專利名稱：藥用組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明的領域本發(fā)明涉及新的藥用組合物及其在醫(yī)療方面的用途，該組合物含有(2R，順式)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-嘧啶-2-酮[(-)-2’，3’-二脫氧，3’-硫代胞苷，Epivir，拉米夫定]本發(fā)明的背景逆轉(zhuǎn)錄病毒形成RNA病毒的亞群，為進行復制，該亞群首先必須將其基因組的RNA“逆轉(zhuǎn)錄”成DNA(一般“轉(zhuǎn)錄過程”描述從DNA中合成RNA)。一旦為DNA形式，則可能將病毒基因組摻入到宿主細胞基因組中，從而使其利用宿主細胞的轉(zhuǎn)錄/翻譯工具達到復制的目的。一旦結合后，實際上不能區(qū)別病毒DNA和宿主DNA，并且在這種情況下，病毒可持續(xù)細胞的一生。
逆轉(zhuǎn)錄病毒的一種人免疫缺陷病毒(HIV)已從患有AIDS(獲得免疫缺陷綜合征)或具有頻繁先于AIDS的癥狀的患者中重復性分離出來。AIDS為免疫抑制或免疫破壞疾病，該病易遭受致命的機會感染。從特性上，AIDS與進行性T-細胞的缺失有關，特別是具有CD4表面標記的輔助-誘導物亞型。HIV為致細胞病變的，并似乎為優(yōu)先感染、破壞具有CD4標記的T-細胞，現(xiàn)已認為HIV為AIDS的病原因素。以下的臨床疾病也是可由適當?shù)目?病毒療法進行治療的疾病，如AIDS-相關的綜合征(ARC)、進行性擴散淋巴結病(PGL)、Karposi氏肉瘤、血小板減少性紫癜、AIDS-相關的神經(jīng)紊亂如AIDS癡呆綜合征、多發(fā)性硬化或熱帶下肢輕癱、及抗-HIV抗體-陽性和HIV-陽性疾病，包括此類疾病的無癥狀患者。
被認為是一種增加嚴重的國際健康問題的成因性因素的另一RNA病毒為非甲非乙肝炎病毒。至少80％的慢性輸血后非甲非乙肝炎病例已顯示起因于現(xiàn)已鑒定是丙型肝炎的病毒，實際上在對血液產(chǎn)品進行肝炎B病毒篩選的臨床試驗(setting)中，該病毒可能引起全部的輸血后肝炎病例。然而大約一半的急性丙肝感染病例經(jīng)過數(shù)月之后可自然康復，其余的患者轉(zhuǎn)成慢性的，并且許多(即使不是全部所述患者)慢性活性肝炎患者可具有接著發(fā)生肝硬變及肝細胞癌的可能性。已闡明丙型肝炎病毒基因組的結構，并且已鑒定該病毒是以與黃病毒相似的單鏈RNA病毒。
肝炎B病毒(HBV)為感染人體的含有DNA的最小的病毒。其為與已知為嗜肝DNA病毒的密切相關的一類的一個成員，每一種病毒選擇感染哺乳或禽宿主如土撥鼠及鴨。最近搞清了肝DNA病毒基因組的復制機制，從而顯示了DNA媒介體逆轉(zhuǎn)錄的重要性，表明逆轉(zhuǎn)錄酶為合理的化療靶子。HBV為具有世界性范圍重要性的病毒性病原體。該病毒與主要的肝細胞癌發(fā)病有關，并且認為全世界有80％的肝癌由該病毒引起。臨床感染HBV的癥狀包括頭疼、發(fā)熱、不適、惡心、嘔吐、厭食癥及腹痛。通常該病毒的復制由免疫反應控制，人體的痊愈周期為數(shù)周或數(shù)月，但感染可更嚴重地導致成上述的持久慢性肝病。
美國專利號5,047,407公開了(2R，順式)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-嘧啶-2-酮[Epivir，拉米夫定]及其用于治療和預防病毒感染。已證明拉米夫定具有抗HIV病毒及其它病毒如HBV的活性。用于臨床的拉米夫定通用液體制劑包含disodium(ethylenedinitrilo)tetraacetate二水合物(乙二胺四乙酸二鈉鹽，EDTA)及6％(v/v)乙醇。然而，優(yōu)選考慮不含乙醇或其它鎮(zhèn)靜劑及EDTA或其它不必要的抗氧劑的液體制劑，特別是對于兒科用藥及腎或肝缺陷的成人。
