LS 55A塞子52。
如圖9所示，對(duì)具有螺旋形流動(dòng)調(diào)節(jié)器的兩個(gè)滲透釋放系統(tǒng)和根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式具有出口50的兩個(gè)滲透釋放系統(tǒng)10進(jìn)行試驗(yàn)。制成各自的系統(tǒng)在一個(gè)月和一年時(shí)間內(nèi)釋放有效試劑，在這種情況下水用藍(lán)色染料。
根據(jù)本發(fā)明制造以在一年內(nèi)釋放有效試劑的滲透釋放系統(tǒng)，釋放有效試劑的速率約0.4uL/天。相對(duì)地，加入螺旋形流動(dòng)調(diào)節(jié)器并經(jīng)制造以在一年內(nèi)釋放有效試劑的滲透釋放系統(tǒng)，釋放有效試劑的速率也為約0.4uL/天。因此，圖9說明了加入出口50并經(jīng)制造以在一年內(nèi)釋放有效試劑的滲透釋放系統(tǒng)10與加入螺旋形流動(dòng)調(diào)節(jié)器的滲透釋放系統(tǒng)施行效果相同。
根據(jù)本發(fā)明制造以在一個(gè)月內(nèi)釋放有效試劑的滲透釋放系統(tǒng)，釋放有效試劑的速率約為1.3uL/天。相對(duì)地，加入螺旋形流動(dòng)調(diào)節(jié)器并經(jīng)制造以在一個(gè)月內(nèi)釋放有效試劑的滲透釋放系統(tǒng)，釋放有效試劑的速率也為約1.3uL/天。因此，圖9說明了加入出口50并經(jīng)制造以在一個(gè)月內(nèi)釋放有效試劑的滲透釋放系統(tǒng)10與加入螺旋形流動(dòng)調(diào)節(jié)器的滲透釋放系統(tǒng)施行效果相同?？傃灾?，圖9描述的結(jié)果說明了經(jīng)試驗(yàn)的出口50和螺旋形流動(dòng)調(diào)節(jié)器在以不同釋放速率釋放有效試劑時(shí)其效果是相同的。
圖3描述了本發(fā)明的另一實(shí)施方式，其中導(dǎo)管156將裂隙154和膠囊115之間的液體連通。如圖3所示，釋放裝置110包括一可以為擴(kuò)散塞子形狀的膜160、含有滲透試劑125的第一室120、含有有效試劑的第二室140和將第一室120和第二室140分開的可移動(dòng)的活塞130。該滲透泵(包括第一室和第二室、活塞和膜)的作用方式與圖2的泵的作用方式相同。
如圖3所示，釋放裝置110包括導(dǎo)管156固定其中的塞子142。塞子142固定在膠囊115的出口端114中，可以包括多個(gè)脊162以將塞子142密封到膠囊115上。塞子142可以具有安裝在膠囊115的壁內(nèi)的第一部分147和向膠囊115的出口端114外延伸的第二部分143。塞子142可以由彈性或半彈性材料形成，例如聚硅氧烷、橡膠、檀二烯、聚氨酯等。
導(dǎo)管156安裝在塞子142中，保持液體與第二室140中的有效試劑相通。導(dǎo)管156最好由例如Teflon、HDPE、LDPE或金屬的剛性或半剛性材料形成，以便它對(duì)塞子142施加向外的徑向力，以增加脊162對(duì)膠囊115內(nèi)壁的壓力。增壓可以改善塞子142和膠囊115之間的密封，并增加了由于滲透泵產(chǎn)生的滲透壓而被迫離開膠囊115的塞子142的耐力。
導(dǎo)管156也使液體與柔性元件152中形成的裂隙154連通。柔性元件152最好包括例如聚硅氧烷、橡膠、檀二烯、聚氨酯等的彈性或半彈性材料。柔性元件152可以有兩段，導(dǎo)管156末端放置其中的第一段157和裂隙154位于其中的第二段153。裂隙154的作用方式與圖2的裂隙54的作用方式相同。然而，裂隙154不易出現(xiàn)由塞子142和膠囊115之間的密封產(chǎn)生的壓緊力。
裂隙154經(jīng)設(shè)計(jì)，以便在沒有流動(dòng)的情況下，裂隙154形成防止液體向任一方向流動(dòng)的關(guān)閉的閥。在有流動(dòng)的情況下，有效試劑擠過裂隙154，打開通道以釋放有效試劑?？梢赃x擇柔性元件152和裂隙154的尺寸和組成，以便在釋放裝置的操作參數(shù)下，裂隙154形成所需大小的出口，這些參數(shù)例如有有效試劑的粘度、滲透泵的流速和滲透泵的壓力。
