專利名稱：新的環(huán)狀二胺化合物及含有它的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有新的環(huán)狀二胺結(jié)構(gòu)的氮雜茂環(huán)系化合物及含有它的藥物組合物。進(jìn)而，更詳細(xì)地是本發(fā)明涉及用下述通式(I)表示的化合物或其鹽或溶劑化物和含有它們的藥物組合物，

(式中，

表示可有任意取代基的苯、吡啶、環(huán)己烷或萘的2價(jià)殘基或如下式表示的基團(tuán)

Ar表示可有任意取代基的芳基，X表示-NH-、氧原子或硫原子，Y表示-NR1-、氧原子、硫原子、亞砜或砜，Z表示單鍵或-NR2-，R1表示氫原子、可有任意取代基的低級(jí)烷基、可有任意取代基的芳基或可有任意取代基的甲硅烷基低級(jí)烷基，R2表示氫原子、可有任意取代基的低級(jí)烷基、可有任意取代基的芳基或可有任意取代基的甲硅烷基低級(jí)烷基，l表示0～15的整數(shù)，m表示2或3的整數(shù)，
n表示0～3的整數(shù)。)技術(shù)背景近年，隨著生活水平的提高和日常飲食習(xí)慣向高熱量、高膽固醇的歐美型飲食習(xí)慣的轉(zhuǎn)變以及人口的老齡化，高血脂癥及由其引起的動(dòng)脈硬化性疾病急劇增加，它已成為一個(gè)社會(huì)問(wèn)題。迄今的高血脂癥及動(dòng)脈硬化癥的藥物療法的重點(diǎn)是降低這些病癥的成因--血中脂質(zhì)的含量，而不是以治療動(dòng)脈硬化病灶作為其目的。
?；o酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(ACAT)是從膽固醇合成膽固醇酯的催化酶，在膽固醇的代謝和消化道中的吸收方面起著重要作用?？梢哉J(rèn)為，抑制在小腸上皮細(xì)胞中將游離膽固醇酯化的ACAT酶，可以阻礙腸道對(duì)膽固醇的吸收，另外，在肝臟中，基于ACAT抑制的膽固醇酯生成抑制是抑制從肝臟向血中分泌極低密度脂蛋白(VLDL)的原因，其結(jié)果，降低了血中的膽固醇。迄今的ACAT抑制劑大多是作用在小腸和肝臟的ACAT酶上，如同抗高血脂癥劑一樣，預(yù)期起降低血中膽固醇的作用。
例如作為ACAT抑制劑，在美國(guó)專利第4,716175號(hào)說(shuō)明書中記載著2，2-二甲基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)十二烷酰胺，在歐洲專利第372,445號(hào)公報(bào)中記載著N′-(2，4-二氟苯基)-N-[5-(4，5-二苯基-1H-咪唑基-2-基硫基)戊基]-N-庚基脲等?？墒?，迄今大多數(shù)ACAT抑制劑，作為抗高血脂癥劑都將重點(diǎn)放在降低血中膽固醇作用上，為了達(dá)到其作用而大量給藥，因此在臨床試驗(yàn)階段引發(fā)了腸道出血、腸道紊亂、痢疾及肝障礙等副作用，使臨床的開發(fā)變得困難。
順便提一句，動(dòng)脈硬化癥是血管內(nèi)膜增厚和脂質(zhì)蓄積為特征的病變。通過(guò)最近的研究發(fā)現(xiàn)，抑制在形成動(dòng)脈硬化病灶起著重要作用的巨噬細(xì)胞泡沫化，可期待動(dòng)脈硬化病灶萎縮。在粥樣動(dòng)脈硬化癥的病灶中可觀察到來(lái)自巨噬細(xì)胞的泡沫細(xì)胞(膽固醇脂以脂肪滴貯藏在細(xì)胞內(nèi))，該巨噬細(xì)胞的泡沫化與病變的發(fā)展有很大關(guān)系。另外，有報(bào)道說(shuō)在動(dòng)脈硬化病變部位的血管壁上的ACAT活性變高，在血管壁上沉積有膽固醇酯(Gillies、P.J.等，Exp.Mole.Pathol.，44，329-339(1986))。
通過(guò)ACAT抑制劑阻礙膽固醇酯化，可期待在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生游離膽固醇、通過(guò)高密度脂蛋白(HDL)將其除去，運(yùn)送到肝臟(用HDL進(jìn)行逆向傳送)代謝，所以預(yù)期可以抑制在病變部位的膽固醇沉積。其結(jié)果，可得到直接的抗動(dòng)脈硬化作用。有報(bào)告說(shuō)，ACAT有存在于小腸及存在于血管壁中的兩種類型(Kinnunen，P.M.等Biochemistry 27，7344-7350(1988))，但迄今對(duì)ACAT抑制劑的研究，大多是使用存在于小腸、肝臟型的酶來(lái)進(jìn)行的(Tomoda，H.等，J.Antibiotics 47，148-153(1994))。本發(fā)明者們認(rèn)為選擇性地阻礙存在于血管壁中的ACAT酶的藥劑可以成為副作用更小的動(dòng)脈硬化治療藥，進(jìn)行這樣的抑制劑的合成探索，發(fā)現(xiàn)了用下述式(A)表示的化合物可選擇性地阻礙ACAT酶，而申請(qǐng)了專利(參照日本專利申請(qǐng)平9-88660及平9-90146號(hào)申請(qǐng)說(shuō)明書)。
可是，由于這些化合物的脂溶性高，有經(jīng)口吸收差及血漿中持續(xù)時(shí)間短的缺點(diǎn)。
因此，希望開發(fā)出經(jīng)口吸收得以改善并可長(zhǎng)時(shí)間維持在血漿中的高藥物濃度的化合物。發(fā)明的公開本發(fā)明者們?yōu)榱诉_(dá)到該目的，繼續(xù)研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在分子中加入環(huán)狀二胺化合物結(jié)構(gòu)的氮雜茂環(huán)系化合物，對(duì)水的溶解性好，并具有優(yōu)良的生物學(xué)活性。因此，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)用下述通式(I)表示的化合物或其鹽或溶劑化物具有優(yōu)良的ACAT抑制作用的同時(shí)，還具有優(yōu)良的溶解性，從而完成了本發(fā)明。

(式中

表示可有任意取代基的苯、吡啶、環(huán)己烷或萘的2價(jià)殘基或如下式表示的基團(tuán)

Ar表示可有任意取代基的芳基，X表示-NH-、氧原子或硫原子，Y表示-NR1-、氧原子、硫原子、亞砜或砜，Z表示單鍵或-NR2-，R1表示氫原子、可有任意取代基的低級(jí)烷基、可有任意取代基的芳基或可有任意取代基的甲硅烷基低級(jí)烷基，R2表示氫原子、可有任意取代基的低級(jí)烷基、可有任意取代基的芳基或可有任意取代基的甲硅烷基低級(jí)烷基，l表示0～15的整數(shù)，m表示2或3的整數(shù)，n表示0～3的整數(shù)。)本發(fā)明者們發(fā)現(xiàn)，這些分子中的具有環(huán)狀二胺結(jié)構(gòu)的氮雜茂環(huán)系化合物是具有對(duì)臟器選擇性的ACAT抑制作用及在細(xì)胞內(nèi)阻礙輸送膽固醇作用的，同時(shí)改善經(jīng)口吸收、可長(zhǎng)時(shí)間維持血漿中高藥物濃度的化合物。這些本發(fā)明的化合物特別適用作具有優(yōu)良的降低血中膽固醇作用的抗高血脂癥劑，進(jìn)而，作為具有抑制巨噬細(xì)胞泡沫化作用的動(dòng)脈硬化癥等預(yù)防劑和治療劑。
因此，本發(fā)明在于提供用上述通式(I)表示的化合物或其鹽或溶劑化物。
另外，本發(fā)明在于提供由治療上有效量的上述通式(I)表示的化合物或其鹽或溶劑化物中的1種或2種以上和可藥用載體構(gòu)成的藥物組合物。
進(jìn)而，本發(fā)明在于提供含有用上述通式(I)表示的化合物或其鹽或溶劑化物和可藥用載體的ACAT抑制劑、細(xì)胞內(nèi)輸送膽固醇抑制劑、降低血中膽固醇的試劑或抑制巨噬細(xì)胞泡沫化的試劑。即，本發(fā)明在于提供含有上述通式(I)表示的化合物或其鹽或溶劑化物和可藥用載體的用于治療、預(yù)防高血脂癥、動(dòng)脈硬化癥、頸部及腦動(dòng)脈硬化癥、腦血管障礙、缺血性心臟病、冠狀動(dòng)脈硬化癥、腎硬化癥、動(dòng)脈硬化性腎硬化癥、動(dòng)脈毛細(xì)管硬化性腎硬化癥、惡性腎硬化癥、缺血性腸疾病、急性腸道膜血管閉塞癥、慢性腸道咽峽炎、缺血性大腸炎、大動(dòng)脈瘤、閉塞性動(dòng)脈硬化癥(ASO)等疾病的藥物組合物、這些疾病的治療、預(yù)防劑及這些疾病的治療、預(yù)防方法。
用上述通式(I)表示的本發(fā)明化合物中，作為優(yōu)選的化合物，可舉出用下述通式(II)表示的化合物或其鹽或溶劑化物，

式中

表示可有任意取代基的苯、吡啶、環(huán)己烷或萘的2價(jià)殘基或如下式表示的基團(tuán)

X表示-NH-、氧原子或硫原子，Y表示-NR1-、氧原子、硫原子、亞砜或砜，Z表示單鍵或-NR2-，Ar′表示可有1～4個(gè)取代基的苯基、吡啶基或者嘧啶基，所述取代基選自可有任意取代基的低級(jí)烷基、可有任意取代基的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基硫基、低級(jí)烷基亞磺酰基、低級(jí)烷基磺?；⒌图?jí)烷基磺酰氧基，可有任意取代基的低級(jí)?；Ⅺu原子、羥基，可有任意取代基的低級(jí)酰氧基、硝基、磷酸基、二低級(jí)烷氧基磷酰氧基、磺酰胺基、可有任意取代基的氨基和亞烷基二氧基，R1表示氫原子、可有任意取代基的低級(jí)烷基、可有任意取代基的芳基或可有任意取代基的甲硅烷基低級(jí)烷基，R2表示氫原子、可有任意取代基的低級(jí)烷基、可有任意取代基的芳基或可有任意取代基的甲硅烷基低級(jí)烷基，l表示0～15的整數(shù)，m表示2或3的整數(shù)，n表示0～3的整數(shù)。
另外，在用通式(I)表示的本發(fā)明化合物中，作為更優(yōu)選的化合物可舉出用下述通式(III)表示的化合物或其鹽或溶劑化物，

式中X表示-NH-、氧原子或硫原子，Y表示-NR1-、氧原子、硫原子、亞砜或砜，Z表示單鍵或-NR2-，Ar′表示可有1～4個(gè)取代基的苯基、吡啶基或者嘧啶基，所述取代基選自可有任意取代基的低級(jí)烷基、可有任意取代基的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基硫基、低級(jí)烷基亞磺?；?、低級(jí)烷基磺?；?、低級(jí)烷基磺酰氧基，可有任意取代基的低級(jí)酰基、鹵原子、羥基，可有任意取代基的低級(jí)酰氧基、硝基、磷酸基、二低級(jí)烷氧基磷酰氧基、磺酰胺基、可有任意取代基的氨基和亞烷基二氧基，R1表示氫原子、可有任意取代基的低級(jí)烷基、可有任意取代基的芳基或可有任意取代基的甲硅烷基低級(jí)烷基，R2表示氫原子、可有任意取代基的低級(jí)烷基、可有任意取代基的芳基或可有任意取代基的甲硅烷基低級(jí)烷基，R3、R4及R5可相同或不同地表示氫原子、可有任意取代基的低級(jí)烷基、可有任意取代基的低級(jí)烷氧基、可有任意取代基的低級(jí)酰基、低級(jí)烷基硫基、低級(jí)烷基亞磺酰基、低級(jí)烷基磺酰基、鹵原子、羥基、羧基、烷氧基羰基、羥基烷基、磷酸基、氰基、硝基、磺酰胺基、可有任意取代基的氨基，可有任意取代基的氨基烷基、可有任意取代基的甲硅烷基低級(jí)烷基或雜環(huán)殘基，或R3、R4、R5中的任意2個(gè)一起形成亞烷基二氧基，l表示0～15的整數(shù)，m表示2或3的整數(shù)，n表示0～3的整數(shù)。
另外，更優(yōu)選的化合物可舉出用下述通式(IV)表示的化合物或其鹽或溶劑化物，

式中

表示


或

X表示-NH-、氧原子或硫原子，Y表示-NR1-、氧原子、硫原子、亞砜或砜，Z表示單鍵或-NR2-，Ar′表示可有1～4個(gè)取代基的苯基、吡啶基或者嘧啶基，所述取代基選自可有任意取代基的低級(jí)烷基、可有任意取代基的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基硫基、低級(jí)烷基亞磺?；?、低級(jí)烷基磺?；?、低級(jí)烷基磺酰氧基，可有任意取代基的低級(jí)?；?、鹵原子、羥基，可有任意取代基的低級(jí)酰氧基、硝基、磷酸基、二低級(jí)烷氧基磷酰氧基、磺酰胺基、可有任意取代基的氨基和亞烷基二氧基，R1表示氫原子、可有任意取代基的低級(jí)烷基、可有任意取代基的芳基或可有任意取代基的甲硅烷基低級(jí)烷基，R2表示氫原子、可有任意取代基的低級(jí)烷基、可有任意取代基的芳基或可有任意取代基的甲硅烷基低級(jí)烷基，R6、R7、R6′、R7′、R6″、R7″、R6及R7相同或不同地表示氫原子、可有任意取代基的低級(jí)烷基、可有任意取代基的低級(jí)烷氧基、鹵原子、羥基、羧基、烷氧基羰基、羥基烷基、磷酸基、磺酰胺基、可有任意取代基的氨基、可有任意取代基的氨基烷基、可有任意取代基的硅基低級(jí)烷基或雜環(huán)殘基，或R6、R7、R6′、R7′、R6″、R7″、R6和R7中的任何2個(gè)一起形成亞烷基二氧基，
l表示0～15的整數(shù)，m表示2或3的整數(shù)，n表示0～3的整數(shù)。
因此，本發(fā)明涉及含有用上述通式(I)、(II)、(III)或(IV)表示的化合物或其鹽或溶劑化物的藥物組合物。更詳細(xì)地說(shuō)，本發(fā)明涉及含有一種或兩種以上有效量的如上述通式(I)、(II)、(III)或(IV)表示的化合物或其鹽或溶劑化物和可藥用載體的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物，可作為ACAT抑制劑、抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇輸送的試劑、降低血中膽固醇的試劑或抑制巨噬細(xì)胞泡沫化的試劑使用，可作為高血脂癥、動(dòng)脈硬化癥、頸部及腦動(dòng)脈硬化癥、腦血管障礙、缺血性心臟病、缺血性腸疾病、冠狀動(dòng)脈硬化癥、腎硬化癥、動(dòng)脈硬化性腎硬化癥、動(dòng)脈毛細(xì)管硬化性腎硬化癥、惡性腎硬化癥、缺血性腸疾病、急性腸道膜血管閉塞癥、慢性腸道咽峽炎、缺血性大腸炎、大動(dòng)脈瘤、閉塞性動(dòng)脈硬化癥(ASO)等疾病的治療、預(yù)防劑使用。
另外，本發(fā)明還涉及為了制造ACAT抑制劑、抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇輸送的試劑、降低血中膽固醇的試劑或抑制巨噬細(xì)胞泡沫化的試劑，使用上述通式(I)、(II)、(III)或(IV)表示的化合物或其鹽或溶劑化物。更詳細(xì)地說(shuō)，本發(fā)明涉及用于制備ACAT抑制劑、抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇輸送的試劑、降低血中膽固醇的試劑或抑制巨噬細(xì)胞泡沫化的試劑的用途，所述試劑用于治療或預(yù)防高血脂癥、動(dòng)脈硬化癥、頸部及腦動(dòng)脈硬化癥、腦血管障礙、缺血性心臟病、缺血性腸疾病、冠狀動(dòng)脈硬化癥、腎硬化癥、動(dòng)脈硬化性腎硬化癥、動(dòng)脈毛細(xì)管硬化性腎硬化癥、惡性腎硬化癥、缺血性腸疾病、急性腸道膜血管閉塞癥、慢性腸道咽峽炎、缺血性大腸炎、大動(dòng)脈瘤、閉塞性動(dòng)脈硬化癥(ASO)等疾病。
進(jìn)而，本發(fā)明涉及將1種或2種以上的有效量的如上述通式(I)、(II)、(III)或(IV)表示的化合物或其鹽或溶劑化物給藥于高血脂癥、動(dòng)脈硬化癥、頸部及腦動(dòng)脈硬化癥、腦血管障礙、缺血性心臟病、缺血性腸疾病、冠狀動(dòng)脈硬化癥、腎硬化癥、動(dòng)脈硬化性腎硬化癥、動(dòng)脈毛細(xì)管硬化性腎硬化癥、惡性腎硬化癥、缺血性腸疾病、急性腸道膜血管閉塞癥、慢性腸道咽峽炎、缺血性大腸炎、大動(dòng)脈瘤、閉塞性動(dòng)脈硬化癥(ASO)等患者的這些疾病的治療、預(yù)防方法。另外，本發(fā)明涉及將1種或2種以上的有效量的如上述通式(I)、(II)、(III)或(IV)表示的化合物或其鹽或溶劑化物，作為ACAT抑制劑、抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇輸送的試劑、降低血中膽固醇的試劑、或抑制巨噬細(xì)胞泡沫化的試劑給藥于上述患者的上述疾病的治療、預(yù)防方法。
本發(fā)明的上述通式(I)中，

表示可有任意取代基的苯、吡啶、環(huán)己烷或萘的二價(jià)殘基時(shí)，它與鄰接的氮原子及取代基X表示的原子以及環(huán)上的碳原子共同形成稠合環(huán)系。另外，當(dāng)該基團(tuán)表示式

時(shí)，可形成單環(huán)的氮雜茂環(huán)。
這些苯、吡啶、環(huán)己烷、或萘的二價(jià)殘基可以是未取代的，但也可用1～3個(gè)，優(yōu)選的是1～2個(gè)取代基取代。其中，優(yōu)選的是苯或吡啶的2價(jià)殘基。
作為苯的二價(jià)殘基，優(yōu)選的是用下式表示的基團(tuán)，

(式中，R3、R4及R5可相同或不同地表示氫原子、可有任意取代基的低級(jí)烷基、可有任意取代基的低級(jí)烷氧基、可有任意取代基的低級(jí)?；⒌图?jí)烷基硫基、低級(jí)烷基亞磺?；?、低級(jí)烷基磺酰基、鹵原子、羥基、羧基、烷氧基羰基、羥基烷基、磷酸基、氰基、硝基、磺酰胺基、可有任意取代基的氨基、可有任意取代基的氨基烷基、可有任意取代的甲硅烷基低級(jí)烷基、雜環(huán)殘基或鹵代低級(jí)烷基，或R3、R4、R5中的任何2個(gè)一起形成亞烷基二氧基。)另外，作為吡啶的二價(jià)殘基，依吡啶二價(jià)殘基的選擇方位和與氮雜茂環(huán)的結(jié)合位置，優(yōu)選的是用下式表示的基團(tuán)，

(式中，R6、R7、R6′、R7′、R6″、R7″、R6、及R7相同或不同地表示氫原子、可有任意取代基的低級(jí)烷基、可有任意取代基的低級(jí)烷氧基、鹵原子、羥基、羧基、烷氧基羰基、羥基烷基、磷酸基、磺酰胺基、可有任意取代基的氨基，可有任意取代基的氨基烷基、可有任意取代基的甲硅烷基低級(jí)烷基或雜環(huán)殘基，或R6、R7、R6′、R7′、R6″、R7″、R6和R7中的任何2個(gè)一起形成亞烷基二氧基。)下文將對(duì)本發(fā)明各通式中使用的基團(tuán)加以說(shuō)明。
作為“芳基”可舉出6元芳香族烴基、或含有1～3個(gè)氧原子、氮原子或硫原子作為雜原子的、可有任意取代基的5～7元雜環(huán)基、例如苯基、萘基、聯(lián)苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、嘧啶基等。作為優(yōu)選的芳基，可舉出苯基、吡啶基、嘧啶基。
這些芳基也可用對(duì)于本發(fā)明化合物的特性無(wú)影響的官能基取代。作為芳基的取代基，可舉出可有任意取代基的低級(jí)烷基、可有任意取代基的低級(jí)烷氧基、可有任意取代基的低級(jí)烷基硫基、可有任意取代基的低級(jí)烷基亞磺?；?、可有任意取代基的低級(jí)烷基磺酰基、可有任意取代基的低級(jí)烷基磺酰氧基、可有任意取代的低級(jí)?；?、鹵原子、羥基、硝基、磷酸基、二低級(jí)烷氧基磷酰氧基、磺酰胺基、氨基、有取代基的氨基、或亞烷基二氧基等，最優(yōu)選的基團(tuán)是低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基硫基、低級(jí)烷基亞磺?；?、低級(jí)烷基磺?；⒌图?jí)烷基磺酰氧基、低級(jí)酰基、鹵原子、羥基、硝基、磷酸基、磺酰胺基、氨基、有取代基的氨基或亞烷基二氧基等。在芳基中可以具有1～4個(gè)、優(yōu)選的是1～3個(gè)、最優(yōu)選的是1～2個(gè)這些取代基。
作為“低級(jí)烷基”，優(yōu)選是具有1～8、優(yōu)選的是1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈狀的烷基，例如最優(yōu)選的是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
作為“烷基”，優(yōu)選是具有1～15、優(yōu)選的是1～8、最優(yōu)選的是1～6個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀的烷基，例如特別優(yōu)選的例子是甲基、乙基、正丙基、異內(nèi)基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正辛基、正壬基等。
作為“低級(jí)烷氧基”，優(yōu)選的可舉出包含上述低級(jí)烷基的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基等。
作為“亞烷基二氧基”，可舉出具有1～8、優(yōu)選的是1～6、最優(yōu)選的是1～3個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀的亞烷基的，例如亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、二甲基亞甲基二氧基等。
作為“低級(jí)烷基硫基”，優(yōu)選的可舉出包含上述低級(jí)烷基的烷基硫基，例如甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、異丙基硫基等。
作為“低級(jí)烷基亞磺?；?，優(yōu)選的可舉出包含上述低級(jí)烷基的烷基亞磺酰基，例如甲基亞磺酰基、乙基亞磺酰基、正丙基亞磺酰基、異丙基亞磺酰基等。
作為“低級(jí)烷基磺酰基”，優(yōu)選的可出包含上述低級(jí)烷基的烷基磺酰基，例如甲基磺酰基、乙基磺?；?、正丙基磺?；?、異丙基磺?；?。
作為“低級(jí)烷基磺酰氧基”，優(yōu)選的可舉出包含上述低級(jí)烷基的烷基磺酰氧基，例如，甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、正丙基磺酰氧基、異丙基磺酰氧基等。
作為“低級(jí)?；保瑑?yōu)選的可舉出包含上述低級(jí)烷基的烷基羰基，例如，乙?；⒁一驶?、正丙基羰基、異丙基羰基等。
作為“低級(jí)酰氧基”，優(yōu)選的可舉出包含上述低級(jí)烷基的烷基羰基氧基，例如乙酰氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、異丙基羰基氧基等。
作為“低級(jí)烷氧基羰基”，優(yōu)選的是在上述的低級(jí)烷基上結(jié)合氧基羰基的基團(tuán)，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
作為“二低級(jí)烷氧基磷酰氧基”，優(yōu)選的可舉出包含上述低級(jí)烷基的二低級(jí)烷氧基磷酰氧基，例如二甲氧基磷酰氧基、二乙氧基磷酰氧基、二正丙基磷酰氧基、二異丙基磷酰氧基等。
這些基中的低級(jí)烷基或烷基上的氫原子，如果必要，也可用其他的取代基取代，而這些取代基，可舉出羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基硫基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)酰氧基、鹵原子、氨基、硝基等。用這些取代基取代時(shí)，取代基可以是1個(gè)，也可以用2個(gè)以上的多個(gè)取代基取代。作為具有取代基的基團(tuán)，例如有羥基烷基、羥基低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基羰基低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷基、氨基低級(jí)烷基等。
作為鹵原子，優(yōu)選的是氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
可有任意取代基的甲硅烷基低級(jí)烷基中的低級(jí)烷基，是上述的低級(jí)烷基，作為甲硅烷基上的取代基，可舉出上述的低級(jí)烷基和芳基或具有7～20、優(yōu)選的是7～12個(gè)碳原子的芳烷基等如芐基和苯乙基?？膳e出例如三甲基甲硅烷基甲基、二甲基苯基甲硅烷基甲基等。
作為可有任意取代基的氨基，可以是游離的氨基，但也可用1個(gè)或2個(gè)取代基取代。作為氨基的取代基，優(yōu)選的是上述的低級(jí)烷基；苯基、萘基類的上述芳基；具有7～20、優(yōu)選的是7～12個(gè)碳原子的芳烷基如芐基、苯乙基等。這些芳香環(huán)，進(jìn)而也可用上述的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基等取代。另外，氨基的2個(gè)取代基也可與氨基的氮原子一起形成5～7元環(huán)。這些環(huán)中的1個(gè)或1個(gè)以上的碳原子，也可用氧原子、硫原子或氮原子取代。作為如此成環(huán)的氨基的例子，例如可舉出嗎啉代基、哌嗪基、吡咯烷基等。進(jìn)而，這些環(huán)也可用其他的取代基取代。
作為可有任意取代基的氨基烷基中的烷基，可舉出上述的烷基，作為氨基，可舉出上述取代或未取代的氨基。
作為雜環(huán)殘基，是含有1～4個(gè)作為雜原子的氧原子、氮原子或硫原子的5～7元飽和或不飽和雜環(huán)殘基，例如可舉出四唑基等。這些雜環(huán)殘基，也可具有1個(gè)或1個(gè)以上取代基，作為這些取代基，可舉出與上述烷基的取代基相同的基團(tuán)。
另外，通式(I)中的1是0～15、優(yōu)選的是1～15、更優(yōu)選的是1～10、最優(yōu)選的是2～5的整數(shù)、n是0～3，優(yōu)選的是1～3的整數(shù)。
作為本發(fā)明的化合物(I)的酸加成鹽，例如可舉出鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等的無(wú)機(jī)酸鹽及甲磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽等的有機(jī)酸鹽等。
另外，作為溶劑化物，是在將制備、純化過(guò)程中所使用的溶劑如水、醇等加入后而得到的產(chǎn)物，只要對(duì)ACAT抑制作用等沒有壞的影響，對(duì)所述溶劑沒有特別的限制。作為溶劑化物，優(yōu)選的是水合物。發(fā)明實(shí)施的最佳方案化合物(I)是用各種公知的方法制造的，沒有特別的限制，例如可按照下述反應(yīng)工序制造。
1.Z表示單鍵的化合物的制法(1)按照下述反應(yīng)式，若使用通式(V)表示的芳基胺類與通式(VI)表示的羧酸或其反應(yīng)性衍生物例如酰鹵化物進(jìn)行反應(yīng)，可得到用通式(VII)表示的酰胺衍生物。若使用通式(VIII)表示的環(huán)狀二胺化合物與得到的用通式(VII)表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)，可得到用通式(IX)表示的伯醇衍生物。將得到的醇進(jìn)行甲磺?；⒓妆交酋；?，得到反應(yīng)性衍生物(X)，接著，若使用通式(XI)表示的化合物與該物質(zhì)反應(yīng)，可得到Z表示單鍵的目的化合物(I′)。
該反應(yīng)流程如以下化學(xué)反應(yīng)式表示。
見原文P18(1)

