專利名稱：用于預(yù)防再狹窄的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于冠狀干預(yù)治療后預(yù)防再狹窄的制劑。
冠狀干預(yù)治療是一種通過對(duì)冠狀動(dòng)脈血液循環(huán)進(jìn)行再造的外科手術(shù)治療方法。該治療方法可用PTCA治療作為代表(經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀血管再造術(shù))，其中冠狀動(dòng)脈所顯示出來的高強(qiáng)度的器官狹窄借助在血管中插入氣球狀的導(dǎo)管被物理性的擴(kuò)大了，還有斯坦特印模(stent)治療，其中用氣球擴(kuò)大后從內(nèi)部植入金屬支持物斯坦特印模，以及動(dòng)脈粥樣硬化斑切除術(shù)治療，其中的動(dòng)脈粥樣硬化被切除等。最近，除了藥物治療外，人們還積極地對(duì)患有局部缺血心臟病的患者(例如心絞痛和心肌梗塞)實(shí)施了上述治療。
從致病病原學(xué)的角度而言，再狹窄后新生的內(nèi)膜(intimal)增厚部位(其在一定程度上可以根據(jù)最初的內(nèi)膜增厚的構(gòu)造而變化)主要包含轉(zhuǎn)移到合成型的平滑肌細(xì)胞，另外還有大噬菌體和新生血管。
更具體講，通常認(rèn)為內(nèi)膜增厚是由于活體血管修復(fù)功能所導(dǎo)致的平滑肌細(xì)胞異常增高的轉(zhuǎn)移和分化所引起的，或者是由于對(duì)細(xì)胞程序性死亡(其為平滑肌生長(zhǎng)控制機(jī)制)的抑制引起的。然而它們的細(xì)節(jié)至今沒有被闡述清楚。
迄今為止，為了開發(fā)藥物，借助對(duì)平滑肌生長(zhǎng)的抑制活性的體外篩選，人們進(jìn)行了許多嘗試，但是沒有產(chǎn)品被證明對(duì)患者來說是有效的，或者能作為藥物上市，無論是在日本還是其它國家。
對(duì)于冠狀干預(yù)治療來說，PTCA是目前最常使用的方法，其可實(shí)施于患有局部缺血心臟病的患者，這些患者患有嚴(yán)重的狹窄或不能進(jìn)行藥物治療，其中部分患者伴有由冠狀動(dòng)脈狹窄引起的心絞痛發(fā)作。隨著近來技術(shù)的改進(jìn)，接受治療的病人人數(shù)增加。
PTCA的主要問題是再狹窄，其情況是即使PTCA物理性地使血管的狹窄部位進(jìn)行擴(kuò)張，但通常在接受治療后3個(gè)月，狹窄將再次發(fā)生，程度大約是先前的30-40％。據(jù)說再狹窄是由于彈性減弱(其可以發(fā)生在PTCA治療后的早期)，血栓形成，內(nèi)膜增厚以及冠狀動(dòng)脈的再成型(其可以在治療后1-3月個(gè)內(nèi)發(fā)生)。
在這些問題中，最嚴(yán)重的的問題是由內(nèi)膜增厚引起的再狹窄，其可以在PTCA治療后1-3月個(gè)內(nèi)發(fā)生。在目前情況下沒有藥物能抑制內(nèi)膜增厚。
基于上述問題，本發(fā)明用兔子內(nèi)皮損傷引發(fā)的內(nèi)膜增厚模型進(jìn)行了篩選實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了有效的化合物，在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
更具體地，本發(fā)明涉及一種用于冠狀干預(yù)治療后預(yù)防再狹窄的制劑，其包括一種具下式的作為活性成分的化合物
由式(I)表示的化合物(這里稱為本發(fā)明化合物)在兩種兔子皮膜損傷引發(fā)的內(nèi)膜增厚模型中均顯示出內(nèi)膜增厚抑制活性。
正常兔子體內(nèi)內(nèi)皮損傷引發(fā)的內(nèi)膜增厚模型是這樣一個(gè)模型，其中的內(nèi)膜增厚是由介質(zhì)平滑肌向平滑肌內(nèi)膜轉(zhuǎn)移以及通過剝離血管內(nèi)膜導(dǎo)致的合成型內(nèi)膜平滑肌的分化引起的，并且是一種眾所周知的用于人類PTCA治療后再狹窄的模型。