由于柔性元件152有彈性，形成的流動(dòng)通道的大小最好正好足以使有效試劑從其中通過。出口大小可變具有如下優(yōu)點(diǎn)出口的橫截面積小(例如，比固定直徑的流動(dòng)調(diào)節(jié)器小得多)，這減少了有效試劑從釋放裝置釋放出來，如圖1所示，并且減少了外部液體擴(kuò)散到釋放裝置中。裂隙154也使流路圍繞裂隙154中的障礙物而打開。
導(dǎo)管156的尺寸可以使它的運(yùn)行與流動(dòng)調(diào)節(jié)器相同，如果需要的話，可以進(jìn)一步減少有效試劑從裂隙154中擴(kuò)散出來以及外部液體逆擴(kuò)散到第二室140中。
當(dāng)釋放有效試劑所需的點(diǎn)難以接近時(shí)，導(dǎo)管156也是有用的。例如，在不能適應(yīng)或容許膠囊115的地方釋放有效試劑在治療學(xué)上可能是有益的。在這種情況下，可以將膠囊115植入更能接受的位置，同時(shí)導(dǎo)管156將有效試劑傳送到釋放位置處的裂隙154。也可以利用該實(shí)施方式以使主治醫(yī)師更易接受膠囊115，而不是將其植入到需要侵入步驟的位置。例如，膠囊115可以埋植到接近皮膚表面，同時(shí)導(dǎo)管156將有效試劑釋放到更遠(yuǎn)的地方。
圖2和圖3的示例釋放裝置的改進(jìn)性能如圖4所示。圖4為圖2和圖3的釋放裝置在一段時(shí)間內(nèi)以微升/天計(jì)的釋放速率圖。圖4也顯示了具有呈螺旋形的管狀流動(dòng)調(diào)節(jié)器的釋放裝置的釋放速率。圖4中使用的數(shù)據(jù)是通過將每個(gè)釋放裝置放在釋放速率浴中獲得的。使用1％的藍(lán)色染料去離子水溶液填充釋放裝置。及時(shí)在固定位置測(cè)定釋放速率浴中的藍(lán)色染料的濃度。試驗(yàn)進(jìn)行五次，圖4中顯示的誤差線代表測(cè)量的標(biāo)準(zhǔn)偏差。
獲得圖4中所示數(shù)據(jù)所用步驟和材料如下顆粒壓片TOWLING0.117”平面顆粒 80.0％NaCl，5.0％NaCMC 7H4F，14.25％聚乙烯吡咯烷酮，0.75％硬脂酸鎂片劑重 0.0841g.片劑高 0.247in.壓力 5001b.
>步驟1.用藥液100cs CODE 80036 CONTROL 258887潤滑大凸緣活塞2.填裝膠囊(膜端)3.使用所插入的活塞將大凸緣活塞插入Hoechst Celanese膠囊4.使用一桿上下推活塞5.從膜端將滲透引擎片劑插入膠囊并向下推引擎片劑6.插到膜塞子的一半深7.在膜塞子的每一面加兩滴膠水8.將膜塞子一直壓到底部，并用紙巾擦掉殘余膠水9.將有效試劑加到膠囊中直到其頂部10.插入出口11.插入到出口一半深，在出口塞子的每一面加兩滴膠水(除系統(tǒng)26-30外，所有出口被粘合。組分制劑#11％藍(lán)色染料的去離子水溶液膜Fast”K”100％ hytrel 8171引擎片劑 80.0％NaCl，5.0％NaCMC 7H4F，14.25％聚乙烯吡咯烷酮，0.75％硬脂酸鎂活塞 檀二烯大凸緣出口 1-5個(gè)螺旋形出口 11-15個(gè)外部流動(dòng)調(diào)節(jié)器(圖3)出口 21-25個(gè)內(nèi)部1mm鴨嘴形(圖2)如圖4所示，圖2和圖3中具有裂隙口的釋放裝置的釋放速率比具有螺旋型流動(dòng)調(diào)節(jié)器的釋放裝置的釋放速率恒定得多。當(dāng)在一段延續(xù)時(shí)間內(nèi)使用該釋放裝置向人體供應(yīng)藥物的時(shí)候，該特征當(dāng)然是很重要的?？梢允褂迷摿严犊?，通過改變出口打開時(shí)的壓力和/或減少流動(dòng)調(diào)節(jié)器的初始擴(kuò)散充滿來改變啟動(dòng)有效試劑的釋放輪廓。
在裝配本發(fā)明的釋放裝置時(shí)，也可以將出口插入膠囊之后將有效試劑加入膠囊。在這種裝配過程中，將針穿過出口并插入膠囊中，以便有效試劑經(jīng)過針分散到膠囊中。由于當(dāng)有效試劑填充膠囊時(shí)裂隙口使空氣離開膠囊，因此該技術(shù)是有好處的。這樣，將釋放裝置插入所用環(huán)境之后，滲透試劑不必在有效試劑中壓縮任何氣泡，而這通常將推遲啟動(dòng)有效試劑釋放。
圖5描述了本發(fā)明的另一實(shí)施方式，它包括用于改變打開出口所需壓力的機(jī)構(gòu)。如圖5所示，出口250位于膠囊215的出口端214。釋放裝置210也包括膜260、含有滲透試劑的第一室220、含有有效試劑的第二室240、和將第一室220和第二室240分開的可移動(dòng)活塞230。膜260、滲透試劑、活塞230和第二室240形成滲透泵，其功能如上所述與圖2和圖3相應(yīng)。
