專利名稱：：穩(wěn)定的替勃龍組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物劑量單位，如片劑或膠囊劑，其中包含有效量的替勃龍(通常為0.1至10重量％)和藥學(xué)上可接受的載體，該載體含有水不溶性淀粉產(chǎn)物。EP389035已經(jīng)描述了包含替勃龍即(7α，17α)-17-羥基-7-甲基-19-降-17-孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮(以下也表示為“OrgOD14”)和藥學(xué)上可接受的固體載體的組合物，其公開內(nèi)容結(jié)合在此作為參考。市場(chǎng)上可得到它的片劑，品名為利維愛(Livial)。另一份公開文獻(xiàn)是EP707848和US4,701,450，可參考其中有關(guān)包含替勃龍的組合物的內(nèi)容。這些都不是實(shí)踐中已知的常規(guī)制劑。一種典型的已知的替勃龍制劑是100mg劑量單位，其中含有2.5mg替勃龍、相對(duì)少量(例如大約1重量％)的藥學(xué)上可接受的助劑和形成片劑的載體。載體通常由10重量％淀粉(例如馬鈴薯淀粉)和90重量％乳糖組成，可選地含有其他非淀粉成分如支鏈淀粉(例如參見US4,701,450)，或某種類型的纖維素如微晶纖維素Avicel(例如參見EP707848)。已知的片劑在環(huán)境溫度下能夠穩(wěn)定地貯存較長(zhǎng)時(shí)間，通常為2年。足夠潮濕的大氣(例如相對(duì)濕度為50-70％)比相對(duì)干燥的大氣(例如相對(duì)濕度為45％或以下)有利于保持更高的貯存穩(wěn)定性。本發(fā)明的一個(gè)目的是進(jìn)一步提高貯存穩(wěn)定性，特別是在相對(duì)干燥的大氣下延長(zhǎng)了保存期。進(jìn)一步所需的目的是從絕對(duì)意義上提高了穩(wěn)定性，還有就是具有較低含量替勃龍的劑型(比常規(guī)劑型更容易存在穩(wěn)定性問(wèn)題)能夠適合于長(zhǎng)期保存。本發(fā)明通過(guò)提供上述類型的替勃龍劑量單位，能夠達(dá)到這些目的，其中的載體含有大于10重量％的淀粉產(chǎn)物。令人驚奇的是，增加載體中淀粉的用量起到一種新方法的作用，該方法提高了包含替勃龍的劑量單位的穩(wěn)定性。應(yīng)當(dāng)引起注意的是，本發(fā)明中包含替勃龍的劑量單位意在指代任何劑量單位，其中含有本質(zhì)上單獨(dú)的替勃龍或替勃龍及其雜質(zhì)和/或降解產(chǎn)物作為藥用試劑。所需的穩(wěn)定性指的是這樣一種情況，其中在貯存過(guò)程中生成的相對(duì)量的雜質(zhì)和/或降解產(chǎn)物是盡可能低的。這些產(chǎn)物的絕對(duì)量當(dāng)然要取決于最初的含量。例如，可能故意引入預(yù)定水平的一種簡(jiǎn)單降解產(chǎn)物，例如其中僅有雙鍵發(fā)生重排的降解產(chǎn)物。重要的是這種水平在貯存過(guò)程中要保持足夠恒定，按照本發(fā)明的劑量單位在干燥的大氣中也是這種情況。本發(fā)明的劑量單位不僅本身提供了實(shí)質(zhì)上更好的穩(wěn)定性，而且它們令人驚奇地提供了摻入更少量替勃龍的可能性。已知?jiǎng)┝繂挝恢刑娌埖牧?xí)慣用量為片劑2.5mg，膠囊劑100mg，即2.5％。為了提供更好適應(yīng)個(gè)別婦女需要的療法，需要提供具有更低含量的劑量單位。不過(guò)，如果只是通過(guò)將已知10％淀粉制劑簡(jiǎn)單地包括更少量替勃龍來(lái)進(jìn)行調(diào)整的話，劑量單位的穩(wěn)定性大為降低。例如，如果2.5mg替勃龍劑量單位在室溫下具有例如2-3年的保存期，降低替勃龍含量至例如0.3mg的相同單位僅能在4℃下保存6-12個(gè)月。