專利名稱：皮膚病的治療方法
本申請保護(hù)共同未決的在先申請美國專利申請?zhí)?0/044,431(1997年4月30日申請)，該申請引入本文作為參考。
本發(fā)明涉及一種用于減少或抑制與皮膚水腫如硬結(jié)有關(guān)的血管滲透性的方法，特別是涉及一種減少或抑制由血管滲透性因子(VPF)/血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)引起的血管滲透性增加的方法。具體而言，本發(fā)明涉及蛋白激酶C(PKC)抑制劑，特別是特定類同工酶選擇性PKC抑制劑在治療大皰性類天皰瘡、多形性紅斑、皰疹樣皮炎、接觸性皮炎/遲延性過敏癥以及過敏性皮膚疾病中的用途。
皮膚疾病如大皰性類天皰瘡、多形性紅斑、皰疹樣皮炎、接觸性皮炎以及過敏性皮膚疾病的特征是皮膚水腫。大皰性類天皰瘡?fù)ǔ３霈F(xiàn)在中年以后，并可能發(fā)生于部分或全部皮膚及粘膜表面上。皰疹樣皮炎的特征是強(qiáng)烈瘙癢及成群的水皰，其會對稱分布于四肢的伸肌表面以及頭皮、臀部和背部。
多形性紅斑綜合征是一種皮膚和粘膜的特征性反應(yīng)，其與許多種可能的病因有關(guān)，包括傳染性試劑(皰疹病毒hominis，支原菌屬肺炎)和藥物(特別是青霉素、退熱劑、巴比妥類藥物、乙內(nèi)酰脲和磺胺藥物)。在50％的患者中，不能確定病因。多形性紅斑中主要的病理學(xué)變化是圍繞血管急性淋巴組織細(xì)胞炎性的浸潤，可能包括在毛細(xì)管的內(nèi)皮細(xì)胞中的退行性變化，并表現(xiàn)為毛細(xì)管皮膚水腫。這種損害以對稱分布特征形式發(fā)生，并且所述綜合征也可包括嚴(yán)重的毒血癥、衰竭、高燒、咳嗽以及“空隙性”肺炎。
接觸性皮炎/遲延性過敏癥是一種在暴露于過敏劑后數(shù)小時或數(shù)天發(fā)生的以皮膚發(fā)紅發(fā)硬的損害為特征的皮膚病。毒葛是引起這種皮膚病的普通過敏劑中的一種。
這些皮膚病均與血管滲透性過高和皮膚水腫有關(guān)(Macvicar D等，1963；J Invest Dermatol 41289；Pierard J and WhimsterI，1961；Br J Dermatol 73253)。圍繞微血管的滲透性過高是接觸性皮炎/遲延性過敏癥的穩(wěn)定特征(Voisin等，Ann.Inst.Pasteur.104169，1963)。近年來的研究還涉及在皮膚水腫和表皮下大皰形成中的VPF/VEGF(Brown L等，1005；J Invest Dermatol104744)。最近的研究還表明，在接觸性皮炎/遲延性過敏癥反應(yīng)的實驗?zāi)Ｐ椭校趩魏思?xì)胞/巨噬細(xì)胞和角蛋白細(xì)胞中存在VPF/VEGF(Brown等，J Immunol，1542801，1995)。皮膚損害中VEGF水平顯著增加表明存在上述疾病。具體說來，患有上述皮膚病的患者在其患處的大皰中顯示出極高的VEGF水平。這些年來，為治療這些發(fā)皰疾病，已開發(fā)出諸如皮質(zhì)類固醇、砜或磺胺吡啶治療等治療手段。但是，人們?nèi)约南Ｍ_發(fā)一種新型的皮膚損傷治療劑，特別是靶向VPF/VEGF刺激的血管滲透性的治療劑。
本發(fā)明的目的是提供一種治療皮膚水腫的方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供抑制與皮膚水腫相關(guān)的VPF/VEGF刺激的血管滲透性的方法。
本發(fā)明的這些目的和其它目的可通過下述一個或多個實施方案給出。
在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了一種治療皮膚水腫的方法，該方法包括向需要治療的哺乳動物給予治療有效量的蛋白激酶C抑制劑。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了一種減少或抑制與皮膚水腫相關(guān)的VPF/VEGF刺激的血管滲透性的方法，該方法包括向需要治療的哺乳動物給藥治療有效量的蛋白激酶C抑制劑。
