專利名稱：局部用組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于向人或動物給藥的局部用組合物，該組合物包含藥物活性成分的低共熔混合物，所述活性成分具有共同增強的局部吸收的作用。在此所用術語“局部用組合物”是指用于向任何可接近的身體表面如皮膚以及諸如鼻腔、直腸、頰、眼、肺的粘膜上皮和直腸上皮及胃腸道上皮給藥的組合物。
緊密混合兩種低共熔形成固體，由這兩種固體形成的低共熔混合物在高熔點組分的熔點之上時形成均勻的液相。雖然不是永遠總是，但所需要的緊密混合物通常涉及將兩種低共熔形成固體在一起熔化。熔點對兩種低共熔形成固體的相對組成的曲線圖表明了在兩條交叉線之間有最低點，均勻液相在該點處與各均勻固相共同存在。該點已知為低共熔點或低共熔溫度。
有關形成低共熔混合物的科學文獻大多數都涉及冶金學領域，特別是形成焊劑以及合金的性質(Jacobsen，D.M.和Humpston，G.1995“Depressing the melting point of solders and brazes by eutectic alloying”，GEC Journal of Research，第13卷，112頁)，其中認為形成較低熔點的低共熔混合物通常是有利的。但相反的是，在藥物或獸藥領域中，形成在正常的儲存溫度下為液相的低共熔混合物卻被認為是不利的而且不是令人希望的。因此，在教科書“藥物劑型和給藥系統(PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems)”(第6版，1995，Ansel，H.C.，Popovich，N.G.和Allen，L.V.Jr.，第172頁，Williams and Wilkins，USA)中，認為在普通藥物劑型中形成低共熔混合物是非令人所希望的，而且可通過使用足夠量的惰性稀釋劑如乳糖來防止低共熔形成固體組分的緊密接觸，并由此防止形成低共熔混合物。第5,512,300號美國專利也教導稱，形成低共熔混合物會在固體劑型中產生穩(wěn)定性的問題，并因而需要避免。第5,512,300號美國專利進一步教導了通過堿金屬處理來防止此等混合物的形成。
透皮給藥藥理活性成分(藥物)通常需要藥物以溶液中的親脂形式出現在吸收屏障——皮膚中。另外，溶液中的藥物濃度應盡可能地接近于飽和狀態(tài)，以在吸收屏障兩側形成盡可能最高的濃度梯度。
通常情況下，親脂形式的藥物溶液可通過包括水混溶性的共溶劑或乳化油相來實現，其中所述藥物首先溶解在作為溶劑的油或油混合物中。但是，這兩種措施都通過提供藥物移動的競爭相而阻礙了藥物的滲透，而且后一種措施的負面影響更為明顯。另外，已知使用如乙醇或丙二醇的共溶劑會在皮膚和上皮上產生不利的局部反應。
由于低共熔混合物產生的藥物制劑問題的后果，現今僅有一種市售低共熔混合物，具體而言是EP-A-2425公開的局部麻醉劑的二元混合物。自從該文獻于1979年公開以來，目前在該領域中還沒有其他的市售產品。
EP-A-2425公開了兩種局部麻醉劑的某些混合物，該麻醉劑優(yōu)選為利多卡因和丙胺卡因，而且都為游離堿的形式。這些混合物形成了油狀的低共熔混合物，熔點低于40℃。EP-A-2425舉出了局部麻醉活性成分的多種二元低共熔混合物的實例。EP-A-2425沒有舉出其中非連續(xù)相包括低共熔混合物的局部用乳劑組合物。