根據(jù)一個(gè)示例實(shí)施方式，出口250包括三段。第一部分257位于裂隙254和第二室240之間，并使液體在兩者中相通。第二部分253含有裂隙254。第三部分259占據(jù)第一、二部分和膠囊215的內(nèi)壁之間的環(huán)隙。
裂隙254位于第二部分253中。第二部分通常為圓柱形，最好由例如聚硅氧烷、橡膠、檀二烯、聚氨酯等的彈性或半彈性物質(zhì)形成。第二部分253的彈性使裂隙254在有效試劑的壓力下打開。
裂隙254和第二部分253的上游是第一部分257。第一部分257通常也為圓柱形并有一內(nèi)凹口252。第一部分257的外直徑可以比第二部分253的外直徑大，以便形成肩251以將第一部分和第二部分固定在釋放裝置210中。第一部分和第二部分可以作為一單件物質(zhì)整體形成。
根據(jù)一優(yōu)選實(shí)施方式，第一部分257的內(nèi)凹口252至少有一相對(duì)有效試劑的流動(dòng)方向255為銳角的壁258。內(nèi)凹口252最好為圓錐形，以便整個(gè)壁258相應(yīng)于有效試劑的流動(dòng)方向255成銳角。當(dāng)有效試劑被迫進(jìn)入內(nèi)凹口252時(shí)，有效試劑對(duì)具有徑向組件的內(nèi)凹口252的壁258施加一力。徑向力使出口的第二部分253中的裂隙254打開。由于第一部分和第二部分是由彈性或半彈性材料形成的，有效試劑的力使裂隙254打開的寬度正好足以釋放有效試劑，而有效試劑的任意正向擴(kuò)散或外部液體進(jìn)入第二室240的逆擴(kuò)散微乎其微。
可以調(diào)整裂隙254的第一部分257和第二部分253的形狀和組成以適應(yīng)不同粘度的有效試劑，或者調(diào)整打開裂隙254所需的壓力。例如，粘度相對(duì)低的有效試劑比高粘度的有效試劑更易于流過更小口的裂隙254。為了補(bǔ)償該偏差，對(duì)粘性有效試劑來說，可以調(diào)整壁258和流動(dòng)方向255之間的角度以便更易于打開裂隙。對(duì)于給定粘度的有效試劑，也可以調(diào)整壁258和流動(dòng)方向255之間的角度以改變打開或關(guān)閉裂隙時(shí)的壓力。此外，可以調(diào)整第二部分253的尺寸和組成，以便在釋放裝置的運(yùn)行參數(shù)下裂隙254形成所需大小的出口，運(yùn)行參數(shù)例如有有效試劑的粘度、滲透泵的流速和滲透泵的壓力。
第三部分259占據(jù)第一、二部分和膠囊215內(nèi)壁之間的環(huán)隙。第三部分259可以具有與從膠囊215內(nèi)壁凸出的相應(yīng)脊274相配的凹槽272。凹槽272和脊274可以為環(huán)形，或者它們可以為螺旋線形，以便第三部分259可以螺旋進(jìn)入膠囊215的出口端。提供脊和凹槽以將第三部分259固定在膠囊215的末端，盡管滲透泵產(chǎn)生了滲透壓。
第三部分259也包括與在第一部分257和第二部分253之間形成的肩相接觸的向內(nèi)延伸的凸緣276。凸緣276與肩251接觸以使第一部分和第二部分留在膠囊215中。凸緣276也可以起到向第二部分253施加輕微向內(nèi)的徑向力的作用，以便在沒有流動(dòng)的情況下裂隙254保持關(guān)閉。
出口250具有如下優(yōu)點(diǎn)由于流動(dòng)通道打開的大小正好足以釋放有效試劑，流動(dòng)通道可以比固定尺寸出口中所需的小得多。此外，如果懸浮顆粒停留在出口250中，圍繞障礙物將形成新的流路。如圖5所述，出口250也很緊湊。
圖5的示例釋放裝置的改進(jìn)性能如圖6所示。圖6為以微升/天計(jì)的圖5釋放裝置在一段時(shí)間內(nèi)的釋放速率圖。圖6也顯示了具有螺旋形流動(dòng)調(diào)節(jié)器的釋放裝置的釋放速率。圖6中使用的數(shù)據(jù)是通過將每個(gè)釋放裝置放在釋放速率浴中獲得的。用1％藍(lán)色染料的去離子水溶液填充釋放裝置。在固定地方及時(shí)測(cè)量釋放速率浴中藍(lán)色染料的濃度。
如圖6所示，具有裂隙口的圖5釋放裝置的釋放速率比具有螺旋形流動(dòng)調(diào)節(jié)器的釋放裝置的釋放速率恒定得多。