本發(fā)明為現(xiàn)有技術(shù)提供了治療(例如減少或抑制)與皮膚水腫相關(guān)的如由VPF/VEGF引起的血管滲透性的方法。該方法可有效地治療大皰性類天皰瘡、多形性紅斑、皰疹樣皮炎、接觸性皮炎/遲延性過敏癥，和過敏性皮膚病。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，使用PKC抑制劑，特別是蛋白激酶C抑制劑一類的PKC抑制劑可減少或抑制與皮膚水腫相關(guān)的血管滲透性，特別是減少或抑制由VPF/VEGF引起的血管滲透性的增加。結(jié)果，這類化合物可用于治療與皮膚水腫相關(guān)的皮膚病，如大皰性類天皰瘡、多形性紅斑、皰疹樣皮炎、接觸性皮炎/遲延性過敏癥，和過敏性皮膚病。
本發(fā)明的方法優(yōu)選采用那些可有效地抑制β-同工酶的蛋白激酶C抑制劑。化合物的一個適宜基團(tuán)通常在現(xiàn)有技術(shù)中描述為雙-吲哚基馬來酰亞胺或大環(huán)雙-吲哚基馬來酰亞胺?，F(xiàn)有技術(shù)中公知的雙-吲哚基馬來酰亞胺包括下述美國專利所述的那些US 5,621,098、5,552,396、5,545,636、5,481,003、5,491,242和5,057,614，所有這些文獻(xiàn)均引入本文作為參考。大環(huán)雙-吲哚基馬來酰亞胺具體由式I的化合物表示。這些化合物和其制備方法在US 5,552,396中有述，該文獻(xiàn)也引入本文作為參考。這些化合物以治療有效量(如VPF/VEGF抑制量)給藥于哺乳動物，以減少或抑制血管滲透性，特別是減少或抑制VPF/VEGF刺激的血管滲透性。具體說來，這些化合物可用于治療與血管滲透性相關(guān)的皮膚水腫，如大皰性類天皰瘡、多形性紅斑、皰疹樣皮炎、接觸性皮炎/遲延性過敏癥，和過敏性皮膚病。
用于本發(fā)明方法的一類優(yōu)選化合物或其可藥用鹽、前藥或其酯具有下式
其中W為-O-、-S-、-SO、-SO2-、-CO-、C2-C6亞烷基、取代的亞烷基、C2-C6亞烯基、-芳基-、-芳基(CH2)mO-、-雜環(huán)基-、-雜環(huán)基-(CH2)mO-、-稠合的二環(huán)-、-稠合的二環(huán)-(CH2)mO-、-NR3-、-NOR3-、-CONH-或-NHCO-；X和Y獨(dú)立地為C1-C4亞烷基、取代的亞烷基，或X、Y和W結(jié)合形成-(CH2)n-AA-；R1為氫或至多四個選擇性取代基，其獨(dú)立地選自鹵素、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、鹵代烷基、硝基、NR4R5或-NHCO(C1-C4烷基)；R2為氫、CH3CO-、NH2或羥基；R3為氫、(CH2)m芳基、C1-C4烷基、-COO(C1-C4烷基)、-CONR4R5、-(C＝NH)NH2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2(NR4R5)或-SO2(C1-C4烷基)；R4和R5獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基、苯基、芐基，或與其鍵合的氮結(jié)合形成飽和或不飽和的5或6元環(huán)；AA為氨基酸殘基；m獨(dú)立地為0、1、2或3；和n獨(dú)立地為2、3、4或5。
用于本發(fā)明的更優(yōu)選的一類化合物由式I代表，其中，-X-W-Y-部分包含4-8個原子，其可被取代或未被取代。最優(yōu)選的是，-X-W-Y-部分包含6個原子。
用于本發(fā)明方法的其它優(yōu)選的化合物為以下的式I化合物，其中，R1和R2和氫；W為取代的亞烷基、-O-、-S-、-CONH-、-NHCO-或-NR3-。用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的化合物為式Ia化合物或其可藥