為保持抗細菌、酵母菌、霉菌的能力，加入乙醇和EDTA是必要的。已顯示為螯合劑的EDTA能通過螯合Mg2+及Ca2+從而增強許多抗微菌劑的活性，上述離子通常起穩(wěn)定革蘭氏陰性菌的細胞壁的作用。關于研究影響拉米夫定口服液防腐能力的因素時，Nguyen等人報道了通過提高DETA的濃度及將pH值從4.5提高至7.5可以提高防腐能力(Nguyen，N-A.T.等，Drug Development and IndustrialPharmacy 21，14，1671-1682頁，1995年)。上述研究還報道了拉米夫定的化學穩(wěn)定性隨著pH值(4.5至7.5)提高而提高。防腐能力在pH值7.5最大，但將pH值從4.5提高至7.5可導致大量的防腐劑如羥基苯甲酸酯(下文稱對羥基苯甲酸酯)降解。所有制劑對細菌、酵母菌均有效，但對霉菌(黑曲霉)無效。
在對乙醇濃度對拉米夫定口服液防腐能力的影響研究中，Wells等報道了從拉米夫定口服液減少或除掉乙醇導致不可接受的防腐能力(Wells等，Pharmaceutical Research，10(10)，S171，1993)。
通常拉米夫定的制劑為pH值5.5，含有0.01％EDTA、0.12％(w/v)對羥基苯甲酸甲酯、0.015％對羥基苯甲酸丙酯及6％乙醇。在該制劑中，EDTA的作用為保持pH值和防腐。在該防腐劑濃度和pH下，需要加入乙醇，以便通過抗菌防腐能力(APE)試驗，該試驗根據(jù)美國藥典(USP)標準(United States Pharmacopeia 23，<50>，第1681頁，1995年)，英國藥典標準(Efficacy of Antimicrobial Preservation，附錄XVIC，1995)，及歐洲藥典標準(Efficacy of Antimicrobial Preservation，第VIII章14，1992年)。為保持上述對羥基苯甲酸酯的化學穩(wěn)定性，pH值應維持在5.5。我們驚奇地發(fā)現(xiàn)當拉米夫定制劑的pH值＞5.5(

圖1)，并在含乙醇的制劑中將對羥基苯甲酸酯的濃度提高20-25％時，防腐能力有顯著地提高。
我們發(fā)現(xiàn)在本發(fā)明的拉米夫定口服制劑中，除掉乙醇及EDTA可驚人地保持防腐能力。
本發(fā)明的目的是提供含有拉米夫定及防腐劑系統(tǒng)的藥用組合物，該防腐劑體系使得可以去除乙醇及EDTA，但同時保持防腐能力。
本發(fā)明簡述本發(fā)明涉及基本上不含乙醇和EDTA的藥用組合物，它含有安全的治療有效量的拉米夫定或其藥學上可接受的衍生物以及防腐系統(tǒng)，該防腐系統(tǒng)含有足夠濃度的對羥基苯甲酸酯，以便提供和保持防腐能力及pH值大于5.5。
本發(fā)明詳述本文所用的短語“安全的治療有效量”意指足夠量的藥物、化合物、組合物、產(chǎn)物或藥物制劑以減少或逆轉(zhuǎn)或治療服用上述藥物或藥物制劑的人或哺乳動物所患疾病，而對所述哺乳動物組織沒有嚴重損害。
本文所用短語“藥學上可接受的衍生物”意指藥學上可接受的鹽、溶劑、酯或該酯的鹽，或任何給予患者后能夠提供(直接或間接地)預期的活性成分或活性代謝物或其殘基的其它化合物。
本文所用術語“基本上不含”意指以對所述藥用組合物不產(chǎn)生實質(zhì)作用或提供有利作用的量存在。基本上不含乙醇的藥用組合物可含有如小于3％的乙醇，最好為0-1％的乙醇。基本上不含EDTA的藥用組合物可含有如小于0.005％的EDTA。