圖7描述了包括內(nèi)凹口352和內(nèi)圓柱元件359的出口的另一實(shí)施方式。如圖7所示，出口350位于膠囊315的出口端314。釋放裝置310也包括膜360、含有滲透試劑的第一室320、含有有效試劑的第二室340、和將第一室320和第二室340分開的可移動(dòng)活塞330。膜360、滲透試劑、活塞330和第二室340形成一滲透泵，其功能如上所述與圖2和圖3相應(yīng)。
根據(jù)一示例實(shí)施方式，出口350包括三個(gè)組件。第一部分357位于裂隙354和第二室340之間，使兩者中的液體流通。第二部分353含有裂隙354。第三部分359存在于第一、二部分和膠囊315的內(nèi)壁之間的環(huán)隙中。
裂隙354位于第二部分353中。第二部分通常為圓柱形，最好由例如聚硅氧烷、橡膠、檀二烯、聚氨酯或例如C-FLEX的彈性熱塑性聚合物的彈性或半彈性物質(zhì)形成。第二部分353的彈性使裂隙354在由有效試劑引起的壓力下打開。
裂隙354和第二部分353的上游是第一部分357。第一部分357一般也為圓柱形并具有一內(nèi)凹口352。第一部分357的外直徑可以比第二部分353的外直徑大，以便形成肩351以將第一部分和第二部分固定在釋放裝置310中。第一部分和第二部分可以作為單件物質(zhì)整體形成。
根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式，第一部分357的內(nèi)凹口352至少有一個(gè)與有效試劑的流動(dòng)方向355成銳角的壁358。內(nèi)凹口的形狀最好為圓錐形，以便其整個(gè)壁358相對(duì)于有效試劑的流動(dòng)方向355成銳角。當(dāng)有效試劑被迫進(jìn)入內(nèi)凹口352時(shí)，有效試劑對(duì)具有徑向組件的內(nèi)凹口352的壁358施加一力。徑向力使在出口的第二部分353中的裂隙354打開。由于第一和第二部分由彈性或半彈性物質(zhì)形成，有效試劑的力打開裂隙354的寬度剛好足以釋放有效試劑，而有效試劑的任意的正向擴(kuò)散或外部液體進(jìn)入第二室340的逆擴(kuò)散微乎其微。內(nèi)凹口352的形狀(例如，壁358的角度)可以經(jīng)調(diào)整以適應(yīng)不同粘度的有效試劑，或經(jīng)調(diào)整以調(diào)整打開裂隙354所需的壓力。此外，可以選擇第二部分353的尺寸和組成，以便裂隙354在釋放裝置的操作參數(shù)下形成所需大小的出口，該操作參數(shù)例如有有效試劑的粘度、滲透泵的流速和滲透泵的壓力。
第三部分359存在于第一和第二部分與膠囊315的內(nèi)壁之間的裂隙中。第三部分359最好由例如鈦的剛性材料形成。第三部分通?？梢詾樵谄涞撞繋в锌?80的內(nèi)圓柱元件或“杯”形狀。第三部分359形成的外直徑最好足夠小，以便可以將第三部分359壓入膠囊315的出口端314中。然而，第三部分359的外直徑最好足夠大，以便在由滲透泵產(chǎn)生的滲透壓的情況下，第三部分359由于摩擦作用而停留在膠囊315的出口端314中。當(dāng)尺寸適當(dāng)時(shí)，第三部分359和膠囊315之間的摩擦力足以永久性地將第三部分359留在膠囊315中。
第三部分359也包括與在第一部分357和第二部分353之間形成的肩351相接觸的向內(nèi)延伸的凸緣376、凸緣376與肩351接觸以將第一部分和第二部分留在膠囊315中。凸緣376最好不要向第二部分353內(nèi)部一直延伸，以便在含有裂隙354的第二部分和凸緣376之間存在縫隙390。提供縫隙390，以便凸緣376不對(duì)裂隙354施加任意壓力。
出口350具有如下優(yōu)點(diǎn)由于流動(dòng)通道打開的大小正好足以釋放有效試劑，在有效試劑的壓力下打開的流動(dòng)通道可以比固定尺寸出口中所需的小得多。此外，如果懸浮顆粒停留在出口350中，圍繞障礙物將形成新的流路。剛性第三部分359在對(duì)抗?jié)B透壓而將出口350保留在膠囊中也是非常有效的。出口也很緊湊，這對(duì)皮下植入也是有益的。
圖8描述了包括多個(gè)裂隙口454的出口450的另一實(shí)施方式。如圖8所示，出口450位于膠囊415的出口端。釋放裝置400也包括膜460、含有滲透試劑的第一室420、含有有效試劑的第二室440、和將第一室420和第二室440分開的可移動(dòng)活塞430。膜460、滲透試劑、活塞430和第二室440形成一滲透泵，其功能如上所述與圖2和圖3相應(yīng)。