其中，Z為-(CH2)p-或-(CH2)p-O-(CH2)p-；R4為羥基、-SH、C1-C4烷基、(CH2)m芳基、-NH(芳基)、-N(CH3)(CF3)、-NH(CF3)或-NR5R6；R5為氫或C1-C4烷基；R6為氫、C1-C4烷基或芐基；p為0、1或2；m獨(dú)立地為2或3。式Ia最優(yōu)選的化合物如下Z為CH2；R4為-NH2、-NH(CF3)或-N(CH3)2。
用于本發(fā)明方法中的其它優(yōu)選化合物為以下的化合物其中，式I中的W為-O-，Y為取代的亞烷基，X為亞烷基。這些優(yōu)選的化合物或其可藥用鹽、前藥或其酯由式Ib表示
其中，Z為-(CH2)p-；R4為-NR5R6、-NH(CF3)或-N(CH3)(CF3)；R5和R6獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；p為0、1或2；m獨(dú)立地為2或3。式Ib最優(yōu)選的化合物為以下的化合物其中，p為1；R5和R6為甲基。
由于這些化合物包含堿性部分，因此，式I、Ia和Ib的化合物也可以可藥用酸加成鹽形式存在。常規(guī)用于形成這種鹽的酸包括無機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸，以及有機(jī)酸如對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸，和相關(guān)的無機(jī)和有機(jī)酸。因此，這種可藥用鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、2-丁炔-1，4-二酸鹽(dioate)、3-己炔-2，5-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、對苯二酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬尿酸鹽、B-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等。特別采用鹽酸鹽和甲磺酸鹽。甲磺酸鹽如US 5,710,145所述，該文獻(xiàn)引入本文作為參考。
除了可藥用鹽外，也可能存在其它鹽。它們可在化合物純化過程、其它鹽的制備過程或鑒別和標(biāo)記化合物或中間體中用作中間體。
式I、Ia和Ib化合物的可藥用鹽也可以各種溶劑化物存在，如與水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等的溶劑化物。也可制備這種溶劑化物的混合物。這種溶劑化物可來源于結(jié)晶的溶劑，在溶劑的制備或結(jié)晶過程中固有的或?qū)υ撊軇┒酝鈦淼摹?br> 可以理解，式I、Ia和Ib化合物可以各種立體異構(gòu)體形式存在，例如，在取代的亞烷基部分，W可包含手性碳原子。化合物通常是以外消旋體制備，并可便利地以這種外消旋體使用?；蛘?，如果需要的話，也可通過常規(guī)技術(shù)分離或合成兩種單個的對映異構(gòu)體。這種外消旋體和對映異構(gòu)體和其混合物構(gòu)成用于本發(fā)明方法的化合物的一部分。
用于本發(fā)明的化合物也包括式I、Ia和Ib化合物的可藥用前藥。所述前藥是一種已進(jìn)行了化學(xué)改性并在作用位點(diǎn)處不具有生物活性的藥物，但其在體內(nèi)過程中通過一種或多種酶或其它物質(zhì)被降解或改性成母體生物活性形式。這種前藥有可能具有與其母體不同的藥動學(xué)，能夠易于吸收粘膜上皮，具有更好的成鹽性或溶解性，和/或的系統(tǒng)穩(wěn)定性(例如，增加了血漿的半衰期)。通常，這種化學(xué)改性包括(1)可通過酯酶或脂酶裂開的酯或酰胺衍生物；(2)可通過特異性或非特異性蛋白酶識別的肽；或(3)通過前藥形式或改性前藥形式的膜選擇在作用位點(diǎn)聚集的衍生物；或者，將前述3種進(jìn)行任意組合。在下述文獻(xiàn)中描述了選擇和制備適宜的前藥衍生物的常規(guī)過程H.Bundgaard，Design ofProdrug，(1985)。