所有的局部麻醉活性成分都具有共同的結構類型，其中經取代的芳香疏水性組分通過酰胺、酯、酮或醚基團而連接在一端為親水性部分的中間烷基鏈上(Buchi，J.和Perlia，X.，1971，在Lechat，P.編輯的局部麻醉劑，第1卷藥理學和治療學的國際百科全書，第8部分“局部麻醉劑的結構一活性關系和生理化學性質”(Structure-activity relationsand physicochemical properties of local anaesthetics.InLocal Anaesthetics，Vol.1.International encyclopaedia of pharmacology and therapeutics，Section 8)，Pergamon Press，Oxford，第39-130頁)。EP-A-2425中沒有提示除結構類似的活性成分外的其他物質可以形成藥物學上有用的低共熔混合物。
令人驚奇的是，現已發(fā)現在合適的給藥系統中摻入至少兩種藥理學活性成分的低共熔混合物可以形成藥物學上有用的局部用組合物，所述藥理學活性成分在結構和/或藥理學上可以是不同的。這些組合物通過提高藥物從局部用組合物中的釋放增強了各個藥理學活性成分的局部滲透作用，而且不與皮膚發(fā)生相互作用。優(yōu)選的組合物是其中活性成分具有互補但不同的藥理學活性者。
由于在活性藥物之間增加了不利的物理和/或化學相互作用的可能性，包含一種以上的活性藥物的制劑通常具有其他的成型問題。因此，在有關劑型設計的標準教科書(Ansel，H.C.，Popovich，N.G.，Allen，L.V.，藥物劑型和給藥裝置(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems)，第6版，Williams and Williams，USA，第99-154頁)中，已說明藥物(單個)和藥物材料必須是相互相容的。另外，該教科書中的內容還完全涉及包含單一活性成分的制劑，而且絕對沒有提出可有利地將第二種活性藥物添加在某種制劑中以產生有益的效果。
本發(fā)明提供一種包括至少兩種親脂形式的(基本上是非水溶性的)藥理學活性成分的低共熔混合物的局部用組合物，并由此令人驚奇地克服了前述阻礙藥物局部吸收的問題，所述低共熔混合物分散但基本上不溶解在藥物學上可接受的親水性載體中。
因此，本發(fā)明提供了一種局部用組合物，其包括至少一種在連續(xù)相中的非連續(xù)相的乳劑，所述非連續(xù)相包括第一和第二藥理學活性成分的低共熔混合物，而連續(xù)相是由藥物學上可接受的載體形成的，該低共熔混合物的熔點低于40℃。優(yōu)選的是，第一藥理學活性成分的熔點在35-75℃之間，優(yōu)選為40-50℃，而第二藥理學活性成分的熔點在-40至150℃之間，優(yōu)選為-5至90℃。
有利的是，所述局部用組合物另外在低共熔混合物中包括第三藥物學可接受的組分。優(yōu)選的是，該第三藥物學可接受的組分的熔點在40-150℃之間，優(yōu)選為40-75℃。更優(yōu)選的是，該第三組分包括第三藥理學活性成分。
更有利的是，所述局部用組合物另外在低共熔混合物中包括第四藥物學可接受的組分。優(yōu)選的是，該第四藥物學可接受的組分的熔點在40-150℃之間，優(yōu)選為40-75℃。更優(yōu)選的是，該第四組分包括第四藥理學活性成分。
更優(yōu)選的是，此等局部用組合物不應包含共溶劑或其他油相，以使所述低共熔混合物基本上、優(yōu)選必須包括乳劑的非連續(xù)相。