這樣一種更低的穩(wěn)定性在每日實(shí)踐中是不可接受的，本發(fā)明的顯著優(yōu)點(diǎn)是能夠提供具有低替勃龍含量(也就是2重量％或更低，優(yōu)選為1重量％或更低)同時(shí)還表現(xiàn)出足夠的穩(wěn)定性的替勃龍劑量單位。該優(yōu)點(diǎn)得以證明，特別是如果載體中淀粉含量為至少40重量％，更高的含量是優(yōu)選的。淀粉產(chǎn)物的含量更優(yōu)選為至少50重量％，最優(yōu)選為90至100重量％。特別是由于替勃龍的用量越少，優(yōu)選的是多糖的含量越多，替勃龍的重量百分比與淀粉百分比之間的比例在本發(fā)明中起重要作用。優(yōu)選地，該比例為至多0.02。本發(fā)明的藥物劑量單位通常呈片劑或膠囊劑形式，但也包括其他固體或干燥藥物制劑。制備這些劑量單位的方法是熟知的。例如在標(biāo)準(zhǔn)英文教科書Gennaro等《Remington藥物科學(xué)》(第18版，Mack出版公司，1990，尤其參見第8部分藥物制劑及其制備)中，描述了制備片劑、膠囊劑和丸劑的方法及其各自的組分。三種制備片劑和膠囊劑的方法包括濕法造粒、干法造粒和直接壓制的方法。濕法造粒涉及稱重各成分(活性成分和賦型劑，包括溶劑)、混合各成分、造粒、潮濕過(guò)篩、干燥、干燥過(guò)篩、潤(rùn)滑、將所得混合物壓制成片或裝填膠囊。該程序得到的片劑或膠囊劑具有至少適當(dāng)?shù)木鶆蛐浴Ｖ苯訅褐品ㄉ婕胺Q重直接壓制用賦型劑(包括載體)和活性成分、混合各成分、潤(rùn)滑、將所得混合物壓制成片或裝填膠囊。在甾族化合物的情況下，例如替勃龍，當(dāng)僅以每片非常低劑量(例如＜1.0毫克(mg)/100mg片)的活性化合物制備劑量單位時(shí)，可能會(huì)產(chǎn)生一個(gè)問(wèn)題化合物不總是在制片混合物中完全均勻地分配，可能導(dǎo)致某些藥片中具有相對(duì)大量的甾族化合物(即“超效片(superpotenttablet)”)，而其他藥片具有非常少量的甾族化合物。在這方面，按照本發(fā)明優(yōu)選的劑量單位、就是說(shuō)具有相對(duì)少量替勃龍的劑量單位的一種適用的制備方法是干法混合程序，例如公開在EP-A-0503521中。藥物劑量單位中活性物質(zhì)的載體通常為兩種方式之一。載體可以是直接壓制用載體，即不需要造粒、而在與例如活性成分混合后即可被壓制的物質(zhì)(通常為團(tuán)塊)，以形成具有所需形狀物質(zhì)的劑量單位，或者載體也可以是基礎(chǔ)顆粒的方式。因此，本發(fā)明的載體通常為含有水不溶性淀粉產(chǎn)物的團(tuán)塊或基礎(chǔ)顆粒的方式。利用濕法造粒工藝，可將替勃龍直接混合到團(tuán)塊或顆粒中，不過(guò)最優(yōu)選的是將替勃龍與濕法造粒的干燥載體和/或與直接壓制用載體進(jìn)行干法混合。濕法造粒區(qū)別于干法造粒和干法混合的特征在于在濕法造粒中使用水，以制得團(tuán)塊或顆粒。藥物工業(yè)中最廣泛使用的造粒方法是流化床造粒和濕法聚集，其中在裝有任意類型攪拌裝置的容器中向粉末或顆粒中加入一種液體，從而得到顆?；驁F(tuán)塊。濕法(聚集)造粒中有多種公認(rèn)操作，包括賦型劑的研磨、研磨粉末的混合、粘合溶液的制備、粘合溶液與粉末混合物的混合形成濕材、濕材的造粒、濕材的粗篩、濕顆粒干燥、干顆粒過(guò)篩。顯然，根據(jù)所選擇的賦型劑、批量大小和所選擇的設(shè)備的不同，某些操作可以被合并或者是不需要的，或者可能包括特定操作。制備顆粒的一般方法例如描述在《藥物劑型》片劑(卷I)中，Ed.H.A.Lieberman，L.Lachman，J.B.Schwartz(1989)，MarcelDekkerInc.NewYorkandBaselpp.131-190。濕法造粒的優(yōu)點(diǎn)包括改善了粉末的粘結(jié)性和可壓縮性、良好的粒徑分布、大量減少了粉塵和空中傳播污染、防止了組分的分離。