(式中，R8及R10表示離去基、R9表示羥基或羧基的反應(yīng)性衍生殘基。)化合物(V)和化合物(VI)的反應(yīng)可使用通常肽合成所用的方法。作為通式(VI)中的離去基R8，優(yōu)選的是氯原子、溴原子等的鹵原子等，作為R9表示的羧基的反應(yīng)性衍生殘基，優(yōu)選的是甲磺酸、甲苯磺酸、醋酸、三甲基乙酸等的酸酐殘基。在該反應(yīng)中，例如在縮合劑存在下，在溶劑中，將二種化合物進(jìn)行反應(yīng)，可得到目的化合物。作為縮合劑，例如可單獨(dú)使用1-(3′-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(WSC)、1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)等，但也可將其與1-羥基苯并三唑(HOBt)、N-羥基丁二酰亞胺(HOSu)等組合使用。作為溶劑，沒有特別的限制，例如可將二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、甲苯等單獨(dú)或組合使用。
反應(yīng)條件根據(jù)使用的原料而不同，但一般在0～100℃、優(yōu)選的是在室溫附近，反應(yīng)1～30小時(shí)，優(yōu)選的是10～20小時(shí)結(jié)束反應(yīng)。另外，對(duì)化合物(VI)，使用反應(yīng)性高的羧酰鹵化物時(shí)，例如使化合物(V)和化合物(VI)可在堿例如三乙胺、4-二甲基氨基吡啶或N-甲基嗎啉存在下，用通常的方法反應(yīng)。
由上述方法得到的化合物(VII)和化合物(VIII)，也可在溶劑中在堿存在或不存在下進(jìn)行反應(yīng)。作為溶劑，可使用上述的溶劑，作為堿，例如可使用氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物類；碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等堿金屬碳酸氫鹽類等的無(wú)機(jī)堿和吡啶、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、N，N-二甲基苯胺等的有機(jī)堿。
從得到的化合物(IX)，例如可通過(guò)甲磺酰化、甲苯磺?；然酋；磻?yīng)得到化合物(X)?；酋；磻?yīng)可使用通常的方法，例如優(yōu)選的是使用甲磺酰氯、甲磺酸酐、甲磺酰氟、苯磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯等磺酸酯化劑的方法。在堿存在或不存在下在溶劑中使化合物(IX)和磺酸酯化劑進(jìn)行反應(yīng)可得到化合物(X)。作為溶劑，例如可舉出四氫呋喃、二氯乙烷、氯仿等，作為堿，可舉出上述的物質(zhì)。
由上述方法得到的化合物(X)和化合物(XI)的反應(yīng)，可按照上述第2工序的類似方法進(jìn)行反應(yīng)。
(2)按照下式表示的反應(yīng)，使用通式(XI)表示的化合物與用通式(VIII)表示的化合物的羥基被磺?；入x去基取代了的化合物(XII)進(jìn)行反應(yīng)，得到用通式(XIII)表示的化合物。若使用通式(VII)表示的化合物與得到的環(huán)狀二胺衍生物(XIII)進(jìn)行反應(yīng)，可得到Z表示單鍵的目的化合物(I′)。

(式中，R8及R10表示離去基)從化合物(VIII)制造化合物(XII)的工序，可使用上述(1)的第3工序。
得到的化合物(XII)和化合物(XI)的反應(yīng)，可按照上述(1)的最后工序類似地進(jìn)行。
得到的化合物(XIII)和化合物(VII)的反應(yīng)，可按照上述(1)的第2工序進(jìn)行，但優(yōu)是將化合物(XIII)制備成酸加成鹽后再進(jìn)行本反應(yīng)。作為酸，最優(yōu)選的是例如醋酸、三氟醋酸、對(duì)甲苯磺酸等有機(jī)酸。
2.Z表示單鍵、n表示2的化合物的制法按照下式所示的反應(yīng)，可制造出Z表示單鍵、n表示2的化合物(I″)。

(式中，R9表示羥基或羧基的反應(yīng)性衍生物殘基、R10表示離去基、R11表示氨基的保護(hù)基。)若將化合物(VIII)的仲胺用R11保護(hù)后，用磺?；入x去基取代羥基，可得到化合物(XIV)。作為胺的保護(hù)基，優(yōu)選的是叔丁氧基羰基。對(duì)于得到的N-受保護(hù)化合物，若使用上述1的(1)的第4工序的方法，可得到化合物(XV)，接著，若用酸等進(jìn)行脫保護(hù)，可得到化合物(XVI)。
另一方面，若使用化合物(XVII)或羧酸的反應(yīng)性衍生物與化合物(V)反應(yīng)，可得到化合物(XVIII)。該反應(yīng)，可按照上述1的(1)的第1工序的反應(yīng)類似地進(jìn)行。
在溶劑中，將得到的化合物(XVI)和化合物(XVIII)進(jìn)行Michael反應(yīng)，可得到目的化合物(I″)。作為溶劑，例如除了甲醇、乙醇、丙醇等醇類之外，也可單獨(dú)或組合使用N，N-二甲基甲酰胺、吡啶等。反應(yīng)條件，根據(jù)所用原料而不同，但一般在0～100℃、優(yōu)選的是在溶劑的沸點(diǎn)附近，進(jìn)行1～100小時(shí)，優(yōu)選的是24～72小時(shí)的反應(yīng)，可高收率地得到目的化合物。
3.Z表示-NR2-基團(tuán)的化合物(I)的制法Z表示-NR2-基時(shí)的用通式(I)表示的化合物可用各種方法制造，如可用以下反應(yīng)式表示的方法制造。

(式中，R9表示羥基或羧基的反應(yīng)性衍生物殘基、R8表示離去基、R10表示離去基。)若使用通式(VI)表示的羧酸或其反應(yīng)性衍生物例如酰鹵化物與用通式(XIX)表示的化合物反應(yīng)，可得到用通式(XX)表示的酰胺衍生物。該反應(yīng)可按照上述1的(1)的第1工序類似地進(jìn)行。
若將用通式(XX)表示的酰胺化合物與用通式(VIII)表示的環(huán)狀二胺-醇化合物進(jìn)行反應(yīng)，可得到用通式(XXI)表示的酰胺衍生物。反應(yīng)可在溶劑中，在堿存在或不存在下進(jìn)行。作為溶劑，例如最優(yōu)選的是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈等。作為堿，例如優(yōu)選的是使用氫氧化鈉、氫氧化鉀等的堿金屬氫氧化物類；碳酸鈉、碳酸鉀等的堿金屬碳酸鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等的堿金屬碳酸氫鹽類等的無(wú)機(jī)堿。
若將上述反應(yīng)中得到的化合物(XXI)還原，可得到用通式(XXII)表示的化合物。
反應(yīng)可在溶劑中、使用氫化還原劑進(jìn)行。作為溶劑，例如可使用四氫呋喃、乙醚、甲苯等，作為還原劑，例如可使用氫化鋰鋁、氫化鋁、氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉等。
若使用通式(XXIII)表示的異氰衍生物與得到的酰胺化合物(XXII)進(jìn)行反應(yīng)，可得到用通式(XXIV)表示的脲衍生物。將二個(gè)化合物，在溶劑中、在0～100℃優(yōu)選在室溫附近，反應(yīng)數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)，可得到目的化合物(XXIV)。作為溶劑，例如可使用四氫呋喃、乙醚、己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈等。
將得到的用通式(XXIV)表示的脲衍生物的羥基進(jìn)行磺酸酯化，得到化合物(XXV)，接著，將用通式(XI)表示的化合物與該化合物反應(yīng)，得到Z表示-NR2-的目的化合物(I)。反應(yīng)可按照上述1的(1)的第3工序及第4工序的方法類似地進(jìn)行。
4.用其他的方法，在Ar上具有取代基的化合物(I)的制法除了以上的方法，也有在制造出本發(fā)明化合物的主骨架后，在氮雜茂環(huán)側(cè)或芳基側(cè)制造各取代基的方法。作為生成這些取代基的方法，可使用公知的方法，以下舉幾個(gè)例子。
(1)在Ar上具有N-低級(jí)烷基氨基的化合物制法在化合物(I)中在Ar上具有N-低級(jí)烷基氨基的化合物，可通過(guò)還原化合物(I)中在Ar上具有硝基的化合物的硝基，得到胺化合物，可再將其進(jìn)行N-低級(jí)烷基化而制得。
硝基的還原是通過(guò)在醋酸乙酯、乙醇等惰性溶劑中，將鈀-碳或阮內(nèi)鎳等作為催化劑，進(jìn)行加氫而進(jìn)行的。另外，在醋酸、鹽酸等酸性溶劑中，通過(guò)鋅、錫或鐵等金屬還原也可將硝基變換成氨基。
進(jìn)而，胺化合物的N-低級(jí)烷基化可在溶劑中在堿的存在下，使低級(jí)烷基硫酸酯、鹵代低級(jí)烷基等與胺化合物反應(yīng)而進(jìn)行。可將生成的N-單或二烷基化合物從所得混合物中分離出來(lái)。特別是具有N，N-二甲基氨基的化合物可通過(guò)將胺化合物進(jìn)行Clarke-Eschweiler反應(yīng)而得到。即，將甲醛與氨基化合物反應(yīng)，生成席夫堿后，將其還原，變換成N-單甲基氨基化合物，再與甲醛反應(yīng)后還原，可制得具有N，N-二甲基氨基的化合物。
作為用于N-低級(jí)烷基化反應(yīng)的堿，可使用碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等的堿金屬碳酸氫鹽類、碳酸鈉、碳酸鉀等的堿金屬碳酸鹽類、氫氧化鈉、氫氧化鉀等的堿金屬氯氧化物類、氫化鈉等的金屬氫化物類、乙醇鈉、丁醇鉀等的烷醇?jí)A金屬類和吡啶、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、N，N-二甲基苯胺等的有機(jī)堿。
作為溶劑，優(yōu)選的是丙酮、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃和它們的混合溶劑等。反應(yīng)在20～150℃下，進(jìn)行0.1～20小時(shí)、優(yōu)選的是50～130℃下進(jìn)行1～5小時(shí)結(jié)束。
作為在Clarke-Eschweiler反應(yīng)中使用的溶劑，優(yōu)選的是乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲酸、醋酸和它們的混合溶劑等。另外，作為還原劑，可將甲酸兼用作溶劑，或在酸性溶液中使用氰基硼氫化鈉。
(2)在Ar上具有低級(jí)烷基硫基的化合物制法在化合物(I)中的Ar上具有低級(jí)烷基硫基的化合物，可通過(guò)將化合物(I)中Ar上具有氨基的化合物進(jìn)行重氮化，然后再使其與低級(jí)烷基二硫醚或低級(jí)硫代醇鹽進(jìn)行反應(yīng)而制得。具體地，在二低級(jí)烷基二硫化物的溶液中，用亞硝酸戊酯等使對(duì)應(yīng)的胺化合物重氮化、加熱分解(特開平10-025281號(hào))或在酸性溶液中，用亞硝酸鈉將胺化合物重氮化，接著，在硫代烷醇鈉的水溶液中進(jìn)行加熱反應(yīng)而制得。
(3)在Ar上具有低級(jí)酰氧基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基磺酰氧基及二低級(jí)烷氧基磷酰氧基的化合物的制法在化合物(I)中的Ar上具有低級(jí)酰氧基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基磺酰氧基及二低級(jí)烷氧基磷酰氧基的化合物，可通過(guò)在化合物(I)中，將對(duì)應(yīng)的胺化合物重氮化、在水溶液中加熱分解，變成羥基化合物后，將其分別低級(jí)酰化、低級(jí)烷基化、低級(jí)烷基磺?；⒍图?jí)烷氧基磷?；频谩?br> 羥基化合物是通過(guò)在稀硫酸溶液中，用亞硝酸鈉將對(duì)應(yīng)的胺化合物重氮化，再將生成的重氮鹽的水溶液注入到沸騰水中，加熱分解而制得。
低級(jí)酰氧基化合物是通過(guò)在溶劑中，在堿存在下，將對(duì)應(yīng)的羥基化合物與酰鹵化物、酸酐等反應(yīng)而制得。具體地，在吡啶溶劑中，使乙酰氯與羥基化合物反應(yīng)而制得。
低級(jí)烷氧基化合物，可通過(guò)在溶劑中在堿存在下，將對(duì)應(yīng)的羥基化合物與低級(jí)烷基硫酸酯、鹵代低級(jí)烷基等反應(yīng)而制得。具體地，在二甲基甲酰胺溶劑中，將氫化鈉與羥基化合物反應(yīng)，接著，進(jìn)行與鹵代低級(jí)烷基反應(yīng)而制得。另外，也可在溶劑中在堿存在下，使重氮甲烷、三甲基甲硅烷基重氮甲烷等與羥基化合物反應(yīng)而制得。
低級(jí)烷基磺酰氧基化合物，可通過(guò)在溶劑中在堿存在下，將對(duì)應(yīng)的羥基化合物與低級(jí)烷基磺酰鹵、低級(jí)烷基磺酸酐等反應(yīng)而制得。具體地，在四氫呋喃溶液中，在三乙胺存在下，使甲磺酰氯與羥基化合物反應(yīng)而制得。
二低級(jí)烷氧基磷酰氧基化合物，可通過(guò)在溶劑中在堿存在下，使對(duì)應(yīng)的羥基化合物與二低級(jí)烷基磷酰鹵反應(yīng)而制得。具體地，在二甲基甲酰胺溶劑中，使氫化鈉與羥基化合物反應(yīng)，接著，再與二烷基磷酰氯反應(yīng)而制得。
(4)Ar上具有羥基和硝基的化合物的制法在化合物(I)中的Ar上具有羥基和硝基的化合物可通過(guò)在惰性溶劑中、使硝酸或硝酸乙酰酯與羥基化合物反應(yīng)而制得。具體地，可通過(guò)在乙腈溶劑中，使硝酸乙酰酯與羥基化合物反應(yīng)而制得。
由上述各反應(yīng)得到的中間體及目的化合物，可根據(jù)需要，通過(guò)有機(jī)合成化學(xué)中常用的純化法，例如過(guò)濾、萃取、洗滌、干燥、濃縮、重結(jié)晶、加上各種色譜，進(jìn)行分離、精制。另外，對(duì)中間體不用特別精制，可用于下面的反應(yīng)。
得到的化合物(I)可用通常的方法制成酸加成鹽。另外，也用反應(yīng)或重結(jié)晶時(shí)所用的溶劑而將其制成溶劑化物，特別是水合物。
通過(guò)上述方法得到的化合物的具體例子如表1～19所示。
表1

表2

*1 單鍵表3

*1 單鍵表4

*1 單鍵表5

*1 單鍵表6

*1 單鍵表7

*1 單鍵表8

*1 單鍵表9

*1 單鍵表10

*1 單鍵表11

*1 單鍵表12

*1 單鍵表13

*1 單鍵表14

*1 單鍵表15

*1 單鍵表16

*1 單鍵表17

*1 單鍵表18

*1 單鍵表19

*1 單鍵本發(fā)明的用通式(I)表示的化合物，具有ACAT抑制作用和/或抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇輸送的作用，可作為高血脂癥治療劑或動(dòng)脈硬化治療劑等，在醫(yī)療領(lǐng)域上有用。特別是，本發(fā)明的化合物，顯示了選擇性地抑制存在于血管壁上的ACAT酶，所以比非選擇的ACAT抑制劑的副作用小，并且，由于水溶性良好，所以可望改善經(jīng)口吸收，并優(yōu)選作為醫(yī)藥的有效成分。
本發(fā)明的藥物組合物是將用通式(I)表示的化合物、其酸加成鹽或溶劑合物作為有效成分的，并可將該有效成分單獨(dú)或使用其它藥學(xué)上允許的賦形劑、粘合劑、稀釋劑等載體，作成片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉末劑、注射劑、栓劑等劑型。
這些制劑可用公知的方法制造。例如作成口服劑時(shí)，可通過(guò)將淀粉、甘露醇、乳糖等賦形劑；羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素等的粘合劑；結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素鈣等的崩解劑；滑石、硬脂酸鎂等的潤(rùn)滑劑；輕質(zhì)無(wú)水硅酸等的流動(dòng)性改善劑等與用通式(I)表示的化合物適當(dāng)組合而制備。
本發(fā)明的藥物組合物可通過(guò)經(jīng)口或非經(jīng)口給藥。
本發(fā)明的藥物組合物的給藥量，根據(jù)患者的體重、年齡、性別、癥狀等而不同，但作為用通式(I)表示的化合物，一般成人是1日1～1000mg、優(yōu)選的是5～200mg，分1～3次給藥。
對(duì)于本發(fā)明的用通式(I)表示的化合物的ACAT抑制作用等用下述實(shí)驗(yàn)例進(jìn)行試驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)例1ACAT抑制作用從用含1％膽固醇的食物飼養(yǎng)8周的兔子的胸部大動(dòng)脈通過(guò)常法配制微粒體，在0.15M磷酸鹽緩沖液(pH7.4)中懸浮，作成酶溶液。從正常喂食的兔子小腸配制小腸的酶溶液。ACAT阻礙活性的測(cè)定，可將J.G.Hider(J.Lipid Res.，24，1127-1134，1983)的方法改進(jìn)進(jìn)行。即，向含有14C-油酰基-CoA(40μM、60000dpm)及牛血清白蛋白(2.4mg/ml)的0.15M磷酸鹽緩沖液(pH7.4)88μl中，加入溶解在二甲基甲酰胺(DMSO)的試驗(yàn)化合物2μl，在37℃下，培養(yǎng)5分鐘。在該液體中加入酶溶液10μl，在37℃下，反應(yīng)5分鐘(對(duì)于小腸，是3分鐘)后，加入氯仿/甲醇(2/1)3ml及0.04N鹽酸0.5ml，終止反應(yīng)，萃出脂質(zhì)。將溶劑層濃縮干涸后，殘余物溶解在己烷中，在TLC板(Merck社制)上進(jìn)行點(diǎn)樣。以己烷∶乙醚∶醋酸(75∶25∶1)進(jìn)行展開。用BAS2000(富士膠片社制)測(cè)定生成的膽固醇酯級(jí)分的放射活性、并從與只添加DMSO的對(duì)照的對(duì)比計(jì)算求出IC50值。其結(jié)果如表20所示。
表20<

>*在該表中，“A”表示血管壁，“B”表示小腸。
**對(duì)照5的化合物對(duì)應(yīng)于日本專利申請(qǐng)No.9-88660的實(shí)施例8公開的化合物。實(shí)驗(yàn)例2J774細(xì)胞及HepG2細(xì)胞的ACAT抑制作用(抗泡沫化作用)將J774細(xì)胞或HepG2細(xì)胞接種在24孔的板上，J774細(xì)胞使用DMEM，HepG細(xì)胞使用MEM培養(yǎng)液(分別含有10％的牛胎兒血清)。在37℃下，在5％CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)。用含有10μg/ml的25-OH膽固醇及樣品的各培養(yǎng)液0.5ml將培養(yǎng)基置換后，進(jìn)而培養(yǎng)18小時(shí)。除去培養(yǎng)基，用PBS洗滌2次后，用1.5ml的己烷∶異丙醇(3∶2)萃取、濃縮干涸。將萃取物溶解在0.2ml的含有10％Triton X-100的異丙醇中，分別用和光試驗(yàn)用膽固醇E(和光純藥工業(yè))、和光試驗(yàn)用游離膽固醇E(和光純藥工業(yè))來(lái)測(cè)定總膽固醇(TC)及游離膽固醇(FC)。將細(xì)胞的萃取殘?jiān)?7℃溶解在0.25ml的2NNaOH中30分鐘，用BCA蛋白測(cè)定試劑(Pierce)測(cè)定蛋白量。從TC和FC的差算出每蛋白的膽固醇酯量，并從對(duì)比計(jì)算求出IC50值。其結(jié)果如表21所示。
表21

作為這些試驗(yàn)的對(duì)照化合物，用相同的方法對(duì)下述化合物進(jìn)行試驗(yàn)，其結(jié)果也表示在表20及表21中。
對(duì)照化合物(1)5-[2-(2-(4-氟苯基)乙基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2H-1-苯并吡喃-6-基]氧基-2，2-二甲基-N-(2，6-二異丙基苯基)戊酰胺(記載在WO92/09582中的化合物)對(duì)照化合物(2)(+)-(S)-2-[5-(3，5-二甲基吡唑-1-基)五亞磺?；鵠-4，5-二苯基咪唑(記載在歐洲專利第523941號(hào)的化合物)對(duì)照化合物(3)N-(2，2，5，5-四甲基-1，3-二噁烷-4-基羰基)-β-丙氨酸2(S)-[N′-(2，2-二甲基丙基)-N′-壬基酰脲]-1(S)-環(huán)己基酯(記載在歐洲專利第421441號(hào)中的化合物)對(duì)照化合物(4)[5-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基硫基)戊基]-N-庚基-2-苯并噁唑胺(記載在WO93/23392中的化合物)對(duì)照化合物(5)6-(苯并噁唑-2-基硫基)-N-(2，6-二異丙基苯基)壬酰胺(記載在特愿平9-88660號(hào)的實(shí)施例8的化合物)實(shí)驗(yàn)例3崩解試驗(yàn)將本發(fā)明化合物及作為對(duì)照的化合物如記載在以前申請(qǐng)的專利申請(qǐng)No.9-88660號(hào)(以下，稱為A)及專利申請(qǐng)No.9-90146號(hào)(以下，稱為B)的化合物懸浮在日本藥局處方的崩解試驗(yàn)第1液中，振蕩混合2小時(shí)后，在室溫下放置1小時(shí)，用0.45μm的膜過(guò)濾器過(guò)濾。測(cè)定該濾液和甲醇的等量混合液的吸光度，從預(yù)先求出的ε1％1cm值算出溶解度。其結(jié)果如表22所示。
作為對(duì)照化合物(5)～(8)，使用上述A及B中記載的以下化合物。
對(duì)照化合物(5)6-(苯并噁唑-2-基硫基)-N-(2，6-二異丙基苯基)壬酰胺(記載在A的實(shí)施例8中的化合物)對(duì)照化合物(6)6-(苯并噁唑-2-基硫基)-N-(2，6-二異丙基苯基)己酰胺(記載在A的實(shí)施例5中的化合物)對(duì)照化合物(7)6-[5-(N，N-二甲基氨基甲基)苯并噁唑-2-基硫基]-N-(2，6-二異丙基苯基)己酰胺(記載在B的實(shí)施例37中的化合物)對(duì)照化合物(8)6-[5-(N，N-二甲基氨基)苯并噁唑-2-基硫基]-N-(2，6-二異丙基苯基)己酰胺(記載在B的實(shí)施例38中的化合物)表22