各種雙-吲哚-N-馬來酰亞胺衍生物的合成方法在US5,057,614(Davis等)中有述，適用于本發(fā)明中使用的優(yōu)選化合物的合成方法在US 5,552,396和EP 657 411A1(Faul等)中有述，這兩篇文獻(xiàn)均引入本文作為參考。
一種特別優(yōu)選的用于本發(fā)明方法的蛋白激酶C抑制劑描述在上述US 5,552,396的實施例5g中((S)-3，4-[N，N′-1，1′-((2″-乙氧基)-3(O)-4-(N，N-二甲氨基)-丁烷)-雙-(3，3′-吲哚基)]-1(H)-吡咯-2，5-二酮鹽酸鹽)。這種化合物為一種有效的蛋白激酶C抑制劑。其在各種激酶中對蛋白激酶C具有選擇性，并且具有高度同工酶選擇性，即，其對β-1和β-2同工酶具有選擇性。這種化合物的其它鹽也將是優(yōu)選采用的，特別是甲磺酸鹽。
優(yōu)選的甲磺酸鹽可通過在非活性有機(jī)溶劑存在下，優(yōu)選有機(jī)溶劑/水混合物，最優(yōu)選在水-丙酮中，使式II的化合物與甲磺酸反應(yīng)制得
(II)其它溶劑如甲醇，丙酮，乙酸乙酯和它們的混合物也是可用的。溶劑與水的比例并不關(guān)鍵，通常由試劑的溶解度確定。溶劑與水的優(yōu)選比例通常為0.1∶1至100∶1(體積比)，優(yōu)選該比例為1∶1至20∶1，首選5∶1至10∶1。最佳比例取決于所選擇的溶劑，優(yōu)選丙酮與水的比例為9∶1。
反應(yīng)通常包含大約等摩爾量的兩種試劑，當(dāng)然，在其它比例下，特別是當(dāng)磺酸過量的情形下反應(yīng)也可操作。甲磺酸的加入速度對反應(yīng)并不關(guān)鍵，可迅速(小于5分鐘)加入，或者緩慢加入(6小時或多于6小時)。反應(yīng)在0℃至回流溫度下進(jìn)行。攪拌反應(yīng)混合物直至完全形成鹽，其由X射線粉末衍射法測定，可能需要5分鐘至12小時。
本發(fā)明的鹽是優(yōu)選采用的，其易于以結(jié)晶形式制備。經(jīng)過干燥或置于20-60℃相對濕度下，鹽的三水合物形式可易于轉(zhuǎn)化成一水合物。鹽實質(zhì)上為表現(xiàn)出確定熔點(diǎn)、雙折射和X射線衍射圖形的結(jié)晶。通常，這種結(jié)晶具有少于10％的無定形固體，優(yōu)選少于5％，首選少于1％。
甲磺酸鹽通過過濾或其它本領(lǐng)域中公知的分離技術(shù)直接從反應(yīng)混合物中分離出來，收率為50％-100％。如果需要的話，可采用本領(lǐng)域公知的重結(jié)晶和其它提純技術(shù)對鹽進(jìn)行純化。
據(jù)信，VPF/VEGF通過PKC的活化，特別是PKC-β的活化，引起與皮膚水腫相關(guān)的血管滲透性增加。PKC-β也需要由對敏化劑有反應(yīng)的單核細(xì)胞進(jìn)行抗原呈遞。因而，PKC抑制劑，特別是PKC-β抑制劑可用于減弱或抑制皮膚水腫，特別是與通過VPF/VEGF刺激或引起的細(xì)胞和/或血管滲透性增加相關(guān)的皮膚水腫。
本發(fā)明確認(rèn)的化合物可用于治療各種與皮膚水腫相關(guān)的皮膚病臨床表現(xiàn)。皮膚水腫的特征是由血管容積引出的流體積聚入皮膚組織間隙，其可能會形成水皰。水皰形成通常表現(xiàn)為兩種主要形式水皰和大皰，它們?yōu)榘黧w的局限性病灶。