本文所用術語“防腐能力”或“防腐效能”意指所述組合物符合USP草案<51>的標準，(United States Pharmacopeia，1995年1681頁)。在檢驗的產(chǎn)品中如果(a)到第14天存活的細菌濃度減少到僅為初濃度的0.1％；(b)在前14天中，存活的酵母菌和霉菌的濃度保持等于或低于初始濃度；(c)在28天試驗周期的其余天數(shù)中，每個試驗的微生物濃度等于或低于指定的水平，則說明防腐劑是有效的。相似的標準定義于英國藥典標準(Efficacy of Antimicrobial Preservation，附錄XVIC，1995)，及歐洲藥典標準(Efficacy of AntimicrobialPreservation，VIII章14頁，1992年)。
本文所用術語“防腐系統(tǒng)”意指產(chǎn)生防腐能力的組分和條件(如pH值)。
本領域的技術人員可理解本文提及的“治療”引申為預防及治療確診的疾病、感染及其癥狀。
本文所用術語的“EDTA”指乙二胺四乙酸，并包括EDTA二鈉鹽(edetate disodium，(ethylenedinitrilo)tetraacetic acid disodium salt，disodium ethylemediaminetetraacetate)、EDTA鈣二鈉鹽、EDTA鈉鐵(III)等。
本發(fā)明的組合物使用了安全及治療有效量的拉米夫定或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物及衍生物和安全、有效量的藥學上可接受的載體。
根據(jù)本發(fā)明的一方面，我們提供藥用組合物，它含有拉米夫定及對羥基苯甲酸酯，并基本上不含乙醇和EDTA，其中所述組合物在pH值＞5.5配制。
本發(fā)明制劑的pH值范圍為5.56-7.4，優(yōu)選范圍為5.56-6.5，最優(yōu)選范圍為5.8-6.2，特別是約為6.0。
根據(jù)本發(fā)明，可使用羥基苯甲酸酯(parabens)或此類酯的組合，包括對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯，及對羥基苯甲酸丁酯和對羥基苯甲酸丙酯的組合。
在本發(fā)明的另一方面，我們提供含有對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯的拉米夫定制劑。對于口服溶液和混懸液，對羥基苯甲酸甲酯的濃度范圍為0.096-0.2％(0.96mg/ml-2mg/ml)，對羥基苯甲酸丙酯的濃度范圍為0.01％-0.02％(0.1mg/ml-0.2mg/ml)。優(yōu)選羥基苯甲酸甲酯的濃度范圍為0.15-0.2％(1.5mg/ml-2mg/ml)，對羥基苯甲酸丙酯的濃度范圍為0.018％-0.019％(0.18mg/ml-0.19mg/ml)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，可以使用合適的緩沖劑提供pH值＞5.5。優(yōu)選使用檸檬酸鈉或磷酸鈉。
本發(fā)明的組合物可任選使用稀釋劑、助溶劑、矯味劑、增稠劑(如聚乙二醇)、甜味劑、緩沖劑或本領域通用的其它賦形劑。
拉米夫定的制備方法公開于WO92/20669及WO95/29174中，在此引入兩者公開內(nèi)容作參考。
本發(fā)明包括拉米夫定的藥學上可接受的鹽、酯或此類酯的鹽，或任何其它在以安全、治療有效量給予人患者后能提供(直接或間接地)抗病毒活性的代謝物或殘基的化合物。
可以用適合該組合物物理和化學特征的方法及技術來配制本發(fā)明的組合物，并且這些技術和方法是為制備口服制劑領域的技術人員通用的(Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第19版，1995年)。
按照本發(fā)明的制劑可以以適合直接口服給藥的各種劑型提供，這些劑型包括液體制劑如糖漿劑、混懸劑或溶液劑。按照本發(fā)明的制劑可包括其它藥學上可接受的載體如通常用于該制劑中的賦形劑。因此，如糖漿劑可包括糖糖漿、山梨糖醇或氫化葡萄糖糖漿?；鞈抑苿┛砂ɑ鞈覄┤缂谆w維素、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或分散性纖維素。溶液可包括甜味劑如液體葡萄糖、果糖、木糖醇、maltitol或lycasin。制劑可任選用人工的或天然的矯味劑矯味。