實(shí)施例下面具體地說(shuō)明本發(fā)明的化合物，但本發(fā)明不受這些具體例的限制。實(shí)施例12-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺的制造
將碳酸鉀(2.35g，17mmol)加入到1-(2-羥基乙基)哌嗪(2.21g，17mmol)和2-溴-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺(用特愿平8-158743號(hào)的實(shí)施例1所述的方法合成)(5.07g，17mmol)的DMF(30ml)溶液中，在80℃下攪拌2小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)液、用醋酸乙酯萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層。用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。
得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(硅膠100g，展開溶劑為氨飽和甲醇∶氯仿＝1∶20)精制，得到的結(jié)晶用丙酮-己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到無(wú)色晶體狀的N-(2，6-二異丙基苯基)-2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺4.72g(收率80％)。
在該醇(300mg，0.86mmol)的THF(5ml)溶液中加入三乙胺(172mg，1.7mmol)及4-二甲基氨基吡啶(10mg，0.09mmol)。在冰冷浴及攪拌下，滴入甲磺酰氯(115mg，1.0mmol)、攪拌40分鐘。接著，進(jìn)一步加入三乙胺(172mg，1.7mmol)，在冰冷浴及攪拌下，滴入甲磺酰氯(115mg，1.0mmol)、攪拌20分鐘。用水稀釋反應(yīng)液后，用醋酸乙酯萃取。用水、碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層。用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。得到的殘?jiān)芙庠贒MF(7ml)中，加入2-巰基苯并噁唑(130mg，0.86mmol)、碳酸鉀(180mg，1.3mmol)和18-冠-6(21mg，0.08mmol)在80℃下攪拌1小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)液后，用醋酸乙酯萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層。用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。將該殘?jiān)?，用硅膠柱色譜(硅膠40g，展開溶劑為己烷∶丙酮＝5.1～10∶3)精制，得到的結(jié)晶用丙酮-己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到無(wú)色針狀晶體目的化合物326mg(收率79％)。
熔點(diǎn)161-163℃IR(KBr)cm-13318，3290，2961，1664，1495.1H-NMR(CDCl3)δ1.21(12H，d，J＝7.1Hz)，2.57-2.80(8H，m)，2.84(2H，t，J＝7.1Hz)，3.02(2H，sept，J＝7.1Hz)，3.22(2H，s)，3.49(2H，t，J＝7.1Hz)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz)，7.19(1H，d，J＝6.8Hz)，7.21-7.33(3H，m)，7.43(1H，m)，7.59(1H，m)，8.61(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)480(M+)，97(100).元素分析結(jié)果為C27H36N4O2S計(jì)算值C 67.47；H 7.55；N 11.66；S 6.67實(shí)測(cè)值C 67.47；H 7.52，N 11.58；S 6.65.實(shí)施例22-[4-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙基)哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺的制造除了使用2-巰基苯并噻唑代替2-巰基苯并噁唑之外，其他與實(shí)施例1相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色針狀晶體目的化合物。
熔點(diǎn)170-171℃IR(KBr)cm-13435，3311，3281，2961，1666，1500.
1H-NMR(d6-DMSO)δ1.14(12H，d，J＝7.1Hz)，2.58-2.66(8H，m)，2.77-2.82(2H，m)，3.06(2H，sept，J＝7.1Hz)，3.12(2H，s)，3.50(2H，t，J＝7.0Hz)，7.11(1H，d，J＝8.5Hz)，7.11(1H，d，J＝6.6Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.5，6.6Hz)，7.31(1H，td，J＝7.3，1.2Hz)，7.42(1H，td，J＝7.3，1.2Hz)，7.80(1H，ddd，J＝7.3，1.2，0.7Hz)，7.90(1H，ddd，J＝7.3，1.2，0.7Hz)，8.74(1H，br s).
EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)496(M+)，111(100).
元素分析結(jié)果為C27H36N4OS2計(jì)算值C 65.29；H 7.30；N 11.28；S 13.04.
實(shí)測(cè)值C 65.28；H 7.42，N 11.13；S 12.91.實(shí)施例32-[4-[2-(苯并咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺的制造除了使用2-巰基苯并咪唑代替2-巰基苯并噁唑之外，其他與實(shí)施例1相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色針狀晶體目的化合物。
熔點(diǎn)207℃(d)IR(KBr)cm-13432，3282，2961，1662，1500.
1H-NMR(d6-DMSO)δ1.14(12H，d，J＝6.8Hz)，2.57-2.65(8H，m)，2.73-2.78(2H，m)，3.05(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.12(2H，s)，3.40(2H，t，J＝7.0Hz)，7.07(2H，dd，J＝5.9，3.2Hz)，7.11(1H，d，J＝8.6Hz)，7.11(1H，d，J＝6.6Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.6，6.6Hz)，7.40(2H，dd，J＝5.9，3.2Hz)，8.74(1H，br s).
EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)479(M+)，316(100).
元素分析結(jié)果為C27H37N5OS計(jì)算值C 67.61；H 7.77；N 14.60；S 6.68.
實(shí)測(cè)值C 67.46；H 7.91，N 14.39；S 6.62.實(shí)施例42-[4-[2-(7-甲氧基羰基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺的制造除了使用2-巰基-7-甲氧基羰基苯并噁唑代替2-巰基苯并噁唑之外，其他與實(shí)施例1相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)159-161℃IR(KBr)cm-13436，3291，2959，1729，1657.
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，2.63-2.76(8H，m)，2.86(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.21(2H，s)，3.51(2H，t，J＝6.8Hz)，4.00(3H，s)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz)，7.18(1H，d，J＝7.1Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.3，7.1Hz)，7.35(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.88(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.60(1H，br s).
EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)538(M+)，317(100).
元素分析結(jié)果為C29H38N4O4S計(jì)算值C 64.66；H 7.11；N 10.40；S 5.95.
實(shí)測(cè)值C 64.65；H 7.12，N 10.27；S 5.95.實(shí)施例52-[4-[2-(4-甲氧基羰基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺的制造除了使用2-巰基-4-甲氧基羰基苯并噁唑代替2-巰基苯并噁唑之外，其他與實(shí)施例1相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)173-175℃IR(KBr)cm-13428，3278，2960，1710，1663.
1H-NMR(CDCl3)δ
1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，2.63-2.76(8H，m)，2.86(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.22(2H，s)，3.58(2H，t，J＝6.8Hz)，3.99(3H，s)，7.18(1H，d，J＝8.1Hz)，7.18(1H，d，J＝6.8Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.1，6.8Hz)，7.30(1H，t，J＝8.1Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.1，1.0Hz)，7.94(1H，dd，J＝8.1，1.0Hz)，8.61(1H，br s).
EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)538(M+)，317(100).
元素分析結(jié)果為C29H38N4O4S計(jì)算值C 64.66；H 7.11；N 10.40；S 5.95.
實(shí)測(cè)值C 64.63；H 7.24，N 10.34；S 5.91.實(shí)施例62-[4-[2-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺的制造除了使用2-巰基噁唑并[4，5-b]唑啶代替2-巰基苯并噁唑之外，其他與實(shí)施例1相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色針狀晶體目的化合物。
熔點(diǎn)153-154℃IR(KBr)cm-13433，3318，3293，2961，1667.1H-NMR(CDCl3)δ1.21(12H，d，J＝6.9Hz)，2.64-2.77(8H，m)，2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00(2H，sept，J＝6.9Hz)，3.22(2H，s)，3.56(2H，t，J＝6.8Hz)，7.18(1H，d，J＝8.6Hz)，7.18(1H，d，J＝6.6Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.6，6.6Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，8.45(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，8.60(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)481(M+)，126(100).元素分析結(jié)果為C26H35N5O2S計(jì)算值C 64.84；H 7.32；N 14.54；S 6.66.實(shí)測(cè)值C 64.84；H 7.42，N 14.33；S 6.65.實(shí)施例72-[4-[3-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺的制造在1-(3-羥基丙基)哌嗪(0.71g，5.0mmol)和2-溴-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺(1.49g，5.0mmol)的DMF(10ml)溶液中加入碳酸鉀(0.76g，5.5mmol)、在80℃下攪拌2小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)液后，用醋酸乙酯萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。
將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(硅膠30g，展開溶劑為氨飽和甲醇∶氯仿＝1∶20)精制，得到的結(jié)晶用醋酸乙酯-氯仿進(jìn)行重結(jié)晶，得到無(wú)色結(jié)晶的2-[4[(3-羥基丙基)哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺1.13g(收率63％)。
在該醇(444mg，1.22mmol)的THF(10ml)溶液中加入三乙胺(185mg，1.83mmol)及4-二甲基氨基吡啶(14mg，0.06mmol)。在冰冷浴及攪拌下，滴入甲磺酰氯(167mg，1.46mmol)、攪拌40分鐘。接著，進(jìn)一步加入三乙胺(185mg，1.83mmol)，在冰冷浴及攪拌下，滴入甲磺酰氯(167mg，1.46mmol)、攪拌30分鐘。用水稀釋反應(yīng)液后，用醋酸乙酯萃取。用水、碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。將得到的殘?jiān)芙庠贒MF(7ml)中，加入2-巰基苯并噁唑(151mg，1.0mmol)、碳酸鉀(166mg，1.2mmol)和18-冠-6(13mg，0.05mmol)，在80℃下攪拌1小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)液后，用醋酸乙酯萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。
用硅膠柱色譜(硅膠40g，展開溶劑為己烷∶丙酮＝5∶1～10∶3)精制該殘?jiān)?，得到的結(jié)晶用丙酮-己烷重結(jié)晶，得到無(wú)色結(jié)晶的目的化合物321mg(收率60％)。
熔點(diǎn)123-125℃IR(KBr)cm-13317，2959，1663，1499，1129.
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，2.04(2H，quint J＝6.8Hz)，2.46-2.80(8H，m)，2.54(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.22(2H，s)，3.37(2H，t，J＝6.8Hz)，7.18(1H，d，J＝8.1Hz)，7.18(1H，d，J＝6.8Hz)，7.20-7.32(3H，m)，7.43(1H，m)，7.59(1H，m)，8.62(1H，br s).
EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)494(M+)，290(100).
元素分析結(jié)果為C28H38N4O2S計(jì)算值C 67.98；H 7.74；N 11.33；S 6.48實(shí)測(cè)值C 67.84；H 7.78；N 11.22；S 6.43實(shí)施例82-[4-[3-(苯并噻唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺的制造除了使用2-巰基苯并噻唑代替2-巰基苯并噁唑之外，其他與實(shí)施例7相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色針狀晶體目的化合物。
熔點(diǎn)113-115℃IR(KBr)cm-13436，3299，2962，1661，1502.1H-NMR(CDCl3)δ1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，2.03(2H，quint，J＝7.1Hz)，2.51-2.58(6H，m)，2.73-2.77(4H，m)，3.01(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.22(2H，s)，3.41(2H，t，J＝7.1Hz)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz)，7.18(1H，d，J＝6.8Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.3，6.8Hz)，7.29(1H，td，J＝7.8，1.2Hz)，7.41(1H，td，J＝7.8，1.2Hz)，7.76(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.85(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.63(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)510(M+)，139(100).元素分析結(jié)果為C28H38N4OS2計(jì)算值C 65.85；H 7.50；N 10.97；S 12.55.實(shí)測(cè)值C 65.76；H 7.59，N 10.78；S 12.49.實(shí)施例92-[4-[3-(苯并咪唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺的制造除了使用2-巰基苯并咪唑代替2-巰基苯并噁唑之外，其他與實(shí)施例7相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色針狀晶體目的化合物。
熔點(diǎn)123-125℃IR(KBr)cm-13429，3273，2961，1659，1506.1H-NMR(d6-DMSO)δ1.13(12H，d，J＝6.8Hz)，1.90(2H，quint，J＝6.8Hz)，2.40-2.52(6H，m)，2.61-2.65(4H，m)，3.05(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.12(2H，s)，3.29(2H，t，J＝6.8Hz)，7.06-7.10(2H，m)7.12(2H，d，J＝7.6Hz)，7.22(1H，t，J＝7.6Hz)，7.38-7.42(2H，m)，8.76(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)493(M+)，139(100).實(shí)施例10
2-[4-[3-(7-甲氧基羰基苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺的制造除了使用2-巰基-7-甲氧基羰基苯并噁唑代替2-巰基苯并噁唑之外，其他與實(shí)施例7相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)135-136℃IR(KBr)cm-13429，3340，2961，1720，1663.1H-NMR(CDCl3)δ1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，2.07(2H，quint，J＝7.0Hz)，2.52-2.57(6H，m)，2.73-2.76(4H，m)，3.01(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.22(2H，s)，3.40(2H，t，J＝7.0Hz)，4.00(3H，s)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz)，7.18(1H，d，J＝7.1Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.3，7.1Hz)，7.35(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.88(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.63(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)552(M+，100).元素分析結(jié)果為C30H40N4O4S計(jì)算值C 65.19；H 7.29；N 10.14；S 5.80.實(shí)測(cè)值C 65.31；H 7.57，N 10.02；S 5.78.實(shí)施例112-[4-[3-(4-甲氧基羰基苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺的制造除了使用2-巰基-4-甲氧基羰基苯并噁唑代替2-巰基苯并噁唑之外，其他與實(shí)施例7相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到淺橙色結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)132-133℃IR(KBr)cm-13422，3239，2958，1717，1660.1H-NMR(CDCl3)δ1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，2.06(2H，quint，J＝7.0Hz)，2.52-2.57(6H，m)，2.74-2.77(4H，m)，3.01(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.23(2H，s)，3.45(2H，t，J＝7.0Hz)，4.00(3H，s)，7.18(1H，d，J＝8.1Hz)，7.19(1H，d，J＝6.8Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.1，6.8Hz)，7.30(1H，t，J＝7.8Hz)，7.62(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.94(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，8.64(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)552(M+，100).元素分析結(jié)果為C30H40N4O4S計(jì)算值C 65.19；H 7.29；N 10.14；S 5.80.實(shí)測(cè)值C 65.18；H 7.39，N 9.90；S 5.84.實(shí)施例122-[4-[3-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺的制造除了使用2-巰基噁唑并[4，5-b]吡啶代替2-巰基苯并噁唑之外，其他與實(shí)施例7相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色針狀晶體目的化合物。
熔點(diǎn)125-127℃IR(KBr)cm-13431，3241，2959，1664，1496.1H-NMR(CDCl3)δ1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，2.09(2H，quint，J＝7.2Hz)，2.52-2.59(6H，m)，2.73-2.77(4H，m)，3.01(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.22(2H，s)，3.44(2H，t，J＝7.2Hz)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz)7.18(1H，d，J＝6.6Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.1，5.1Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.3，6.6Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，8.45(1H，dd，J＝5.1，1.5Hz)，8.63(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)495(M+)，302(100).元素分析結(jié)果為C27H37N5O2S計(jì)算值C 65.42；H 7.52；N 14.13；S 6.47.實(shí)測(cè)值C 65.57；H 7.63，N 13.84；S 6.38.實(shí)施例132-[4-[3-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]高哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺的制造在3-羥基丙基-1-高哌嗪(158mg，1mmol)的乙腈(5ml)溶液中，加入碳酸鉀(152mg，1.1mmol)和2-溴-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺(298mg，1mmol)、在室溫下攪拌3小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，殘?jiān)么姿嵋阴ポ腿　Ｓ盟?、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑，得到的固形物用己烷-乙醚-丙酮進(jìn)行結(jié)晶化，得到淺紅色針狀晶體2-[4-(3-羥基丙基)高哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺327mg(收率87％)。
在該醇(130mg，0.34mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三乙胺(52mg，0.52mmol)和4-二甲基氨基吡啶(6mg，0.05mmol)，接著，在冰冷浴及攪拌下，慢慢地滴入甲磺酰氯(59mg，0.52mmol)。在室溫下攪拌30分鐘后，用醋酸乙酯萃取反應(yīng)液。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。
將得到的殘?jiān)芙庠贒MF(2ml)中，加入2-巰基苯并噁唑(51mg，0.34ml)、碳酸鉀(51mg，0.37mmol和18-冠-6(11mg，0.04mmol)，在80℃下攪拌2小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)液后，用醋酸乙酯萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑，用制備性薄層色譜(展開溶劑為己烷∶丙酮＝1∶1)精制，用己烷-丙酮進(jìn)行重結(jié)晶，得到無(wú)色針狀晶體目的化合物140mg(收率81％)。
熔點(diǎn)109-111℃IR(KBr)cm-13429，3275，1661，1500，1453.1H-NMR(CDCl3)δ1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，1.89(2H，quint，J＝5.8Hz)，2.00(2H，quint，J＝6.8Hz)，2.67(2H，t，J＝6.8Hz)，2.73-2.78(4H，m)，2.91-2.96(4H，m)，3.03(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.35(2H，s)，3.37(2H，t，J＝6.8Hz)，7.18(2H，d，J＝7.6Hz)，7.21-7.31(3H，m)，7.43(1H，m)，7.58(1H，m)，8.77(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)508(M+，100).元素分析結(jié)果為C29H40N4O2S計(jì)算值C 68.47；H 7.92；N 11.01；S 6.30實(shí)測(cè)值C 68.19；H 8.03；N 10.79；S 6.28.實(shí)施例142-[4-[3-(7-甲氧基羰基苯并噁唑-2-基硫基)丙基]高哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺的制造除了使用2-巰基-7-甲氧基羰基苯并噁唑代替2-巰基苯并噁唑之外，其他與實(shí)施例13相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色針狀晶體目的化合物。
熔點(diǎn)83-85℃IR(KBr)cm-13425，3250，1735，1719，1660.1H-NMR(CDCl3)δ1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，1.89(2H，quint，J＝5.8Hz)，2.02(2H，quint，J＝6.8Hz)，2.68(2H，t，J＝6.8Hz)，2.73-2.79(4H，m)，2.91-2.96(4H，m)，3.02(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.35(2H，s)，3.40(2H，t，J＝6.8Hz)，4.00(3H，s)7.18(2H，d，J＝7.6Hz)，7.28(1H，t，J＝7.6Hz)，7.34(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.87(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.77(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)566(M+)，153(100).元素分析結(jié)果為C31H42N4O4S計(jì)算值C 65.70；H 7.47；N 9.89；S 5.66.實(shí)測(cè)值C 65.81；H 7.56，N 9.79；S 5.65.實(shí)施例152-[4-[3-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫基)丙基]高哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺的制造除了使用2-巰基噁唑并[4，5-b]吡啶代替2-巰基苯并噁唑之外，其他與實(shí)施例13相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色針狀晶體目的化合物。
熔點(diǎn)73-75℃IR(KBr)cm-13435，3240，1660，1497，1403.1H-NMR(CDCl3)δ1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，1.87-1.95(2H，m)，2.01-2.10(2H，m)，2.67-2.73(2H，m)，2.75-2.82(4H，m)，2.92-2.96(4H，m)，3.03(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.36(2H，s)，3.43(2H，t，J＝6.8Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.0，5.0Hz)，7.18(2H，d，J＝7.6Hz)，7.28(1H，t，J＝7.6Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，8.45(1H，dd，J＝5.0，1.5Hz)，8.78(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)509(M+)，316(100).元素分析結(jié)果為C28H39N5O2S.0.2H2O計(jì)算值C 65.52；H 7.74；N 13.64；S 6.25.實(shí)測(cè)值C 65.52；H 7.71，N 13.44；S 6.31.實(shí)施例16N-[2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]乙基]-N′-(2，6-二異丙基苯基)-N-庚基尿素的制造在正庚胺(2.30g，20mmol)的THF(20ml)溶液中，在冰冷浴及攪拌下，滴入溴化乙酰溴(2.02g，10mmol)的THF(10ml)溶液，在0℃下攪拌1小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)液，在殘?jiān)屑尤胨?，用乙醚萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑，得到油狀的粗2-溴-N-庚基乙酰胺2.36g(收率99％)。
在該酰胺(2.36g，10mmol)和1-(2-羥基乙基)哌嗪(1.30g，10mmol)的乙腈(40ml)溶液中加入碳酸鉀(1.52g，11mmol)，在室溫下攪拌12小時(shí)。濃縮反應(yīng)液后，用醋酸乙酯萃取殘?jiān)?。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水碳酸鈉干燥后，蒸出溶劑，用硅膠柱色譜(硅膠75g、展開溶劑為氨飽和甲醇∶氯仿＝1∶20)精制得到的殘?jiān)?，得到無(wú)色油狀的N-庚基-2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺2.39g(收率83％)。
在該酰胺(1.69g，5.92mmol)的THF(40ml)溶液中，在冰冷浴及攪拌下，加入氫化鋰鋁(380mg，10mmol)，在室溫?cái)嚢?5分鐘后，加熱回流2小時(shí)。在冰冷浴及攪拌下，慢慢加入飽和氯化銨水溶液，直到使反應(yīng)液變白濁，用硅藻土過(guò)濾析出物，用無(wú)水碳酸鈉干燥濾液，蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(硅膠75g，展開溶劑為氨飽和甲醇∶氯仿＝1∶20)精制得到的殘?jiān)?，得到無(wú)色油狀的2-[4-(2-庚基氨基乙基)哌嗪-1-基]乙醇694mg(收率43％)。
在該氨基醇(271mg，1mmol)的氯仿(5ml)溶液中加入異氰酸2，6-二異丙基苯酯(204mg，1mmol)，攪拌15分鐘。濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱色譜(硅膠10g，展開溶劑為氨飽和甲醇∶氯仿＝3∶97)精制殘?jiān)?，得到的結(jié)晶用丙酮-己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到無(wú)色針狀晶體N′-(2，6-二異丙基苯基)-N-庚基-N-[2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]乙基]尿素340mg(收率71％)。
在該醇(338mg，0.71mmol)的THF(5ml)溶液中，加入三乙胺(93mg，0.92mmol)及4-二甲基氨基吡啶(9mg，0.07mmol)。在冰冷浴及攪拌下，滴入甲磺酰氯(89mg，0.78mmol)、攪拌30分鐘。接著，進(jìn)一步加入三乙胺(93mg，0.92mmol)，在冰冷浴及攪拌下，滴入甲磺酰氯(89mg，0.78mmol)、攪拌20分鐘。用水稀釋反應(yīng)液后，用醋酸乙酯萃取。用水、碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。
將得到的殘?jiān)芙獾紻MF(3ml)中，加入2-巰基苯并噁唑(91mg，0.6mmol)、碳酸鉀(104mg，0.75mmol)和18-冠-6(16mg，0.6mmol)，在80℃下攪拌1小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)液后，用醋酸乙酯萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(硅膠40g，展開溶劑為己烷∶丙酮＝5∶1～10∶3)精制該殘?jiān)玫降慕Y(jié)晶用丙酮-己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到無(wú)色針狀晶體目的化合物243mg(收率57％)。
熔點(diǎn)110-111℃IR(KBr)cm-13326，2956，1627，1498，1130.1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.1Hz)，1.14-1.36(22H，m)，2.39-2.61(8H，m)，2.63(2H，t，J＝5.1Hz)，2.69(2H，t，J＝6.8Hz)，3.16(2H，sept，J＝7.1Hz)，3.34(2H，t，J＝7.1Hz)，3.39(2H，t，J＝6.8Hz)，3.46(2H，t，J＝5.1Hz)，7.13(1H，d，J＝8.3Hz)，7.13(1H，d，J＝7.1Hz)，7.19-7.30(3H，m)，7.41(1H，dd，J＝7.6，1.4Hz)，7.56(1H，dd，J＝7.6，1.4Hz)，8.10(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)607(M+)，254(100).元素分析結(jié)果為C35H53N5O2S計(jì)算值C 69.15；H 8.79，N 11.52；S 5.27實(shí)測(cè)值C 69.27；H 8.93；N 11.29；S 5.32.實(shí)施例17N′-(2，6-二異丙基苯基)-N-庚基-N-[2-[4-[2-(7-甲氧基羰基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]乙基]尿素的制造除了使用7-甲氧基羰基-2-巰基苯并噁唑代替2-巰基苯并噁唑之外，其他與實(shí)施例16相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)125-126℃IR(KBr)cm-13425，3304，2957，1725，1628.1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.7Hz)，1.20(12H，d，J＝6.8Hz)，1.25-1.33(8H，m)，1.51-1.59(2H，m)，2.43-2.51(4H，m)，2.54-2.65(6H，m)，2.71(2H，t，J＝6.8Hz)，3.16(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.34(2H，t，J＝7.3Hz)，3.40-3.47(4H，m)，3.98(3H，s)，7.13(1H，d，J＝8.8Hz)，7.13(1H，d，J＝6.4Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.8，6.4Hz)，7.34(1H，t，J＝7.8Hz)，7.74(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.87(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.10(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)665(M+)，265(100).元素分析結(jié)果為C37H55N5O4S計(jì)算值C 66.73；H 8.32；N 10.52；S 4.81.實(shí)測(cè)值C 66.77；H 8.24，N 10.45；S 4.79.實(shí)施例18N′-(2，6-二異丙基苯基)-N-庚基-N-[2-[4-[2-(噁唑并[4，5-b]吡啶)-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]乙基]尿素的制造除了使用2-巰基噁唑并[4，5-b]吡啶代替2-巰基苯并噁唑之外，其他與實(shí)施例16相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)106-108℃IR(KBr)cm-13420，3331，2958，1628，1495.1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.9Hz)，1.20(12H，d，J＝6.9Hz)，1.26-1.33(8H，m)，1.53-1.59(2H，m)，2.43-2.51(4H，m)，2.55-2.66(6H，m)，2.73(2H，t，J＝6.7Hz)，3.16(2H，sept，J＝6.9Hz)，3.34(2H，t，J＝7.3Hz)，3.44-3.50(4H，m)，7.13(1H，d，J＝8.5Hz)，7.13(1H，d，J＝6.4Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.5，6.4Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，8.06(1H，br s)，8.44(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)608(M+)，188(100).元素分析結(jié)果為C34H52N6O2S計(jì)算值C 67.07；H 8.61；N 13.80；S 5.27.實(shí)測(cè)值C 67.06；H 8.52，N 13.66；S 5.27.實(shí)施例19N-[2-[4-[3-(7-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]乙基]-N′-(2，6-二異丙基苯基)-N-庚基尿素的制造在由實(shí)施例16得到的2-溴-N-庚基乙酰胺(3.30g，15mmol)和1-(3-羥基丙基)哌嗪(2.16g，15mmol)的乙腈(60ml)溶液中，加入碳酸鉀(2.49g，18mmol)，在室溫下攪拌15小時(shí)。濃縮反應(yīng)液后，用醋酸乙酯萃取殘余物。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水碳酸鈉干燥后，蒸出溶劑，用硅膠柱色譜(硅膠75g，展開溶劑為氨飽和甲醇∶氯仿＝1∶20)精制得到的殘?jiān)?，得到無(wú)色油狀的N-庚基-2-[4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基]乙酰胺4.38g(收率97％)。
在該酰胺(1.50g，5.0mmol)的THF(50ml)溶液中，在冰冷浴及攪拌下加入氫化鋰鋁(380mg，10mmol)，升溫到室溫，攪拌15分鐘后，加熱回流2小時(shí)。在冰冷浴及攪拌下，慢慢地加入飽和氯化銨水溶液直到反應(yīng)液變白濁，用硅藻土過(guò)濾析出物，用無(wú)水碳酸鈉干燥濾液后，蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(硅膠75g，展開溶劑為氨飽和甲醇∶氯仿＝1∶20)精制得到的殘?jiān)玫綗o(wú)色油狀的3-[4-(2-庚基氨基乙基)哌嗪-1-基]丙醇586mg(收率41％)。