皮膚水腫為許多種皮膚疾病的主要特征一些細(xì)菌和病毒感染；過敏性皮膚病，如血管神經(jīng)性水腫和特應(yīng)性皮炎；由于機(jī)械、熱或化學(xué)試劑導(dǎo)致的創(chuàng)傷；和最重要的不知病因的大皰性疾病，如天皰瘡。具體而言，已發(fā)現(xiàn)皮膚水腫是大皰性類天皰瘡、多形性紅斑、皰疹樣皮炎、接觸性皮炎/遲延性過敏癥，和由各種敏化劑引起的過敏性皮膚病。所有上述皮膚病均可用本發(fā)明的化合物治療。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，本發(fā)明蛋白激酶C抑制劑的治療有效量(如VPF/VEGF抑制量)為足以抑制血管滲透性、與血管滲透性相關(guān)的VPF/VEGF活性或皮膚水腫的量，特別是，該量根據(jù)皮膚損害的大小和類型、治療制劑中化合物的含量以及患者的狀況改變。體內(nèi)試驗和體外試驗可用于確定需要抑制血管滲透性和皮膚水腫的化合物用量。例如，經(jīng)給予本發(fā)明的化合物，通過熒光素、漏出血管系統(tǒng)并進(jìn)入皮膚的臺盼藍(lán)或本領(lǐng)域公知的任一種方法來測量血管滲透性；皮膚水腫易于通過臨床檢驗由有經(jīng)驗的醫(yī)務(wù)人員檢測。接觸性皮炎的嚙齒動物模型(Brown等，J.Immunol 1542801，1995)可用來評價本發(fā)明化合物的有效性。由毒葛得到的提取物漆酚也可用在人體中通過測量皮膚水腫的大小如損傷硬結(jié)來測試化合物的有效性。通常，通過臨床醫(yī)生決定用于治療與皮膚水腫相關(guān)的皮膚損害的作為治療劑給藥的蛋白激酶C抑制劑用量。一般原則是，當(dāng)施以適宜劑量時，需考慮損害的程度、患者的體重和年齡。
通常，適宜的劑量應(yīng)使蛋白激酶C抑制劑在治療位點(diǎn)處的濃度為0.5nM-200μM，更優(yōu)選20nM-80nM。預(yù)期在大多數(shù)情形下，20nM-80nM的血清濃度應(yīng)足夠。
為了獲得這些治療濃度，患者治療所需的給藥量通常為約0.1mg/天/kg體重至1.5mg/天/kg體重，通常需要要不超過約1.0mg/天/kg體重的蛋白激酶C抑制劑。如上所述，上述用量可以針對具體情況進(jìn)行變化。
本發(fā)明也關(guān)注預(yù)防使用本發(fā)明所述化合物以防止或抑制這種皮膚病的加重。可以考慮，適宜的預(yù)防劑量通常低于需用于治療疾病的劑量范圍的下限。
式I的化合物和優(yōu)選的式Ia和Ib化合物優(yōu)選在給藥前進(jìn)行配制。適宜的藥物制劑可根據(jù)公知的方法和易得的配料制備。在制備適用于本發(fā)明方法的組合物時，活性成分通常與載體混合，或用載體稀釋，或包封在載體中，載體可為膠囊、小藥囊、紙或其它有形體形式。當(dāng)載體作為稀釋劑使用時，其可為用作活性成分載體、賦形劑或介質(zhì)的固體、半固體或液體。因此，化合物可為片劑、丸劑、散劑、錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液、糖漿、氣霧劑(作為固體或液體介質(zhì))、軟和硬明膠膠囊、栓劑、無菌注射溶液和用于口服或局部涂敷的無菌包裝粉末。
適宜的載體、賦形劑和稀釋劑的實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鈉、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、糖漿、甲基纖維素、甲基和丙基羥基苯甲酸酯、滑石、硬脂酸鎂和礦物油。制劑中還可包含潤滑劑、增濕劑、乳化劑和懸浮劑、防腐劑、甜味劑或矯味劑。本發(fā)明的組合物可配制成在患者給藥后使活性成分快速釋放、持續(xù)釋放或延遲釋放的制劑。組合物優(yōu)選配制成單位劑量形式，每一劑量包含約0.05mg-約3g的活性成分，更優(yōu)選約64mg。但是，可以理解，給藥的治療劑量將由主治醫(yī)師根據(jù)相應(yīng)情形確定，包括所治療疾病的嚴(yán)重程度、所選擇的給藥化合物以及所選擇的給藥方式。因而，上述劑量范圍并不是對本發(fā)明范圍的限定。術(shù)語“單位劑量形式”是指適用于病人和其它哺乳動物單次劑量的物理分散單位，每一單位包含經(jīng)計算的預(yù)定量活性物質(zhì)和適宜的藥用載體，以產(chǎn)生所需的治療效果。