根據(jù)一個(gè)示例實(shí)施方式，出口450包括多個(gè)與根據(jù)上面圖2、5和7所述那些相似的裂隙口。如圖8所示，內(nèi)圓柱元件459相對(duì)膜460位于膠囊415的末端。在該實(shí)施方式中，柔性元件456，含有多個(gè)裂隙口454和內(nèi)凹口452，已預(yù)先放置在內(nèi)圓柱元件459中。與圖5中所述的實(shí)施方式相似，內(nèi)圓柱元件459可以由有助于將膠囊415和出口450之間保持密封的材料制成。例如，內(nèi)圓柱元件459可以由比含有多個(gè)裂隙454的柔性元件456的回彈性小的材料制成。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式(未描述)中，不包含內(nèi)圓柱元件459，但可采用柔性元件456并經(jīng)調(diào)整形成與膠囊415的密封。
如圖8所述，出口450包括多個(gè)裂隙口454和內(nèi)凹口452，它特別適用于釋放具有例如蛋白質(zhì)和基因的生物活性大分子懸浮液的有效試劑。將制劑釋放到所用環(huán)境之前，當(dāng)制劑移動(dòng)到例如螺旋狀出口的小室時(shí)，已知釋放出口能使這樣的懸浮液形成并分離。加入多個(gè)裂隙口454的本發(fā)明的實(shí)施方式使這種懸浮制劑移動(dòng)相對(duì)不受限制，在它離開釋放裝置400之前使分離量最小。在這點(diǎn)上，多個(gè)裂隙口454與多個(gè)內(nèi)凹口452組合使有效試劑，例如含生物活性大分子的懸浮液幾乎恒定前進(jìn)，以從釋放裝置400釋放，同時(shí)也使外部液體進(jìn)入釋放裝置的逆擴(kuò)散最小。而且，圖8中所述的本發(fā)明的實(shí)施方式也具有上面根據(jù)圖1-7所述的許多優(yōu)點(diǎn)。
如果一個(gè)或幾個(gè)裂隙口454被大分子或顆粒堵塞，釋放裝置400的其它未被堵塞的裂隙口將繼續(xù)釋放有效試劑。這樣，多個(gè)裂隙454和凹口452操作安全，確保連續(xù)釋放有效試劑。
可以用于膠囊的物質(zhì)應(yīng)足夠堅(jiān)固，以確保膠囊在植入過程中受到的壓力下或在由于操作產(chǎn)生的壓力下不泄漏、裂開、破碎或扭曲。膠囊可以由本領(lǐng)域已知的化學(xué)惰性且可生物相容的天然或合成物質(zhì)形成。膠囊原料最好為使用后留在患者中的生物不能腐蝕的物質(zhì)，例如鈦。然而，膠囊原料也可以是釋放有效試劑之后在環(huán)境中生物腐蝕的可生物腐蝕物質(zhì)。通常，用于膠囊的優(yōu)選物質(zhì)是人體植入物可接收的那些。
通常，根據(jù)本發(fā)明適用于膠囊的典型物質(zhì)包括非活性聚合物或可生物相容的金屬或合金。聚合物包括例如丙烯腈-丁二烯-苯乙烯三聚物等的丙烯腈聚合物；例如聚四氟乙烯、聚一氯三氟乙烯的鹵化聚合物、四氟乙烯和六氟丙烯共聚物；聚酰亞胺；聚砜；聚碳酸酯；聚乙烯；聚丙烯；聚氯乙烯-丙烯酸共聚物；聚碳酸酯-丙烯腈-丁二烯-苯乙烯；聚苯乙烯等。用于膠囊的金屬材料包括不銹鋼、鈦、鉑、鉭、金和它們的合金，以及鍍金鐵合金、鍍鉑鐵合金、鈷-鉻合金和涂覆氮化鈦的不銹鋼。
通常，適用于活塞的材料為彈性材料，包括上面所列的非活性聚合物，及一般的彈性體，例如聚氨酯和聚酰胺、氯化橡膠、苯乙烯-丁二烯橡膠和氯丁二烯橡膠。
滲透片劑為一種滲透試劑，它是一種用于使有效試劑流動(dòng)的吸收液體的試劑。該滲透試劑可以是滲透劑(osmagent)、滲透聚合物或二者的混合物。在滲透劑類的范圍內(nèi)的種類，即溶于水且產(chǎn)生滲透壓力驅(qū)使水滲透流入的非揮發(fā)性種類，可廣泛變化。例子為本領(lǐng)域所熟知，包括硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、氯化鈉、硫酸鈉、硫酸鋰、磷酸鈉、磷酸鉀、d-甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、尿素、琥珀酸鎂、酒石酸、棉子糖、和例如蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖和葡聚糖的各種單糖、寡糖和多糖，以及這些種類的任意混合物。