在此所用術語“藥理學活性成分”是指用于預防或治療影響人或動物之健康的任何病癥的任何藥物?？捎糜诒景l(fā)明中的示例性藥物包括但不限于殺菌劑如莫匹羅星(mupirocin)、二氯苯氧氯酚、氯甲酚、三氯叔丁醇、碘、氯潔霉素和益康唑，抗炎鎮(zhèn)痛劑如布洛芬和酮洛芬，甾體鎮(zhèn)痛劑如芬太尼，引赤藥如煙酸甲酯，抗暈動藥如東莨菪堿，解痙藥如奧昔布寧，驅蟲藥如左咪唑，以及維生素、礦物質和其他營養(yǎng)劑。
優(yōu)選的是，第一藥理學活性成分選自于二氯苯氧氯酚、氯甲酚、三氯叔丁醇、煙酸甲酯、吡咯吡胺、異丙嗪、異丁嗪、硫乙秋蘭姆、奧昔布寧、辣椒堿、庚酸睪酮或膽堿水楊酸鹽。
優(yōu)選的是，第二藥理學活性成分選自于二氯苯氧氯酚；氯甲酚、辣椒堿、異丁嗪、膽堿水楊酸鹽、煙酸甲酯；選自于芳基丙酸衍生物的非甾體抗炎藥，如布洛芬、酮洛芬、苯氧苯丙酸和氟聯苯丙酸，芳基乙酸衍生物，如依托度酸，以及芳基羧酸類化合物；煙酸鎮(zhèn)痛劑如芬太尼；防真菌劑如益康唑和酮康唑；殺菌劑如莫匹羅星、三氯叔丁醇、氯潔霉素和碘；抗膽堿藥如奧昔布寧；驅蟲藥如四咪唑；抗組織胺藥如吡咯吡胺和異丙嗪；以及抗高血壓藥如普萘洛爾。
優(yōu)選的是，第三和第四藥理學活性成分選自于二氯苯氧氯酚；氯甲酚、辣椒堿、異丁嗪、膽堿水楊酸鹽、煙酸甲酯；選自于芳基丙酸衍生物的非甾體抗炎藥，如布洛芬、酮洛芬、苯氧苯丙酸和氟聯苯丙酸，芳基乙酸衍生物，如依托度酸，以及芳基羧酸類化合物；煙酸鎮(zhèn)痛劑如芬太尼；防真菌劑如益康唑和酮康唑；殺菌劑如莫匹羅星、三氯叔丁醇、氯潔霉素和碘；抗膽堿藥如奧昔布寧；抗高血壓藥如普萘洛爾；抗組織胺藥如吡咯吡胺和異丙嗪；以及驅蟲藥如四咪唑。
在此所用術語“藥物學可接受的組分”是指不是用于預防或治療影響人或動物之健康的任何病癥的任何試劑，其包括但不限于月桂酸、十八烷醇、甲醇、百里酚、肉桂酸或它們的酯。
所述的藥物學上可接受的載體對于給藥低共熔混合物應是合適的；不應負面干擾制劑以及所述混合物的穩(wěn)定性；而且對于局部給藥應是合適的。合適的局部用組合物包括凝膠、洗液、混懸液、乳膏、氣霧劑、透皮藥貼、藥用敷料以及用于快速胃腸道吸收的軟明膠膠囊。優(yōu)選的是，用于本發(fā)明中的藥物載體應基本上是親水性的，所述載體基本上、優(yōu)選必須包含水作為連續(xù)相，而且除本發(fā)明組合物的低共熔混合物形成的相以外不應有親脂相存在。
最優(yōu)選的是，藥物學上可接受的載體應包含至少一種本領域已知的凝膠劑或懸浮劑。合適的凝膠劑或懸浮劑的例子包括carbomers，改性纖維素衍生物，天然、合成或半合成的膠如黃單胞菌膠、金合歡膠和西黃蓍膠，改性淀粉，共聚物如在馬來酸酐和甲基乙烯基醚之間形成的共聚物，膠體二氧化硅，以及以EuddragitTM商品名出售的甲基丙烯酸酯衍生物或者這些物質的混合物。
有利的是，藥物學上可接受的載體應包括至少一種與任何藥理學活性成分或藥物學可接受的組分相容的表面活性劑(乳化劑)。非離子、陽離子和陰離子表面活性劑是合適的。非離子表面活性劑是優(yōu)選的，例如Tweens和Spans(商標)。
本發(fā)明的局部用組合物可如下制備成乳劑將低共熔混合物如二元、三元或四元低共熔混合物摻入在藥物學上可接受的載體中，優(yōu)選使得1、低共熔混合物在正常儲存條件下基本上、優(yōu)選必須包括油相；2、低共熔混合物均勻地分布在載體中；而且3、在室溫下在整個儲存期間都保持均勻性。低共熔混合物的均勻分布可用本領域中任何合適的已知方法實現，例如形成水包油型乳劑，然后加入一種或多種粘度增強劑。