除了上述大多數(shù)可口服給藥的制劑外，用于本發(fā)明方法的化合物也可以且多數(shù)時候?qū)⒉捎镁植拷o藥。局部制劑包括軟膏劑、霜劑和凝膠劑。
軟膏劑的制備過程通常采用(1)一種油脂性基料即由不揮發(fā)油或烴如白凡士林或礦物油組成的基料，或(2)一種吸收基料，即一種由無水物質(zhì)組成的可吸水的基料，如無水羊毛脂。通常，不論是油脂性基料還是吸收劑，在基料的制劑中可將活性成分(化合物)根據(jù)所需濃度加至一定量。
霜劑為油/水乳劑。它們由油相(內(nèi)相)和水相(連續(xù)相)組成，油相包含常規(guī)不揮發(fā)油，烴等，如蠟、凡士林、礦物油等，水相包含水和水溶性物質(zhì)，如加入的鹽。兩相采用乳化劑進(jìn)行穩(wěn)定化處理，所述穩(wěn)定劑例如為表面活性劑，如月桂基硫酸鈉、親水膠體，如阿拉伯膠、膠態(tài)粘土、膠體鋁鎂硅酸鹽等。在乳液形成后，將活性成分(化合物)以一定量加入以達(dá)到所需的濃度。
凝膠包含一種選自油脂性基料、水或乳液-懸浮液基料的基料。向該基料中加入一種在基料中形成基質(zhì)的膠凝劑，增加其粘度。膠凝劑的實例為羥丙基纖維素、丙烯酸聚合物等。通常，將活性成分(化合物)以所需濃度在加入膠凝劑時加入制劑中。
摻入局部制劑中的化合物的量并不關(guān)鍵；該濃度應(yīng)足以允許以一定的量備用制劑至受作用的組織區(qū)域，所述量將傳送所需量的化合物至所需治療位置。
涂敷至治療組織的局部制劑的常規(guī)用量將取決于受治療組織大小和制劑中化合物的濃度。通常，制劑將按照約1-約500μg化合物/cm2治療組織的用量涂敷。優(yōu)選化合物的涂敷量為約30至300μg/cm2，更優(yōu)選約50至約200μg/cm2，首選約60至約100μg/cm2。
下述制劑實施例用于說明本發(fā)明，它們并非對本發(fā)明范圍的限定。
制劑1硬明膠膠囊，采用下述成分制備用量(mg/膠囊)活性成分 250
無水淀粉 200硬脂酸鎂 10總計 460mg將上述成分混合，并將460mg成分填充入硬明膠膠囊中。
制劑2片劑，采用下述成分制備用量(mg/片)活性成分 250微晶纖維素 400煅制二氧化硅 10硬脂酸 5總計 665mg將各組分摻混，并壓制形成重665mg的藥片。
制劑3每一片包含60mg活性成分的片劑，采用下述成分制備用量(mg/片)活性成分 60mg淀粉 45mg微晶纖維素35mg聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶 4mg液)
羧甲基淀粉鈉4.5mg硬脂酸鎂0.5mg滑石1mg總計150mg將活性成分、淀粉和纖維素通過美國45目篩，并充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮的溶液與形成的通過美國14目篩的粉末混合。所產(chǎn)生的顆粒在50℃下干燥，并通過美國18目篩。然后，向顆粒中加入已通過美國60目篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石，混合后，在壓片機(jī)上壓制，得到每片重150mg的藥片。
以上描述了本發(fā)明的原理、優(yōu)選實施方案和操作方式。但是，本發(fā)明并不受上述所描述的具體形式的限制，它們僅用來說明本發(fā)明而不起限定作用。在不背離本發(fā)明的精神實質(zhì)下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以做出各種改變和變化。
權(quán)利要求