一般認(rèn)為，另一個(gè)由變性的低密度脂蛋白(LDL)導(dǎo)致的膽甾醇在內(nèi)膜中的供應(yīng)被高血脂WEEL兔子中的內(nèi)皮損傷所促進(jìn)的模型，更接近于人類的病理模型。
由于在上述兩個(gè)模型中，本發(fā)明化合物在不改變血清膽甾醇水平的低劑量下可以抑制動(dòng)脈的內(nèi)膜增厚，故本發(fā)明化合物被認(rèn)為可以直接作用于動(dòng)脈壁。
象本發(fā)明化合物的內(nèi)膜增厚抑制機(jī)制一樣，ACAT抑制活性被認(rèn)為可以部分地改進(jìn)動(dòng)脈壁中的膽甾醇代謝。然而，主要在大噬菌體中ACAT抑制劑顯示出改進(jìn)的膽甾醇代謝活性(Thomas M.A.Bocan等人，Arteriosclerosis and Thrombosis，Vol.11，pp.1830-1843(1991))，并且認(rèn)為其對(duì)大部分平滑肌病灶沒有作用。
另一方面，由于本發(fā)明化合物可以高度抑制內(nèi)膜增厚(主要是平滑肌的內(nèi)膜增厚)，無論沉積膽甾醇是否存在，這是與ACTA抑制劑不同的其它的作用機(jī)制。
預(yù)期本發(fā)明化合物具有抗氧化活性，因?yàn)槠浣Y(jié)構(gòu)式中的硫可以被氧化。據(jù)報(bào)道抗氧化物質(zhì)(例如生育酚，普羅?？嫉?通過抑制白細(xì)胞介素-1的分泌活性繼發(fā)性地抑制平滑肌細(xì)胞的分化(Ann L.Akeson等人，Atherosclerosis，Vol.86，pp.261-270(1991))。因此，還有一種可能性，即本發(fā)明化合物的抗氧化活性也將具有內(nèi)膜增厚的抑制活性。在任何情況下，由于從病理組織學(xué)的角度可以觀察到在內(nèi)膜增厚的分化期間，本發(fā)明化合物可以使平滑肌細(xì)胞的數(shù)量降低，故明顯地，根據(jù)某些作用機(jī)制，本發(fā)明化合物對(duì)血管損傷后的平滑肌細(xì)胞的異常分化具有抑制活性。
本發(fā)明化合物是一個(gè)眾所周知的化合物，其被公開于U.S專利5,475,130。
作為活性成分的本發(fā)明化合物的劑量可以根據(jù)情況變化。在口服給藥的情況下，成人的每日劑量通常在0.5-120mg/人，可以一天一次給藥，也可以每天分成幾次給藥。
本發(fā)明中的預(yù)防劑可以制成固體形式后給藥，例如片劑、丸劑、膠囊、粒劑、干糖漿等。
在制備固體制劑時(shí)，可以使用各種添加劑，例如賦形劑，崩解劑，粘合劑，潤滑劑或包衣基質(zhì)，并可以采用振蕩?；椒?，流化床?；椒ɑ蚱屏蚜；椒?。
賦形劑包括例如甘露醇，木糖醇，山梨醇，葡萄糖，蔗糖，乳糖，結(jié)晶纖維素，結(jié)晶纖維素羧甲基纖維素鈉，磷酸氫鈣，小麥淀粉，水稻淀粉，玉米淀粉，土豆淀粉，羧甲基淀粉鈉，糊精，α-環(huán)糊精，β-環(huán)糊精，羧乙烯基聚合物，輕質(zhì)無水硅酸，氧化鈦，硅鋁酸鎂，聚乙二醇，中等鏈長(zhǎng)的脂肪酸甘油三酯。
崩解劑包括低取代的羥丙基纖維素，羥甲基纖維素，羧甲基纖維素鈣，羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)羧甲纖維素。A型(ACTISOL)，淀粉，結(jié)晶纖維素，羥丙基淀粉，部分預(yù)明膠化的淀粉等。
粘合劑包括甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯基吡咯烷酮，明膠，阿拉伯膠，乙基纖維素，聚乙烯基醇，出芽短梗孢糖，預(yù)明膠化的淀粉，瓊脂，黃耆膠，藻酸鈉，藻酸丙二醇酯等。
潤滑劑包括硬脂酸，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸聚烴氧酯，鯨蠟醇，滑石，硬化的油，蔗糖脂肪酸酯，二甲基聚硅氧烷，微晶蠟，蜂蠟，漂白的蜂蠟等。
抗氧化劑包括二丁基羥基甲苯(BHT)，焦性沒食子酸丙酯，丁基羥基茴香醚(BHA)，α-生育酚，檸檬酸等。