現參考實施例A-I來詳細說明本發(fā)明。在這些實施例中形成藥物活性成分的各種低共熔混合物。并進一步參考本發(fā)明局部用組合物的實施例1-6來說明本發(fā)明，這些實施例顯示藥物透過模型疏水性屏障的滲透作用被共同增強。在這些實施例中，共同增強的藥物滲透作用是由于組合物本身，而不是由于低共熔混合物一皮膚脂質的相互作用，這是因為實施例1-6中所用的滲透屏障是合成的疏水性聚合物。實施例A布洛芬—煙酸甲酯低共熔混合物

圖1是布洛芬—煙酸甲酯系統的相圖。其可如下制成使用差示掃描熱量計(DSC)測定包含0-100重量％煙酸甲酯的布洛芬系統的熔點。圖1表明，在各種溫度和混合物的組成下都存在多個相(固相或液相)。因此，可以看出兩種藥理學活性成分在20℃當煙酸甲酯中含有20-68重量％的布洛芬時形成液態(tài)低共熔混合物。對于煙酸甲酯中有50重量％布洛芬的組合物，低共熔點為-20℃。實施例B奧昔布寧-三氯叔丁醇低共熔混合物以10重量％的組分間隔制備實施例B的低共熔混合物。加熱混合物，冷卻至20℃，然后保持在該溫度下24小時。在-5至80℃之間使用差示掃描熱量計(DSC)測定分析樣品，以測定當混合物為油(液)相時的組成范圍。圖2中的曲線(a)是對于61∶39(重量比)奧昔布寧三氯叔丁醇混合物所得到的DSC曲線，其中在該曲線上沒有吸熱峰(吸熱峰是由于固體組分熔化形成的)，這表明在所使用的溫度范圍中低共熔混合物全部都是液(油)相的。相反，圖2的曲線(b)顯示出純(固體)三氯叔丁醇的熔化吸熱，而圖2的曲線(c)表明15∶85(重量)之奧昔布寧和三氯叔丁醇混合物中三氯叔丁醇的熔化吸熱下降。對于實施例B，是在20℃下測定40-90重量％奧昔布寧的低共熔液態(tài)組合物。實施例C-I如實施例B所述制備用于本發(fā)明中的低共熔混合物實施例C-I，并類似地使用差示掃描熱量計測定20℃時的液態(tài)組合物范圍。結果見表1。
表1用于本發(fā)明中的低共熔混合物的實施例
>體內測定透過模型疏水性膜的滲透特征總方法根據Franz法(Franz，T.J.，Current Problems in Dermatology，7，58-68頁(1978))，使用聚二甲基硅氧烷片材(SilescolTM，厚度為0.0625mm)作為模型疏水性屏障膜，并使用Franz定量擴散裝置，由此來測定本發(fā)明之低共熔組合物、X和Y的對照簡單物理混合物、以及X或Y的簡單非低共熔系統中活性成分X和Y的滲透特征。
液池中包含12 ml磷酸鹽緩沖鹽水(pH為7.4)作為接受流體，并在實驗開始時將1g的測試組合物均勻地涂敷在屏蔽膜的表面上。從實驗開始計在每個5分鐘的間隔時，儲液池中的接受流體完全被新鮮的流體替代，并用反相高效液相色譜測定每個5分鐘樣品中的藥理學活性成分的濃度。實施例1布洛芬—煙酸甲酯低共熔組合物布洛芬 5.00g煙酸甲酯 5.00g羥乙基纖維素(NatrosolTM250 HHX)3.00gNipastatTM鈉0.20g檸檬酸—水合物 1.03g磷酸氫二鈉十二水合物 3.65gTween 80 0.50g水 81.62g使用布洛芬(抗炎鎮(zhèn)痛藥)和煙酸甲酯(引赤劑)的二元混合物制備用于治療肌骨(muscuo-skeletal)疾病的局部用組合物，其為乳化凝膠制劑。
制劑A如下制備在容器1中向需要量的水順序添加需要量的檸檬酸—水合物、磷酸氫二鈉十二水合物和NipastatTM鈉，并均勻攪拌。在容器2中，將需要量的布洛芬和煙酸甲酯混合在一起，直至混合物液化，然后在攪拌下加入需要量的Tween 80。將容器1中的物質緩慢添加至容器2的物質中，并進行攪拌。最后，緩慢加入需要量的羥乙基纖維素，并穩(wěn)定攪拌。制劑A包含藥理學活性成分的低共熔混合物，其為凝膠乳劑中的內相或非連續(xù)相。