1.一種通過減少VPF/VEGF刺激的血管滲透性來治療皮膚水腫的方法，該方法包括向需要進(jìn)行治療的哺乳動物給予治療有效量的蛋白激酶C抑制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，蛋白激酶C抑制劑對同工酶具有選擇性。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中，蛋白激酶C抑制劑選擇性地抑制蛋白激酶C的β同工酶。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中，蛋白激酶C抑制劑或其酸加成鹽具有下式
(I)其中W為-O-、-S-、-SO、-SO2-、-CO-、C2-C6亞烷基、取代的亞烷基、C2-C6亞烯基、-芳基-、-芳基(CH2)mO-、-雜環(huán)基-、-雜環(huán)基-(CH2)mO-、-稠合的二環(huán)-、-稠合的二環(huán)-(CH2)mO-、-NR3-、-NOR3-、-CONH-或-NHCO-；X和Y獨(dú)立地為C1-C4亞烷基、取代的亞烷基，或X、Y和W結(jié)合形成-(CH2)n-AA-；R1為氫或至多四個選擇性取代基，其獨(dú)立地選自鹵素、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、鹵代烷基、硝基、NR4R5或-NHCO(C1-C4烷基)；R2為氫、CH3CO-、NH2或羥基；R3為氫、(CH2)m芳基、C1-C4烷基、-COO(C1-C4烷基)、-CONR4R5、-(C＝NH)NH2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2(NR4R5)或-SO2(C1-C4烷基)；R4和R5獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基、苯基、芐基，或與其鍵合的氮結(jié)合形成飽和或不飽和的5或6元環(huán)；AA為氨基酸殘基；m獨(dú)立地為0、1、2或3；和n獨(dú)立地為2、3、4或5。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中，蛋白激酶C抑制劑或其酸加成鹽具有下式(Ia)
其中，Z為-(CH2)p-或-(CH2)p-O-(CH2)p-；R4為羥基、-SH、C1-C4烷基、(CH2)m芳基、-NH(芳基)、-N(CH3)(CF3)、-NH(CF3)或-NR5R6；R5為氫或C1-C4烷基；R6為氫、C1-C4烷基或芐基；p為0、1或2；m獨(dú)立地為2或3。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中，蛋白激酶C抑制劑或其酸加成鹽具有下式
其中，Z為-(CH2)p-；R4為-NR5R6、-NH(CF3)或-N(CH3)(CF3)；R5和R6獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；p為0、1或2；m獨(dú)立地為2或3。
7.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中，蛋白激酶C抑制劑為(S)-3，4-[N，N′-1，1′-((2″-乙氧基)-3(O)-4-(N，N-二甲氨基)-丁烷)-雙-(3，3′-吲哚基)]-1(H)-吡咯-2，5-二酮或其酸加成鹽。
8.一種通過減少VPF/VEGF刺激的血管滲透性來治療水皰形成的方法，該方法包括向需要進(jìn)行治療的哺乳動物給予治療有效量的蛋白激酶C抑制劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中，蛋白激酶C抑制劑對同工酶具有選擇性。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中，蛋白激酶C抑制劑選擇性地抑制蛋白激酶C的β同工酶。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中，蛋白激酶C抑制劑或其酸加成鹽具有下式
