專利名稱：奧美拉唑的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種口服藥物制劑，它包含不耐酸H+，K+-ATP酶抑制劑奧美拉唑。該制劑以多個單位劑量形式存在，每個劑量單位包含具有腸衣層的奧美拉唑單位。尤其是，該單位包含與一種或多種可藥用賦形劑如粘合劑、填充劑和/或崩解劑混合的芯材奧美拉唑，和可有可無的堿反應(yīng)物質(zhì)。此外，各單位包含將腸衣層與芯材隔離開的隔離層。該隔離層和/或可有可無的粘合劑是由特定特性的羥丙基甲基纖維素(HPMC)，和可有可無的藥物賦形劑構(gòu)成的。尤其是，該HPMC的特性為具有特定的濁點。
而且，本發(fā)明涉及該特殊特性HPMC在制備包含奧美拉唑的藥物制劑中的應(yīng)用以及該藥物制劑在醫(yī)療中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
奧美拉唑及其堿性鹽、(-)-奧美拉唑?qū)τ丑w及(-)-奧美拉唑?qū)τ丑w堿性鹽、下文稱作奧美拉唑的所有化合物都可用于治療與胃酸相關(guān)的疾病。在EP 5129中描述了奧美拉唑及其可藥用鹽，并且在EP 124495和WO95/01977中描述了某些特定的奧美拉唑堿性鹽。在WO94/27988中描述了某些單一奧美拉唑?qū)τ丑w的鹽及其制劑。
通常已知，奧美拉唑通過在酸分泌途徑的最后步驟控制胃酸分泌，用于抑制哺乳動物和人的胃酸分泌。因此，一般來說，它可用于預(yù)防和治療哺乳動物和人與胃酸相關(guān)的疾病，包括消化性食管炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍。此外，它可用于治療其它需要胃酸抑制作用的胃腸疾病，例如NSAID治療的病人、非潰瘍性消化不良的病人、具有胃-食管反流疾病癥狀的病人和gastrinomas病人。它也可以用于需要加強護理的病人、急性上胃腸道出血的病人、手術(shù)前后用于預(yù)防吸入胃酸及預(yù)防和治療緊張狀態(tài)潰瘍形成。此外，它可用于治療銀屑病，治療螺桿菌感染及相關(guān)疾病，治療或預(yù)防哺乳動物包括人炎性疾病。
然而，奧美拉唑在酸性或中性介質(zhì)中易于降解或轉(zhuǎn)化。該降解可被酸性化合物催化并且在與堿性化合物的混合物中是穩(wěn)定的。奧美拉唑的穩(wěn)定性也受潮濕、熱、有機溶劑的影響并且在某種程度上受光的影響。
顯然，考慮到奧美拉唑的穩(wěn)定性，口服劑型的奧美拉唑必須避免與酸性胃液接觸并且必須將奧美拉唑以完整的形式轉(zhuǎn)移到pH接近中性并且可迅速吸收的胃腸道部分中。
通過腸衣層可有效地防止藥用口服劑型的奧美拉唑與酸性胃液接觸。在EP 247 983中描述了該腸衣奧美拉唑制劑。該制劑中包含片芯單位形式的奧美拉唑，其中包含奧美拉唑和一種堿性鹽或者包含奧美拉唑的堿性鹽，可有可無地和一種堿性鹽，將該片芯單位包隔離層和腸衣層。在WO96/01623中描述了多單位奧美拉唑片劑。
在EP247 983中描述的口服制劑和在WO96/01623中描述的片劑是腸衣制劑，它包含或可以包含一隔離層以便將酸性腸衣物質(zhì)與易受酸影響的物質(zhì)奧美拉唑隔離。低粘度的HPMC可用作芯材中的粘合劑或者用作上述制劑中將芯材與腸衣層隔離開的隔離層。在藥物制劑中所使用的所有組分包括HPMC的性質(zhì)必須符合嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，如藥典專題論文中所規(guī)定的要求。
奧美拉唑從藥物劑型中釋放的速度可影響奧美拉唑吸收到體循環(huán)中的總的程度(Pilbrant and Cederberg，Scand.J.Gastroenterology 1985；20(suppl.108)p.113-120)。因此，在產(chǎn)品銷售審批中規(guī)定了對奧美拉唑從藥物制劑中釋放速度的限制。
意外地發(fā)現(xiàn)，在含奧美拉唑片芯的制劑中用作粘合劑或用作奧美拉唑腸衣制劑隔離層物質(zhì)的、符合藥典要求的、不同批號的低粘度HPMC，對奧美拉唑在USP體外模擬腸液中釋放速度的影響可能不同。在HPMC影響釋放速度的因素中，一個關(guān)鍵的參數(shù)是水溶性。