包衣劑包括羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，甲基纖維素，乙基纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，羧甲基乙基纖維素，乙酸鄰苯二甲酸纖維素，二乙基氨基乙酸聚乙烯醇縮乙酯，氨基烷基異丁烯酸酯共聚體，異烯丁酸酯共聚體，乙酸1，2，4-苯三酸纖維素(CAT)，聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯，紫膠片等。
增色劑包括焦油色，氧化鈦等。
矯味劑包括檸檬酸，己二酸，抗壞血酸，甲醇等。
表面活性劑包括聚氧乙烯硬化蓖麻油，單硬脂酸甘油酯，單硬脂酸脫水山梨醇酯，單棕櫚酸脫水山梨醇酯，單月桂酸脫水山梨醇酯，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚體，聚山梨酸酯，十二烷基硫酸鈉，聚乙二醇，蔗糖脂肪酸酯等。
增塑劑包括檸檬酸三乙酯，三醋精，鯨蠟醇等。
本發(fā)明中的預(yù)防劑可以任意適合給藥的劑型經(jīng)口服或非腸道途徑使用。這些劑型的實(shí)例有溶液，乳化劑，栓劑等。
與已知的兩種制劑相比，在血管內(nèi)膜損傷引起的內(nèi)膜增厚模型中，本發(fā)明化合物在極低的劑量下(1/500至1/1000或更少)顯示出相等或更高的內(nèi)膜增厚抑制活性，上述模型是一種用于人類的接受PTCA治療后再狹窄的動(dòng)物模型，并且本發(fā)明化合物是一種用于預(yù)防PTCA治療后再狹窄的高度有效制劑，這在臨床上尚未有解釋。
下列實(shí)驗(yàn)實(shí)施例和實(shí)施例將更加充分地解釋本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1[在正常兔子體內(nèi)血管內(nèi)皮損傷引起的內(nèi)膜增厚模型中的抑制活性](實(shí)驗(yàn)操作)用5只兩個(gè)月大的NZW屬的雄性兔子作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物(可以從Kitayama RABES K.K.獲得)。給予兔子藥物一星期后，在用戊巴比妥麻醉的情況下，將用于除去動(dòng)脈栓的氣球狀的導(dǎo)管(FogartyCatheter，E-060-2F，可以從Baxter Co.，Inc.獲得)經(jīng)右側(cè)外部頸動(dòng)脈插到右側(cè)常用的頸動(dòng)脈中。使氣球膨脹(氣球壓力為0.5-1.0atm)，使得右側(cè)常用頸動(dòng)脈被擦傷三次，從而制造一個(gè)血管內(nèi)皮損傷的模型。在內(nèi)皮損傷后，給藥兩星期，切除頸動(dòng)脈，將其固定于10％的中性緩沖的福爾馬林中，以制備動(dòng)脈環(huán)形組織的切片。用ElasticVan Gieson(EVG)染色來制備彈性纖維-染色的組織標(biāo)本。借助圖形分析系統(tǒng)(Adobe Photoshop，Unitimage for the Apple Macintosh)來測(cè)定內(nèi)膜面積(I)和介面面積(M)，并用計(jì)算這兩個(gè)值(I/M)的比例，以決定內(nèi)膜增厚的水平。
將藥物與兔子的飼料RC-49(可從Oriental Kobo K.K.獲得)混合給予兔子，藥物的濃度為0.0003％，劑量可根據(jù)食入的飼料量和體重計(jì)算得到。采用促進(jìn)瘢痕瘤愈合的試劑曲尼司特(已知其具有內(nèi)膜增厚抑制活性)與RC-4混合作為對(duì)照，濃度為0.167％(結(jié)果)表1[用于正常兔子體內(nèi)血管內(nèi)皮損傷的內(nèi)膜增厚模型中的抑制活性]內(nèi)膜增厚的水平 抑制率Nmg/kg I/M(％)對(duì)照9 -- 0.251±0.030 -本發(fā)明化合物9 0.2 0.126±0.028* 49.8曲尼司特9 100 0.184±0.05126.6平均值±S.E.