其中W為-O-、-S-、-SO、-SO2-、-CO-、C2-C6亞烷基、取代的亞烷基、C2-C6亞烯基、-芳基-、-芳基(CH2)mO-、-雜環(huán)基-、-雜環(huán)基-(CH2)mO-、-稠合的二環(huán)-、-稠合的二環(huán)-(CH2)mO-、-NR3-、-NOR3-、-CONH-或-NHCO-；X和Y獨(dú)立地為C1-C4亞烷基、取代的亞烷基，或X、Y和W結(jié)合形成-(CH2)n-AA-；R1為氫或至多四個選擇性取代基，其獨(dú)立地選自鹵素、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、鹵代烷基、硝基、NR4R5或-NHCO(C1-C4烷基)；R2為氫、CH3CO-、NH2或羥基；R3為氫、(CH2)m芳基、C1-C4烷基、-COO(C1-C4烷基)、-CONR4R5、-(C＝NH)NH2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2(NR4R5)或-SO2(C1-C4烷基)；R4和R5獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基、苯基、芐基，或與其鍵合的氮結(jié)合形成飽和或不飽和的5或6元環(huán)；AA為氨基酸殘基；m獨(dú)立地為0、1、2或3；和n獨(dú)立地為2、3、4或5。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中，蛋白激酶C抑制劑或其酸加成鹽具有下式
其中，Z為-(CH2)p-或-(CH2)p-O-(CH2)p-；R4為羥基、-SH、C1-C4烷基、(CH2)m芳基、-NH(芳基)、-N(CH3)(CF3)、-NH(CF3)或-NR5R6；R5為氫或C1-C4烷基；R6為氫、C1-C4烷基或芐基；p為0、1或2；m獨(dú)立地為2或3。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中，蛋白激酶C抑制劑或其酸加成鹽具有下式
其中，Z為-(CH2)p-；R4為-NR5R6、-NH(CF3)或-N(CH3)(CF3)；R5和R6獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；p為0、1或2；m獨(dú)立地為2或3。
14.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中，蛋白激酶C抑制劑為(S)-3，4-[N，N′-1，1′-((2″-乙氧基)-3(O)-4-(N，N-二甲氨基)-丁烷)-雙-(3，3′-吲哚基)]-1(H)-吡咯-2，5-二酮或其酸加成鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于減少或抑制血管滲透性的方法,特別是減少或抑制與VPF/VEGF相關(guān)的血管滲透性增加的方法,以及減少或抑制表現(xiàn)為大皰性類天皰瘡、多形性紅斑、皰疹樣皮炎、接觸性皮炎、遲延性過敏癥的皮膚水腫的方法,具體采用β－同工酶選擇性PKC抑制劑,(S)－3,4－[N,N′－1,1′－((2″－乙氧基)－3′″(O)－4′″－(N,N－二甲氨基)－丁烷)－雙－(3,3′－吲哚基)]－1(H)－吡咯－2,5－二酮和其可藥用鹽。
文檔編號A61K31/00GK1259866SQ9880467
公開日2000年7月12日 申請日期1998年4月21日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月30日
發(fā)明者M·R·吉勞塞克, L·E·斯特拉姆, L·維格納蒂, D·K·維斯 申請人:伊萊利利公司