隨著溫度的升高，由于聚合物相分離，HPMC的水溶性降低。這可通過溫度升高時聚合物溶液混濁觀察到。濁點是該聚合物產(chǎn)生相分離的溫度。通過測定光通過聚合物溶液的傳播來測定濁點。將光通過溶解有聚合物的指定系統(tǒng)(為透明的不混濁溶液)傳播規(guī)定為透光率100％。在本專利申請中，當(dāng)使用Mettler的商用儀器時，將濁點規(guī)定為指定系統(tǒng)透光率為96％時的溫度。就其它濁點和儀器來說，可規(guī)定各系統(tǒng)的其它透光率。
通過新制劑和使用特殊性質(zhì)HPMC可避免的一個問題是可減少產(chǎn)品丟棄的量。從經(jīng)濟角度來說，它對于指定和控制HPMC性質(zhì)并保持所生產(chǎn)的藥品丟棄量低是有利的。
發(fā)明概述已發(fā)現(xiàn)，具有濁點不低于45.6℃特性的HPMC是含奧美拉唑的腸衣藥物制劑所需要的，其中，在所述溫度下，用Mettler FP90/FP 81C儀器測定時，指定系統(tǒng)透光率為96％?；蛘?，當(dāng)使用其它儀器測定時，指定濁點不低于44.5℃，其中，在該溫度下，用分光光度計測定時，透光率為95％。在下列實施例中將更詳細地描述濁點測定中所使用的兩種不同的儀器。濁點的上限是不重要的并因此不需要指定它。
HPMC用作粘合劑和/或用作將芯材與腸衣層隔離開的隔離層組分。本專利申請中所規(guī)定的HPMC的性質(zhì)是滿足有關(guān)奧美拉唑釋放速度的標(biāo)準(zhǔn)所需要的并且適用于口服給予奧美拉唑。
附圖的詳細說明

圖1顯示的是兩條曲線，代表兩批不同低粘度的HPMC，分別稱作A型和B型HPMC。該曲線表明下列實施例1中所描述的用作隔離層組分的兩批HPMC濁點的測定。具有含A型HPMC的隔離層，奧美拉唑的釋放不適用于藥品，具有含B型HPMC的隔離層，未出現(xiàn)所討論的有關(guān)口服制劑中奧美拉唑釋放速度的問題。
圖2顯示的是下列實施例1中所描述的與圖1相同的試驗，但用另一儀器測定濁點。
圖3顯示的是實施例3中所描述的兩條曲線，代表奧美拉唑從芯材中釋放，其中，在所述芯材中包含用作粘合劑的兩批不同低粘度的HPMC。棒形圖代表平均標(biāo)準(zhǔn)誤差。用分光光度計在302nm測定奧美拉唑的釋放，曲線表明，與含B型HPMC相比，含A型HPMC粘合劑時，奧美拉唑的釋放延遲。
本發(fā)明詳細說明芯材優(yōu)選地，將具有式Ia結(jié)構(gòu)的奧美拉唑制成可藥用鹽形式的口服組合物，所述鹽如堿性鹽，它選自Mg2+，Ca2+，Na+和K+鹽，更優(yōu)選Mg2+鹽。奧美拉唑也可以以(-)-奧美拉唑?qū)τ丑w或(-)-奧美拉唑?qū)τ丑w堿性鹽的形式使用。
可按照EP247 983和WO96/01623中所描述的不同的原理構(gòu)成和配制各腸衣片的芯材，將所述文獻引入本文供參考。例如，將奧美拉唑與藥物組分混合以便得到更好的操作性和加工性以及在最終混合物中適宜的奧美拉唑濃度?？墒褂盟幬锝M分如填充劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、表面活性劑和其它可藥用添加劑。
優(yōu)選地，在與或未與堿性化合物混合后，將奧美拉唑與適宜的組分包括粘合劑混合并制成芯材。所述芯材可通過利用不同的加工設(shè)備擠塑/團成團、成球或壓片來制備。所制成的芯材的大小可小于大約2mm。所制成的芯材可進一步用包含或不含活性物質(zhì)的其它組分包衣，和/或用于進一步加工。
或者，可將用活性物質(zhì)(該活性物質(zhì)可以與或不與堿性物質(zhì)混合)包衣的惰性芯作為芯材用于進一步加工。用活性物質(zhì)包衣的該惰性芯可以是包含不同的氧化物、纖維素、有機聚合物和其它物質(zhì)中單一組分或其混合物的水不溶性芯，或者是包含不同的無機鹽、糖、non-pareils和其它物質(zhì)中單一組分或其混合物的水溶性芯。
例如，在通過使用制?；驀婌F包衣/層化設(shè)備將該惰性芯包衣前，將奧美拉唑與粘合劑和可有可無的其它組分一起混合。所述其它組分可以是粘合劑、表面活性劑、填充劑、崩解劑、堿性添加劑或其它可藥用組分中的單一組分或其混合物。
例如，所述粘合劑為纖維素如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、糖、淀粉和其它具有內(nèi)聚性的可藥用物質(zhì)。如果用羥丙基甲基纖維素作為粘合劑，那么優(yōu)選地，它是具有不低于45.6℃濁點的HPMC，在該溫度下，當(dāng)用Metter FP90/FP81C儀器測定時，指定系統(tǒng)的透光率為96％，或者該HPMC具有不低于44.5℃濁點，在該溫度下，當(dāng)用分光光度計測定時，透光率為95％。已發(fā)現(xiàn)，適宜的表面活性劑是可藥用非離子型或離子型表面活性劑如月桂基硫酸鈉。