在該氨基醇(586mg，2.05mmol)的氯仿(5ml)溶液中，加入異氰酸2，6-二異丙基苯酯(408mg，2mmol)，攪拌15分鐘。濃縮反應(yīng)液后，用硅膠柱色譜(硅膠20g、展開溶劑為氨飽和甲醇∶氯仿＝3∶97)精制殘?jiān)?，得到的結(jié)晶用丙酮-己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到無(wú)色針狀晶體N′-(2，6-二異丙基苯基)-N-庚基-N-[2-[4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基]乙基]尿素340mg(收率71％)。
在該醇(147mg，0.3mmol)的THF(3ml)溶液中，加入三乙胺(39mg，0.39mmol)及4-二甲基氨基吡啶(3.7mg，0.03mmol)。在冰冷浴及攪拌下、滴入甲磺酰氯(38mg，0.33mmol)，攪拌30分鐘。接著，進(jìn)一步加入三乙胺(39mg，0.39mmol)，在冰冷浴及攪拌下，滴入甲磺酰氯(38mg，0.33mmol)、攪拌30分鐘。用水稀釋反應(yīng)液后，用醋酸乙酯萃取。用水、碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。得到的殘?jiān)芙庠贒MF(3ml)中，加入2-巰基苯并噁唑(45mg，0.3mmol)、碳酸鉀(62mg，0.45mmol)和18-冠-6(8mg，0.03mmol)，在80℃下攪拌1小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)液后，用醋酸乙酯萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(硅膠25g，展開溶劑為己烷∶丙酮＝5∶1～5∶2)精制該殘?jiān)?，得到的結(jié)晶用乙醚-戊烷重結(jié)晶，得到無(wú)色結(jié)晶的目的化合物78mg(收率42％)。
熔點(diǎn)93-94℃IR(KBr)cm-13430，3313，2959，2931，1627，1502.1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.7Hz)，1.20(12H，d，J＝6.8Hz)，1.25-1.35(8H，m)，1.53-1.59(2H，m)，1.95(2H，quint，J＝7.0Hz)，2.34-2.42(6H，m)，2.54-2.66(6H，m)，3.16(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.31(2H，t，J＝7.0Hz)，3.34(2H，t，J＝7.0Hz)，3.46(2H，t，J＝5.0Hz)，7.13(1H，d，J＝8.5Hz)，7.13(1H，d，J＝6.8Hz)，7.20-7.31(3H，m)，7.42(1H，m)，7.57(1H，m)，8.17(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)621(M+)，188(100).元素分析結(jié)果為C36H55N5O2S計(jì)算值C 69.53；H 8.91；N 11.26實(shí)測(cè)值C 69.51；H 9.02；N 11.12.實(shí)施例20N′-(2，6-二異丙基苯基)-N-庚基-N-[2-[4-[3-(7-甲氧基羰基苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]乙基]尿素的制造除了使用7-甲氧基羰基-2-巰基苯并噁唑代替2-巰基苯并噁唑之外，其他與實(shí)施例19相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)97-99℃IR(KBr)cm-13428，3318，2958，1728，1628.1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.7Hz)，1.20(12H，d，J＝6.8Hz)，1.25-1.34(8H，m)，1.54-1.59(2H，m)，1.97(2H，quint，J＝7.1Hz)，2.35-2.43(6H，m)，2.55-2.66(6H，m)，3.16(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.33(2H，t，J＝7.1Hz)，3.34(2H，t，J＝7.1Hz)，3.34(2H，t，J＝4.9Hz)，3.99(3H，s)，7.13(1H，d，J＝8.8Hz)，7.13(1H，d，J＝6.6Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.8，6.6Hz)，7.14(1H，t，J＝7.8Hz)，7.75(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.87(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.17(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)476(M+-203)，97(100).元素分析結(jié)果為C38H57N5O4S計(jì)算值C 67.12；H 8.45；N 10.30.實(shí)測(cè)值C 66.90；H 8.48，N 10.12.實(shí)施例21N′-(2，6-二異丙基苯基)-N-庚基-N-[2-[4-[3-(噁唑并[4，5-b]吡啶)-2-基硫基]丙基]哌嗪-1-基]乙基]尿素的制造除了使用2-巰基噁唑并[4，5-b]吡啶代替2-巰基苯并噁唑之外，其他與實(shí)施例19相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)90-92℃IR(KBr)cm-13434，3310，2958，1626，1515.1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.20(12H，d，J＝6.8Hz)，1.25-1.34(8H，m)，1.54-1.59(2H，m)，1.98(2H，quint，J＝7.1Hz)，2.34-2.42(6H，m)，2.55-2.66(6H，m)，3.16(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.34(2H，t，J＝7.1Hz)，3.37(2H，t，J＝7.1Hz)，3.46(2H，t，J＝4.9Hz)，7.13(1H，d，J＝8.8Hz)，7.13(1H，d，J＝6.6Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.3，5.1Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.8，6.6Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，8.16(1H，br s)，8.46(1H，dd，J＝5.1，1.5Hz).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)622(M+)，98(100).元素分析結(jié)果為C35H54N6O2S計(jì)算值C 67.49；H 8.74；N 13.49.實(shí)測(cè)值C 67.36；H 8.76，N 13.25.實(shí)施例223-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)丙酰胺的制造在1-(2-羥基乙基)哌嗪(2.6mg，20mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中，在冰冷卻下加入二碳酸二叔丁酯(5.2g，24mmol)，攪拌3小時(shí)。濃縮反應(yīng)液后，用硅膠柱色譜(硅膠75g，展開溶劑為氯仿∶甲醇＝20∶1)精制得到的殘?jiān)玫綗o(wú)色針狀晶體1-叔丁氧基羰基-4-(2-羥基乙基)哌嗪5.5g(收率100％)。
在1-叔丁氧基羰基-4-(2-羥基乙基)哌嗪(1.15g，5mmol)的THF(20ml)溶液中，加入三乙胺(607mg，6mmol)、4-二甲基氨基吡啶(73mg，0.6mmol)。接著，在冰冷卻下慢慢滴入甲磺酰氯(687mg，6mmol)、攪拌30分鐘。過(guò)濾反應(yīng)液后，除去三乙胺鹽酸鹽，濃縮濾液。
在得到的殘?jiān)腄MF(30ml)溶液中，加入2-巰基苯并噁唑(756mg，5mmol)、碳酸鉀(760mg，5.5mmol)、18-冠-6(132mg，0.5mmol)，在80℃下攪拌2小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)液后，用醋酸乙酯萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(硅膠75g，展開溶劑為己烷∶丙酮＝8∶1)精制殘?jiān)?，得到的結(jié)晶用己烷-乙醚進(jìn)行重結(jié)晶，得到無(wú)色針狀晶體1-叔丁氧基羰基-4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪1.02g(收率56％)。
在該叔丁氧基羰基化合物(364mg，1mmol)中加入三氟醋酸(1.8ml)，攪拌5分鐘，濃縮反應(yīng)液。用乙醚進(jìn)行結(jié)晶化，得到1-[2(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)鹽492mg(收率100％)。
在2，6-二異丙基苯胺(1.77g，10mmol)的氯仿(30ml)溶液中，加入三乙胺(1.11g，11mmol)。接著，在冰冷卻下慢慢地滴入丙烯酰氯(905mg，10mmol)，攪拌1小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，用水稀釋后，用醋酸乙酯萃取。用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑，得到的結(jié)晶用己烷-乙醚進(jìn)行重結(jié)晶，得到無(wú)色針狀晶體N-(2，6-二異丙基苯基)丙烯酰胺1.9g(收率82％)。
在上面得到的1-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)鹽(344mg，0.7mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入三乙胺(142mg，1.4mmol)，然后加入N-(2，6-二異丙基苯基)丙烯酰胺(162mg，0.7mmol)，加熱回流3天。濃縮反應(yīng)液，用水稀釋后用醋酸乙酯萃取。用碳酸氫鈉水溶液、水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(硅膠25g，展開溶劑為己烷∶丙酮＝5∶1～1∶1)精制殘?jiān)?，得到的結(jié)晶用己烷-乙醚-丙酮重結(jié)晶，得到無(wú)色針狀晶體目的化合物165mg(收率48％)。
熔點(diǎn)125-127℃IR(KBr)cm-13433，3253，1647，1500，1455.1H-NMR(d6-DMSO)δ1.12(12H，d，J＝6.8Hz)，2.40-2.55(10H，m)，2.65(2H，t，J＝6.8Hz)，2.76(2H，t，J＝6.8Hz)，3.13(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.46(2H，t，J＝6.8Hz)，7.10(2H，d，J＝7.8Hz)，7.20(1H，t，J＝7.8Hz)，7.25-7.32(2H，m)，7.54-7.59(2H，m)，8.88(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)494(M+)，344(100).元素分析結(jié)果為C28H38N4O2S計(jì)算值C 67.98；H 7.74；N 11.33；S 6.48實(shí)測(cè)值C 68.05；H 7.69；N 11.23；S 6.45.實(shí)施例233-[4-[3-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)丙酰胺的制造除了使用1-(3-羥基丙基)哌嗪代替1-(2-羥基乙基)哌嗪之外，其他與實(shí)施例22相同地反應(yīng)、處理，得到無(wú)色針狀晶體目的化合物。
熔點(diǎn)93-95℃IR(KBr)cm-13418，3229，1645，1504，1454.1H-NMR(d6-DMSO)δ1.12(12H，d，J＝6.8Hz)，1.95(2H，quint，J＝6.8Hz)，2.40-2.51(12H，m)，2.67(2H，t，J＝6.8Hz)，3.13(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.36(2H，t，J＝6.8Hz)，7.10(2H，d，J＝7.6Hz)，7.20(1H，t，J＝7.6Hz)，7.25-7.33(2H，m)，7.54-7.59(2H，m)，8.90(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)508(M+，100).元素分析結(jié)果為C29H40N4O2S計(jì)算值C 68.47；H 7.92；N 11.01；S 6.30.實(shí)測(cè)值C 68.51；H 7.90，N 10.85；S 6.30.實(shí)施例242-[4[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺的制造在N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-吡啶-3-基]-2-溴乙酰胺(按照美國(guó)專利5,583,147號(hào)所述的方法合成)(130mg，0.40mmol)的DMF(2.5ml)溶液中，加入1-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)鹽(199mg，0.40mmol)、碳酸鉀(224mg，1.62mmol)和18-冠-6(53mg，0.20mmol)。在80℃下攪拌4小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)液后，用醋酸乙酯萃取。用水洗有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸出溶劑。用制備性薄層色譜(展開溶劑為氯仿∶甲醇＝20∶1)精制殘?jiān)?，得到的結(jié)晶用醋酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到無(wú)色針狀晶體目的化合物169mg(收率83％)。
熔點(diǎn)140-141℃IR(KBr)cm-13440，3308，2824，1695，1480.1H-NMR(d6-DMSO)δ2.34(3H，s)，2.36(3H，s)，2.38(3H，s)，2.50-2.58(8H，m)，2.72(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00(2H，s)，3.40(2H，t，J＝6.8Hz)，6.80(1H，s)，7.19-7.26(2H，m)，7.46-7.54(2H，m)，8.66(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)504(M+)，179(100).元素分析結(jié)果為C23H29N5O2S3計(jì)算值C 54.85；H 5.80；N 13.90實(shí)測(cè)值C 54.92；H 5.83；N 13.64.實(shí)施例25N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-[4-[2-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]乙酰胺的制造除了使用1-[2-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)鹽代替1-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)鹽之外，其他與實(shí)施例24相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色非晶體的目的化合物。IR(KBr)cm-13448，3274，2816，1699，1493.1H-NMR(d6-DMSO)δ2.47(3H，s)，2.49(3H，s)，2.50(3H，s)，2.64-2.72(8H，m)，2.87(2H，t，J＝6.7Hz)，3.13(2H，s)，3.58(2H，t，J＝6.7Hz)，6.93(1H，s)，7.34(1H，dt，J＝8.1，4.9Hz)，8.01(1H，dt，J＝8.1，1.5Hz)，8.46(1H，dt，J＝4.9，1.5Hz)，8.81(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)503(M+)，97(100).元素分析結(jié)果為C22H28N6O2S3計(jì)算值C 52.36；H 5.59；N 16.65.實(shí)測(cè)值C 52.34；H 5.73，N 16.39.實(shí)施例26N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-[4-[2-(7-甲氧基羰基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]乙酰胺的制造除了使用1-[2-(7-甲氧基羰基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)鹽代替1-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)鹽之外，其他與實(shí)施例24相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色結(jié)晶體目的化合物。
熔點(diǎn)125-127℃IR(KBr)cm-13434，3303，1724，1702，1482.1H-NMR(CDCl3)δ2.42(3H，s)，2.50(3H，s)，2.52(3H，s)，2.63-2.85(8H，m)，2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，3.20(2H，s)，3.52(2H，t，J＝6.8Hz)，4.00(3H，s)，6.67(1H，s)，7.35(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.88(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.55(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)561(M+)，334(100).元素分析結(jié)果為C25H31N5O4S3計(jì)算值C 53.46；H 5.56；N 12.47.實(shí)測(cè)值C 53.41；H 5.49，N 12.32.實(shí)施例273-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]丙酰胺的制造除了使用3-氨基-2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基吡啶代替2，6-二異丙基苯胺之外，其他與實(shí)施例22相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色粉末晶體目的化合物。
熔點(diǎn)110-112℃IR(KBr)cm-13439，3242，2814，1648，1500.1H-NMR(CDCl3)δ1.54-1.64(2H，m)，2.40(3H，s)，2.50(3H，s)，2.51(3H，s)，2.46-2.82(12H，m)，3.47(2H，t，J＝6.8Hz)，6.65(1H，s)，7.21-7.30(2H，m)，7.42(1H，dd，J＝7.6，1.0Hz)，7.57(1H，dd，J＝7.0，0.8Hz)，10.35(1H，br s).元素分析結(jié)果為C24H31N5O2S3計(jì)算值C 55.68；H 6.04；N 13.53.實(shí)測(cè)值C 55.76；H 5.99，N 13.39.實(shí)施例282-[4-[3-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺的制造除了使用1-[3-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪·二(三氟醋酸)代替1-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)鹽，其他與實(shí)施例24相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色粉末晶體目的化合物。
熔點(diǎn)160-161℃IR(KBr)cm-13441，3312，2809，1699，1482.1H-NMR(d6-DMSO)δ1.89(2H，t，J＝7.1Hz)，2.33(3H，s)，2.36(3H，s)，2.38(3H，s)，2.39-2.45(6H，m)，2.54-2.60(4H，m)，3.01(2H，s)，3.29(2H，t，J＝7.1Hz)，6.80(1H，s)，7.19-7.25(2H，m)，7.48-7.52(2H，m)，8.67(1H，br s).元素分析結(jié)果為C24H31N5O2S3計(jì)算值C 55.68；H 6.04；N 13.53.實(shí)測(cè)值C 55.83；H 6.10，N 13.17.實(shí)施例29N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-[4-[3-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]乙酰胺的制造除了使用1-[3-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫基)丙基]哌嗪·二(三氟醋酸)鹽代替1-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)鹽之外，其他與實(shí)施例24相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色粉末晶體目的化合物。
熔點(diǎn)79-82℃IR(KBr)cm-13433，3291，2818，1701，1493.1H-NMR(CDCl3)δ2.07-2.17(2H，m)，2.42(3H，s)，2.49(3H，s)，2.52(3H，br s)，2.52-2.66(8H，m)，2.72-2.87(2H，m)，3.22(2H，s)，3.44(2H，t，J＝7.1Hz)，6.67(1H，s)，7.18(1H，dd，J＝8.1，5.1Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，8.46(1H，dd，J＝5.1，1.5Hz)，8.54(1H，br s).實(shí)施例30N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-[4-[3-(7-甲氧基羰基苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]乙酰胺的制造除了使用1-[3-(7-甲氧基羰基苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪·二(三氟醋酸)鹽代替1-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)鹽之外，其他與實(shí)施例24相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色粉末晶體目的化合物。
熔點(diǎn)76-79℃IR(KBr)cm-13430，3305，2819，1725，1694.1H-NMR(d6-DMSO)δ1.97-2.04(2H，m)，2.42(3H，s)，2.44(3H，s)，2.46(3H，s)，2.48-2.53(6H，m)，2.61-2.69(4H，m)，3.06-3.11(2H，m)，3.41(2H，t，J＝7.1Hz)，3.95(3H，s)，6.89(1H，s)，7.43(1H，t，J＝7.8Hz)，7.81(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.84(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.72(1H，br s).元素分析結(jié)果為C26H33N5O4S3計(jì)算值C 54.24；H 5.78；N 12.16.實(shí)測(cè)值C 54.44；H 6.01，N 11.79.實(shí)施例312-[4-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺的制造除了使用1-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)鹽代替1-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)鹽之外，其他與實(shí)施例24相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色粉末晶體目的化合物。
熔點(diǎn)136-139℃IR(KBr)cm-13444，2923，1696，1480，1427.1H-NMR(d6-CDCl3)δ2.42(3H，s)，2.50(3H，s)，2.52(3H，s)，2.60-2.96(10H，m)，3.18-3.27(2H，m)，3.48-3.65(2H，m)，6.67(1H，s)，7.30(1H，m)，7.41(1H，m)，7.75(1H，d，J＝8.1Hz)，7.84(1H，d，J＝8.1Hz)，8.53(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)519(M+)，352(100).元素分析結(jié)果為C23H29N5OS4計(jì)算值C 53.15；H 5.62；N 13.47；S 24.67.實(shí)測(cè)值C 53.17；H 5.67，N 13.24；S 24.52.實(shí)施例322-[4-[2-(苯并咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺·二鹽酸鹽的制造除了使用1-[2-(苯并咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)鹽代替1-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)鹽之外，其他與實(shí)施例24相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，使得到的2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺進(jìn)行進(jìn)一步反應(yīng)和處理，制備成二鹽酸鹽，得到無(wú)色粉末晶體目的化合物。
熔點(diǎn)214-218℃IR(KBr)cm-13240，2923，1679，1485，1438.1H-NMR(d6-DMSO)δ2.40(3H，s)，2.41(3H，s)，2.45(3H，s)，3.00-3.81(15H，m)，6.93(1H，s)，7.13-7.23(2H，m)，7.46-7.57(2H，m)，9.65(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)519(M+)，352(100).實(shí)施例33N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-3-[4-[3-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]丙酰胺·二鹽酸鹽的制造在3-氨基-2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基吡啶(500mg，2.50mmol)的THF(10ml)溶液中，加入三乙胺(277mg，2.75mmol)。接著，在冰冷卻下，慢慢地滴入丙烯酰氯(225mg，2.50mmol)的THF(3ml)溶液，攪拌14小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)液后，用醋酸乙酯萃取。用氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑，得到的結(jié)晶用氯仿-醋酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到無(wú)色粉末晶體N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]丙烯酰胺276mg(收率44％)。
在1-[3-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫基)丙基]哌嗪·二(三氟醋酸)鹽(199mg，0.39mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入三乙胺(79mg，0.78mmol)，并加入以上制得的N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]丙烯酰胺(100mg，0.39mmol)，加熱回流4天。濃縮反應(yīng)液，用水稀釋后，用醋酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(展開溶劑為氯仿∶甲醇＝20∶1)精制殘?jiān)?，得到N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-3-[4-[3-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]丙酰胺。將得到的結(jié)晶制備成二鹽酸鹽，得到無(wú)色粉末晶體目的化合物193mg(收率81％)。
熔點(diǎn)224-227℃IR(KBr)cm-13413，2922，2424，1683，1404.1H-NMR(CD3OD)δ2.38-2.47(2H，m)，2.57(3H，s)，2.63(3H，s)，2.64(3H，s)，3.05(2H，t，J＝7.1Hz)，3.42(2H，t，J＝7.1Hz)，3.47-3.74(12H，m)，7.24(1H，s)，7.40(1H，dd，J＝8.2，5.1Hz)，8.04(1H，dd，J＝8.2，1.3Hz)，8.44(2H，dd，J＝5.1，1.3Hz).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)532(M+)，55(100).實(shí)施例342-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(乙基硫基)-6-甲基-3-吡啶]乙酰胺的制造在乙醇鈉(1.27g，25mmol)的乙醇(50ml)溶液中，在冰冷卻下滴入乙硫醇(1.55g，25mmol)，攪拌30分鐘。冰冷卻下，慢慢地滴入2，4-二氯-6-甲基-3-硝基吡啶(2.1g，10mmol)的DMF(40ml)溶液。攪拌2小時(shí)后，用醋酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑，得到黃色針狀晶體2，4-雙(乙基硫基)-6-甲基-3-硝基吡啶2.45g(收率95％)。將該硝基吡啶(775mg，3mmol)溶解在醋酸(30ml)和濃鹽酸(1.5ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下慢慢加入鋅(4g，60mmol)。攪拌10分鐘后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，用氫氧化鈉水溶液中和濾液后，用醋酸乙酯萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑，得到黃色油狀的3-氨基-2，4-雙(乙基硫基)-6-甲基吡啶590mg(收率86％)。在該氨基吡啶(590mg，2.6mmol)的THF(10ml)溶液中，加入三乙胺(304mg，3mmol)，接著，在冰冷卻下慢慢地滴入溴代乙酰溴(606mg，3mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液后，用硅膠柱色譜(硅膠60g，展開溶劑為己烷∶丙酮＝10∶1→5∶1)精制殘?jiān)?，得到淺褐色針狀晶體2-溴-N-[2，4-雙(乙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺410mg(收率45％)。在該酰胺(105mg，0.3mmol)和1-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)鹽(147mg，0.3mmol)的乙腈(8ml)溶液中加入碳酸鉀(166mg，1.2mmol)，在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用醋酸乙酯萃取，用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(硅膠25g，展開溶劑為己烷∶丙酮＝3∶1→氯仿∶甲醇＝20∶1)精制殘?jiān)?，用丙?己烷將得到的粗結(jié)晶進(jìn)行重結(jié)晶，得到無(wú)色結(jié)晶的目的化合物140mg(收率88％)。
熔點(diǎn)108-109℃IR(KBr)cm-13433，3304，1697 1500，1482.1H-NMR(d6-DMSO)δ1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，2.47(3H，s)，2.64-2.70(4H，m)，2.74-2.81(4H，m)，2.85(2H，t，J＝6.8Hz)，2.93(2H，q，J＝7.3Hz)，3.16(2H，q，J＝7.3Hz)，3.20(2H，s)，3.49(2H，t，J＝6.8Hz)，6.70(1H，s)，7.22-7.30(2H，m)，7.44(1H，m)，7.59(1H，m)，8.53(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)531(M+)，381(100).元素分析結(jié)果為C25H33N5O2S3計(jì)算值C 56.47；H 6.25；N 13.17；S 18.09實(shí)測(cè)值C 56.73；H 6.23；N 13.08；S 18.20.實(shí)施例352-[4-[2-(7-甲氧基羰基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(乙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺的制造除了使用1-[2-(7-甲氧基羰基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)鹽代替1-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)鹽之外，其他與實(shí)施例34相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)118-119℃IR(KBr)cm-13424，3350，1718，1505.1H-NMR(CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.4Hz)，1.36(3H，t，J＝7.4Hz)，2.47(3H，s)，2.66-2.70(4H，m)，2.74-2.78(4H，m)，2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，2.93(2H，q，J＝7.4Hz)，3.15(2H，q，J＝7.4Hz)，3.19(2H，s)3.52(2H，t，J＝6.8Hz)，4.00(3H，s)，6.70(1H，s)，7.34(1H，dd，J＝8.1，7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.1，1.2Hz)，7.88(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.53(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)589(M+)，380(100).元素分析結(jié)果為C27H35N5O4S3計(jì)算值C 54.99；H 5.98；N 11.87；S 16.31.實(shí)測(cè)值C 54.98；H 5.96，N 11.75；S 16.26.實(shí)施例362-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(異丙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺·二鹽酸鹽的制造在異丙醇鈉(2.05g，25mmol)的2-丙醇(50ml)溶液中，在冰冷卻下滴入2-丙硫醇(1.90g，25mmol)，攪拌30分鐘。在冰冷卻下慢慢地滴入2，4-二氯-6-甲基-3-硝基吡啶(2.07g，10mmol)的DMF(40ml)溶液。攪拌2小時(shí)后，用醋酸乙酯萃取反應(yīng)混合液。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑，得到黃色針狀晶體2，4-雙(異丙基硫基)-6-甲基-3-硝基吡啶2.77g(收率97％)。將該硝基吡啶(1.08g，3.77mmol)溶解在醋酸(35ml)和濃鹽酸(1.6ml)的混合溶劑中，在冰冷卻下慢慢加入鋅(2.96g，45.25mmol)。攪拌1小時(shí)后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，用碳酸氫鈉水溶液中和濾液，用氯仿萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，蒸出溶劑，用硅膠柱色譜(展開溶劑為己烷∶醋酸乙酯＝30∶1→10∶1)精制得到的殘?jiān)?，得到黃色油狀的3-氨基-2，4-雙(異丙基硫基)-6-甲基吡啶774mg(收率80％)。
在該氨基吡啶(774mg，3.02mmol)的THF(10ml)溶液中加入三乙胺(336mg，3.32mmol)，接著，在冰冷卻下慢慢地滴入溴代乙酰溴(732mg，3.62mmol)，攪拌17小時(shí)，過(guò)濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液后，用硅膠柱色譜(展開溶劑為己烷∶醋酸乙酯＝10∶1)精制殘?jiān)?，得到無(wú)色粉末晶體N-[2，4-雙(異丙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-溴代乙酰胺595mg(收率52％)。
此后，除了使用N-[2，4-雙(異丙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-溴代乙酰胺代替N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-溴代乙酰胺之外，其他與實(shí)施例24相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，并將得到的2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(異丙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺制備成二鹽酸鹽，得到無(wú)色粉末晶體目的化合物。
熔點(diǎn)159-164℃IR(KBr)cm-13421，2965，1695，1502，1454.1H-NMR(d6-DMSO)δ1.29-1.35(12H，m)，2.46(3H，s)，2.93-3.33(12H，m)，3.52(2H，t，J＝7.0Hz)，3.61(1H，m)，3.94(1H，m)，7.00(1H，m)，7.30-7.35(2H，m)，7.57-7.63(2H，m)，8.16(1H，s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)559(M+)，125(100).實(shí)施例372-[4-[2-(苯并咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(異丙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺的制造按照實(shí)施例22，使用2-巰基苯并咪唑代替2-巰基苯并噁唑，得到無(wú)色粉末晶體1-[2-(苯并咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)鹽。
在得到的1-[2-(苯并咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)鹽(160mg，0.27mmol)和N-[2，4-雙(異丙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-溴代乙酰胺(100mg，0.27mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入碳酸鉀(146mg，1.08mmol)，在室溫下攪拌3小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)液后，用醋酸乙酯萃取。用氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(展開溶劑為氯仿∶甲醇＝20∶1)精制殘?jiān)?，用乙?己烷將得到的結(jié)晶進(jìn)行重結(jié)晶，得到無(wú)色粉末晶體目的化合物104mg(收率70％)。
熔點(diǎn)186-188℃IR(KBr)cm-13197，2963，2816，1660，1518，1491.1H-NMR(CDCl3)δ1.35(6H，d，J＝6.8Hz)，1.36(6H，d，J＝6.8Hz)，2.47(3H，s)，2.88-3.05(8H，m)，3.07(2H，t，J＝5.4Hz)，3.30(2H，t，J＝5.4Hz)，3.34(2H，s)，3.51(1H，sept，J＝6.8Hz)，4.04(1H，sept，J＝6.8Hz)，6.76(1H，s)，7.19-7.23(2H，m)，7.51-7.56(2H，m)，8.34(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)558(M+)，125(100).實(shí)施例382-[4-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(異丙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺·二鹽酸鹽的制造除了使用2-巰基苯并噻唑代替2-巰基苯并咪唑之外，其他與實(shí)施例37相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色粉末晶體目的化合物。