制劑B與制劑A相同，但省略乳化劑Tween 80。與制劑A相反，制劑B僅是兩種藥理學活性成分在非乳化凝膠載體中的物理混合物，在沒有穩(wěn)定作用的乳化劑時，當在含水相中稀釋時不能保持低共熔混合物。制劑B的功能是用于補償各同時滲透的藥物對屏蔽膜部分面積的可能競爭。
除省略煙酸甲酯外制劑C與制劑A相同。除省略布洛芬外制劑D與制劑A相同。制劑C和D的功能是消除乳化劑(Tween 80)對藥理學活性成分的滲透速率的任何可能作用。圖3a和3b顯示了制劑A-D在30分鐘的時間內透過膜的各藥理學活性成分的累積量的結果。
比較制劑A和B之間兩種藥理學活性成分透過屏蔽膜的滲透速率時，從圖3a和3b中可以明顯看出，對于兩種藥物，本發(fā)明的局部用組合物可實現顯著更大的藥物滲透速率。的確，低共熔制劑A中觀察到的布洛芬滲透速率幾乎是非低共熔制劑B的兩倍。
制劑C和D分別給出了布洛芬和煙酸甲酯的滲透速率，幾乎與制劑B得到的數據相同(分別見圖3a和3b)。這證實了制劑A的增強滲透作用并不是由于乳化劑的存在，而相反地是由于制劑A中存在低共熔混合物作為增強滲透作用的原因。實施例2-6中低共熔組合物的總制備方法以下總制備方法用于制造本發(fā)明的局部用組合物，以測定它們體外透過模型疏水性膜的滲透特征。在總制備方法中，局部用組合物的兩種藥理學活性成分編號為X和Y。本領域技術人員可認識到，在同樣有利于制造本發(fā)明的實施例的情況下還可使用許多其他的方法和賦形劑，而且這些實施例并不是用于限制本發(fā)明的范圍。
脫水山梨醇硬脂酸酯和蔗糖可可酸酯(cocoate)的混合物，其為一種市售的乳化劑——ArlatoneTM2121，在80℃和攪拌下將該混合物(4.0g)添加至蒸餾水(83.9g)中。在該溶液中添加乳化穩(wěn)定劑——黃單胞菌膠(0.1g，KeltrolTM)。在另外單獨的加熱容器中，一起熔化50∶50(重量)的低共熔形成活性成分X和Y的混合物，以形成透明、均勻的油。將該低共熔混合物(10.0g)添加至熱的含水相中，并同時強烈攪拌，在Silversun均化器中使該系統均化2分鐘，形成水包油型乳劑，油相包含低共熔混合物。使該乳劑冷卻至室溫。最后，加入粘度增強劑羥乙基纖維素(2.0g，NatrosolTM，HHX級)，將所得的高粘度產物進一步均化2分鐘，然后分配在30g已上漆的軟膏管中。粘度增強劑分散在連續(xù)的含水相中，而不是在油相中。肉眼及光顯微鏡檢查都沒有發(fā)現固體藥物顆粒。制備非低共熔對照組合物為證實與活性成分X和Y的對照非低共熔混合物相比本發(fā)明的低共熔混合物中相同活性成分的滲透特征都被增強，如下制備包含固體X和Y的非低共熔物理混合物的對照組合物。在室溫和強烈攪拌下將粘度增強劑Natrosol HHX(2.0g)添加至蒸餾水(88.0g)中，如上所述均化所得的凝膠2分鐘。通過增加粘度，該粘度增強劑用于防止低共熔形成組分之間的緊密接觸。分別并順序地將活性成分X(5.0g)和Y(5.0g)添加至所述凝膠中，并整體進一步均化2分鐘，然后分配在30g已上漆的軟膏管中。以Brookfield級別計，該非低共熔系統的粘度是相同低共熔組合物的±2％。肉眼及光顯微鏡檢查時都發(fā)現有固體藥物顆粒。實施例2布洛芬—煙酸甲酯低共熔組合物根據上述總制備方法制備乳化凝膠制劑形式的低共熔局部用組合物，該組合物適用于治療肌骨疾病，其中使用抗炎鎮(zhèn)痛劑布洛芬(X)和引赤藥煙酸甲酯(Y)的二元低共熔混合物。還根據上述對照方法制備非低共熔的對照組合物。