所述制劑可包括適合于口服給藥的那些制劑。所述制劑最好以單位劑型提供，并可用藥學領域已知的方法制備。此類方法包括將所述活性成分與一種或多種輔助成分組成的載體與結合的步驟。一般情況下，所述制劑可通過使所述活性成分與載體均勻緊密地結合制備。
適合口服給藥的本發(fā)明的制劑可以以水溶性液體或非水溶性液體中的溶液或懸浮液提供，或者以水包型液體乳劑或油包水型液體乳劑提供。
可用在制藥工業(yè)制備制劑中的通常使用的方法和技術來制備本發(fā)明的制劑。
在本發(fā)明的制劑中，拉米夫定所需劑量取決于許多因素，包括所治療疾病的嚴重程度、患者的年齡和狀況，最終由主治醫(yī)師決定。然而，在一般情況下合適有效的劑量范圍為每天每公斤體重的患者0.1-20mg，優(yōu)選0.1-5mg/kg/天。最好將所需的劑量分為一、二、三、四或更多的亞-劑量，如包含0.1-100mg/ml，優(yōu)選5-20mg/ml。
按照本發(fā)明的制劑可用于治療或預防人逆轉(zhuǎn)錄病毒的感染，包括HIV的感染，及由此類感染所導致的繼發(fā)的臨床疾病，如AIDS、ARC、進行性擴散的淋巴結病(PGL)、HIV-血清陽性及AIDS-抗體-陽性疾病。
按照本發(fā)明可用于治療或預防人肝炎B病毒(HBV)感染及由此類感染導致的繼發(fā)臨床疾病。
可以將本發(fā)明的制與其它適合治療HIV感染的治療藥物聯(lián)合用于醫(yī)療中，所述其它治療藥物如核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑如齊多夫定、扎西他賓、地達諾新、stavudine、5-氯-2’，3’-二脫氧-3’-氟尿苷及(2R，5S)-5-氟-[2-(羥甲基)-1，3-oxathiolan-5-yl]胞嘧啶、1592U89；非-核苷可逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑如nevirapine、TIBO及α-APA；HIV蛋白酶抑制劑如saquinair、indinavir、ritonavir、141W94；其它抗-HIV劑如可溶性CD4；免疫調(diào)節(jié)劑如白介素II、促紅細胞生成素、tucaresol；及干擾素如α-干擾素。
可以將本發(fā)明的制與其它適合治療HBV感染的治療藥物(如α-干擾素)聯(lián)合用于醫(yī)療中。
可以將此類聯(lián)合治療的組分同時給藥(作為單獨的制劑或聯(lián)合制劑)，或在不同時間給藥，如順序給藥以獲得聯(lián)合作用。
包括下列非限定性實施例以說明本發(fā)明，但不意欲限制本發(fā)明的合理的范圍。實施例1如下制備液體制劑1)組成組分 含量/1000L批拉米夫定*10.00kg蔗糖 200.0kg羥基苯甲酸甲酯1.50kg羥基苯甲酸丙酯180g人工草莓矯味劑800g人工香蕉矯味劑600g檸檬酸鈉二水合物 11g無水檸檬酸1g丙二醇**19.4L調(diào)節(jié)所需NaOH/HCl pH6.0純凈水至1000L*根據(jù)純度校正量**丙二醇的體積通過使用1.033g/ml真(ture)密度重量計算。2)制備方法將19.4L的丙二醇加入合適體積的輔助容器中。在混合下將1.50kg羥基苯甲酸甲酯和180g羥基苯甲酸丙酯加入丙二醇中，混合至溶解。將純凈水調(diào)入具有攪拌裝置的不銹鋼容器中?；旌舷录尤肓u基苯甲酸酯和醇溶液、200.0kg蔗糖、1g無水檸檬酸、11g檸檬酸鈉二水合物、800g人工草莓矯味劑、600g人工草莓矯味劑及10kg的拉米夫定并混均。加入足量的純凈水201.65kg并混均。對該溶液取樣，測定pH值，調(diào)節(jié)pH值為6.0。將該溶液通過清潔的過濾器過濾到合適體積的接收器中。實施例2