熔點(diǎn)139-142℃IR(KBr)cm-13424，2962，1690，1456，1428.1H-NMR(d6-DMSO)δ1.31(6H，d，J＝6.6Hz)，1.34(6H，d，J＝6.6Hz)，2.45(3H，s)，3.05-3.37(10H，m)，3.46-3.52(2H，m)，3.61(1H，sept，J＝6.6Hz)，3.74(2H，t，J＝7.2Hz)，3.93(1H，sept，J＝6.6Hz)，6.99(1H，s)，7.37(1H，m)，7.47(1H，m)，7.86(1H，d，J＝8.4Hz)，7.96(1H，d，J＝7.8Hz)，8.53(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)575(M+)，125(100).實(shí)施例39N-[2，4-雙(異丙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-[4-[2-(7-甲氧基羰基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]乙酰胺的制造除了使用7-甲氧基羰基-2-巰基苯并噁唑代替2-巰基苯并咪唑之外，其他與實(shí)施例37相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色非晶體的目的化合物。
熔點(diǎn)60-63℃IR(KBr)cm-13302，2960，1726，1702，1482.1H-NMR(CDCl3)δ1.35(6H，d，J＝6.6Hz)，1.36(6H，d，J＝6.6Hz)，2.46(3H，s)，2.62-2.93(10H，m)，3.14-3.24(2H，m)，3.46-3.57(2H，m)，3.96-4.06(2H，m)，4.00(3H，s)，6.76(1H，s)，7.35(1H，m)，7.76(1H，d，J＝7.8Hz)，7.88(1H，d，J＝7.5Hz)，8.50(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)617(M+)，334(100).元素分析結(jié)果為C29H39N5O4S3計(jì)算值C 56.38；H 6.36；N 11.34；S 15.57.實(shí)測(cè)值C 56.30；H 6.25，N 11.21；S 15.50.實(shí)施例40N-[2，4-雙(異丙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-[4-[2-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]乙酰胺·二鹽酸鹽的制造除了使用2-巰基噁唑并[4，5-b]吡啶代替2-巰基苯并咪唑之外，其他與實(shí)施例37相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到淺黃色粉末狀的目的化合物。
熔點(diǎn)170-172℃IR(KBr)cm-13416，2967，1699，1615，1496.1H-NMR(d6-DMSO)δ1.31(6H，d，J＝6.7Hz)，1.34(6H，d，J＝6.7Hz)，2.45(3H，s)，3.00-3.38(10H，m)，3.56-3.65(3H，m)，3.74(2H，t，J＝7.1Hz)，3.94(1H，sept，J＝6.7Hz)，6.99(1H，s)，7.33(1H，dd，J＝8.0，4.9Hz)，8.00(1H，dd，J＝8.0，1.4Hz)，8.44(1H，dd，J＝4.9，1.4Hz)，9.30(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)560(M+)，277(100).實(shí)施例412-[4-[3-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(異丙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺·二鹽酸鹽的制造
在1-[3-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪·二(三氟醋酸)鹽(110mg，0.22mmol)和N-[2，4-雙(異丙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-溴代乙酰胺(82mg，0.22mmol)的乙腈(4ml)溶液中加入碳酸鉀(120mg，0.88mmol)，攪拌3小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)液后，用醋酸乙酯萃取。用氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。用制備性薄層色譜(展開溶劑為氯仿∶甲醇＝20∶1)精制殘?jiān)?，將得到?-[4-[3-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(異丙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺制備成二鹽酸鹽，得到無(wú)色粉末晶體目的化合物71mg(收率51％)。
熔點(diǎn)178-181℃IR(KBr)cm-13424，2964，1691，1499，1454.1H-NMR(d6-DMSO)δ1.22(6H，d，J＝6.6Hz)，1.25(6H，d，J＝6.6Hz)，2.17-2.25(2H，m)，2.37(3H，s)，2.83-3.30(12H，m)，3.38(2H，t，J＝7.1Hz)，3.51(1H，sept，J＝6.6Hz)，3.84(1H，sept，J＝6.6Hz)，6.90(1H，s)，7.21-7.28(2H，m)，7.49-7.54(2H，m)，8.94(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)573(M+)，111(100).實(shí)施例422-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2-甲基硫基-3-吡啶基)乙酰胺·二鹽酸鹽的制造在3-氨基-2-(甲基硫基)吡啶(248mg，1.77mmol)的THF(5ml)溶液中加入三乙胺(197mg，1.95mmol)，接著，在冰冷卻下滴入溴代乙酰溴(428mg，2.12mmol)的THF(1ml)溶液，攪拌17小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)液后，用醋酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(展開溶劑為己烷∶醋酸乙酯＝5∶1)精制殘?jiān)玫綗o(wú)色粉末晶體N-(2-甲基硫基-3-吡啶基)-2-溴代乙酰胺104mg(收率22％)。
在1-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)鹽(190mg，0.39mmol)和N-(2-甲基硫基-3-吡啶基)-2-溴代乙酰胺(101mg，0.39mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入碳酸鉀(214mg，1.55mmol)，攪拌3小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)液后，用醋酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。用制備性薄層色譜(展開溶劑為氯仿∶甲醇＝20∶1)精制殘?jiān)?，得?-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2-甲基硫基-3-吡啶基)乙酰胺147mg(收率74％)。得到的結(jié)晶制備成二鹽酸鹽，得到無(wú)色粉末晶體目的化合物。
熔點(diǎn)186-189℃IR(KBr)cm-13424，2926，2553，1702，1504，1453.1H-NMR(CD3OD)δ2.65(3H，s)，3.26-3.37(5H，m)，3.60-3.80(7H，m)，3.79(2H，s)，7.31-7.38(3H，m)，7.55(1H，m)，7.61(1H，m)，8.13(1H，m)，8.38(1H，m).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)443(M+)，125(100).實(shí)施例432-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2-甲基-6-甲基硫基-3-吡啶基)乙酰胺的制造除了使用3-氨基-2-甲基-6-(甲基硫基)吡啶代替3-氨基-2-(甲基硫基)吡啶之外，其他與實(shí)施例42相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色粉末晶體目的化合物。
熔點(diǎn)116-117℃IR(KBr)cm-13265，2944，1670，1497，1453.1H-NMR(CDCl3)δ2.49(3H，s)，2.54(3H，s)，2.60-2.80(8H，s)，2.82-2.95(8H，m)，3.12-3.24(2H，m)，3.43-3.57(2H，m)，7.04(1H，d，J＝8.6Hz)，7.22-7.32(2H，m)，7.44(1H，d，J＝7.3Hz)，7.58(1H，d，J＝7.3Hz)，8.30(1H，d，J＝8.6Hz)，9.20(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)457(M+)，125(100).元素分析結(jié)果為C22H27N5O2S2·0.4H2O計(jì)算值C 56.85；H 6.03；N 15.07；S 13.80.實(shí)測(cè)值C 56.94；H 5.90，N 14.94；S 13.65.實(shí)施例442-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(6-甲基-2-甲基硫基-3-吡啶基)乙酰胺·二鹽酸鹽的制造除了使用3-氨基-6-甲基-2-(甲基硫基)吡啶代替3-氨基-2-(甲基硫基)吡啶之外，其他與實(shí)施例42相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色粉末晶體目的化合物。
熔點(diǎn)200-203℃IR(KBr)cm-13416，2924，1698，1507，1455.1H-NMR(d6-DMSO)δ2.42(3H，s)，2.49(3H，s)，3.05-3.13(4H，m)，3.22-3.30(4H，m)，3.38(2H，t，J＝7.4Hz)，3.49(2H，s)，3.70(2H，t，J＝7.4Hz)，6.94(1H，d，J＝7.9Hz)，7.25-7.31(2H，m)，7.52-7.60(2H，m)，7.68(1H，d，J＝7.9Hz)，9.32(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)457(M+)，125(100).實(shí)施例452-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-二甲氧基-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺的制造除了使用3-氨基-2，4-二甲氧基-6-甲基吡啶代替3-氨基-2-(甲基硫基)吡啶之外，其他與實(shí)施例42相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色粉末晶體目的化合物。
熔點(diǎn)113-115℃IR(KBr)cm-13326，2944，1698，1600，1504.1H-NMR(CDCl3)δ2.42(3H，s)，2.57-2.97(10H，m)，3.13-3.22(2H，m)，3.45-3.57(2H，m)，3.84(3H，s)，3.91(3H，s)，6.42(1H，s)，7.22-7.31(2H，m)，7.44(1H，m)，7.58(1H，m)，8.22(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)471(M+)，307(100).元素分析結(jié)果為C23H29N5O4S計(jì)算值C 58.58；H 6.20；N 14.85；S 6.80.實(shí)測(cè)值C 58.54；H 6.24，N 14.88；S 6.79.實(shí)施例462-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[4，6-雙(甲基硫基)-5-嘧啶基]乙酰胺的制造在4，6-雙(甲基硫基)-5-氨基嘧啶(120mg，0.7mmol)的THF(2ml)溶液中在室溫下加入三乙胺(78mg，0.8mmol)，接著滴入溴代乙酰溴(141mg，0.7mmol)，攪拌1小時(shí)。并且，加入相同量的三乙胺和溴代乙酰溴，攪拌1小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)液后，用乙醚萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥后，蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(硅膠20g，展開溶劑為己烷∶丙酮＝5∶1)精制殘?jiān)玫綔\黃色結(jié)晶的N-[4，6-雙(甲基硫基)-5-嘧啶基]-2-溴代乙酰胺78mg(收率40％)。
在1-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)鹽(123mg，0.25mmol)的乙腈(3ml)溶液中依次加入碳酸鉀(104mg，0.75mmol)、以上制得的酰胺(78mg，0.25mmol)，在50℃下攪拌1小時(shí)。用醋酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。用制備性薄層色譜(展開溶劑為氯仿∶甲醇＝50∶1)精制殘?jiān)玫綔\黃色針狀晶體目的化合物70mg(收率57％)。
熔點(diǎn)171-172℃IR(KBr)cm-13441，3280，1699，1528，1412.1H-NMR(CDCl3)δ2.54(6H，s)，2.63-2.80(8H，m)，2.86(2H，t，J＝6.8Hz)，3.21(2H，s)，3.49(2H，t，J＝6.8Hz)，7.22-7.32(2H，m)，7.44(1H，m)，7.59(1H，m)，8.67(1H，s)，8.67(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)489(M+-1)，339(100).元素分析結(jié)果為C21H26N6O2S3計(jì)算值C 51.41；H 5.34；N 17.13；S 19.60實(shí)測(cè)值C 51.42；H 5.45；N 16.90；S 19.41.實(shí)施例472-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，4，6-三甲基-3-吡啶基)乙酰胺的制造除了使用3-氨基-2，4，6-三甲基吡啶代替3-氨基-2-(甲基硫基)吡啶之外，其他與實(shí)施例42相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色粉末晶體目的化合物。
熔點(diǎn)159-160℃IR(KBr)cm-13262，2943，1666，1500，1453.1H-NMR(CDCl3)δ2.21(3H，s)，2.46(3H，s)，2.51(3H，s)，2.65-2.80(8H，m)，2.89(2H，t，J＝6.9Hz)，3.22(2H，s)，3.51(2H，t，J＝6.9Hz)，6.94(1H，s)，7.22-7.31(2H，m)，7.44(1H，m)，7.59(1H，m)，8.66(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)439(M+)，163(100).元素分析結(jié)果為C23H29N5O2S計(jì)算值C 62.33；H 6.69；N 15.80；S 7.24.實(shí)測(cè)值C 62.26；H 6.68；N 15.62；S 7.16.實(shí)施例482-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰胺的制造在2，4，6-三異丙基苯胺(219mg，1.0mmol)的氯仿(3ml)溶液中，加入三乙胺(111mg，1.1mmol)，接著在冰冷卻下，緩慢地滴入溴代醋酰溴(222mg，1.1mmol)，攪拌1小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物后，用醋酸乙酯萃取殘余物。用稀鹽酸、碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥后，蒸出溶劑。將殘?jiān)霉枘z柱色譜(硅膠15g，展開溶劑為己烷∶丙酮＝5∶1)精制后，用己烷-乙醚重結(jié)晶，得到無(wú)色針狀的2-溴-N-(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰胺275mg(收率81％)。
在1-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)鹽(147mg，0.3mmol)的乙腈(5ml)的溶液中，室溫下，依次地加入碳酸鉀(124mg，0.9mmol)和以上制得的苯胺(102mg，0.3mmol)，攪拌4小時(shí)。反應(yīng)液用水稀釋后，用醋酸乙酯萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。將殘?jiān)霉枘z柱色譜(硅膠12g，展開溶劑；己烷∶丙酮＝5∶1)精制后，用己烷-丙酮重結(jié)晶，得到無(wú)色針狀晶體目的化合物75mg(收率48％)。
熔點(diǎn)160-163℃IR(KBr)cm-13433，3239，1666，1498，1455.1H-NMR(CDCl3)δ11.21(12H，d，J＝6.8Hz)，1.24(6H，d，J＝6.0Hz)，2.60-2.76(8H，m)，2.84(2H，t，J＝6.8H)，2.89(1H，sept，J＝6.0Hz)，2.98(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.21(2H，s)，3.49(2H，t，J＝6.8Hz)，7.03(2H，s)，7.22-7.31(2H，m)，7.44(1H，m)，7.58(1H，m)，8.67(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)522(M+，100).元素分析結(jié)果為C30H42N4O2S計(jì)算值C 68.93；H 8.10；N 10.72；S 6.13實(shí)測(cè)值C 68.89；H 8.05；N 10.64；S 6.11.實(shí)施例492-[4-[2-(苯并咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰胺的制造除了使用2-巰基苯并咪唑代替2-巰基苯并噁唑之外，其他進(jìn)行與實(shí)施例48相同的反應(yīng)、處理，得到無(wú)色結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)217-218℃IR(KBr)cm-13440，3292，2959，1670，1498.1H-NMR(CDCl3)δ1.22(12H，d，J＝7.1Hz)，1.25(6H，d，J＝7.1Hz)，2.74-2.97(11H，m)，2.99(2H，sept，J＝7.1Hz)，3.24-3.27(2H，m)，3.35(2H，s)，7.04(2H，s)，7.19-7.24(2H，m)，7.37(1H，m)，7.65(1H，m)，8.43(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)521(M+)，372(100).元素分析結(jié)果為C30H43N5OS計(jì)算值C 69.06；H 8.31；N 13.41；S 6.14.實(shí)測(cè)值C 69.18；H 8.31；N 13.16；S 6.14.實(shí)施例502-[4-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰胺的制造使用2-巰基苯并噻唑代替2-巰基苯并噁唑，進(jìn)行與實(shí)施例48相同的反應(yīng)、處理，得到無(wú)色結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)117-118℃IR(KBr)cm-13435，3263，1683，1668，1493.1H-NMR(CDCl3)δ1.21(12H，d，J＝7.1Hz)，2.24(6H，d，J＝7.1Hz)，2.60-2.77(8H，m)，2.83(2H，t，J＝7.3Hz)，2.89(1H，sept，J＝7.1Hz)，2.98(2H，sept，J＝7.1Hz)，3.22(2H，s)，3.54(2H，t，J＝7.3Hz)，7.03(2H，s)，7.29(1H，m)，7.41(1H，m)，7.76(1H，m)，7.85(1H，m)，8.56(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)538(M+)，359(100).元素分析結(jié)果為C30H42N4OS2計(jì)算值C 66.88；H 7.86；N 10.40；S 11.90.實(shí)測(cè)值C 66.65；H 7.79；N 10.15；S 11.79.實(shí)施例512-[4-[2-(7-甲氧羰基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰胺的制造使用7-甲氧羰基-2-巰基苯并噁唑代替2-巰基苯并噁唑，進(jìn)行與實(shí)施例48相同的反應(yīng)、處理，得到無(wú)色結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)153-155℃IR(KBr)cm-13427，3248，1723，1664，1501.1H-NMR(CDCl3)δ1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，1.24(6H，d，J＝6.8Hz)，2.60-2.74(8H，m)，2.85(2H，t，J＝6.8Hz)，2.86(1H，sept，J＝6.8Hz)，2.98(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.21(2H，s)，3.51(2H，t，J＝6.8Hz)，4.00(3H，s)，7.03(2H，s)，7.35(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.88(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.56(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)580(M+)，373(100).元素分析結(jié)果為C32H44N4O4S計(jì)算值C 66.18；H 7.64；N 9.65；S 5.58.實(shí)測(cè)值C 66.27；H 7.63；N 9.46；S 5.52.實(shí)施例522-[4-[2-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰胺的制造使用2-巰基苯并噁唑并[4，5-b]吡啶代替2-巰基苯并噁唑，進(jìn)行與實(shí)施例48相同的反應(yīng)、處理，得到無(wú)色針狀的目的化合物。
熔點(diǎn)144-145℃IR(KBr)cm-13434，3247，2959，1668，1490.1H-NMR(CDCl3)δ1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，1.24(6H，d，J＝6.8Hz)，2.62-2.76(8H，m)，2.84-2.94(3H，m)，2.98(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.22(2H，s)，3.56(2H，t，J＝6.7Hz)，7.03(2H，s)，7.19(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，8.46(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，8.56(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)523(M+)，372(100).元素分析結(jié)果為C29H41N5O2S計(jì)算值C 66.51；H 7.89；N 13.37；S 6.12.實(shí)測(cè)值C 66.55；H 7.94；N 13.21；S 6.13.實(shí)施例532-[4-[3-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰胺的制造按照實(shí)施例22的方式，使用1-(3-羥基丙基)哌嗪代替1-(2-羥基乙基)哌嗪，合成1-[3-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪·二(三氟醋酸)鹽，并進(jìn)行與實(shí)施例48相同的反應(yīng)、處理，得到無(wú)色結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)125-127℃IR(KBr)cm-13429，3234，2958，1663，1503.1H-NMR(CDCl3)δ1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，1.24(6H，d，J＝6.8Hz)，2.04(2H，quint，J＝7.1Hz)，2.51-2.56(6H，m)，2.72-2.76(4H，m)，2.89(1H，sept，J＝6.8Hz)，2.98(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.22(2H，s)，3.38(2H，t，J＝7.1Hz)，7.03(2H，s)，7.21-7.32(2H，m)，7.44(1H，m)，7.59(1H，m)，8.58(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)536(M+，100).元素分析結(jié)果為C31H44N4O4S計(jì)算值C 69.37；H 8.26；N 10.44；S 5.97.實(shí)測(cè)值C 69.28；H 8.28；N 10.43；S 5.98.實(shí)施例542-[4-[3-(苯并咪唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰胺的制造使用2-巰基苯并咪唑代替2-巰基苯并噁唑，進(jìn)行與實(shí)施例53相同的反應(yīng)、處理，得到無(wú)色結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)229-231℃IR(KBr)cm-13433，3261，2961，1654.1H-NMR(CDCl3)δ1.22(12H，d，J＝6.8Hz)，1.25(6H，d，J＝6.8Hz)，2.02(2H，quint，J＝6.5Hz)，2.58-2.68(6H，m)，2.84-2.92(5H，m)，2.99(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.31(2H，t，J＝6.5Hz)，3.32(2H，s)，7.04(2H，s)，7.17-7.24(2H，m)，7.38(1H，m)，7.65(1H，m)，8.50(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)535(M+)，139(100).元素分析結(jié)果為C31H45N5OS計(jì)算值C 69.49；H 8.47；N 13.07；S 5.98.實(shí)測(cè)值C 69.41；H 8.44；N 12.82；S 5.90.實(shí)施例552-[4-[3-(苯并噻唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰胺的制造使用2-巰基苯并噻唑代替2-巰基苯并噁唑，進(jìn)行與實(shí)施例53相同的反應(yīng)、處理，得到無(wú)色結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)107-108℃IR(KBr)cm-13436，3227，2956，1669.1H-NMR(CDCl3)δ1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，1.24(6H，d，J＝6.8Hz)，2.03(2H，quint，J＝7.1Hz)，2.50-2.55(6H，m)，2.72-2.76(4H，m)，2.89(1H，sept，J＝6.8Hz)，2.99(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.22(2H，s)，3.41(2H，t，J＝7.1Hz)，7.03(2H，s)，7.29(1H，m)，7.41(1H，m)，7.76(1H，m)，7.85(1H，m)，8.59(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)552(M+)，385(100).元素分析結(jié)果為C31H44N4OS2計(jì)算值C 67.35；H 8.02；N 10.13；S 11.60.實(shí)測(cè)值C 67.20；H 8.08；N 10.01；S 11.59.實(shí)施例562-[4-[3-(7-甲氧羰基苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰胺的制造使用7-甲氧羰基2-巰基苯并噁唑代替2-巰基苯并噁唑，進(jìn)行與實(shí)施例53相同的反應(yīng)、處理，得到無(wú)色針狀晶體目的化合物。
熔點(diǎn)137-139℃IR(KBr)cm-13433，3260，1727，1661，1505.1H-NMR(CDCl3)δ1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，1.24(6H，d，J＝6.8Hz)，2.06(2H，quint，J＝7.1Hz)，2.52-2.57(6H，m)，2.73-2.76(4H，m)，2.89(1H，sept，J＝6.8Hz)，2.99(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.22(2H，s)，3.40(2H，t，J＝7.1Hz)，4.00(3H，s)，7.03(2H，s)，7.35(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.88(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.58(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)594(M+)，348(100).元素分析結(jié)果為C33H46N4O4S計(jì)算值C 66.64；H 7.79；N 9.42；S 5.39.實(shí)測(cè)值C 66.49；H 7.84；N 9.12；S 5.27.實(shí)施例572-[4-[3-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰胺的制造使用2-巰基噁唑并[4，5-b]吡啶代替2-巰基苯并噁唑，進(jìn)行與實(shí)施例53相同的反應(yīng)、處理，得到無(wú)色結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)156-157℃IR(KBr)cm-13433，3248，2958，1662，1496.1H-NMR(CDCl3)δ1.21(12H，d，J＝7.1Hz)，1.24(6H，d，J＝7.1Hz)，2.08(2H，quint，J＝7.1Hz)，2.50-2.56(6H，m)，2.72-2.76(4H，m)，2.89(1H，sept，J＝7.1Hz)，2.99(2H，sept，J＝7.1Hz)，3.22(2H，s)，3.43(2H，t，J＝7.1Hz)，7.03(2H，s)，7.18(1H，dd，J＝8.1，5.1Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.1 1.5Hz)，8.45(1H，dd，J＝5.1，1.5Hz)，8.59(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)537(M+)，139(100).元素分析結(jié)果為C30H43N5O2S計(jì)算值C 67.01；H 8.06；N 13.02；S 5.96.實(shí)測(cè)值C 67.13；H 8.12；N 12.88；S 6.02.實(shí)施例58
2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-3-硝基苯基)乙酰胺的制造在濃硫酸(100ml)中在冰冷卻下溶解2-溴-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺(5.96g，20mmol)，并滴入溶解在濃硫酸(10ml)的發(fā)煙硝酸(1.51g，24mmol)，攪拌10分鐘。將反應(yīng)液加入冰水中，過(guò)濾析出物，用醋酸乙酯萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。將殘?jiān)帽?己烷重結(jié)晶，得到淡黃色針狀晶體的2-溴-N-(2，6-二異丙基-3-硝基苯基)乙酰胺6.5g(收率95％)。
此后，使用2-溴-N-(2，6-二異丙基-3-硝基苯基)乙酰胺代替2-溴-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺，進(jìn)行與實(shí)施例1相同的反應(yīng)處理，得到無(wú)色結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)143-145℃IR(KBr)cm-13432，3293，1663，1527，1496.1H-NMR(CDCl3)δ1.21(6H，d，J＝6.9Hz)，1.33(6H，d，J＝7.2Hz)，2.63-2.70(4H，m)，2.74-2.78(4H，m)，2.85(2H，t，J＝6.8Hz)，2.99(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.23(2H，s)，3.25(1H，sept，J＝7.2Hz)，3.49(2H，t，J＝6.8Hz)，7.22-7.31(2H，m)，7.30(1H，d，J＝8.5Hz)，7.44(1H，m)，7.48(1H，d，J＝8.5Hz)，7.59(1H，m)，8.81(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)525(M+)，375(100).元素分析結(jié)果為C27H35N5O4S計(jì)算值C 61.69；H 6.71；N 13.32；S 6.10實(shí)測(cè)值C 61.62；H 6.70；N 13.15；S 6.14.實(shí)施例592-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-3-二甲氨基苯基)乙酰胺的制造在2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-3-硝基苯基)乙酰胺(3.36g，6.4mmol)的醋酸(35ml)溶液中，在冰冷卻下加入鋅(8.37g，128mmol)，室溫下，攪拌5分鐘。用醋酸乙酯稀釋反應(yīng)液后，使用硅藻土過(guò)濾，濃縮過(guò)濾液。用水稀釋殘?jiān)螅锰妓徕c調(diào)節(jié)pH值至10，用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用碳酸鉀干燥后，蒸出溶劑。將得到的粗結(jié)晶用丙酮和己烷重結(jié)晶，得到無(wú)色針狀晶體的2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(3-氨基-2，6-二異丙基苯基)乙酰胺2.90g(收率91％)。
在此乙酰胺(248mg，0.5mmol)的乙腈(2ml)溶液中，室溫下，依次加入37％甲醛水溶液(405mg，5.0mmol)的乙腈(1ml)溶液、氰基硼氫化鈉(126mg，2.0mmol)的乙腈(2ml)溶液和醋酸(0.1ml)，攪拌1小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，用水稀釋后用醋酸乙酯萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。將殘?jiān)弥苽湫员由V(展開溶劑為氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，得到的粗結(jié)晶用丙酮-己烷重結(jié)晶，得到無(wú)色針狀晶體目的化合物100mg(收率38％)。
熔點(diǎn)159-161℃IR(KBr)cm-13432，3302，2936，1667，1500.1H-NMR(CDCl3)δ1.18(6H，d，J＝6.8Hz)，1.30(6H，d，J＝6.8Hz)，2.61(6H，s)，2.63-2.67(4H，m)，2.74-2.78(4H，m)，2.85(2H，t，J＝6.8Hz)，2.92(1H，sept，J＝6.8Hz)，3.21(2H，s)，3.49(2H，t，J＝6.8Hz)，3.77(1H，sept，J＝6.8Hz)，7.16(2H，s)7.21-7.30(2H，m)，7.44(1H，m)，7.59(1H，m)，8.74(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)523(M+)，323(100).元素分析結(jié)果為C29H41N5O2S計(jì)算值C 66.51；H 7.89；N 13.37；S 6.12實(shí)測(cè)值C 66.28；H 7.95；N 13.35；S 6.11.實(shí)施例602-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-3-(甲硫基)苯基]乙酰胺的制造在N-(3-氨基-2，6-二異丙基苯基]-2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺(500ml)的二甲基二硫化物(10ml)溶液中，于110℃下的加溫?cái)嚢柘?，緩慢地滴入亞硝酸異戊?1ml)，在該溫度下攪拌20分鐘。反應(yīng)液放冷后，濃縮。將得到的殘?jiān)弥苽湫员庸枘z柱色譜(展開溶劑為氯仿∶甲醇＝20∶1)精制后，得到N-(2，6-二異丙基]-3-(甲硫基)苯基]-2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺(370mg)(收率68％)。
以下使用N-(2，6-二異丙基]-3-(甲硫基)苯基]-2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺代替N-(2，6-二異丙基苯基]-2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺，進(jìn)行與實(shí)施例1相同的反應(yīng)、處理，得到淡黃色粉末結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)148-150℃IR(KBr)cm-13286，2960，2817，1664，1499，1455.1H-NMR(CDCl3)δ1.12-1.27(6H，m)，1.28-1.44(6H，m)，2.43(3H，s)，2.59-2.79(9H，m)，2.81-2.88(2H，m)，2.92(1H，sept，J＝6.8Hz)，3.21(2H，s)，3.49(2H，t，J＝6.6Hz)，7.16-7.30(4H，m)，7.43(1H，d，J＝7.3Hz)，7.58(1H，d，J＝7.3Hz)，8.73(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)526(M+)，56(100).元素分析結(jié)果為C28H38N4O2S2·0.4H2O計(jì)算值C 62.98；H 7.32；N 10.49實(shí)測(cè)值C 62.79；H 7.32；N 10.76.實(shí)施例612-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-3-羥基苯基]乙酰胺的制造將2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(3-氨基-2，6-二異丙基苯基]乙酰胺(198mg，0.4mmol)溶解在6％的硫酸水(3.4ml)中，在0℃下加入亞硝酸鈉(35mg，0.5mmol)的水溶液(0.8ml)，該溫度下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)液緩慢地滴入在用外溫度140℃加熱并攪拌下的沸騰水(40ml)中。滴加10分鐘后，放冷反應(yīng)液，用碳酸氫鈉中和、用氯仿萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥后，蒸餾出溶劑。將得到的殘?jiān)弥苽湫员由V(展開溶劑；氯仿∶飽和氨甲醇＝20∶1)精制后，得到目的化合物178mg(收率89％)，用乙醇-己烷重結(jié)晶，得到無(wú)色針狀結(jié)晶。
熔點(diǎn)96-98℃IR(KBr)cm-13282，2958，1667，1499，1454.1H-NMR(CDCl3)δ1.16(6H，d，J＝7.1Hz)，1.34(6H，d，J＝7.1Hz)，2.60-2.78(8H，m)，2.84(2H，t，J＝6.8Hz)，2.89(2H，sept，J＝7.1Hz)，3.14(2H，t，J＝6.8Hz)3.20(2H，s)，3.49(2H，t，J＝6.8Hz)，5.31(1H，br s)，6.65(1H，d，J＝8.3Hz)，6.99(1H，d，J＝8.3Hz)，7.24(1H，td，J＝8.5，1.4Hz)，7.28(1H，td，J＝8.5，1.4Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.5，1.4Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.5，1.4Hz)，8.70(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)496(M+)，125(100).元素分析結(jié)果為C27H36N4O2S計(jì)算值C 65.29；N 7.31；N 11.28；S 6.46實(shí)測(cè)值C 64.65；N 7.32；N 11.16；S 6.36.實(shí)施例622-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-3-甲磺酰氧基苯基]乙酰胺的制造在2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-3-羥基苯基]乙酰胺(149mg，0.3mmol)和三乙胺(91mg，0.9mmol)的THF(2ml)溶液中，在冰冷卻下，加入甲磺酰氯(103mg，0.9mmol)，攪拌30分鐘。進(jìn)而，加入三乙胺(46mg，0.45mmol)及甲磺酰氯(52mg，0.45mmol)，攪拌20分鐘。用水稀釋反應(yīng)液后，用醋酸乙酯萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥后蒸餾出溶劑。將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(硅膠20g，展開溶劑為氯仿∶甲醇＝20∶1)精制后，得到的粗結(jié)晶用丙酮-己烷重結(jié)晶，得到無(wú)色結(jié)晶目的化合物120mg(收率70％)。