在研缽或不銹鋼碗中將物料混合并潤(rùn)濕，可以實(shí)現(xiàn)小規(guī)模制備，不過(guò)鑒于大量制備的需要，可使用雙殼體混合機(jī)、雙錐體混合機(jī)、行星式混合器、旋轉(zhuǎn)式造粒機(jī)、高剪切混合器和流化床造粒設(shè)備。一般的混合方法公開在《藥物劑型》(卷2)中，Ed.H.A.Lieberman，L.Lachman，J.B.Schwartz(1990)，MarcelDekkerInc.NewYorkandBaselpp.1-71。將干燥的賦型劑和可選的活性成分在適當(dāng)?shù)幕旌掀髦谢旌希瑑?yōu)選為既可以進(jìn)行混合又可以進(jìn)行造粒的混合器，例如Gral高剪切混合器，然后添加粘合劑水溶液。另一種優(yōu)選的方法是將活性成分懸浮在粘合劑水溶液中，再將該混懸液加入到賦型劑的干燥混合物中，并造粒。按照濕法造?；蛑苯訅褐品ㄖ苽涞念w粒、藥片和膠囊由若干惰性物質(zhì)組成，所述惰性物質(zhì)在大多數(shù)常規(guī)的固體口服劑型中都可以見到。各成分可以分為幾類，一是有助于賦予制劑以令人滿意的加工和壓縮特性的賦型劑，如稀釋劑、穩(wěn)定劑、粘合劑、助流劑和潤(rùn)滑劑，二是給予最終片劑以所需的物理性質(zhì)的賦型劑，如崩解劑和著色劑。如果需要的話，片劑可以具有膜衣，例如公開在《藥物劑型》(卷3)中，Ed.H.A.Lieberman，L.Lachman，J.B.Schwartz(1990)，MarcelDekkerInc.NewYorkandBaselpp.93-125。稀釋劑(“裝填賦型劑”)通常構(gòu)成載體的主要部分。直接壓制用載體描述在相同的教科書中，第1卷，第二版，第4章，第195-246頁(yè)。直接壓制用載體可以分為包括水溶性多元醇、例如乳糖(包括噴霧干燥的乳糖和無(wú)水乳糖)和多糖、例如纖維素類(例如AvicelPH101、PH102和PH200，純化木纖維素)在內(nèi)的一類，和按照本發(fā)明的水不溶性淀粉產(chǎn)物類(例如淀粉1500、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、小麥淀粉，包括改性淀粉、結(jié)塊淀粉、顆?；矸?。玉米淀粉是最優(yōu)選的選擇。如上所述，按照本發(fā)明，淀粉產(chǎn)物構(gòu)成了載體的10重量％以上。由于這些載體物質(zhì)已知具有崩解劑的作用，也就是說(shuō)有助于使混合到藥片和膠囊中的組分破碎和溶解以釋放出活性組分，因此利用它們作為劑量單位的構(gòu)件，此外獲得上述穩(wěn)定性優(yōu)點(diǎn)，這不同于已知常識(shí)。另外，當(dāng)然也可以向制劑中加入其他崩解劑，以在一定程度上滿足達(dá)到所需崩解度的需要。除了改性或未改性的淀粉和纖維素以外，這類試劑一般有粘土、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、樹膠或藻膠。粘合試劑或粘合劑用來(lái)將粉末粘合在一起，賦予顆粒和片劑以粘合性?？梢约尤敫稍锏恼澈蟿?，與稀釋劑和可選的藥物混合。在這種情況下，通過(guò)加入水或其他溶劑使粘合劑活化。在其他制備程序中，將粘合劑溶解或懸浮在一種液體中，并以這種方式加入到混合的粉末中。常規(guī)粘合劑包括明膠、水溶性改性淀粉和糖類，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖。已被使用過(guò)的天然和合成樹膠包括黃蓍膠、硅酸鋁鎂、金合歡膠、藻酸鈣銨、藻酸鈉、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和粘土如V字膠(Veegum)。根據(jù)例如粘合劑在不同液體中的溶解度的不同，加入到粉末混合物中的粘合劑可以是水溶液形式、或水-溶劑混合物形式。