在滲透聚合物類的范圍內(nèi)的種類為與水接觸膨脹的親水聚合物，它們也可廣泛變化。滲透聚合物可以來自植物或動(dòng)物源、或合成的，在本領(lǐng)域滲透聚合物的例子也為公知。例子包括分子量為30,000-5,000,000的聚(甲基丙烯酸羥基烷基酯)，分子量為10,000-360,000的聚(乙烯吡咯烷酮)，陽離子和陰離子水凝膠，聚電解質(zhì)復(fù)合物，具有低的醋酸根殘基、選擇性地與乙二醛、甲醛或戊二醛相交聯(lián)并且聚合度為200-30,000的聚(乙烯醇)，甲基纖維素、交聯(lián)瓊脂和羧甲基纖維素的混合物，羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物，N-乙烯內(nèi)酰胺聚合物，聚氧乙烯-聚氧丙烯凝膠、聚氧丁烯-聚乙烯嵌段共聚物凝膠、角豆樹膠，聚丙烯酸凝膠，聚酯凝膠，聚脲凝膠，聚醚凝膠，聚酰胺凝膠，多肽凝膠，聚氨基酸凝膠，聚纖維素酸凝膠，分子量為250,000-4,000,000的Carbopol酸性羧基聚合物，Cyanamer聚丙烯酰胺，交聯(lián)茚-馬來酸酐聚合物，分子量為80,000-200,000的Good-Rite聚丙烯酸，分子量為100,000-5,000,000的多氧聚乙烯氧化物聚合物，淀粉嫁接共聚物和Aqua-Keeps丙烯酸酯聚合物多糖。
根據(jù)本發(fā)明用于釋放有效試劑的釋放膠囊可以通過各種技術(shù)制成，在本領(lǐng)域中許多都為已知。
在本發(fā)明的一個(gè)這樣的實(shí)施方式中，包含在第二室中的有效試劑是可流動(dòng)的組合物，例如液體、懸浮液或漿液，并且將滲透試劑和活塞插入之后將該有效試劑倒入膠囊中。另外，這種可流動(dòng)的組合物可以用針注射通過塞子中的裂隙，這樣使得填充不帶氣泡。其它改變也可以包括本領(lǐng)域中已知用于制藥工業(yè)中形成膠囊的任意各種技術(shù)。
可以使用本發(fā)明的系統(tǒng)給藥的動(dòng)物包括人和其它動(dòng)物。本發(fā)明特別適宜用于人類和家飼養(yǎng)、競技，以及農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物，尤其是哺乳動(dòng)物。為了向動(dòng)物給予有效試劑，可以將本發(fā)明的裝置植入皮下或腹膜下或任意生物環(huán)境中的其它位置，其中水性體液可以激活滲透引擎。
本發(fā)明的裝置也可用于除生理或水性環(huán)境之外的環(huán)境中。例如，裝置可以用于靜脈內(nèi)系統(tǒng)(例如接到IV泵或袋上或IV瓶上)用于將有效試劑釋放到動(dòng)物，主要是人體上。例如，也可以將它們用于血氧產(chǎn)生器劑、腎透析和電泳。此外，可以將本發(fā)明的裝置用于生物技術(shù)領(lǐng)域，例如釋放營養(yǎng)素或生長調(diào)節(jié)化合物到細(xì)胞培養(yǎng)中。
本發(fā)明通常用于給予有效試劑，它包括任意生理或藥理活性物質(zhì)。有效試劑可以是任意待釋放到人或動(dòng)物體的已知試劑，例如藥劑、藥物、維生素、營養(yǎng)素等。有效試劑也可以是待釋放到其它類水性環(huán)境例如池、槽、儲(chǔ)器等的試劑。在這類試劑中滿足本說明書的包括殺蟲劑、滅菌劑、營養(yǎng)素、維生素、食品添加劑、避孕藥、生育力抑制劑和生育力促進(jìn)劑。
可以通過本發(fā)明釋放的藥劑包括作用于周圍神經(jīng)、腎上腺素能受體、膽堿能受體、骨骼肌、心血管系統(tǒng)、平滑肌、血液循環(huán)系統(tǒng)、概要位置(synoptic sites)、神經(jīng)效應(yīng)接合處、內(nèi)分泌和激素系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、再生系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、自體有效物質(zhì)系統(tǒng)、消化和排泄系統(tǒng)、組胺系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。適宜試劑可以選自例如蛋白質(zhì)、酶、激素、核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、類固醇、止痛劑、局部麻醉劑、抗菌素、抗炎皮質(zhì)類固醇、眼藥和這些物質(zhì)的合成類似物。