*p＜0.05vs.對(duì)照I/M＝內(nèi)膜面積/介面面積
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2[在WEEL兔子體內(nèi)血管內(nèi)皮損傷引起的內(nèi)膜增厚模型中的抑制活性](實(shí)驗(yàn)操作)用4只兩個(gè)月大的純合子遺傳的高血脂WEEL屬的雄性兔子作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物(可以從Kitayama RABES K.K.獲得)。在用戊巴比妥麻醉的情況下，將用于除去動(dòng)脈栓子的氣球狀的導(dǎo)管(Fogarty Catheter，E-060-2F，可以從Baxter Co.，Inc.獲得)經(jīng)右側(cè)外部頸動(dòng)脈插到右側(cè)常用的頸動(dòng)脈中。使氣球膨脹(氣球壓力為0.5-1.0atm)，使得右側(cè)常用頸動(dòng)脈被擦傷三次，從而制造一個(gè)血管內(nèi)皮損傷的模型。在內(nèi)皮損傷后，給藥四星期，切除頸動(dòng)脈，將其固定于10％的中性緩沖的福爾馬林中，以制備動(dòng)脈環(huán)形組織的切片。用Elastic Van Gieson(EVG)染色來制備彈性纖維-染色的組織標(biāo)本。借助圖形分析系統(tǒng)(Adobe Photoshop，Unitimage for the Apple Macintosh)來測(cè)定內(nèi)膜面積(I)和介面面積(M)，并用計(jì)算這兩個(gè)值(I/M)的比例，以決定內(nèi)膜增厚的水平。根據(jù)酶方法(Autosera CHO-2，Daiichi KagakuYakuhin K.K.)，采用自動(dòng)分析儀(Hitachi 7150型)測(cè)定血中總膽甾醇的水平。
將藥物與兔子的飼料RC-49(可從Oriental Kobo K.K.獲得)混合給予兔子，藥物的濃度為0.0003％和0.003％，劑量可根據(jù)食入的飼料量和體重計(jì)算得到。采用抗高血脂的制劑，普羅布考(已知其在高血脂模型中具有內(nèi)膜增厚抑制活性)與RC-4混合作為對(duì)照，濃度為0.35％。(結(jié)果)表2[用于WEEL兔子體內(nèi)血管內(nèi)皮損傷的內(nèi)膜增厚模型中的抑制活性]總血膽甾醇 內(nèi)膜增厚的水平抑制率mg/kgmg/dl I/M (％)對(duì)照 - 841±44 1.00±0.23 -本發(fā)明化合物0.2861±83 0.45±0.19* 55.0本發(fā)明化合物2.0907±48 0.38±0.05* 62.0曲尼司特190723±44* 0.43±0.08* 57.0平均值±S.E.*p＜0.05vs.對(duì)照I/M＝內(nèi)膜面積/介面面積
實(shí)施例1將50g本發(fā)明化合物溶于945g中等鏈長(zhǎng)的脂肪酸甘油三酯和5g聚山梨酯80中，制備用于包囊的溶液。實(shí)施例2將100g本發(fā)明化合物溶于895g中等鏈長(zhǎng)的脂肪酸甘油三酯和5g聚山梨酯80中，制備用于包囊的溶液。實(shí)施例3將10g本發(fā)明化合物溶于985g大豆油和5g聚山梨酯80中，制備用于包囊的溶液。實(shí)施例4將50g本發(fā)明化合物溶于945g中等鏈長(zhǎng)的脂肪酸甘油三酯和5g聚山梨酯中。用20g硅酸鈣和40g磷酸氫鈣的預(yù)混合物吸收10g生成的溶液，然后加入29g甘露糖醇制備粉末狀混合物。再加入1g硬脂酸鎂制備粉末。實(shí)施例5將50g本發(fā)明化合物溶于945g中等鏈長(zhǎng)的脂肪酸甘油三酯和5g聚山梨酯中。用20g硅酸鈣和40g磷酸氫鈣的預(yù)混合物吸收10g生成的溶液，然后加入24g乳糖制備粉末狀混合物。再加入1g硬脂酸鎂和5g滑石，使混合物均勻混合，填充到膠囊中制備膠囊。實(shí)施例6將50g本發(fā)明化合物溶于945g中等鏈長(zhǎng)的脂肪酸甘油三酯和5g聚山梨酯中。用20g硅酸鈣和40g磷酸氫鈣的預(yù)混合物吸收10g生成的溶液，然后加入24g結(jié)晶纖維素和10g交聯(lián)羧甲纖維素制備粉末狀混合物。再加入1g硬脂酸鎂和5g滑石，使混合物均勻混合，用壓片機(jī)進(jìn)行壓片。實(shí)施例7配方(每個(gè)膠囊)本發(fā)明化合物 30mg油酸 268.65mg聚山梨酯80 1.35mg總量 300mg將本發(fā)明化合物溶于油酸和聚山梨酯80中，制備用于包囊的溶液。
權(quán)利要求
1.用于冠狀干預(yù)治療后預(yù)防再狹窄的制劑，其包括一種具下式的作為活性成分的化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于冠狀干預(yù)治療后預(yù)防再狹窄的制劑,其包括一種具下式的作為活性成分的化合物:根據(jù)本發(fā)明,用于預(yù)防再狹窄的制劑對(duì)于患有局部缺血心臟病的患者來說,可以提供一種新的冠狀干預(yù)治療后預(yù)防再狹窄的用途,上述患者患有嚴(yán)重的狹窄或不能進(jìn)行藥物治療,其中部分患者伴有由冠狀動(dòng)脈狹窄引起的心絞痛發(fā)作。
文檔編號(hào)A61K31/167GK1252714SQ9880440
公開日2000年5月10日 申請(qǐng)日期1998年3月31日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月1日
發(fā)明者淺見由美子, 秋吉數(shù)彥, 山岸泉, 友池英樹 申請(qǐng)人:大正制藥株式會(huì)社