除了本發(fā)明的穩(wěn)定效果以外，如果需要的話，還可以加入穩(wěn)定劑，以進(jìn)一步減少替勃龍的分解。這類穩(wěn)定劑的例子有抗氧化劑類(例如抗壞血酸棕櫚酸酯和抗壞血酸硬脂酸酯)和水溶性螯合劑類(例如EDTA鈉和抗壞血酸鈉)。改善流動(dòng)特性的物質(zhì)被稱為助流劑。作為例子，可以向制劑中混入二氧化硅、月桂基硫酸鎂、硅酸鋁鎂、氧化鎂、滑石或粘土，以減少微粒間摩擦，并消除與物質(zhì)在壓片機(jī)中從較大縫隙向較小縫隙的流動(dòng)有關(guān)的問(wèn)題。在裝填膠囊或囊劑之前，或者在壓片之前，加入大部分潤(rùn)滑劑以防止加工過(guò)程中的摩擦和磨損。某些潤(rùn)滑劑還表現(xiàn)出抗粘著性質(zhì)，該性質(zhì)可能與藥片顆粒粘著在沖頭和沖模壁表面的現(xiàn)象有關(guān)。這類潤(rùn)滑劑的例子有金屬硬脂酸鹽(硬脂酸鎂)、滑石、硬脂酸、硬脂酰富馬酸鈉、氫化植物油和高熔點(diǎn)蠟。本發(fā)明也涉及制備按照本發(fā)明所述劑量單位的方法。該方法涉及下列步驟提供具有所需組成的載體(即直接壓制用載體或首先制備基礎(chǔ)顆粒)，將替勃龍和可選的穩(wěn)定劑與一部分最終需要量的載體(例如5-25重量％)混合，得到預(yù)混合物，將該預(yù)混合物過(guò)篩(例如100-1000μm，優(yōu)選為約250μm)，進(jìn)一步將其與剩余部分的載體混合，最后與潤(rùn)滑劑混合。除了作為非常適用的制備上述新穎的劑量單位的方法以外，本發(fā)明方法具有另外的優(yōu)點(diǎn)，它有利于加入了來(lái)源于脂肪酸的附加穩(wěn)定劑的情況，例如抗壞血酸棕櫚酸酯。盡管這些物質(zhì)難以用濕法造粒進(jìn)行加工，不過(guò)如上進(jìn)行加工的話，也就是使其僅與一部分載體混合，是一種得到良好產(chǎn)品的有效方法。下列實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明。實(shí)施例1將活性成分加工成均勻的顆粒，其中包含(每劑量單位)替勃龍(OrgOD14)0.3mg羥丙基纖維素1.95mg玉米淀粉32.5mg硬脂酸鎂0.325mg乳糖至65mg對(duì)1kg批量來(lái)說(shuō)，在Gral10高剪切混合器中裝入乳糖200M和玉米淀粉?；旌?分鐘后，向物料中定量加入替勃龍?jiān)诹u丙基纖維素的含水造粒溶液中的分散體。然后用25ml水清洗燒瓶，隨后倒入混合物中?；旌衔镉肎ral10造粒2.5分鐘。在減壓、40攝氏度下，將所得濕潤(rùn)的物料在Marius真空柜中干燥4小時(shí)。干燥并用Erweka儀器通過(guò)710微米篩過(guò)篩后，將顆粒與硬脂酸鎂混合。將顆粒壓制成65mg片劑。實(shí)施例2制備具有實(shí)施例1組成的顆粒。將混合的顆粒(130mg)裝填在膠囊中。實(shí)施例3制備具有下列組成的片劑(5mm)替勃龍0.3mg基礎(chǔ)顆粒64.175mg抗壞血酸棕櫚酸酯0.2mg硬脂酸鎂0.325mg基礎(chǔ)顆粒(載體)的組成馬鈴薯淀粉10％乳糖90％使用淀粉膠漿作為粘合液體，在流化床造粒機(jī)中制得基礎(chǔ)顆粒。將大約10％的基礎(chǔ)顆粒與替勃龍和抗壞血酸棕櫚酸酯預(yù)混合。使預(yù)混合物通過(guò)250μm篩過(guò)篩后，加入其余的基礎(chǔ)顆粒，繼續(xù)混合。最后，混合硬脂酸鎂，將最終的混合物壓制成直徑5mm的片劑。實(shí)施例4用130mg實(shí)施例3制備的混合的最終顆粒裝填膠囊。實(shí)施例5將實(shí)施例3的片劑在40攝氏度下貯存3個(gè)月。下表給出了貯存后替勃龍和分解產(chǎn)物OrgOM38的含量(％)。替勃龍OrgOM3840℃/25％相對(duì)濕度801340℃/75％相對(duì)濕度963正如所證明的那樣，包含10％淀粉和0.3mgOrgOD14的片劑(65mg)在干燥貯存條件下是最不穩(wěn)定的。