可以通過根據(jù)本發(fā)明的裝置釋放的藥物的例子包括(但不限于)乙二磺酸甲哌氯丙嗪、硫酸亞鐵、氨基己酸、鹽酸美加明、鹽酸普魯卡因酰胺、硫酸安非他明、鹽酸脫氧麻黃堿、鹽酸芐基安非他明胺、硫酸異丙腎上腺素、鹽酸芬美曲嗪、氯貝膽堿、氯化乙酰甲膽堿、鹽酸毛果蕓香堿、硫酸阿脫品、溴化東莨菪堿、碘化異丙酰胺、曲地氯銨、鹽酸苯乙雙胍、鹽酸苯哌啶醋酸甲酯、茶膽堿、鹽酸頭孢氨芐、地芬尼多、鹽酸美其敏、丙氯拉嗪馬來酸酯、苯氧芐胺、硫乙拉嗪馬來酸酯、茴茚酮、二苯茚酮赤蘚醇四硝酸酯、地高辛、異氟磷、乙酰唑胺、甲醋唑胺、芐氟噻嗪、氯普魯胺、妥拉磺脲、氯地孕酮、氨苯甲基丁烷二醇、別嘌呤醇、乙酰水楊酸鋁、甲氨嘌呤、乙?；前范谆鶒哼?、紅霉素、氫化可的松、氫化皮質(zhì)硬脂酮醋酸酯、醋酸可的松、地塞米松和其衍生物例如倍他米松、氟羥潑尼松龍、甲基睪丸酮、17-S-雌二醇、乙炔基雌二醇、乙炔基雌二醇3-甲醚、潑尼松龍、17α-羥孕酮醋酸酯、19-去甲-孕酮、炔諾孕酮、炔諾酮、炔諾酮、孕酮、諾孕酮、羥炔諾酮、阿斯皮林、消炎痛、萘普生、非諾洛芬、舒林酸、吲哚洛芬、硝酸甘油、消心痛、萘心安、噻嗎洛爾、阿替洛爾、阿普洛爾、西咪替丁、可樂定、丙咪嗪、左旋多巴、氯丙嗪、甲基多巴、二羥苯基丙氨酸、茶葉堿、葡萄糖酸鈣、酮洛芬、布洛芬、頭孢氨芐、紅霉素、氟哌啶醇、佐美酸、乳酸亞鐵、長春蔓胺、地西泮、苯氧苯扎明、地爾硫鎓、米力農(nóng)、capropril、孟德醇(mandol)、quanbenz、二氫氯噻、雷尼替丁、氟比洛芬、fenufen、氟洛芬、托美丁、阿氯芬酸、甲芬那酸、氟芬那酸、difuinal、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、利多氟嗪、噻帕米、戈洛帕米、氨氯地平、米氟嗪、賴諾普利、依那普利、依那普利拉、卡托普利、雷米普利、法莫替丁、泥扎替丁、胃潰寧、依汀替丁、tetratolol、米諾地爾、利眠寧、地西泮、阿米替林和丙咪嗪。另外的例子是蛋白質(zhì)和肽，包括(但不限于)胰島素、秋水仙堿、高血糖素、甲狀腺刺激素、甲狀旁腺和垂體激素、降鈣素、腎素、催乳激素、促皮質(zhì)素、促甲狀腺激素、卵泡刺激素、絨毛膜促性腺激素、促性腺素釋放素、牛生長激素、豬生長激素、催產(chǎn)素、后葉加壓素、GRF、催乳激素、促生長素抑制素、賴氨加壓素、促胰酶素、黃體化激素、LHRH、LHRH促效藥和拮抗藥、leuprolide、干擾素、白介素、例如人生長激素、牛生長激素和豬生長激素的生長激素、例如前列腺素的生育力抑制劑、生育力促進(jìn)劑、生長因子、凝血因子、人胰腺激素釋放因子、這些化合物的同型物和衍生物，以及這些化合物在藥理上可接受的鹽、或它們的同型物或衍生物。
在本發(fā)明中，有效試劑可以以多種化學(xué)和物理形式出現(xiàn)，例如固體、液體和漿液。在分子水平上，不同形式可以包括不帶電分子、分子配合物和藥用酸加成鹽和堿加成鹽例如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、月桂酸鹽、油酸鹽和水楊酸鹽。對(duì)于酸性化合物可以使用金屬鹽、胺或無機(jī)陽離子。也可以使用例如酯、醚和酰胺的衍生物?？梢詥为?dú)使用活性試劑或者與其它活性試劑一起使用。
根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方式，釋放裝置可以具有不同形狀。例如，活塞可以用例如膈、隔膜、墊、平片、球形體或剛性金屬合金的柔性元件代替，并且可以由任意數(shù)量的惰性材料制成。而且，如果沒有活塞，在滲透試劑/液體添加劑和有效試劑之間只有一個(gè)界面，滲透裝置也起作用。
上述示例實(shí)施方式是對(duì)本發(fā)明的各個(gè)方面加以說明，而不是限定本發(fā)明。因此在具體實(shí)施過程中本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本文的說明對(duì)本發(fā)明進(jìn)行大量改變。所有這些改變和改進(jìn)都被認(rèn)為是落在了通過以下權(quán)利要求書定義的本發(fā)明的范圍和宗旨內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種釋放裝置，包括含有有效試劑和滲透試劑的膠囊；至少一部分膠囊壁，該壁可以滲透外部環(huán)境中的液體以使液體通過滲透作用進(jìn)入膠囊以在膠囊中形成滲透壓；用于將滲透壓作用于有效試劑的裝置；和柔性元件，其中至少有一個(gè)將液體和膠囊連通的裂隙口，當(dāng)有效試劑的壓力小于預(yù)定壓力時(shí)，該裂隙口關(guān)閉。