測定低共熔和非低共熔系統中煙酸甲酯和布洛芬透過模型屏蔽膜的滲透作用。結果分別見圖4a和4b。從該圖中可以明顯看出，低共熔組合物中煙酸甲酯和布洛芬的滲透作用都被增強。圖4b另外表明了布洛芬從相同模型屏蔽膜(IbugelTM，一種市售非低共熔凝膠制劑)中的累積釋放。可以明確看出，從布洛芬IbugelTM中的釋放明顯少于本發(fā)明之低共熔組合物中觀察到的結果，而且甚至少于非低共熔對照組合物中觀察到的結果。實施例3異丙嗪—苯佐卡因低共熔組合物根據上述總制備方法制備乳化凝膠制劑形式的低共熔局部用組合物，該組合物適用于治療過敏和炎性搔癢皮膚病癥，其中使用止癢劑異丙嗪(X)和引赤藥苯佐卡因(Y)的二元低共熔混合物。還根據上述對照方法制備非低共熔的對照組合物。測定低共熔和非低共熔系統中異丙嗪和苯佐卡因透過模型屏蔽膜的滲透作用。結果分別見圖5a和5b。從該圖中可以明顯看出，低共熔組合物中異丙嗪和苯佐卡因的滲透作用都被增強。實施例4左咪唑—硫乙秋蘭姆低共熔組合物根據上述總制備方法制備乳化凝膠制劑形式的低共熔局部用組合物，該組合物適用于在非人的動物中治療定居寄生蟲和抗腸蟲寄生，其中使用驅蟲藥左咪唑(X)和定居寄生蟲藥硫乙秋蘭姆(Y)的二元低共熔混合物。還根據上述對照方法制備非低共熔的對照組合物。測定低共熔和非低共熔系統中左咪唑和硫乙秋蘭姆透過模型屏蔽膜的滲透作用。結果分別見圖6a和6b。從該圖中可以明顯看出，低共熔組合物中左咪唑和硫乙秋蘭姆的滲透作用都被增強。實施例5奧昔布寧—三氯叔丁醇低共熔組合物根據上述總制備方法制備乳化凝膠制劑形式的低共熔局部用組合物，該組合物適用于通過透皮給藥治療痙攣性病癥如尿失禁，其中使用解痙藥奧昔布寧(X)和殺菌劑/防腐劑三氯叔丁醇(Y)的二元低共熔混合物。還根據上述對照方法制備非低共熔的對照組合物。測定低共熔和非低共熔系統中奧昔布寧和三氯叔丁醇透過模型屏蔽膜的滲透作用。結果分別見圖7a和7b。從該圖中可以明顯看出，低共熔組合物中奧昔布寧和三氯叔丁醇的滲透作用都被增強。實施例6酮洛芬—苯佐卡因低共熔組合物根據上述總制備方法制備乳化凝膠制劑形式的低共熔局部用組合物，該組合物適用于治療軟組織損傷，其中使用抗炎藥酮洛芬(X)和局部麻醉劑苯佐卡因(Y)的二元低共熔混合物。還根據上述對照方法制備非低共熔的對照組合物。測定低共熔和非低共熔系統中酮洛芬和苯佐卡因透過模型屏蔽膜的滲透作用。結果分別見圖8a和8b。從該圖中可以明顯看出，低共熔組合物中酮洛芬和苯佐卡因的滲透作用都被增強。
權利要求
1.一種局部用組合物，其包括至少一種在連續(xù)相中的非連續(xù)相的乳劑，所述非連續(xù)相包括第一和第二藥理學活性成分的低共熔混合物，而所述連續(xù)相是由藥物學上可接受的載體形成的，所述低共熔混合物的熔點低于40℃。
2.如權利要求1所述的局部用組合物，其中，所述第一藥理學活性成分的熔點在35-75℃之間，優(yōu)選為40-50℃，而所述第二藥理學活性成分的熔點在-40至150℃之間，優(yōu)選為-5至90℃。
3.如權利要求1或2所述的局部用組合物，其中，所述局部用組合物另外在所述低共熔混合物中包括第三藥物學可接受的組分。
4.如權利要求3所述的局部用組合物，其中，所述第三藥物學可接受的組分的熔點在40-150℃之間，優(yōu)選為40-75℃。
5.如權利要求3或4所述的局部用組合物，其中，所述第三組分是第三藥理學活性成分。
6.如權利要求3-5之一所述的局部用組合物，其中，所述局部用組合物另外在所述低共熔混合物中包括第四藥物學可接受的組分。