實(shí)施例6在Bosch膠囊裝填機(jī)上，用50mg混合的顆粒(用類似于實(shí)施例1方法制得)裝填膠囊(5號(hào))(制劑1)。把該膠囊產(chǎn)品的穩(wěn)定性與用實(shí)施例3所述的組成制備的片劑(制劑2)相比較。下表給出了在30攝氏度/45％相對(duì)濕度下貯存2個(gè)月后，兩種產(chǎn)品的分解產(chǎn)物OrgOM38和OrgOM08的含量(％)。制劑1制劑2替勃龍(OrgOD14)0.3mg見實(shí)施例3基礎(chǔ)顆粒49.70mg基礎(chǔ)顆粒(載體)的組成乳糖58.7％玉米淀粉40.2％硬脂酸鎂1.0％抗壞血酸硬脂酸酯0.1％制劑1制劑2OrgOM382.523.81OrgOM080.150.97數(shù)據(jù)證明，在與僅包含10％淀粉的制劑(制劑2)相比時(shí)，混入了40％淀粉的制劑(制劑1)提高了穩(wěn)定性。實(shí)施例7制備膠囊用基礎(chǔ)顆粒(載體)，其中包含不同濃度的玉米淀粉。如實(shí)施例3所述，將基礎(chǔ)顆粒與賦型劑和OrgOD14混合。用混合的顆粒裝填膠囊，每65mg顆粒的組成為制劑I制劑II制劑III替勃龍(OrgOD14)0.3mg0.3mg0.3mg抗壞血酸棕櫚酸酯0.2mg0.2mg0.2mg硬脂酸鎂0.325mg0.325mg0.325mg基礎(chǔ)顆粒，至65mg65mg65mg基礎(chǔ)顆粒(載體)的組成羥丙基纖維素-3％3％馬鈴薯淀粉10％50％97％乳糖90％47％0％膠囊在40攝氏度、干燥條件(25％相對(duì)濕度)下貯存3個(gè)月。下表給出了貯存后分解產(chǎn)物OrgOM38和OrgOM08的含量(％)。制劑I制劑II制劑IIIOrgOM386.145.133.17OrgOM081.220.240.16可以得出結(jié)論，增加淀粉濃度明顯提高了OrgOD14的穩(wěn)定性，特別是在約含97％淀粉的制劑III中，僅發(fā)現(xiàn)相對(duì)少量的分解產(chǎn)物。實(shí)施例8按照實(shí)施例3所述程序制備片劑。片劑的組成制劑A制劑B替勃龍(OrgOD14)0.3mg0.3mg抗壞血酸棕櫚酸酯0.1mg0.1mg硬脂酸鎂0.325mg0.325mg基礎(chǔ)顆粒，至65mg65mg基礎(chǔ)顆粒(載體)的組成羥丙基纖維素3％3％玉米淀粉50％97％乳糖47％-片劑在40攝氏度、25％相對(duì)濕度下貯存3個(gè)月。下表給出了貯存后替勃龍和分解產(chǎn)物OrgOM38和OrgOM08的含量(％)。制劑A制劑BOrgOM383.751.85OrgOM081.520.39約含97％淀粉的制劑在貯存后，分解產(chǎn)物的含量顯著低于含50％玉米淀粉的片劑。實(shí)施例9用下列組成(mg)制備膠囊(4號(hào))替勃龍(OrgOD14)0.625抗壞血酸棕櫚酸酯0.1硬脂酸鎂0.06基礎(chǔ)顆粒，至60.0基礎(chǔ)顆粒(載體)的組成，以mg計(jì)羥丙基纖維素1.776玉米淀粉57.41按照標(biāo)準(zhǔn)造粒程序，用WSG流化床造粒機(jī)制備基礎(chǔ)顆粒。在Rhonrad中，將54.1克OrgOD14、8.375克抗壞血酸棕櫚酸酯和365克基礎(chǔ)顆粒混合10分鐘，制備預(yù)混合物。過(guò)篩后，將預(yù)混合物與其余的基礎(chǔ)顆?；旌?，隨后用Rhonrad與硬脂酸鎂混合5分鐘。用Bosch機(jī)將活性顆粒(約5kg)裝填在4號(hào)膠囊中。實(shí)施例10制備具有下列組成(mg)的片劑替勃龍(OrgOD14)0.625抗壞血酸棕櫚酸酯0.1硬脂酸鎂0.06基礎(chǔ)顆粒，至60基礎(chǔ)顆粒(載體)的組成，以mg計(jì)玉米淀粉粘合劑3.6玉米淀粉56.4用玉米淀粉膠漿作為粘合劑，用WSG流化床造粒機(jī)制備基礎(chǔ)顆粒。如實(shí)施例9所述制備活性顆粒。