2.權(quán)利要求1的釋放裝置，其中膠囊有一開口端，并且柔性元件包括一適合膠囊開口端的塞子。
3.權(quán)利要求2的釋放裝置，其中塞子包括留在膠囊內(nèi)的內(nèi)部部分；和向膠囊末端外延伸的外部部分，并且其中裂隙口位于塞子的外部部分。
4.權(quán)利要求1的釋放裝置，還包括剛性管，該管安裝在塞子的內(nèi)部部分，該剛性管將液體與裂隙口和膠囊內(nèi)部連通。
5.權(quán)利要求1的釋放裝置，還包括連接在柔性元件和膠囊之間的管，該管將液體與裂隙口和膠囊連通。
6.權(quán)利要求5的釋放裝置，其中管為一轉(zhuǎn)移有效試劑流動(dòng)通過其中的導(dǎo)管。
7.權(quán)利要求5的釋放裝置，還包括適合膠囊開口端的塞子，該塞子有一接收管的開口，其中管沿徑向方向向外推塞子以在塞子和膠囊之間形成一密封。
8.權(quán)利要求1的釋放裝置，其中可滲透液體的壁部分為膜。
9.權(quán)利要求1的釋放裝置，其中柔性元件包括裂隙口上游的第一部分，該部分有一凹口；和第二部分，裂隙口位于其中；其中凹口有一與有效試劑的流動(dòng)方向成銳角的壁，以便有效試劑的流動(dòng)對(duì)柔性元件施加一外向徑向力。
10.權(quán)利要求9的釋放裝置，其中凹口壁呈圓錐形，裂隙口與該圓錐體尖端相交。
11.權(quán)利要求1的釋放裝置，其中柔性元件包括多個(gè)裂隙口。
12.一種釋放裝置，包括含有有效試劑和滲透試劑的膠囊；部分膠囊壁，該壁可以滲透外部環(huán)境中的液體以使液體通過滲透作用進(jìn)入膠囊以在膠囊中形成滲透壓；裝置，用于將滲透壓作用于有效試劑；和柔性元件，其中至少有一個(gè)橫截面積可變的裂隙口。
13.一種釋放裝置，包括室，含有待釋放的有效試劑；柔性元件，其中至少有一個(gè)將液體與室外部連通的裂隙口，該柔性元件包括裂隙口上游的第一部分，該部分有一凹口，該凹口有一與有效試劑的流動(dòng)方向成銳角的壁；和第二部分，裂隙口位于其中；和用于對(duì)有效試劑施加一壓力的裝置，以使有效試劑通過凹口和裂隙口。
14.權(quán)利要求13的釋放裝置，其中膠囊有一圓柱形壁，該釋放裝置還包括一內(nèi)部圓柱形元件，固定在圓柱形膠囊壁內(nèi)，該內(nèi)部圓柱形元件包括一沿徑向向內(nèi)延伸的凸緣，用于將柔性元件保持在內(nèi)部圓柱形元件中。
15.權(quán)利要求14的釋放裝置，其中內(nèi)部圓柱形元件包括金屬。
16.權(quán)利要求13的釋放裝置，還包括從膠囊內(nèi)壁向內(nèi)延伸的凸緣，該凸緣限定中心開口，該中心開口的第一橫截面積小于柔性元件第一部分的橫截面積，大于柔性元件第二部分的橫截面積。
17.一種形成釋放裝置的方法，包括以下步驟用具有已知粘度的有效試劑填充釋放裝置的室；提供釋放有效試劑的出口通道，該出口通道包括有一與有效試劑的流動(dòng)方向成銳角的壁，該出口通道還包括在第一部分下游的裂隙口；和根據(jù)有效試劑的粘度選擇壁與有效試劑流動(dòng)方向之間的角度。
18.權(quán)利要求17的方法，還包括將出口通道的第一部分形成為圓錐形，同時(shí)裂隙口與該圓錐體尖端相交的步驟。
全文摘要
一種釋放裝置,包括一含有滲透試劑的第一室、形成第一室壁的膜(通過它經(jīng)過滲透作用吸收液體)、含有待釋放的有效試劑的第二室、和將兩個(gè)室分開的可移動(dòng)活塞。液體與第二室相連通的中間是一出口,它包括一裂隙閥。有壓力的情況下,有效試劑擠過該裂隙,打開一通道以釋放有效試劑并形成流動(dòng)。由于在沒有流動(dòng)情況下(或者當(dāng)壓力低于打開裂隙所需的壓力時(shí))裂隙保持關(guān)閉,當(dāng)裂隙關(guān)閉時(shí)消除了外部液體的逆擴(kuò)散,這防止了第二室中的有效試劑被外部液體污染。此外,當(dāng)裂隙關(guān)閉時(shí)防止了有效試劑離開膠囊的正向擴(kuò)散。該裂隙閥僅僅打開到最小所需尺寸以允許通過滲透泵送速率產(chǎn)生的流動(dòng)。該裂隙閥也允許流路圍繞裂隙閥中的任意障礙物打開以防止堵塞。
文檔編號(hào)A61K9/52GK1251036SQ98803694
公開日2000年4月19日 申請(qǐng)日期1998年3月10日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月24日
發(fā)明者J·C·古穆希奧, K·E·迪昂尼, J·E·布朗 申請(qǐng)人:阿爾薩公司