熔點(diǎn)164-166℃(分解)IR(KBr)cm-13433，3273，1668，1455，1450.1H-NMR(CDCl3)δ1.19(6H，d，J＝6.8Hz)，1.33(6H，d，J＝7.3Hz)，2.65-2.81(8H，m)，2.86-2.90(2H，m)，2.94(1H，sept，J＝6.8Hz)，3.22(5H，s)，3.34(1H，sept，J＝7.3Hz)，3.51(2H，t，J＝6.7Hz)，7.21(1H，d，J＝8.5Hz)，7.23-7.31(2H，m)，7.39(1H，d，J＝8.5Hz)，7.44(1H，m)，7.58(1H，m)，8.72(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)574(M+)，410(100).元素分析結(jié)果為C28H38N4O5S2·0.2H2O計(jì)算值C 58.15；H 6.69；N 9.69；S 11.09實(shí)測(cè)值C 58.18；H 6.63；N 9.74；S 11.05.實(shí)施例632-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-3-乙酰氧苯基]乙酰胺的制造在2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-3-羥基苯基]乙酰胺(176mg，0.354mmol)的吡啶(1ml)溶液中，加入醋酸酐(2ml)，室溫下攪拌90分鐘。用碳酸氫鈉水溶液中和反應(yīng)液后，用醋酸乙酯萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥后蒸餾出溶劑。將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(硅膠20g，展開溶劑為氯仿∶甲醇＝30∶1→20∶1)精制后，得到的粗結(jié)晶用丙酮-己烷重結(jié)晶，得到無(wú)色針狀目的化合物140mg(收率73％)。
熔點(diǎn)129-131℃IR(KBr)cm-13436，3291，1760，1665，1499.1H-NMR(CDCl3)δ1.20(6H，d，J＝6.8Hz)，1.26(6H，d，J＝7.1Hz)，2.32(3H，s)，2.64-2.81(8H，m)，2.86-2.92(2H，m)，2.95(1H，sept，J＝6.8Hz)，3.11(1H，sept，J＝7.1Hz)，3.22(2H，s)，3.51(2H，t，J＝7.0Hz)，6.98(1H，d，J＝8.5Hz)，7.18(1H，d，J＝8.5Hz)，7.23-7.33(2H，m)，7.44(1H，m)，7.59(1H，m)，8.60(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)538(M+)，388(100).元素分析結(jié)果為C29H38N4O2S·0.4H2O計(jì)算值C 64.02；H 7.15；N 10.30；S 5.89實(shí)測(cè)值C 63.64；H 7.10；N 10.23；S 5.92.實(shí)施例642-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-3-甲氧基苯基]乙酰胺的制造在2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-3-羥基苯基]乙酰胺(200mg，0.40mmol)的DMF(2ml)溶液中，加入氫化鈉(21mg，0.48mmol)，40℃下攪拌10分鐘后，加入碘代甲烷(68mg，0.48mmol)，攪拌1小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)液后，用醋酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后蒸餾出溶劑。將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(展開溶劑為氯仿∶甲醇＝50∶1)精制后，得到2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-3-甲氧基苯基]乙酰胺47mg(收率23％)，將其制備成二鹽酸鹽并進(jìn)行重結(jié)晶，得到無(wú)色粉末結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)218-222℃IR(KBr)cm-13432，2963，1669，1506，1454.1H-NMR(CD3OD)δ1.17(6H，d，J＝6.8Hz)，1.29(6H，d，J＝6.8Hz)，2.96(1H，sept，J＝6.8Hz)，3.17(1H，sept，J＝6.8Hz)，3.47-3.64(10H，m)，3.67-3.75(2H，m)，3.81(2H，s)，4.11(2H，s)，6.97(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，7.28-7.37(2H，m)，7.53-7.63(2H，m)EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)510(M+)，360(100).元素分析結(jié)果為C28H38N4O3S2·2HCl·0.6H2O計(jì)算值C 56.58；H 6.99；N 9.43；Cl 11.93實(shí)測(cè)值C 56.88；H 6.94；N 9.47；Cl 11.64.實(shí)施例652-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-3-(2-乙氧基乙基氧)苯基]乙酰胺的制造在2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-3-羥基苯基]乙酰胺(150mg，0.30mmol)的乙腈(3ml)溶液中，加入2-溴乙基乙基醚(2ml)和承載在氧化鋁上的氟化鉀催化劑(40wt％，225mg，1.51mmol)，攪拌41小時(shí)。過(guò)濾催化劑后，用水稀釋過(guò)濾液，用醋酸乙酯萃取。用氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后蒸餾出溶劑。將得到的殘?jiān)弥苽湫员由V(展開溶劑為氯仿∶氨飽和甲醇＝20∶1)精制，得到的粗結(jié)晶用醋酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到無(wú)色粉末結(jié)晶的目的化合物120mg(收率70％)。
熔點(diǎn)100-103℃IR(KBr)cm-13282，2960，1661，1498，1454.1H-NMR(CDCl3)δ1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，1.32(6H，d，J＝6.9Hz)，2.62-2.79(8H，m)，2.86(2H，t，J＝6.2Hz)，2.93(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.19(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.21(2H，s)，3.50(2H，t，J＝6.2Hz)，3.59(2H，q，J＝7.0Hz)，3.81(2H，t，J＝5.1Hz)，4.09(2H，t，J＝5.9Hz)，6.83(1H，d，J＝8.7Hz)，7.09(1H，d，J＝8.7Hz)，7.22-7.30(2H，m)，7.43(1H，m)，7.58(1H，m)，8.56(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)568(M+)，276(100).元素分析結(jié)果為C31H44N4O4S計(jì)算值C 65.46；H 7.80；N 9.85；S 5.64實(shí)測(cè)值C 65.16；H 7.75；N 9.81；S 5.70.實(shí)施例662-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-3-羥基-4-硝基苯基]乙酰胺的制造在2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-3-羥基苯基]乙酰胺(107mg，0.22mmol)的乙腈(3ml)溶液中，在冰冷卻下加入硝酸乙酰酯(145mg，0.75mmol)，攪拌10分鐘。用水稀釋反應(yīng)液，加入碳酸氫鈉水溶液，達(dá)到堿性后，用氯仿萃取二次。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后蒸餾出溶劑。將得到的殘?jiān)弥苽湫员由V(展開溶劑為氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，得到的粗結(jié)晶用氯仿-醋酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到黃色粉末結(jié)晶的目的化合物60mg(收率51％)。
熔點(diǎn)139-141℃IR(KBr)cm-13256，2962，1690，1480，1454.1H-NMR(CDCl3)δ1.21(6H，d，J＝7.0Hz)，1.38(6H，d，J＝7.0Hz)，2.63-2.73(4H，m)，2.73-2.79(4H，m)，2.87(4H，t，J＝6.9Hz)，2.92(1H，sept，J＝7.0Hz)，3.20(1H，sept，J＝7.0Hz)，3.22(2H，s)，3.50(2H，t，J＝6.9Hz)，7.23-7.32(2H，m)，7.44(1H，m)，7.58(1H，m)，7.93(1H，s)，8.83(1H，br s)，11.10(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)541(M+)，377(100).元素分析結(jié)果為C27H35N5O5S計(jì)算值C 59.87；H 6.51；N 12.93；S 5.92實(shí)測(cè)值C 59.81；H 6.64；N 12.94；S 5.84.實(shí)施例672-[4-[3-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-3-硝基苯基]乙酰胺的制造在1-[3-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪·二(三氟醋酸)鹽(206mg，0.41mmol)和N-(2，6-二異丙基-3-硝基苯基)-2-溴乙酰胺(140mg，0.41mmol)的乙腈(5ml)溶液中，加入碳酸鉀(226mg，1.63mmol)，攪拌2小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)液后，用醋酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后蒸餾出溶劑。將得到的粗結(jié)晶用己烷-醋酸乙酯重結(jié)晶，得到無(wú)色粉末結(jié)晶的目的化合物179mg(收率81％)。
熔點(diǎn)156-158℃IR(KBr)cm-13277，2936，1665，1499，1455.1H-NMR(CDCl3)δ1.21(6H，d，J＝6.9Hz)，1.32(6H，d，J＝6.9Hz)，2.05(2H，quint，J＝6.9Hz)，2.51-2.62(4H，m)，2.55(2H，t，J＝6.9Hz)，2.73-2.79(4H，m)，2.99(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.24(2H，s)，3.25(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.38(2H，t，J＝6.9Hz)，7.24-7.31(2H，m)，7.30(1H，d，J＝8.7Hz)，7.43(1H，m)，7.47(1H，d，J＝8.7Hz)，7.58(1H，m)，8.83(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)539(M+)，193(100).元素分析結(jié)果為C28H37N5O4S計(jì)算值C 62.31；H 6.91；N 12.98實(shí)測(cè)值C 62.23；H 6.94；N 12.85.實(shí)施例682-[4-[3-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-3-甲硫基苯基]乙酰胺的制造使用N-[3-氨基-2，6-二異丙基苯基]-2-[4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基]乙酰胺代替N-[3-氨基-2，6-二異丙基苯基]-2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)乙酰胺，進(jìn)行與實(shí)施例60相同的反應(yīng)處理，得到淡黃色粉末結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)126-127℃IR(KBr)cm-13271，2961，1662，1499，1454.1H-NMR(CDCl3)δ1.13-1.22(6H，m)，1.30-1.39(6H，m)，2.04(2H，quint，J＝6.9Hz)，2.43(3H，s)，2.51-2.57(4H，m)，2.54(2H，t，J＝6.9Hz)，2.72-2.80(5H，m)，2.93(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.21(2H，s)，3.38(2H，t，J＝6.9Hz)，7.16-7.31(4H，m)，7.43(1H，m)，7.59(1H，m)，8.76(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)540(M+)，70(100).元素分析結(jié)果為C29H40N4O2S2計(jì)算值C 64.41；H 7.46；N 10.36實(shí)測(cè)值C 64.46；H 7.48；N 10.55.實(shí)施例692-[4-[3-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-3-羥基苯基]乙酰胺的制造使用2-[4-[3-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基-3-硝基苯基)乙酰胺代替2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-3-硝基苯基)乙酰胺，進(jìn)行與實(shí)施例61相同的反應(yīng)、處理，得到無(wú)色粉末結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)176-178℃IR(KBr)cm-13263，2960，1665，1496，1454.1H-NMR(CDCl3)δ1.16(6H，d，J＝6.9Hz)，1.34(6H，d，J＝6.9Hz)，2.05(2H，quint，J＝6.9Hz)，2.51-2.60(4H，m)，2.54(2H，t，J＝6.9Hz)，2.70-2.77(4H，m)，2.91(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.16(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.21(2H，s)，3.38(2H，t，J＝6.9Hz)，4.80(1H，br s)，6.66(1H，d，J＝8.4Hz)，7.01(1H，d，J＝8.4Hz)，7.22-7.30(2H，m)，7.43(1H，m)，7.59(1H，m)8.60(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)510(M+)，70(100).元素分析結(jié)果為C28H38N4O3S計(jì)算值C 65.85；H 7.50；N 10.97.實(shí)測(cè)值C 65.66；H 7.52；N 10.80.實(shí)施例702-[4-[3-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-3-甲氧基苯基]乙酰胺的制造將2-[4-[3-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基-3-羥基苯基)乙酰胺(150mg、0.29mmol)溶解在甲醇(2ml)和乙腈(3ml)中，加入N，N-二異丙基乙胺(227mg、1.76mmol)和三甲基甲硅烷基重氮甲烷-己烷溶液(2.0M，0.88ml，1.76mmol)，攪拌14小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，加入碳酸氫鈉水溶液達(dá)到堿性后，用醋酸乙酯萃取，用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后蒸餾出溶劑。將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(展開溶劑為己烷∶丙酮＝7∶3)精制，得到的粗結(jié)晶用醋酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到無(wú)色粉末結(jié)晶的目的化合物31mg(收率20％)。
熔點(diǎn)105-107℃IR(KBr)cm-13289，2959，1663，1501，1454.1H-NMR(CDCl3)δ1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，1.29(6H，d，J＝6.9Hz)，2.04(2H，quint，J＝6.9Hz)，2.51-2.59(4H，m)，2.54(2H，t，J＝6.9Hz)，2.71-2.78(4H，m)，2.92(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.19(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.21(2H，s)，3.38(2H，t，J＝6.9Hz)，3.80(3H，s)，6.84(1H，d，J＝8.6Hz)，7.12(1H，d，J＝8.6Hz)，7.22-7.31(2H，m)，7.43(1H，m)，7.59(1H，m)，8.60(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)524(M+)，290(100).實(shí)施例712-[4-[3-(苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-3-(2-乙氧基乙基氧苯基]乙酰胺的制造在N-(2，6-二異丙基-3-羥基苯基)-2-[4-(3-羥基丙基]哌嗪-1-基]乙酰胺(180mg、0.61mmol)的DMF(3ml)溶液中，加入2-溴乙基乙基醚(2ml)和承載在氧化鋁上的氟化鉀催化劑(40wt％，355mg，2.39mmol)，50℃下，攪拌3小時(shí)。過(guò)濾催化劑后，用水稀釋過(guò)濾液，用醋酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后蒸餾出溶劑。將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(展開溶劑為氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，得到無(wú)色粉末結(jié)晶的N-[2，6-二異丙基-3-(2-乙氧基乙基氧)苯基]-2-[4-[3-羥基丙基]哌嗪-1-基]-乙酰胺90mg(收率42％)。
此后，使用N-(2，6-二異丙基苯基)-3-(2-乙氧基乙基氧)苯基)-2-[4-(3-羥基丙基]哌嗪-1-基]乙酰胺代替N-(2，6-二異丙基苯基)-2-[4-(2-羥基乙基]哌嗪-1-基]乙酰胺進(jìn)行與實(shí)施例1相同的反應(yīng)、處理，得到無(wú)色粉末結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)99-100℃IR(KBr)cm-13267，2962，1664，1501，1455.1H-NMR(CDCl3)δ1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，1.32(6H，d，J＝6.9Hz)，2.04(2H，quint，J＝6.9Hz)，2.51-2.59(4H，m)，2.54(2H，t，J＝6.9Hz)，2.70-2.77(4H，m)，2.91(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.16(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.21(2H，s)，3.38(2H，t，J＝7.0HZ)，3.59(2H，q，J＝7.0Hz)，3.81(2H，t，J＝5.1Hz)，4.09(2H，t，J＝5.1Hz)，6.83(1H，d，J＝8.8Hz)，7.09(1H，d，J＝8.8Hz)，7.22-7.31(2H，m)，7.43(1H，m)，7.59(1H，m)，8.59(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)582(M+)，139(100).實(shí)施例722-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-4-羥基苯基]乙酰胺的制造在碳酸鈉(51mg、0.5mmol)的水(1ml)溶液中加入對(duì)氨基苯磺酸(167mg、1.0mmol)，加熱溶解后，冰冷卻下加入亞硝酸鈉(73mg、1.1mmol)，滴入濃鹽酸(0.25ml)，調(diào)制成無(wú)色的懸浮液。
在氫氧化鈉(212mg、5.5mmol)的水(1.2ml)溶液中加入3，5-二異丙基苯酚(172mg、1.0mmol)，加熱溶解后，冰冷卻下緩慢地加入在先調(diào)制的懸浮液，室溫下攪拌2小時(shí)。在50℃下，加入亞硫酸氫鈉直至反應(yīng)液的紅色幾乎消失為止，80℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物放冷后，過(guò)濾收集析出物，減壓下加熱干燥，得到紫色針狀結(jié)晶的4-氨基-3，5-二異丙基苯酚107mg(收率58％)。
此后，使用4-氨基-3，5-二異丙基苯酚代替2，4，6-三異丙基苯胺，進(jìn)行與實(shí)施例48相同的反應(yīng)、處理，得到無(wú)色粉末結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)162-164℃IR(KBr)cm-13307，2961，1665，1499，1455.
1H-NMR(CDCl3)δ1.17(12H，d，J＝6.8Hz)，2.60-2.76(8H，m)，2.85(2H，t，J＝6.8Hz)，2.93(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.20(2H，s)，3.49(2H，t，J＝6.8Hz)，5.59(1H，br s)，6.62(2H，s)，7.22-7.31(2H，m)，7.44(1H，m)，7.58(1H，m)，8.47(1H，br s).
EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)496(M+)，97(100).
元素分析結(jié)果為C27H36N4O3S計(jì)算值C 65.29；H 7.31；N 11.28；S 6.46實(shí)測(cè)值C 65.35；H 7.42；N 11.12；S 6.41.實(shí)施例732-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(4-乙酰氧基-2，6-二異丙基苯基)乙酰胺的制造在2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基-4-羥基苯基)乙酰胺(149mg，0.3mmol)的吡啶(1ml)溶液中，在冰冷卻下，滴入醋酸酐(2ml)，在室溫下攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行中和，用醋酸乙酯萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(展開溶劑為氯仿∶甲醇＝20∶1)精制殘?jiān)玫綗o(wú)色針狀結(jié)晶的目的化合物166mg(收率100％)。
熔點(diǎn)126-129℃IR(KBr)cm-13440，3275，1762，1664，1498.1H-NMR(CDCl3)δ1.20(12H，d，J＝6.8Hz)，2.30(3H，s)，2.60-2.78(8H，m)，2.86(2H，t，J＝6.8Hz)，2.99(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.22(2H，s)，3.49(2H，t，J＝6.8Hz)，6.89(2H，s)，7.22-7.31(2H，m)，7.44(1H，m)，7.59(1H，m)，8.60(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)538(M+)，276(100).元素分析結(jié)果為C29H38N4O4S·0.2H2O計(jì)算值C 64.23；H 7.14；N 10.33實(shí)測(cè)值C 64.22；H 7.08；N 10.27.實(shí)施例742-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-4-甲磺酰氧基苯基)乙酰胺的制造在2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-4-羥基苯基)乙酰胺(50mg，0.1mmol)的THF(1ml)溶液中加入三乙胺(30mg，0.3mmol)，接著，在冰冷卻下，滴入甲磺酰氯(34mg，0.3mmol)，在室溫下攪拌2小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)液后，用醋酸乙酯萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。用制備性薄層色譜(展開溶劑為氯仿∶甲醇＝19∶1)精制殘?jiān)玫綗o(wú)色針狀結(jié)晶的目的化合物47mg(收率82％)。
熔點(diǎn)115-117℃IR(KBr)cm-13436，3222，1666，1497，1367.1H-NMR(CDCl3)δ1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，2.60-2.77(8H，m)，2.85(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.14(3H，s)，3.22(2H，s)，3.49(2H，t，J＝6.8Hz)，7.08(2H，s)，7.22-7.31(2H，m)，7.44(1H，m)，7.59(1H，m)，8.63(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)574(M+)，125(100).元素分析結(jié)果為C28H38N4O5S2·0.3H2O計(jì)算值C 57.97；H 6.71；N 9.66實(shí)測(cè)值C 58.06；H 6.63；N 9.56.實(shí)施例752-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-4-甲氧基苯基)乙酰胺的制造在2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-4-羥基苯基)乙酰胺(99mg，0.2mmol)的DMF(2ml)溶液中加入氫化鈉(7mg，0.3mmol)，在60℃下加熱10分鐘后，在室溫下滴入碘代甲烷(43mg，0.3mmol)，攪拌30分鐘。用水稀釋反應(yīng)液后，用醋酸乙酯萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。用制備性薄層色譜(展開溶劑為己烷∶丙酮＝5∶3)精制殘?jiān)?，得到無(wú)色針狀結(jié)晶的目的化合物44mg(收率43％)。
熔點(diǎn)115-117℃IR(KBr)cm-13432，3238，1662，1500，1455.1H-NMR(CDCl3)δ1.20(12H，d，J＝6.8Hz)，2.60-2.78(8H，m)，2.86(2H，t，J＝6.8Hz)，2.97(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.21(2H，s)，3.50(2H，t，J＝6.8Hz)，3.81(3H，s)，6.71(2H，s)，7.22-7.31(2H，m)，7.44(1H，m)，7.58(1H，m)，8.45(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)510(M+)，276(100).元素分析結(jié)果為C28H38N4O3S計(jì)算值C 65.85；H 7.50；N 10.97；S 6.28實(shí)測(cè)值C 65.80；H 7.63；N 10.71；S 6.05.實(shí)施例762-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(4-二乙氧基磷酰氧基-2，6-二異丙基苯基)乙酰胺的制造除了使用氯化二乙基磷酸代替碘代甲烷之外，其他與實(shí)施例75相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色針狀結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)108-109℃IR(KBr)cm-13440，3276，1673，1497，1455.1H-NMR(CDCl3)δ1.19(12H，d，J＝6.8Hz)，1.36(6H，m)，2.60-2.78(8H，m)，2.85(2H，t，J＝6.8Hz)，2.97(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.21(2H，s)，3.49(2H，t，J＝6.8Hz)，4.22(4H，m)，7.02(2H，s)，7.22-7.31(2H，m)，7.44(1H，m)，7.58(1H，m)，8.53(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)632(M+)，482(100).元素分析結(jié)果為C31H45N4O6PS計(jì)算值C 58.84；H 7.17；N 8.85.實(shí)測(cè)值C 59.00；H 7.22；N 8.79.實(shí)施例772-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-4-乙氧基羰基甲氧基苯基)乙酰胺的制造除了使用溴乙酸乙酯代替碘代甲烷之外，其他與實(shí)施例75相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色針狀結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)118-120℃IR(KBr)cm-13330，2939，1766，1662，1499.1H-NMR(CDCl3)δ1.18(12H，d，J＝6.8Hz)，1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，2.60-2.78(8H，m)，2.84(2H，t，J＝6.8Hz)，2.97(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.20(2H，s)，3.49(2H，t，J＝6.8Hz)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，4.61(2H，s)，6.73(2H，s)，7.22-7.31(2H，m)，7.44(1H，m)，7.58(1H，m)，8.48(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)582(M+)，363(100).元素分析結(jié)果為C31H42N4O5S計(jì)算值C 63.89；H 7.26；N 9.61；S 5.50.實(shí)測(cè)值C 63.94；H 7.33；N 9.57；S 5.54.實(shí)施例782-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-4-(2-乙氧基乙基)氧苯基]乙酰胺的制造除了使用氯乙基乙基醚代替碘代甲烷之外，其他與實(shí)施例75相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色針狀結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)92-95℃IR(KBr)cm-13429，3296，1664，1501，1455.1H-NMR(CDCl3)δ1.18(12H，d，J＝6.8Hz)，1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，2.60-2.78(8H，m)，2.85(2H，t，J＝6.8Hz)，2.96(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.20(2H，s)，3.49(2H，t，J＝6.8Hz)，3.61(2H，q，J＝7.0Hz)，3.79(2H，t，J＝5.5Hz)，4.13(2H，t，J＝5.5Hz)，6.74(2H，s)，7.22-7.31(2H，m)，7.44(1H，m)，7.58(1H，m)，8.46(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)568(M+)，405(100).元素分析結(jié)果為C31H44N4O4S計(jì)算值C 65.46；H 7.80；N 9.85；S 5.64.實(shí)測(cè)值C 65.42；H 7.75；N 9.73；S 5.68.實(shí)施例79N-[2-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]乙基]-N′-(2，6-二異丙基苯基)尿素的制造在1-(2-羥基乙基)哌嗪(2.60g，20mmol)的乙腈(35ml)溶液中加入碳酸鉀(3.04mg，22mmol)，在冰冷卻下滴入氯乙腈(1.51g，20mmol)。在室溫下攪拌30分鐘后，在45℃下攪拌30分鐘。過(guò)濾該反應(yīng)混合物，在減壓下濃縮濾液，用硅膠柱色譜(硅膠100g，展開溶劑為氯仿∶氨飽和甲醇＝20∶1→10∶1)精制殘?jiān)玫?-(氰基甲基)哌嗪-1-乙醇3.20g(收率95％)。
在氫化鋰鋁的THF溶液(20ml，20mmol)中在氬氣氣流下，在冰冷卻下加入4-(氰基甲基)哌嗪-1-乙醇(1.69g，10mmol)的THF(20ml)溶液，在室溫下攪拌5分鐘后，加熱回流90分鐘。將該反應(yīng)液放冷后，在冰冷卻下用乙醇稀釋，加入1N氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌15分鐘。使用硅藻土過(guò)濾，在減壓下濃縮濾液，得到4-(氨基甲基)哌嗪-1-乙醇。
在4-(氨基甲基)哌嗪-1-乙醇的氯仿(20ml)溶液中，在室溫下，滴入異氰酸2，6-二異丙基苯基酯(2.03g，10mmol)的氯仿(20ml)溶液，攪拌5分鐘。在減壓下濃縮該反應(yīng)液，用硅膠柱色譜(硅膠100g，展開溶劑為氯仿→氯仿∶氨飽和甲醇＝20∶1)精制殘?jiān)?，得到N-[2-[4-(2-羥基乙基)-哌嗪-1-基]乙基]-N′-(2，6-二異丙基苯基)尿素2.03g(收率54％)。
此后，除了使用N-[2-[4-(2-羥基乙基)-哌嗪-1-基]乙基]-N′-(2，6-二異丙基苯基)尿素代替N-(2，6-二異丙基苯基)-2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺之外，其他與實(shí)施例1相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色針狀結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)152-153℃IR(KBr)cm-13345，3276，1633，1500.1H-NMR(CDCl3)δ1.19(12H，d，J＝6.8Hz)，2.22-2.38(10H，m)，2.70(2H，t，J＝7.1Hz)，3.25(2H，q，J＝5.6Hz)，3.30(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.41(2H，t，J＝7.1Hz)，4.90(1H，t，J＝5.6Hz)，5.68(1H，br s)，7.19-7.35(5H，m)，7.43(1H，m)，7.59(1H，m).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)509(M+)，227(100).元素分析結(jié)果為C28H39N5O2S計(jì)算值C 65.98；H 7.71；N 13.74；S 6.29實(shí)測(cè)值C 65.98；H 7.63；N 13.60；S 6.24.實(shí)施例80N-[2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]乙基]-N′-(2，6-二異丙基苯基)尿素的制造除了使用2-巰基苯并咪唑代替2-巰基苯并噁唑之外，其他與實(shí)施例79相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)120-122℃IR(KBr)cm-13329，3280，1632，1567.1H-NMR(CDCl3)δ1.20(12H，d，J＝6.1Hz)，2.49-2.53(10H，m)，2.86-2.89(2H，m)，3.11-3.15(2H，m)，3.24-3.39(4H，m)，4.81(1H，t，J＝5.0Hz)，5.70(1H，br s)，7.14-7.20(2H，m)，7.23(1H，d，J＝8.6Hz)，7.23(1H，d，J＝6.8Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.6，6.8Hz)，7.43-7.56(2H，m).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)508(M+)，156(100).元素分析結(jié)果為C28H40N6OS計(jì)算值C 66.11；H 7.92；N 16.52；S 6.30實(shí)測(cè)值C 65.87；H 8.02；N 16.32；S 6.26.實(shí)施例81N-[2-[4-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]乙基]-N′-(2，6-二異丙基苯基)尿素的制造除了使用2-巰基苯并噻唑代替2-巰基苯并噁唑之外，其他與實(shí)施例79相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色針狀結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)147-149℃IR(KBr)cm-13327，3260，1632，1567.1H-NMR(CDCl3)δ1.18(12H，d，J＝6.8Hz)，2.25-2.38(10H，m)，2.70(2H，d，J＝7.1Hz)，3.25(2H，q，J＝5.9Hz)，3.30(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.46(2H，t，J＝7.1Hz)，4.91(1H，t，5.9Hz)，5.67(1H，br s)，7.20(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，d，J＝7.3Hz)，7.26-7.34(2H，m)，7.42(1H，td，J＝8.1，0.8Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.1，0.8Hz)，7.86(1H，dd，J＝8.1，0.8Hz).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)525(M+)，293(100).元素分析結(jié)果為C28H39N5OS2計(jì)算值C 63.96；H 7.48；N 13.32；S 12.20.實(shí)測(cè)值C 63.82；H 7.51；N 13.14；S 12.27.實(shí)施例82N-[2-[4-[2-(7-甲氧基羰基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]乙基]-N′-(2，6-二異丙基苯基)尿素的制造除了使用7-甲氧基羰基-2-巰基苯并噁唑代替2-巰基苯并噁唑之外，其他與實(shí)施例79相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)186-188℃IR(KBr)cm-13414，3349，1718，1668，1508.1H-NMR(CDCl3)δ1.18(12H，d，J＝6.8Hz)，2.24-2.37(10H，m)，2.72(2H，t，J＝7.0Hz)，3.25(2H，q，J＝5.4Hz)，3.30(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.44(2H，t，J＝7.0Hz)，3.99(3H，s)，4.88(1H，t，J＝5.4Hz)，5.67(1H，br s)，7.20(1H，d，J＝7.1Hz)，7.20(1H，d，J＝8.3Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.3，7.1Hz)，7.35(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.88(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)567(M+)，146(100).元素分析結(jié)果為C30H41N5O4S計(jì)算值C 63.47；H 7.28；N 12.34；S 5.65.實(shí)測(cè)值C 63.53；H 7.25；N 12.10；S 5.59.實(shí)施例83N-[2-[4-[2-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]乙基]-N′-(2，6-二異丙基苯基)尿素的制造除了使用2-巰基噁唑并[4，5-b]吡啶代替2-巰基苯并噁唑之外，其他與實(shí)施例79相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色針狀結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)175-176℃IR(KBr)cm-13385，3313，1660，1541.1H-NMR(CDCl3)δ1.19(12H，d，J＝6.8Hz)，2.25-2.38(10H，m)，2.73(2H，t，J＝7.1Hz)，3.25(2H，q，J＝6.1Hz)，3.30(2H，sept，J＝6.08Hz)，3.49(2H，t，J＝7.1Hz)，4.90(1H，t，J＝6.1Hz)，5.69(1H，br s)，7.18(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，7.21(1H，d，J＝8.6Hz)，7.21(1H，d，J＝6.8Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.6，6.8Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，8.46(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)510(M+)，97(100).元素分析結(jié)果為C27H38N6O2S計(jì)算值C 63.50；H 7.50；N 16.46；S 6.28.實(shí)測(cè)值C 63.63；H 7.50；N 16.16；S 6.21.實(shí)施例84