在KorschPH106上將顆粒壓制成直徑5mm的片劑。實(shí)施例11類似于實(shí)施例1和2，制成按照本發(fā)明的基礎(chǔ)顆粒(11A和11B)，并與不按照本發(fā)明的基礎(chǔ)顆粒(11C)進(jìn)行比較。劑量單位(膠囊劑和片劑)在40℃和25％相對(duì)濕度下貯存6個(gè)月，測(cè)定殘留替勃龍的百分比。ABC成分mgmgmg替勃龍1.00.51.0乳糖28.428.788.4玉米淀粉20.020.210.0硬脂酸鎂0.50.50.5抗壞血酸硬脂酸酯0.10.050.1載體中的淀粉％9.8％41.6％41.3％殘留替勃龍％94.691.788.8權(quán)利要求1.藥物劑量單位，包含0.1至10重量％的替勃龍和藥學(xué)上可接受的載體，該載體含有水不溶性淀粉產(chǎn)物，其特征在于載體中淀粉的含量大于10重量％。2.根據(jù)權(quán)利要求1的劑量單位，其特征在于載體中淀粉的含量為至少40重量％。3.根據(jù)權(quán)利要求2的劑量單位，其特征在于載體中淀粉的含量為至少50重量％。4.根據(jù)權(quán)利要求3的劑量單位，其特征在于載體中淀粉的含量為90-100重量％。5.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的劑量單位，其特征在于該淀粉產(chǎn)物選自由淀粉1500、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、小麥淀粉及其混合物組成的組，該組包括改性淀粉、結(jié)塊淀粉和顆?；矸?。6.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的劑量單位，其特征在于替勃龍的含量為2重量％或以下。7.根據(jù)權(quán)利要求6的劑量單位，其特征在于替勃龍藥用試劑在劑量單位中的重量百分比與淀粉產(chǎn)物在載體中的重量百分比的系數(shù)為至多0.02。8.根據(jù)權(quán)利要求7的劑量單位，其特征在于所述的系數(shù)為至多0.01。9.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的劑量單位，其特征在于它含有至多5重量％的穩(wěn)定劑，所述穩(wěn)定劑選自由抗氧化劑、螯合劑及其混合物組成的組。10.根據(jù)權(quán)利要求9的劑量單位，其特征在于該穩(wěn)定劑選自由抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸硬脂酸酯、抗壞血酸鈉及其混合物組成的組。11.制備根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的劑量單位的方法，該方法包括下列步驟提供具有所需組成的載體，將替勃龍和可選的穩(wěn)定劑與一部分最終需要量的載體混合以得到預(yù)混合物，將預(yù)混合物過(guò)篩，進(jìn)一步使其與剩余部分的載體混合，最后與潤(rùn)滑劑混合。12.淀粉產(chǎn)物作為載體的用途，用于包含替勃龍的藥物劑量單位，目的在于提高替勃龍的穩(wěn)定性。全文摘要本發(fā)明涉及藥物劑量單位,例如片劑或膠囊劑,其中包含有效量的替勃龍(通常為0.1至10重量%)和含淀粉的藥學(xué)上可接受的載體(也表示為基礎(chǔ)顆粒),其中該載體含有10至100重量%的淀粉。于是得到更穩(wěn)定的替勃龍制劑,使在干燥條件下貯存和活性成分的劑量更低成為可行。文檔編號(hào)A61P5/30GK1253503SQ98804457公開日2000年5月17日申請(qǐng)日期1998年4月20日優(yōu)先權(quán)日1997年4月22日發(fā)明者P·漢德,A·C·P·羅沃斯,T·A·M·蘭布萊吉茨－德赫克,J·A·M·茨溫凱爾斯,R·默里塔申請(qǐng)人:阿克佐諾貝爾公司