用美國藥典23<51>(1995年)，United States PharmacopeialConvention，Rockyille，Md.，1994年，第1681頁所述方法進行抗菌防腐能力試驗。
表1.10mg/ml不含乙醇的拉米夫定溶液抗菌防腐能力試驗結果(實施例1)。詳細說明酵母菌和霉菌(黑曲霉，白色念珠菌)到14天減少1log，到28天無增加。
細菌到14天減少3log，到28天無增加。
pH值為6.0
實施例3根據(jù)美國藥典23<51>(1995年)，United States PharmacopeialConvention，Rockville，Md.，1994年，第1681頁描述的方法進行抗菌防腐能力試驗。
表2.1拉米夫定制劑(10mg/ml)14天log減少值。詳細說明酵母菌和霉菌(黑曲霉，白色念珠菌，Z.roouxi)到14天減少1log，到28天無增加。細菌到14天減少3log，到28天無增加。
安慰劑**Bold數(shù)代表100％減少。
權利要求
1.藥用組合物，它基本上不含有乙醇和乙二胺四乙酸，該組合物含有拉米夫定或其藥學上可接受的衍生物及防腐系統(tǒng)。
2.含有拉米夫定的藥用組合物，所述組合物基本上不含乙醇和乙二胺四乙酸，并顯示抗菌防腐的能力。
3.權利要求1或2的藥用組合物還含有對羥基苯甲酸酯，所述組合物的pH大于5.5。
4.含有拉米夫定的藥用組合物，所述制劑基本上不含乙醇和乙二胺四乙酸并且滿足PhEur/BP/USP要求。
5.藥用組合物，它基本上不含乙醇和乙二胺四乙酸，它含有拉米夫定或其藥學上可接受的衍生物、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯，所述組合物的pH大于5.5。
6.按照權利要求1-5中任何一項的藥用組合物，其中對羥基苯甲酸甲酯的濃度為0.96mg/ml至2mg/ml，對羥基苯甲酸丙酯的濃度為0.1mg/ml至0.2mg/ml。
7.按照權利要求1-6中任何一項的藥用組合物，其中所述pH的范圍為5.56-7.4。
8.按照權利要求7的藥用組合物，其中所述pH值為6.0。
9.按照上述權利要求任何一項的藥用組合物，其中拉米夫定的劑量范圍為0.1-100mg/ml。
10.按照權利要求9的藥用組合物，其中拉米夫定的劑量范圍為5-20mg/ml。
11.按照上述權利要求任何一項的藥用組合物，它還含有第二種治療劑。
12.按照上述權利要求任何一項的藥用組合物用于口服給藥。
13.通過給予藥用安全有效量的權利要求1-12的藥用組合物來治療病毒感染的方法。
14.拉米夫定或其藥學上可接受的衍生物在生產(chǎn)用于治療或預防病毒感染的權利要求1-12中任何一項的藥用組合物中的用途。
15.根據(jù)權利要求14，拉米夫定用于治療或預防HIV 。
16.根據(jù)權利要求14，拉米夫定用于治療或預防HBV 。
17.制備權利要求1-12中的任何一項的藥用組合物的方法，該方法包括將拉米夫定或藥學上可接受的衍生物與載體結合的步驟。
18.如此前所述的藥用組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有(2R,順式)－4－氨基－1－(2－羥甲基－1,3－oxathiolan－5－y1)－(1H)－嘧啶－2－酮((－)－2’,3’－二脫氧,3’－硫代胞苷,Epivir
文檔編號A61K31/70GK1255849SQ98805122
公開日2000年6月7日 申請日期1998年3月20日 優(yōu)先權日1997年3月24日
發(fā)明者N·－A·T·恩古延, W·M·凱西 申請人:葛蘭素集團有限公司