4-[4-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)丁酰胺的制造在2，6-二異丙基苯胺(1.77g，10mmol)的氯仿(30ml)溶液中加入三乙胺(1.11g，11mmol)，接著，在冰冷卻下緩慢滴入4-溴代丁酰溴(1.95g，10.5mmol)，反應(yīng)20分鐘。用水稀釋反應(yīng)液后，用氯仿萃取。用0.5NHCl、水、碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥后，蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(硅膠120g，展開溶劑為己烷∶丙酮＝7∶1→5∶1)精制殘?jiān)?，將得到的粗結(jié)晶用己烷-丙酮重結(jié)晶，得到無(wú)色針狀結(jié)晶的4-溴-N-(2，6-二異丙基苯基)丁酰胺2.06g(收率63％)。
在該酰胺(655mg，2mmol)和1-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪·二(三氟醋酸)鹽(983mg，2mmol)的乙腈(15ml)溶液中加入碳酸鉀(1.11g，8mmol)，在室溫下攪拌7小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液，在減壓下濃縮濾液。用水稀釋殘?jiān)?，用醋酸乙酯萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(硅膠75g，展開溶劑為氯仿∶甲醇＝25∶1→氯仿∶氨飽和甲醇10∶1)精制殘?jiān)瑢⒌玫降拇纸Y(jié)晶用丙酮-乙醚-己烷重結(jié)晶，得到無(wú)色結(jié)晶的目的化合物117mg(收率12％)。
熔點(diǎn)134-136℃IR(KBr)cm-13432，3290，1652，1500.1H-NMR(CDCl3)δ1.12(12H，d，J＝6.8Hz)，1.77-1.82(2H，m)，2.34-2.41(6H，m)，2.50-2.52(6H，m)，2.75(2H，t，J＝6.8Hz)，3.08(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.46(2H，t，J＝6.8Hz)，7.10(2H，d，J＝7.6Hz)，7.20(1H，t，J＝7.6Hz)，7.25-7.32(2H，m)，7.53-7.58(2H，m)，8.72(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)508(M+，100).元素分析結(jié)果為C29H40N4O2S計(jì)算值C 68.47；H 7.92；N 11.01；S 6.30實(shí)測(cè)值C 68.31；H 8.03；N 11.25；S 6.26.實(shí)施例852-[4-[2-(7-三氟甲基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺的制造在0℃下混合醋酸酐(3.30g，33mmol)和發(fā)煙硝酸(2.05g，33mmol)，得到的硝酸乙酰酯，在0℃下將之滴入2-三氟甲基苯酚(4.86g，30mmol)的乙腈(60ml)溶液中，攪拌10分鐘。用水稀釋反應(yīng)液后，用乙醚萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(硅膠60g，展開溶劑為己烷∶二氯甲烷＝5∶1)精制殘?jiān)?，得到淺黃色結(jié)晶的2-硝基-6-三氟甲基苯酚2.1g(收率33％)。
在得到的硝基化合物(2.0g，9.65mmol)的乙醇(60ml)溶液中加入10％鈀碳催化劑(1.0g)，在氫氣氛圍下，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)液，濃縮濾液，得到淺黃色結(jié)晶的2-氨基-6-三氟甲基苯酚1.70g(收率99％)。
在該氨基苯酚(1.70g，11mmol)的乙醇(30ml)溶液中，加入二硫碳酸O-乙基鉀(1.68g，11mmol)，加熱回流16小時(shí)后，蒸出溶劑。將殘?jiān)芙庠谒?，加?N鹽酸，調(diào)節(jié)pH為3-4后，用醋酸乙酯萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(硅膠60g，展開溶劑為己烷∶丙酮＝5∶1)精制殘?jiān)玫綔\褐色結(jié)晶的2-巰基-7-三氟甲基苯并噁唑1.78g(收率81％)。
除了使用2-巰基-7-三氟甲基苯并噁唑代替2-巰基苯并噁唑之外，其他與實(shí)施例1相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色針狀結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)135-137℃(分解)IR(KBr)cm-13433，3229，1664，1505.1H-NMR(CDCl3)δ1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，2.64-2.68(4H，m)，2.71-2.75(4H，m)，2.86(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.21(2H，s)，3.50(2H，t，J＝6.8Hz)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz)，7.18(1H，d，J＝7.1Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.3，7.1Hz)，7.38(1H，t，J＝7.8Hz)，7.48(1H，d，J＝7.8Hz)，7.76(1H，d，J＝7.8Hz)，8.59(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)548(M+)，261(100).元素分析結(jié)果為C28H35F3N4O2S計(jì)算值C 61.30；H 6.43；N 10.21；F 10.39實(shí)測(cè)值C 61.31；H 6.41；N 10.15；F 10.16.實(shí)施例862-[4-[2-(7-三氟甲基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-4-甲氧基苯基)乙酰胺的制造在1-(2-羥基乙基)哌嗪(1.43g，11mmol)和2-溴-N-(2，6-二異丙基-4-羥基苯基)乙酰胺的乙腈(50ml)溶液中，加入碳酸鉀(1.52g，11mmol)，在室溫下攪拌12小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)液后，用氯仿萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。將粗結(jié)晶用丙酮和己烷重結(jié)晶，得到無(wú)色針狀結(jié)晶的2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-4-羥基苯基)乙酰胺2.5g(收率69％)。
在該乙酰胺(640mg，1.76mmol)溶于甲醇和乙腈(1∶4)混合溶劑(10ml)而得的溶液中，滴入N，N-二異丙基乙胺(0.43ml，2.46mmol)及三甲基甲硅烷基重氮甲烷(1.23ml，2.46mmol)，攪拌12小時(shí)。蒸出溶劑，在得到的殘?jiān)屑尤?N氫氧化鈉，調(diào)成堿性，用氯仿萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑，得到無(wú)色結(jié)晶的2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-4-甲氧基苯基)乙酰胺550mg(收率83％)。
除了使用該乙酰胺代替2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺之外，其他與實(shí)施例85相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色針狀結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)122-123℃IR(KBr)cm-13471，3266，2961，1633，1603.1H-NMR(CDCl3)δ1.18(12H，d，J＝7.0Hz)，2.64-2.69(4H，m)，2.69-2.74(4H，m)，2.86(2H，t，J＝7.0Hz)，2.97(2H，sept，J＝7.0Hz)，3.19(2H，s)，3.50(2H，t，J＝7.0Hz)，3.81(3H，s)，6.71(2H，s)，7.38(1H，t，J＝7.8Hz)，7.47(1H，d，J＝7.8Hz)，7.75(1H，d，J＝7.8Hz)，8.45(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)578(M+)，111(100).元素分析結(jié)果為C29H37H3N4O3S計(jì)算值C 60.19；H 6.44；N 9.68；F 9.85實(shí)測(cè)值C 60.43；H 6.49；N 9.63；F 9.57.實(shí)施例872-[4-[2-(7-三氟甲基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-3-硝基苯基)乙酰胺的制造除了使用2-溴-N-(2，6-二異丙基-3-硝基苯基)乙酰胺代替2-溴-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺之外，其他與實(shí)施例85相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色針狀結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)115-117℃IR(KBr)cm-13441，3294，1665，1526，1506.1H-NMR(CDCl3)δ1.21(6H，d，J＝6.9Hz)，1.33(6H，d，J＝7.1Hz)，2.46-2.69(4H，s)，2.72-2.76(4H，m)，2.86(2H，t，J＝6.8Hz)，2.99(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.22(2H，s)，3.25(1H，sept，J＝7.1Hz)，3.50(2H，t，J＝6.8Hz)，7.30(1H，d，J＝8.5Hz)，7.38(1H，t，J＝7.8Hz)，7.47(1H，d，J＝8.5Hz)，7.48(1H，d，J＝7.8Hz)，7.76(1H，d，J＝7.8Hz)，8.80(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)593(M+)，375(100).元素分析結(jié)果為C28H34F3N5O4S計(jì)算值C 56.65；H 5.77；N 11.80.實(shí)測(cè)值C 56.66；H 5.85；N 11.75.實(shí)施例882-[4-[2-(7-三氟甲基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基)乙酰胺的制造除了使用2-溴-N-[2，4-雙(甲基硫基)-6-甲基-吡啶-3-基]乙酰胺代替2-溴-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺之外，其他與實(shí)施例85相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色針狀結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)153-155℃IR(KBr)cm-13437，3280，1653，1505.1H-NMR(CDCl3)δ2.42(3H，s)，2.50(3H，m)，2.52(3H，s)，2.65-2.70(4H，m)，2.73-2.78(4H，m)，2.86(2H，t，J＝7.0Hz)，3.19(2H，s)，3.50(2H，t，J＝7.0Hz)，6.67(1H，s)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.47(1H，d，J＝7.8Hz)，7.76(1H，d，J＝7.8Hz)，8.55(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)571(M+)，354(100).元素分析結(jié)果為C24H28F3N5O2S3計(jì)算值C 50.42；H 4.94；N 12.25.實(shí)測(cè)值C 50.49；H 4.98；N 12.14.實(shí)施例892-[4-[2-(7-三氟甲基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(乙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺的制造除了使用2-溴-N-[2，4-雙(乙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺代替2-溴-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺之外，其他與實(shí)施例85相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色針狀結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)107-108℃IR(KBr)cm-13438，3298，1702，1505.1H-NMR(CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，2.47(3H，s)，2.64-2.71(4H，m)，2.73-2.79(4H，m)，2.86(2H，t，J＝6.8Hz)，2.93(2H，q，J＝7.3Hz)，3.16(2H，q，J＝7.3Hz)，3.19(2H，s)，3.51(2H，t，J＝6.8Hz)，6.70(1H，s)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.47(1H，d，J＝7.8Hz)，7.76(1H，d，J＝7.8Hz)，8.52(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)599(M+)，538(100).元素分析結(jié)果為C26H32F3N5O2S3計(jì)算值C 52.07；H 5.38；N 11.68.實(shí)測(cè)值C 52.16；H 5.43；N 11.59.實(shí)施例902-[4-[2-(7-三氟甲基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(異丙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺的制造除了使用2-溴-N-[2，4-雙(異丙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺代替2-溴-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺之外，其他與實(shí)施例85相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到黃色非晶體的目的化合物。IR(KBr)cm-13434，3312，1702，1506.1H-NMR(CDCl3)δ1.35(6H，d，J＝6.8Hz)，1.36(6H，d，J＝6.8Hz)，2.46(3H，s)，2.65-2.71(4H，m)，2.73-2.80(4H，m)，2.87(2H，t，J＝7.0Hz)，3.18(2H，s)，3.50(1H，sept，J＝6.8Hz)，3.51(2H，t，J＝7.0Hz)，4.02(1H，sept，J＝6.8Hz)，6.75(1H，s)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.47(1H，d，J＝7.8Hz)，7.76(1H，d，J＝7.8Hz)，8.51(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)627(M+)，111(100).實(shí)施例912-[4-[3-(7-三氟甲基苯并噁唑-2-基硫基)丙基]高哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺的制造除了使用2-巰基-7-三氟甲基苯并噁唑代替2-巰基苯并噁唑之外，其他與實(shí)施例13相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到淡黃色結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)77-79℃IR(KBr)cm-13447，3276，1661，1503.1H-NMR(CDCl3)δ1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，1.89(2H，quint，J＝5.9Hz)，2.02(2H，quint，J＝6.8Hz)，2.68(2H，t，J＝6.8Hz)，2.74-2.78(4H，m)，2.92-2.96(4H，m)，3.02(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.35(2H，s)，3.39(2H，t，J＝6.8Hz)，7.18(2H，d，J＝8.1Hz)，7.28(1H，t，J＝8.1Hz)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.47(1H，d，J＝7.8Hz)，7.75(1H，d，J＝7.8Hz)，8.77(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)576(M+)，153(100).元素分析結(jié)果為C30H39F3N4O2S計(jì)算值C 62.48；H 6.82；N 9.71；F 9.88.實(shí)測(cè)值C 62.56；H 6.85；N 9.69；F 9.71.實(shí)施例922-[4-[2-(7-乙?；讲f唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]乙基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺的制造在3-氨基-2-羥基乙酰苯(113mg，0.75mmol)的乙醇(10ml)溶液中，加入二硫代碳酸-O-乙基鉀(241mg，1.5mmol)，加熱回流16小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，加入水(20ml)，用稀鹽酸調(diào)pH為3～4。過(guò)濾收集析出物，在減壓下加熱干燥，得到褐色固體的7-乙?；?2-巰基苯并噁唑134mg(收率92％)。
此后，除了使用7-乙?；?2-巰基苯并噁唑代替2-巰基苯并噁唑之外，其他與實(shí)施例1相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色針狀結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)137-139℃IR(KBr)cm-13432，3291，2961，1688，1505.1H-NMR(CDCl3)δ1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，2.64-2.69(4H，m)，2.73-2.77(4H，m)，2.78(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，3.01(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.23(2H，s)，3.53(2H，t，J＝6.8Hz)，7.19(2H，d，J＝7.8Hz)，7.29(1H，t，J＝7.8Hz)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.82(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.60(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)522(M+)，314(100).元素分析結(jié)果為C29H38N4O3S計(jì)算值C 66.64；H 7.33；N 10.72；S 6.13實(shí)測(cè)值C 66.57；H 7.34；N 10.70；S 6.19.實(shí)施例932-[4-[2-(7-乙?；讲f唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-4-甲氧基苯基)乙酰胺的制造除了使用2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-4-甲氧基苯基)乙酰胺代替2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺之外，其他與實(shí)施例92相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到淡黃色針狀結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)185-186℃IR(KBr)cm-13454，3270，2961，1686，1657.1H-NMR(CDCl3)δ1.19(12H，d，J＝7.0Hz)，1.43(3H，s)，2.65-2.69(4H，m)，2.72-2.77(4H，m)，2.87(2H，t，J＝6.7Hz)，2.98(2H，sept，J＝7.0Hz)，3.21(2H，s)，3.53(2H，t，J＝6.7Hz)，3.81(3H，s)，6.71(2H，s)，7.37(1H，dd，J＝8.0，7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝8.0Hz)，7.82(1H，d，J＝7.8Hz)，8.46(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)522(M+)，318(100).實(shí)施例942-[4-[3-(7-乙?；讲f唑-2-基硫基)丙基]高哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺的制造除了使用7-乙?；?2-巰基苯并噁唑代替2-巰基苯并噁唑之外，其他與實(shí)施例13相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)86-88℃IR(KBr)cm-13425，3303，2960，1687，1658.1H-NMR(CDCl3)δ1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，1.87-1.93(2H，m)，2.00-2.06(2H，m)，2.67-2.70(2H，m)，2.46-2.78(7H，m)，2.92-2.96(4H，m)，3.03(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.35(2H，s)，3.41(2H，t，J＝7.0Hz)，7.18(2H，d，J＝7.6Hz)，7.28(1H，t，J＝7.6Hz)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.82(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.75(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)550(M+)，84(100).元素分析結(jié)果為C31H42N4O3S計(jì)算值C 67.61；H 7.69；N 10.17；S 5.82實(shí)測(cè)值C 67.37；H 7.62；N 10.18；S 5.73.實(shí)施例952-[4-[2-(7-叔丁基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺的制造
在2-叔丁基苯酚(2.00g，13.3mmol)的乙腈(30ml)溶液中，-20℃下，滴入在0℃下將醋酸酐(1.35g，13.3mmol)和發(fā)煙硝酸(13.3mmol)混合得到的硝酸乙酰酯，攪拌5分鐘。用水稀釋反應(yīng)液后，用乙醚萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(硅膠60g，展開溶劑為己烷∶丙酮＝3∶1)精制殘?jiān)?，得到黃色結(jié)晶的2-叔丁基-6-硝基苯酚600mg(收率23％)。
在該硝基苯酚(316mg，1.62mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入10％鈀碳催化劑(250mg)，在氫氣氛圍下，在室溫下攪拌12小時(shí)。用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)液，減壓下蒸出濾液，得到紅色結(jié)晶的2-氨基-6-叔丁基苯酚260mg(收率97％)。在該氨基苯酚(227mg，1.37mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入二硫代碳酸-O-乙基鉀(242mg，1.51mmol)，加熱回流8小時(shí)。放冷后，在減壓下蒸出溶劑，將得到的殘?jiān)芙庠谒?，用濃鹽酸調(diào)成酸性后，用醋酸乙酯萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(硅膠20g，展開溶劑為己烷∶丙酮＝4∶1)精制殘?jiān)?，得到無(wú)色結(jié)晶的7-叔丁基-2-巰基苯并噁唑124mg(收率44％)。
此后，除了使用7-叔丁基-2-巰基苯并噁唑代替2-巰基苯并噁唑之外，其他與實(shí)施例1相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色針狀結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)138-140℃IR(KBr)cm-13431，3286，2961，1664，1503.1H-NMR(CDCl3)δ1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，1.46(9H，s)，2.63-2.68(4H，m)，2.73-2.77(4H，m)，2.86(2H，t，J＝7.0Hz)，3.00(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.22(2H，s)，3.49(2H，t，J＝7.0Hz)，7.14(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.18-7.23(3H，m)，7.29(1H，t，J＝7.7Hz)，7.44(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.61(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)536(M+)，263(100).元素分析結(jié)果為C31H44N4O2S計(jì)算值C 69.37；H 8.26；N 10.44實(shí)測(cè)值C 60.53；H 8.21；N 10.41.實(shí)施例962-[4-[2-(7-叔丁基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，4-雙(乙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基)乙酰胺的制造除了使用7-叔丁基-2-巰基苯并噁唑代替2-巰基-7-三氟甲基苯并噁唑之外，其他與實(shí)施例89相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色針狀結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)115-117℃IR(KBr)cm-13430，3327，1699，1504，1479.1H-NMR(CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，1.46(9H，s)，2.47(3H，s)，2.65-2.70(4H，m)，2.76-2.81(4H，m)，2.87(2H，t，J＝7.0Hz)，2.93(2H，q，J＝7.3Hz)，3.16(2H，q，J＝7.3Hz)，3.20(2H，s)，3.50(2H，t，J＝7.0Hz)，6.70(1H，s)，7.16(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.21(1H，t，J＝7.8Hz)，7.44(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.54(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)587(M+)，381(100).實(shí)施例97
2-[4-[2-(5-氯-7-異丙基-4-甲基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺的制造在4-氯-2-異丙基-5-甲基苯酚(1.84g，10mmol)的乙腈(20ml)溶液中，在0℃下滴入于0℃下混合醋酸酐(1.12g，11mmol)和發(fā)煙硝酸(693mg，11mmol)得到的硝酸乙酰酯，攪拌50分鐘。用水稀釋反應(yīng)液后，用乙醚萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(硅膠80g，展開溶劑為己烷∶二氯甲烷＝30∶1→10∶1)精制殘?jiān)?，得到淡黃色結(jié)晶的4-氯-6-異丙基-3-甲基-2-硝基苯酚1.88g(收率83％)。
在該硝基化合物(1.88g，8.18mmol)的醋酸(30ml)溶液中在冰冷卻下，緩慢加入鋅(6.4g，98mmol)。攪拌1小時(shí)后，在反應(yīng)液中加入醋酸乙酯進(jìn)行稀釋，過(guò)濾混合物。用碳酸鈉水溶液中和濾液后用醋酸乙酯萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥后，蒸出溶液，得到淡黃色油狀的2-氨基-4-氯-6-異丙基-3-甲基苯酚1.63g(收率99％)。
在該氨基苯酚(1.60g，8.0mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入二硫代碳酸-O-乙基鉀(1.60g，10mmol)，加熱回流16小時(shí)后，蒸出溶劑。將殘?jiān)芙庠谒?，加?N鹽酸調(diào)pH為3-4，用醋酸乙酯萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(硅膠70g，展開溶劑為己烷∶丙酮＝7∶1)精制殘?jiān)?，將得到的白色固形物用醋酸乙酯和己烷重結(jié)晶，得到無(wú)色針狀結(jié)晶的5-氯-7-異丙基-2-巰基-4-甲基苯并噁唑1.28g(收率66％)。
此后，除了使用5-氯-7-異丙基-2-巰基-4-甲基苯并噁唑代替2-巰基苯并噁唑之外，其他與實(shí)施例1相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色針狀結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)162-163℃IR(KBr)cm-13436，3290，2963，1660，1505.1H-NMR(CDCl3)δ1.21(12H，d，J＝6.9Hz)，1.33(6H，d，J＝6.9Hz)，2.52(3H，s)，2.64-2.70(4H，m)，2.73-2.77(4H，m)，2.85(2H，t，J＝7.1Hz)，3.01(2H，sept，J＝6.9Hz)，3.22(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.23(2H，s)，3.48(2H，t，J＝7.1Hz)，7.07(1H，s)，7.19(2H，d，J＝7.8Hz)，7.29(1H，t，J＝7.8Hz)，8.61(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)570(M+)，330(100).元素分析結(jié)果為C31H43ClN4O2S計(jì)算值C 65.18；H 7.59；N 9.81實(shí)測(cè)值C 65.19；H 7.59；N 9.83.實(shí)施例982-[4-[2-(4，5，6-三甲氧基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺的制造在碳酸鈉(318mg，3.0mmol)的水(5ml)溶液中加入磺胺酸(1.0g，6.0mmol)，加熱溶解后，在冰冷卻下，加入亞硝酸鈉(414mg，6.0mmol)的水(1ml)溶液，滴入濃鹽酸(1.25ml)，配制無(wú)色的懸濁液。
在氫氧化鈉(1.1g，27.5mmol)的水(6ml)溶液中，加入3，4，5-三甲氧基苯酚(921mg，6.0mmol)，加熱溶解后，在冰冷卻下緩慢地滴入如上配制的懸濁液，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。在50℃下，加入亞硫酸氫鈉直到反應(yīng)液的紅色大致消失。放冷反應(yīng)液后，用乙醚萃取3次，用醋酸乙酯萃取1次。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥后，蒸出溶劑，得到2-氨基-3，4，5-三甲氧基苯酚的粗生成物640mg(收率64％)。
在該氨基苯酚(199mg，1.0mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入二硫碳酸-O-乙基鉀(321mg，2.0mmol)，加熱回流16小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，加入水(30ml)，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH為3～4。過(guò)濾收集析出物，在減壓下加熱干燥，用甲醇和乙醚及己烷重結(jié)晶，得到紫紅色針狀結(jié)晶的2-巰基-4，5，6-三甲氧基苯并噁唑155mg(收率64％)。
此后，除了使用2-巰基-4，5，6-三甲氧基苯并噁唑代替2-巰基苯并噁唑之外，其他與實(shí)施例1相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)126-129℃(分解)IR(KBr)cm-13433，3254，2960，1663，1486.1H-NMR(CDCl3)δ1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，2.62-2.67(4H，m)，2.72-2.77(4H，m)，2.83(2H，t，J＝7.0Hz)，3.00(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.22(2H，s)，3.43(2H，t，J＝7.0Hz)，3.84(3H，s)，3.88(3H，s)，4.32(3H，s)，6.71(1H，s)，7.18(2H，d，J＝7.6Hz)，7.29(1H，t，J＝7.6Hz)，8.59(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)570(M+)，126(100).元素分析結(jié)果為C30H42N4O5S計(jì)算值C 63.13；H 7.42；N 9.82；S 5.62實(shí)測(cè)值C 63.01；H 7.35；N 9.64；S 5.51.實(shí)施例99
2-[4-[2-(6，7-雙(甲氧基羰基)苯并噁唑-2-基硫基]乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺的制造在3-羥基-鄰苯二甲酸二甲酯(3.8g，18mmol)的乙腈(60ml)溶液中，在0℃下，滴入于0℃下將醋酸酐(3.6g，36mmol)和發(fā)煙硝酸(2.16g，36mmol)混合得到的硝酸乙酰酯，攪拌40分鐘。用水稀釋反應(yīng)液后，用乙醚萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸出溶劑。得到為黃色固形物的3-羥基-4-硝基-鄰苯二甲酸二甲酯和3-羥基-6-硝基-鄰苯二甲酸二甲酯按3∶2的混合物4.34g(收率94％)。無(wú)需將其分離精制而直接用于以下的反應(yīng)。
在該硝基化合物混合物(4.3g，16.8mmol)的醋酸乙酯(60ml)溶液中加入10％鈀碳催化劑(2.5g)，在氫氣氛圍下，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)液，濃縮該濾液。將殘?jiān)芙庠诩状?50ml)中，加入二硫代碳酸-O-乙基鉀(1.76g，11.0mmol)，加熱回流16小時(shí)。放冷后，在減壓下蒸出溶劑。用2N鹽酸稀釋殘?jiān){(diào)成酸性，用醋酸乙酯萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸出溶劑。將殘?jiān)靡颐堰M(jìn)行結(jié)晶，得到黃色結(jié)晶的6，7-雙(甲氧基羰基)-2-巰基苯并噁唑1.61g(收率60％)。
此后，除了使用由此得到的6，7-雙(甲氧基羰基)-2-巰基苯并噁唑代替2-巰基苯并噁唑之外，其他與實(shí)施例1相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色針狀結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)186-187℃IR(KBr)cm-13312，2963，1733，1718，1660.1H-NMR(CDCl3)δ1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，2.60-2.78(8H，m)，2.84(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.21(2H，s)，3.50(2H，t，J＝6.8Hz)，3.92(3H，s)，4.01(3H，s)，7.18(2H，d，J＝7.8Hz)，7.28(1H，t，J＝8.3Hz)，7.63(1H，d，J＝8.3Hz)，7.89(1H，d，J＝8.3Hz)，8.59(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)596(M+)，330(100).元素分析結(jié)果為C31H40N4O6S計(jì)算值C 62.40；H 6.76；N 9.39；S 5.37實(shí)測(cè)值C 62.21；H 6.76；N 9.37；S 5.40.實(shí)施例1002-[4-[2-(6，7-雙(甲氧基甲基)苯并噁唑-2-基硫基]乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺的制造在3-羥基鄰苯二甲酸酐(5.0g，30.5mmol)的二氯乙烷(60ml)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(4.39g，34.0mmol)，在冰水冷卻下，滴入氯甲基甲基醚(2.57g，32.0mmol)，將混合物升溫到室溫，攪拌1小時(shí)。進(jìn)而，加入N，N-二異丙基乙胺(2.20g，17.0mmol)和氯甲基甲基醚(1.28g，16.0mmol)，攪拌1小時(shí)。反應(yīng)后，蒸出溶劑，用水稀釋殘留物后，用乙醚萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸出溶劑，得到無(wú)色油狀的3-甲氧基甲基氧鄰苯二甲酸酐6.3g(收率99％)。
接著，在3-甲氧基甲基氧鄰苯二甲酸酐(3.0g，14.4mmol)的無(wú)水四氫呋喃(100ml)溶液中，在冰水冷卻下，緩慢加入氫化鋰鋁(1.14g，30.0mmol)，將混合物升溫到室溫，攪拌12小時(shí)。用乙醚(300ml)稀釋反應(yīng)液，加入飽和氯化銨水溶液(3ml)，攪拌1小時(shí)。用無(wú)水硫酸鎂干燥反應(yīng)液后，用硅藻土過(guò)濾、濃縮濾液，得到無(wú)色油狀的3-甲氧基甲基氧基-1，2-苯二甲醇1.71g(收率60％)。
接著，在由此得到的二醇(714mg，3.6mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，在冰水冷卻下，加入氫化鈉(384mg，8.0mmol)，攪拌15分鐘。之后，加入碘代甲烷(1.13g，8.0mmol)，將混合物升溫到室溫，攪拌1小時(shí)。用飽和氯化銨水溶液稀釋反應(yīng)液后，用乙醚萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸出溶劑，得到無(wú)色油狀的1，2-雙(甲氧基甲基)-3-甲氧基甲基氧苯810mg(收率99％)。
接著，在如上得到的甲氧基甲基醚(810mg)的四氫呋喃(12ml)溶液中加入2N鹽酸(8ml)，在室溫下攪拌12小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)液后，用乙醚萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(硅膠20g，展開溶劑為己烷∶丙酮＝10∶1)精制殘?jiān)?，得到無(wú)色油狀的2，3-雙(甲氧基甲基)苯酚480mg(收率73％)。
在2，3-雙(甲氧基甲基)苯酚(483mg，2.65mmol)的乙腈(5ml)溶液中，在0℃下滴入于0℃下將醋酸酐(306mg，3.0mmol)和發(fā)煙硝酸(189mg，3.0mmol)混合得到的硝酸乙酰酯，攪拌40分鐘。用水稀釋反應(yīng)液后，用乙醚萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸出溶劑。得到為黃色固形物的2，3-雙(甲氧基甲基)-6-硝基-苯酚和2，3-雙(甲氧基甲基)-4-硝基-苯酚按2∶1的混合物329mg(收率54％)。無(wú)需將其分離精制而用于以下的反應(yīng)。
在該硝基化合物(329mg，1.44mmol)的醋酸(5ml)溶液中，在水冷卻下緩慢加入鋅(1.13g，17mmol)。攪拌40分鐘后，在反應(yīng)液中加入醋酸乙酯進(jìn)行稀釋，過(guò)濾混合物。用碳酸鈉水溶液中和濾液，用醋酸乙酯萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥后，蒸出溶劑，得到油狀的2-氨基-5，6-雙(甲氧基甲基)苯酚和4-氨基-2，3-雙(甲氧基甲基)苯酚按2∶1的混合物276mg(收率89％)。無(wú)需將其分離精制而用于下面的反應(yīng)。
將該氨基苯酚(276mg，1.29mmol)溶解在乙醇(10ml)中，加入二硫代碳酸-O-乙基鉀(228mg，1.42mmol)，加熱回流16小時(shí)。放冷后，減壓下蒸出溶劑。在殘?jiān)屑尤?N鹽酸，調(diào)成酸性，用醋酸乙酯萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸出溶劑。用制備性薄層色譜(展開溶劑為己烷∶丙酮＝5∶3)精制殘?jiān)?，得到為淡褐色固形物?，7-雙(甲氧基甲基)-2-巰基苯并噁唑182mg(收率59％)。