7.如權利要求6所述的局部用組合物，其中，所述第四藥物學可接受的組分的熔點在40-150℃之間，優(yōu)選為40-75℃。
8.如權利要求6或7所述的局部用組合物，其中，所述第四組分包括第四藥理學活性成分。
9.如任一前述權利要求所述的局部用組合物，其中，所述局部用組合物不包含共溶劑或其他油相，以使所述低共熔混合物基本上、優(yōu)選必須包括乳劑的非連續(xù)相。
10.如任一前述權利要求所述的局部用組合物，其中，所述第一藥理學活性成分選自于二氯苯氧氯酚、氯甲酚、三氯叔丁醇、煙酸甲酯、吡咯吡胺、異丙嗪、異丁嗪、硫乙秋蘭姆、奧昔布寧、辣椒堿、庚酸睪酮或膽堿水楊酸鹽。
11.如任一前述權利要求所述的局部用組合物，其中，所述第二藥理學活性成分選自于二氯苯氧氯酚；氯甲酚、辣椒堿、異丁嗪、膽堿水楊酸鹽、煙酸甲酯；選自于芳基丙酸衍生物的非甾體抗炎藥，如布洛芬、酮洛芬、苯氧苯丙酸和氟聯苯丙酸，芳基乙酸衍生物，如依托度酸，以及芳基羧酸類化合物；煙酸鎮(zhèn)痛劑如芬太尼；防真菌劑如益康唑和酮康唑；殺菌劑如莫匹羅星、三氯叔丁醇、氯潔霉素和碘；抗膽堿藥如奧昔布寧；驅蟲藥如四咪唑；抗組織胺藥如吡咯吡胺和異丙嗪；以及抗高血壓藥如普萘洛爾。
12.如權利要求5或8所述的局部用組合物，其中，所述第三和第四藥理學活性成分選自于二氯苯氧氯酚；氯甲酚、辣椒堿、異丁嗪、膽堿水楊酸鹽、煙酸甲酯；選自于芳基丙酸衍生物的非甾體抗炎藥，如布洛芬、酮洛芬、苯氧苯丙酸和氟聯苯丙酸，芳基乙酸衍生物，如依托度酸，以及芳基羧酸類化合物；煙酸鎮(zhèn)痛劑如芬太尼；防真菌劑如益康唑和酮康唑；殺菌劑如莫匹羅星、三氯叔丁醇、氯潔霉素和碘；抗膽堿藥如奧昔布寧；抗高血壓藥如普萘洛爾；抗組織胺藥如吡咯吡胺和異丙嗪；以及驅蟲藥如四咪唑。
13.如權利要求3或4所述的局部用組合物，其中，所述第三藥物學可接受的組分是月桂酸、十八烷醇、甲醇、百里酚、肉桂酸或它們的酯。
14.如任一前述權利要求所述的局部用組合物，其中，所述藥物學上可接受的載體基本上是親水性的，所述載體基本上、優(yōu)選必須包含水作為連續(xù)相。
15.如任一前述權利要求所述的局部用組合物，其中，所述藥物學上可接受的載體包括至少一種凝膠劑或懸浮劑。
16.如權利要求15所述的局部用組合物，其中，所述凝膠劑或懸浮劑選自于carbomers，改性纖維素衍生物，天然、合成或半合成的膠如黃單胞菌膠、金合歡膠和西黃蓍膠，改性淀粉，共聚物如在馬來酸酐和甲基乙烯基醚之間形成的共聚物，膠體二氧化硅，以及甲基丙烯酸酯衍生物或者這些物質的混合物。
17.如任一前述權利要求所述的局部用組合物，其中，所述藥物學上可接受的載體包括至少一種與任何藥理學活性成分或藥物學可接受的組分相容的表面活性劑。
18.如任一前述權利要求所述的局部用組合物，其中，所述局部用組合物為凝膠、洗液、混懸液、乳膏、氣霧劑、透皮藥貼、藥用敷料以及軟明膠膠囊的劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種局部用組合物,其包括至少一種在連續(xù)相中的非連續(xù)相的乳劑,所述非連續(xù)相包括第一和第二藥理學活性成分的低共熔混合物,而連續(xù)相是由藥物學上可接受的載體形成的,該低共熔混合物的熔點低于40℃。該局部用組合物還可進一步在低共熔混合物中包括第三或第四藥物學可接受的組分。
文檔編號A61K31/425GK1255850SQ98805020
公開日2000年6月7日 申請日期1998年5月14日 優(yōu)先權日1997年5月14日
發(fā)明者克萊爾·帕斯莫爾, 克萊爾·吉利根 申請人:蓋倫(化學制品)有限公司