此后，除了使用如上得到的6，7-雙(甲氧基甲基)-2-巰基苯并噁唑代替2-巰基苯并噁唑之外，其他與實(shí)施例1相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色針狀結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)96-97℃IR(KBr)cm-13290，2961，1662，1506，1125.1H-NMR(CDCl3)δ1.20(12H，d，J＝6.8Hz)，2.60-2.78(8H，m)，2.84(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.22(2H，s)，3.40(6H，s)，3.48(2H，t，J＝6.8Hz)，4.63(2H，s)，4.74(2H，s)，7.18(2H，d，J＝7.6Hz)，7.29(1H，d，J＝7.6Hz)，7.34(1H，d，J＝8.0Hz)，7.49(1H，d，J＝8.0Hz)，8.60(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)568(M+)，330(100).元素分析結(jié)果為C31H44N4O4S計(jì)算值C 65.46；H 7.80；N 9.85實(shí)測(cè)值C 65.41；H 7.75；N 9.71.實(shí)施例1012-[4-[2-[6，7-雙(甲氧基甲基)苯并噁唑-2-基硫基]乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(乙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺的制造除了使用6，7-雙(甲氧基甲基)-2-巰基苯并噁唑代替2-巰基-7-三氟甲基苯并噁唑之外，其他與實(shí)施例89相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到淡黃色針狀結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)118-120℃IR(KBr)cm-13334，2926，1699，1561，1501.1H-NMR(CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.4Hz)，1.35(3H，t，J＝7.4Hz)，2.47(3H，s)，2.64-2.69(4H，m)，2.75-2.88(4H，m)，2.85(2H，t，J＝7.0Hz)，2.93(2H，q，J＝7.4Hz)，3.15(2H，q，J＝7.4Hz)，3.20(2H，s)，3.40(3H，s)，3.41(3H，s)，3.49(2H，t，J＝7.0Hz)，4.64(2H，s)，4.77(2H，s)，6.70(1H，s)，7.34(1H，d，J＝8.3Hz)，7.50(1H，d，J＝8.3Hz)，8.53(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)619(M+)，381(100).元素分析結(jié)果為C29H41N5O4S3計(jì)算值C 56.19；H 6.67；N 11.30.實(shí)測(cè)值C 56.27；H 6.67；N 11.19.實(shí)施例1022-[4-[2-(7-羥基甲基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺的制造在2-巰基-7-甲氧基羰基苯并噁唑(1.1g，5.0mmol)的THF(20ml)溶液中，在氬氣氛圍下，在-78℃下緩慢地滴入1.0M二異丁基氫化鋁的甲苯溶液(10ml)，攪拌30分鐘。進(jìn)而在該溫度下，緩慢滴入1.0M二異丁基氫化鋁的甲苯(5ml)溶液，攪拌30分鐘。冷卻后，在反應(yīng)液中加入稀鹽酸，分解過(guò)剩的二異丁基氫化鋁，用醋酸乙酯萃取。用稀鹽酸、飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。將得到的粗產(chǎn)物用己烷和丙酮及甲醇重結(jié)晶，得到無(wú)色針狀結(jié)晶的7-羥基甲基-2-巰基苯并噁唑848mg(收率94％)。
此后，除了使用7-羥基甲基-2-巰基苯并噁唑代替2-巰基苯并噁唑之外，其他與實(shí)施例1相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)138-139℃IR(KBR)cm-13331，2962，1657，1507，1427.1H-NMR(d6-DMSO)δ1.13(12H，d，J＝6.8Hz)，2.55-2.65(8H，m)，2.79(2H，t，J＝6.8Hz)，3.05(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.11(2H，s)，3.47(2H，t，J＝6.8Hz)，4.74(2H，d，J＝5.5Hz)，4.90(1H，t，J＝5.5Hz)，7.12(2H，d，J＝7.6Hz)，7.22(1H，t，J＝7.6Hz)，7.26(1H，t，J＝7.2Hz)，7.29(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，7.45(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.77(1H，br s)，EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)510(M+)，316(100).元素分析結(jié)果為C28H38N4O3S計(jì)算值C 65.85；H 7.50；N 10.97實(shí)測(cè)值C 65.77；H 7.64；N 10.84.實(shí)施例1032-[4-[2-[7-(吡唑-3-基)苯并噁唑-2-基硫基]乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺的制造在2-[4-[2-(7-乙?；讲f唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺(214mg，0.4mmol)的DMF(15ml)溶液中滴入二甲基甲酰胺二甲基縮醛(146mg，1.2mmol)，在80℃下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)液放冷后，用醋酸乙酯萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑，得到2-[4-[2-[7-(3-二甲基氨基丙烯?；?苯并噁唑-2-基硫基]乙基]哌嗪-1-基]-N-(2.6-二異丙基苯基)乙酰胺的粗生成物245mg。
在所得烯胺化合物(245mg，0.4mmol)的甲醇(6ml)溶液中加入醋酸(123mg，2.05mmol)、肼一水合物(102mg，2.05mmol)，在室溫下攪拌15小時(shí)。濃縮反應(yīng)液后，用醋酸乙酯萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。用制備性薄層色譜(展開溶劑為己烷∶丙酮＝5∶3)精制殘?jiān)?，得到無(wú)色針狀結(jié)晶的目的化合物129mg(收率58％)。
熔點(diǎn)181-183℃IR(KBR)cm-13262，2960，2360，1655，1500.1H-NMR(CDCl3)δ1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，2.60-2.76(8H，m)，2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，3.01(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.23(2H，s)，3.53(2H，t，J＝6.8Hz)，6.89(1H，d，J＝2.2Hz)，7.19(2H，d，J＝7.6Hz)，7.29(1H，t，J＝7.6Hz)，7.34(1H，t，J＝8.0Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，7.68(1H，d，J＝2.2Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，8.62(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)546(M+)，342(100).元素分析結(jié)果為C30H38N6O2S計(jì)算值C 65.91；H 7.01；N 15.37實(shí)測(cè)值C 65.89；H 7.06；N 15.22.實(shí)施例1042-[4-[2-(7-硝基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺的制造在3-硝基水楊酸(10g，54.6mmol)的DMF(100ml)溶液中加入碳酸鉀(16.6g，120.1mmol)并滴加芐基溴(14.3ml，120.1mmol)。在80℃下攪拌12小時(shí)，用水稀釋反應(yīng)液后，用乙醚萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑，得到褐色油狀的2-芐氧基-3-硝基苯甲酸芐酯16.1g(收率81％)。
在該芐基酯化合物(4.42g，12.2mmol)的乙醇(30ml)懸濁液中加入氫氧化鉀(1.37g，24.4mmol)水溶液(30ml)，在50℃下攪拌2小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)液，用乙醚洗滌后，用2N鹽酸調(diào)成酸性，用乙醚萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(硅膠90g，展開溶劑為己烷∶丙酮∶醋酸＝25∶25∶1)精制殘?jiān)?，將得到的粗結(jié)晶用丙酮和己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到無(wú)色結(jié)晶的2-芐氧基-3-硝基苯甲酸2.1g(收率63％)。
在所得苯甲酸(2.1g，7.69mmol)的叔丁醇(70ml)溶液中，在冰冷卻下，滴入三乙胺(3.2ml，23.1mmol)及偶氮化二苯基磷酰(1.7ml，7.69mmol)，加熱回流1小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)液后，用醋酸乙酯萃取。用2N氫氧化鈉水溶液、2N鹽酸、水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(硅膠90g，展開溶劑為己烷∶丙酮＝5∶1)精制殘?jiān)?，得到淡黃色油狀的N-叔丁氧基羰基-2-芐氧基-3-硝基苯胺1.61g(收率61％)。
在該苯胺化合物(1.41g，4.1mmol)的三氟醋酸(30ml)溶液中滴入硫代茴香醚(4.8ml，4mmol)，在室溫下攪拌15分鐘。用水稀釋反應(yīng)液，用2N氫氧化鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用醋酸乙酯萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(硅膠30g，展開溶劑為己烷∶丙酮＝3∶1)精制殘?jiān)玫阶霞t色結(jié)晶的2-氨基-硝基苯酚430mg(收率68％)。
在該苯酚化合物(430mg，2.8mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入二硫代碳酸-O-乙基鉀(497mg，3.1mmol)，加熱回流12小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)液，用2N鹽酸調(diào)成酸性，用乙醚萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(硅膠30g，展開溶劑為氯仿∶甲醇＝10∶1)精制殘?jiān)玫近S色結(jié)晶的2-巰基-7-硝基苯并噁唑381mg(收率69％)。
除了使用2-巰基-7-硝基苯并噁唑代替2-巰基苯并噁唑之外，其他與實(shí)施例1相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到淡黃色針狀結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)153-155℃IR(KBr)cm-13437，3226，1662，1532，1505.1H-NMR(CDCl3)δ1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，2.65-2.70(4H，m)，2.72-2.76(4H，m)，2.88(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.22(2H，s)，3.54(2H，t，J＝6.8Hz)，7.19(2H，d，J＝7.8Hz)，7.29(1H，t，J＝7.8Hz)，7.43(1H，t，J＝8.3Hz)，7.88(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，8.07(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，8.60(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)525(M+)，125(100).元素分析結(jié)果為C27H35N5O4S計(jì)算值C 61.69；H 6.71；N 13.32實(shí)測(cè)值C 61.77，H 6.79；N 13.16.實(shí)施例1052-[4-[2-(7-硝基苯并噁唑-2-基硫基]乙基)哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-4-甲氧基苯基)乙酰胺的制造除了使用2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-4-甲氧基苯基)乙酰胺代替2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺之外，其他與實(shí)施例104相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到淡黃色針狀結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)165-166℃IR(KBr)cm-13271，2963，1659，1600，1534.1H-NMR(CDCl3)δ1.19(12H，d，J＝6.8Hz)，2.65-2.71(4H，m)，2.71-2.76(4H，m)，2.88(2H，t，J＝6.8Hz)，2.97(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.20(2H，s)，3.54(2H，t，J＝6.8Hz)，3.81(3H，s)，6.71(2H，s)，7.43(1H，dd，J＝8.3，7.9Hz)，7.88(1H，d，J＝7.9Hz)，8.07(1H，d，J＝8.3Hz)，8.45(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)555(M+)，70(100).元素分析結(jié)果為C28H37N5O5S計(jì)算值C 60.52；H 6.71；N 12.60.實(shí)測(cè)值C 60.49；H 6.71；N 12.58.實(shí)施例1062-[4-[2-(7-硝基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(乙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺的制造除了使用2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(乙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺代替2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺之外，其他與實(shí)施例104相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到淡黃色非晶體的目的化合物。
熔點(diǎn)50-52℃IR(KBr)cm-13292，2929，2817，1699，1532.1H-NMR(CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7.3Hz)，1.36(3H，t，J＝7.4Hz)，2.47(3H，s)，2.64-2.70(4H，m)，2.72-2.77(4H，m)，2.88(2H，t，J＝6.8Hz)，2.93(2H，q，J＝7.3Hz)，3.54(2H，t，J＝6.8Hz)，3.16(2H，q，J＝7.4Hz)，3.19(2H，s)，6.70(1H，s)，7.43(1H，dd，J＝8.4，7.9Hz)，7.88(1H，d，J＝7.9HZ)，8.06(1H，d，J＝8.4Hz)，8.52(1H，br s).實(shí)施例1072-[4-[2-(7-硝基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(異丙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺的制造除了使用2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(異丙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺代替2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺之外，其他與實(shí)施例104相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到淡黃色非晶體的目的化合物。
熔點(diǎn)57-59℃IR(KBr)cm-13299，2962，2818，1702，1559.1H-NMR(CDCl3)δ1.35(6H，d，J＝6.7Hz)，1.36(6H，d，J＝6.8Hz)，2.46(3H，s)，2.64-2.69(4H，m)，2.72-2.76(4H，m)，2.89(2H，t，J＝6.9Hz)，3.18(2H，s)，3.50(1H，sept，J＝6.7Hz)，3.55(2H，t，J＝6.9Hz)，4.02(1H，sept，J＝6.8Hz)，6.75(1H，s)，7.43(1H，dd，J＝8.3，7.9Hz)，7.88(1H，d，J＝7.9Hz)，8.06(1H，d，J＝8.3Hz)，8.50(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)604(M+)，409(100).實(shí)施例1082-[4-[2-(7-硝基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-3-硝基苯基)乙酰胺的制造除了使用2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-3-硝基苯基)乙酰胺代替2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺之外，其他與實(shí)施例104相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到淡黃色非晶體的目的化合物。
熔點(diǎn)70-72℃IR(KBr)cm-13290，2966，2820，1683，1530.1H-NMR(CDCl3)δ1.22(6H，d，J＝6.5Hz)，1.32(6H，d，J＝7.2Hz)，2.60-2.85(8H，m)，2.89(2H，t，J＝6.8Hz)，2.99(1H，sept，J＝6.5HZ)，3.23(2H，s)，3.26(1H，sept，J＝7.2Hz)，3.54(2H，t，J＝6.8Hz)，7.30(1H，d，J＝8.5Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.3，8.0Hz)，7.48(1H，d，J＝8.5Hz)，7.88(1H，d，J＝8.0Hz)，8.07(1H，d，J＝8.3Hz)，8.79(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)570(M+)，321(100).實(shí)施例1092-[4-[2-(5-氯-7-異丙基-4-甲基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(乙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺的制造除了使用2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-N-[2，4-雙(乙基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺代替2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺之外，其他與實(shí)施例97相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色針狀結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)120-122℃IR(KBr)cm-13301，2968，1690，1481，1216.1H-NMR(CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，1.33(6H，d，J＝6.8Hz)，1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，2.47(3H，s)，2.66-2.71(4H，m)，2.75-2.81(4H，m)，2.86(2H，t，J＝7.1Hz)，2.93(2H，q，J＝7.3Hz)，3.15(2H，q，J＝7.3Hz)，3.20(2H，s)，3.22(1H，sept，J＝6.8Hz)，3.49(2H，t，J＝7.1Hz)，6.70(1H，s)，7.07(1H，s)，8.53(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)621(M+)，368(100).元素分析結(jié)果為C29H40ClN5O2S3計(jì)算值C 55.97；H 6.48；N 11.25.實(shí)測(cè)值C 56.26；H 6.40；N 11.17.實(shí)施例1102-[4-[3-(5-氯-7-異丙基-4-甲基苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制造在N-(2，6-二異丙基-3-羥基苯基)-2-[4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基]乙酰胺(500mg，1.32mmol)溶于甲醇(8ml)和乙腈(12ml)混合溶劑而得的溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(513mg，3.97mmol)和三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液(2.0M，2.0ml，3.97mmol)，攪拌4天。反應(yīng)后，蒸出溶劑，加入碳酸氫鈉水溶液調(diào)成堿性后，用氯仿萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(展開溶劑為氯仿∶甲醇＝10∶1)精制殘?jiān)?，得到N-(2，6-二異丙基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基]乙酰胺449mg(收率87％)。
在該醇(150mg，0.38mmol)的THF(3ml)溶液中加入三乙胺(50mg，0.50mmol)及4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，在冰冷浴及攪拌下，滴入甲磺酰氯(53mg，0.46mmol)，攪拌30分鐘。反應(yīng)后，用水稀釋反應(yīng)液后，用醋酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。將得到的殘?jiān)芙庠贒MF(5ml)中，加入5-氯-7-異丙基-2-巰基-4-甲基苯并噁唑(93mg，0.38mmol)、碳酸鉀(64mg，0.46mmol)和18-冠-6(10mg，0.04mmol)，在80℃下攪拌1小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)液后，用醋酸乙酯萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(展開溶劑為氯仿∶甲醇＝50∶1)精制該殘?jiān)?，將得到的結(jié)晶用醋酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到無(wú)色粉末結(jié)晶的目的化合物91mg(收率39％)。
熔點(diǎn)126-127℃IR(KBr)cm-13288，2962，1663，1501，1491.1H-NMR(CDCl3)δ1.18(6H，d，J＝6.9Hz)，1.30(6H，d，J＝6.9Hz)，1.33(6H，d，J＝6.9Hz)，2.92(2H，quint，J＝7.0Hz)，2.50-2.60(4H，m)，2.52(3H，s)，2.54(2H，t，J＝7.0Hz)，2.70-2.79(4H，m)，2.92(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.13-3.26(2H，m)，3.21(2H，s)，3.36(2H，t，J＝7.0Hz)，3.80(3H，s)，6.84(1H，d，J＝8.7Hz)，7.07(1H，s)7.12(1H，d，J＝8.7Hz)，8.59(1H，br s).EMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)616(M++1)，139(100).實(shí)施例111N-(2，6-二異丙基-3-甲氧基苯基)-2-[4-[3-(7-三氟甲基苯并噁唑-2-基硫基)丙基]哌嗪-1-基]乙酰胺的制造除了使用2-巰基-7-三氟甲基苯并噁唑代替5-氯-7-異丙基-2-巰基-4-甲基苯并噁唑之外，其他與實(shí)施例110相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色粉末結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)139-141℃IR(KBr)cm-13278，2960，1664，1506，1332.1H-NMR(CDCl3)δ1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，1.30(6H，d，J＝6.9Hz)，2.06(2H，quint，J＝6.9Hz)，2.50-2.60(4H，m)，2.55(2H，t，J＝6.9Hz)，2.71-2.78(4H，m)，2.92(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.18(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.21(2H，s)，3.39(2H，t，J＝6.9Hz)，3.80(3H，s)，6.84(1H，d，J＝8.6Hz)，7.12(1H，d，J＝8.6Hz)，7.38(1H，m)，7.47(1H，d，J＝7.8Hz)，7.75(1H，d，J＝7.8Hz)，8.60(1H，br s).實(shí)施例1122-[4-[2-[(7-甲基硫基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺的制造將N-叔丁氧羰基-2-芐氧基-3-硝基苯胺(9.37g，27.2mmol)溶解在甲醇(150ml)中，加入對(duì)甲苯磺酸-水合物7.84g(45.5mmol)，在50℃下攪拌12小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應(yīng)液后，用氯仿萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(硅膠50g、展開溶劑為己烷∶甲醇＝6∶1)精制殘?jiān)?，得到淡黃褐色油狀的2-芐氧基-3-硝基苯胺6.44g(收率96.9％)。
向所得硝基苯胺5.80g(23.7mmol)中在冰冷卻下加入濃鹽酸10ml使其懸濁并邊攪拌邊在10分鐘內(nèi)向其中滴入亞硝酸鈉4.27g(61.9mmol)的水(5ml)溶液。在冰浴中攪拌1小時(shí)后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH為7，并在其中加入硫代甲醇鈉2.00g(28.5mmol)，攪拌5分鐘。在80℃下進(jìn)一步攪拌10分鐘后，將反應(yīng)液放冷到室溫，并用氯仿萃取，用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(硅膠150g、己烷∶苯＝2∶1)精制殘?jiān)?，將得到的粗結(jié)晶用醋酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到淡黃色褐色針狀結(jié)晶的2-甲基硫基-6-硝基苯酚0.87g(19.8％)。
將該硝基苯酚(290mg，1.57mmol)溶解在醋酸(13ml)及濃鹽酸(0.3ml)中，在水冷卻下，加入鋅粉末(411mg，6.28mmol)。在室溫下攪拌15分鐘后，過(guò)濾反應(yīng)液，用2N氫氧化鈉和飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用醋酸乙酯萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(硅膠20g，展開溶劑為己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)精制殘?jiān)玫降稚槧罱Y(jié)晶的2-氨基-6-甲基硫基苯酚230mg(收率94％)。
在該苯酚化合物(230mg，1.48mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入二硫代碳酸-O-乙基鉀(285mg，1.78mmol)，加熱回流12小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)液，用2N鹽酸調(diào)成酸性后，用醋酸乙酯萃取。用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(硅膠25g，展開溶劑為己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)精制殘?jiān)玫近S色結(jié)晶的2-巰基-7-甲基硫基苯并噁唑224mg(收率77％)。
除了使用2-巰基-7-甲基硫基苯并噁唑代替-2巰基苯并噁唑之外，其他與實(shí)施例1相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色針狀結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)120-121℃IR(KBr)cm-13247，2960，1660，1499，1414.1H-NMR(CDCl3)δ1.20(12H，d，J＝7.0Hz)，2.59(3H，s)，2.60-2.78(8H，m)，2.85(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00(2H，sept，J＝7.0Hz)，3.21(2H，s)，3.49(2H，t，J＝6.8Hz)，7.13-7.31(5H，m)，7.40(1H，d，J＝7.8Hz)，8.61(1H，br s).EIMS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)526(M+)，125(100).實(shí)施例1132-[4-[2-(7-甲磺酰基苯并噁唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-(2，6-二異丙基苯基)乙酰胺的制造在2-甲基硫基-6-硝基苯酚(120mg，0.648mmol)的醋酸(6ml)溶液中加入過(guò)硼酸鈉四水合物(640mg，4.16mmol)，在55℃下攪拌4小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱色譜(硅膠50g，展開溶劑為氯仿→氯仿∶甲醇＝50∶1→氯仿∶甲醇＝4∶1)精制所得殘?jiān)?，將得到的殘?jiān)鼞腋≡诖姿?12ml)中，在冰水冷卻下，加入鋅(450mg，6.88mmol)及濃鹽酸0.2ml，將混合物升溫到室溫，攪拌20分鐘。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行中和，用氯仿萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥并蒸出溶劑。用制備性薄層色譜(展開溶劑為氯仿∶甲醇＝10∶1)精制殘?jiān)玫胶稚蜖畹?-氨基-6-甲磺?；椒?6mg(收率21％)。
在該苯酚化合物(25.5mg，0.136mmol)的乙醇(8ml)溶液中加入二硫代碳酸-O-乙基鉀(67.3mg，0.420mmol)，在攪拌下加熱回流9小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，在殘?jiān)屑尤?N鹽酸至pH達(dá)到4，用氯仿萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(硅膠2.5g，展開溶劑為氯仿∶甲醇＝10∶1)精制殘?jiān)?，得到為褐色固形物?-巰基-7-甲磺?；讲f唑29.4mg(收率94.4％)，并用甲醇-氯仿-乙醚重結(jié)晶，得到淡褐色結(jié)晶。
除了使用2-巰基-7-甲磺?；讲f唑代替2-巰基苯并噁唑之外，其他與實(shí)施例1相同地進(jìn)行反應(yīng)、處理，得到無(wú)色結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)125-128℃IR(KBr)cm-13449，1660，1503，1426，1322.1H-NMR(CDCl3)δ1.21(12H，d，J＝6.8Hz)，2.66-2.71(4H，m)，2.74-2.81(4H，m)，2.86(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00(2H，sept，J＝6.8Hz)，3.22(2H，s)，3.26(3H，s)，3.53(2H，t，J＝6.8Hz)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz)，7.19(1H，d，J＝7.3Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.3，7.3Hz)，7.45(1H，t，J＝7.8Hz)，7.78(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.84(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.60(1H，br s).產(chǎn)業(yè)的可利用性本發(fā)明提供了含有用上述通式(I)表示的化合物或其鹽或溶劑化物以及可藥用載體的ACAT抑制劑、抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇輸送的試劑、降低血中膽固醇的試劑、或抑制巨噬細(xì)胞泡沫化的試劑。即，本發(fā)明還提供了含有由上述通式(I)表示的化合物或其鹽或溶劑化物和可藥用載體的用于高血脂癥、動(dòng)脈硬化癥、頸部及腦動(dòng)脈硬化癥、腦血管障礙、缺血性心臟病、冠狀動(dòng)脈硬化癥、腎硬化癥、動(dòng)脈硬化性腎硬化癥、動(dòng)脈毛細(xì)管硬化性腎硬化癥、惡性腎硬化癥、缺血性腸疾病、急性腸道膜血管閉塞癥、慢性腸道咽峽炎、缺血性大腸炎、大動(dòng)脈瘤、閉塞性動(dòng)脈硬化癥(ASO)等疾病的治療、預(yù)防用的藥物組合物以及這些疾病的治療、預(yù)防劑和這些疾病的治療、預(yù)防方法。
權(quán)利要求
1.用通式(I)表示的化合物或其鹽或溶劑化物，
式中
表示可有任意取代基的苯、吡啶、環(huán)己烷或萘的2價(jià)殘基或是如下式表示的基團(tuán)
其中Ar表示可有任意取代基的芳基，X表示-NH-、氧原子或硫原子，Y表示-NR1-、氧原子、硫原子、亞砜或砜，Z表示單鍵或者-NR2-，R1表示氫原子、可有任意取代基的低級(jí)烷基、可有任意取代基的芳基或者可有任意取代基的甲硅烷基低級(jí)烷基，R2表示氫原子、可有任意取代基的低級(jí)烷基、可有任意取代基的芳基或者可有任意取代基的甲硅烷基低級(jí)烷基，l表示0～15的整數(shù)，m表示2或3的整數(shù)，n表示0～3的整數(shù)。
2.用通式(II)表示的化合物或其鹽或溶劑化物，
式中
表示可有任意取代基的苯、吡啶、環(huán)己烷或萘的2價(jià)殘基或是如下式表示的基團(tuán)
其中X表示-NH-、氧原子或硫原子，Y表示-NR1-、氧原子、硫原子、亞砜或砜，Z表示單鍵或者-NR2-，Ar′表示可有1～4個(gè)取代基的苯基、吡啶基或者嘧啶基，所述取代基選自可有任意取代基的低級(jí)烷基、可有任意取代基的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺?；⒌图?jí)烷基磺?；?、低級(jí)烷基磺酰氧基、可有任意取代基的低級(jí)酰氧基、鹵原子、羥基、可有任意取代基的低級(jí)?；?、硝基、磷酸基、二低級(jí)烷氧基磷酰氧基、磺酰胺基、可有任意取代基的氨基和亞烷基二氧基，R1表示氫原子、可有任意取代基的低級(jí)烷基、可有任意取代基的芳基或者可有任意取代基的甲硅烷基低級(jí)烷基，R2表示氫原子、可有任意取代基的低級(jí)烷基、可有任意取代基的芳基或者可有任意取代基的甲硅烷基低級(jí)烷基，l表示0～15的整數(shù)，m表示2或3的整數(shù)，n表示0～3的整數(shù)。
3.用通式(III)表示的化合物或其鹽或溶劑化物，
式中X表示-NH-、氧原子或硫原子，Y表示-NR1-、氧原子、硫原子、亞砜或砜，Z表示單鍵或者-NR2-，Ar′表示可有1～4個(gè)取代基的苯基、吡啶基或者嘧啶基，所述取代基選自可有任意取代基的低級(jí)烷基、可有任意取代基的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺?；?、低級(jí)烷基磺酰基、低級(jí)烷基磺酰氧基、可有任意取代基的低級(jí)酰氧基、鹵原子、羥基、可有任意取代基的低級(jí)酰基、硝基、磷酸基、二低級(jí)烷氧基磷酰氧基、磺酰胺基、可有任意取代基的氨基和亞烷基二氧基，R1表示氫原子、可有任意取代基的低級(jí)烷基、可有任意取代基的芳基或者可有任意取代基的甲硅烷基低級(jí)烷基，R2表示氫原子、可有任意取代基的低級(jí)烷基、可有任意取代基的芳基或者可有任意取代基的甲硅烷基低級(jí)烷基，R3、R4及R5相同或不同地表示氫原子、可有任意取代基的低級(jí)烷基、可有任意取代基的低級(jí)烷氧基、可有任意取代基的低級(jí)酰基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺酰基、低級(jí)烷基磺酰基、鹵原子、羥基、羧基、烷氧羰基、羥基烷基、磷酸基、氰基、硝基、磺酰胺基、可有任意取代基的氨基、可有任意取代基的氨基烷基、可有任意取代基的甲硅烷基低級(jí)烷基或雜環(huán)殘基，或者R3、R4、R5中的任何2個(gè)一起形成亞烷基二氧基，l表示0～15的整數(shù)，m表示2或3的整數(shù)，n表示0～3的整數(shù)。
4.用通式(IV)表示的化合物或其鹽或溶劑化物，
式中
表示
或
X表示-NH-、氧原子或硫原子，Y表示-NR1-、氧原子、硫原子、亞砜或砜，Z表示單鍵或者-NR2-，Ar′表示可有1～4個(gè)取代基的苯基、吡啶基或者嘧啶基，所述取代基選自可有任意取代基的低級(jí)烷基、可有任意取代基的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺?；?、低級(jí)烷基磺酰基、低級(jí)烷基磺酰氧基、可有任意取代基的低級(jí)酰氧基、鹵原子、羥基、可有任意取代基的低級(jí)?；?、硝基、磷酸基、二低級(jí)烷氧基磷酰氧基、磺酰胺基、可有任意取代基的氨基和亞烷基二氧基，R1表示氫原子、可有任意取代基的低級(jí)烷基、可有任意取代基的芳基或者可有任意取代基的甲硅烷基低級(jí)烷基，R2表示氫原子、可有任意取代基的低級(jí)烷基、可有任意取代基的芳基或者可有任意取代基的甲硅烷基低級(jí)烷基，R6、R7、R6′、R7′、R6″、R7″、R6及R7相同或不同地表示氫原子、可有任意取代基的低級(jí)烷基、可有任意取代基的低級(jí)烷氧基、鹵原子、羥基、羧基、烷氧羰基、羥基烷基、磷酸基、磺酰胺基、可有任意取代基的氨基、可有任意取代基的氨基烷基、可有任意取代基的甲硅烷基低級(jí)烷基或雜環(huán)殘基，或者R6、R7、R6′、R7′、R6″、R7″、R6及R7中的任何2個(gè)一起形成亞烷基二氧基，l表示0～15的整數(shù)，m表示2或3的整數(shù)，n表示0～3的整數(shù)。
5.一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1～4項(xiàng)中任何一項(xiàng)所述的化合物或其鹽或者溶劑化物。
6.一種藥物組合物，其含有有效量的一種或多種如權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)所述的化合物或其鹽或者溶劑化物以及可藥用載體。
7.權(quán)利要求5或6所述的藥物組合物，其是ACAT抑制劑、抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇輸送的試劑、降低血中膽固醇的試劑或者抑制巨噬細(xì)胞泡沫化的試劑。
8.權(quán)利要求5、6或7所述的藥物組合物，其是用于預(yù)防和治療高血脂癥、動(dòng)脈硬化癥、腦血管障礙、缺血性心臟病、缺血性腸疾病或大動(dòng)脈瘤的試劑。
9.權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)所述的化合物或其鹽或者溶劑化物用于制備ACAT抑制劑、抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇輸送的試劑、降低血中膽固醇的試劑或者抑制巨噬細(xì)胞泡沫化的試劑的用途。
10.權(quán)利要求9所述的用途，其中所述的ACAT抑制劑、抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇輸送的試劑、降低血中膽固醇的試劑或者抑制巨噬細(xì)胞泡沫化的試劑是用于預(yù)防或治療高血脂癥、動(dòng)脈硬化癥、腦血管障礙、缺血性心臟病、缺血性腸疾病或大動(dòng)脈瘤的試劑。
11.預(yù)防或治療高血脂癥、動(dòng)脈硬化癥、腦血管障礙、缺血性心臟病、缺血性腸疾病或大動(dòng)脈瘤的方法，其是將有效量的一種或多種如權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)所述的化合物或其鹽或者溶劑化物給藥于患有高血脂癥、動(dòng)脈硬化癥、腦血管障礙、缺血性心臟病、缺血性腸疾病或大動(dòng)脈瘤的患者。
12.權(quán)利要求11所述的治療或者預(yù)防方法，其是給藥有效量的ACAT抑制劑、抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇輸送的試劑、降低血中膽固醇的試劑或者抑制巨噬細(xì)胞泡沫化的試劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及可作為乙酰輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑的用右式(Ⅰ)表示的化合物或其鹽或者溶劑化物,表示可有任意取代基的苯、吡啶、環(huán)已烷或萘的2價(jià)殘基或亞乙烯基;Ar表示可有任意取代基芳基;X表示－NH－、氧原子或硫原子;Y表示－NR
文檔編號(hào)A61P3/06GK1258283SQ98805498
公開日2000年6月28日 申請(qǐng)日期1998年5月26日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月26日
發(fā)明者渋谷公幸, 川峰勝己, 佐藤幸廣, 三浦徹, 尾崎千代香, 枝野敏行, 平田光輝 申請(qǐng)人:興和株式會(huì)社