也可以將活性物質(zhì)與一種可藥用堿性物質(zhì)(或多種可藥用堿性物質(zhì))混合。所述物質(zhì)可選自但不限于下列物質(zhì)，如磷酸、碳酸、枸櫞酸或其它弱無機或有機酸的鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽；氫氧化鋁/碳酸氫鈉共沉淀物；通常在抗酸制劑中使用的物質(zhì)如氫氧化鋁、氫氧化鈣和氫氧化鎂；氧化鎂或復(fù)合物如Al2O3.6MgO.CO2.12H2O，Mg6Al2(OH)16CO3.4H2O，MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O或類似的化合物；有機pH-緩沖物質(zhì)如三羥甲基氨基甲烷，堿性氨基酸及其鹽或其它類似的可藥用pH-緩沖物質(zhì)。
或者，可通過利用噴霧干燥或噴霧凍凝技術(shù)制備上述芯材。隔離層按照EP 247 983，必須將含奧美拉唑的芯材與含游離羧基的腸衣聚合物隔離，否則，在包衣過程中或者在貯存期間可能引起奧美拉唑降解/脫色。
按照本發(fā)明，所述隔離層包含特定質(zhì)量的低粘度HPMC，特別是在2％水溶液中，優(yōu)選地粘度小于7.2cps的HPMC。優(yōu)選地，當(dāng)用Mettler儀器測定時，該特定質(zhì)量的HPMC應(yīng)該具有至少45.6℃的濁點。如實驗部分詳細所述，該濁點的測定可用另一儀器進行。在0.235M磷酸氫二鈉緩沖液和pH1.2模擬胃液4∶5的混合溶液中測定該濁點。用于濁點測定的該混合溶液pH值為6.75-6.85。用Mettler測定時，混合溶液中HPMC的濃度為1.2％(w/w)。關(guān)于混合溶液組分更詳細的資料見下列試驗部分。
或者，通過與上述方法相關(guān)的方法，例如NIR分光光度法測定HPMC的質(zhì)量。
在隔離層中也可以包含添加劑如增塑劑、著色劑、色素、添加劑、抗粘著(anti-tacking)和抗靜電劑如硬脂酸鎂、二氧化鈦、滑石粉和其它添加劑。腸衣層通過使用適宜的包衣技術(shù)，可以將一種或多種腸衣層包在包隔離層的芯材上。腸衣層物質(zhì)可以分散或溶解在水或適宜的有機溶劑中?？蓡为毣蚵?lián)合使用一種或多種下列物質(zhì)作為腸衣層聚合物；例如異丁烯酸共聚物、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、聚醋酸鄰苯二甲酸乙烯酯、醋酸三苯甲酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、蟲膠或其它適宜的腸衣層聚合物的溶液或分散體。就環(huán)境原因來說，可優(yōu)選含水包衣方法。在該含水包衣方法中，異丁烯酸共聚物是最優(yōu)選的。
該腸衣層可包含藥用增塑劑以便獲得所需要的機械特性如腸衣層的彈性和硬度。例如所述增塑劑可包括但并不限制于甘油三乙酸酯、枸櫞酸酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、鯨蠟醇、聚乙二醇、聚山梨糖醇或其它增塑劑。各腸衣層配方中增塑劑的最佳量與所選擇的腸衣層聚合物、所選擇的增塑劑和所應(yīng)用的所述聚合物的量有關(guān)。在該腸衣層中也可以包含添加劑如分散劑、著色劑、色素、聚合物如聚(丙烯酸乙酯，異丁烯酸甲酯)、抗粘著和抗發(fā)泡劑。也可以加入其它化合物來增加膜的厚度和降低酸性胃液向酸敏感活性物質(zhì)中擴散。
為了保護酸敏感活性物質(zhì)，優(yōu)選地，腸衣層的厚度至少大約為10μm。所應(yīng)用腸衣層的最大厚度通常僅受操作條件的限制。
用腸衣層包衣的小藥粒或單位可再用一種或多種外衣層包衣。可通過包衣或?qū)踊椒?，在適宜的設(shè)備如包衣鍋、包衣制粒機中或在流化床中，用水和/或有機溶劑進行層化，將外衣層包在包腸衣層的小藥粒上。最終劑型可將所制成的小藥粒填充在硬明膠膠囊中或與適宜的片劑賦形劑一起壓成片劑多單位制劑。最終劑型包括泡騰片和奧美拉唑與其它活性組分如抗菌物質(zhì)NSAID(s)、助流劑(motility)或抗酸劑的組合物。
試驗部分實施例1和2用兩種作為隔離層組分的低粘度HPMC包衣奧美拉唑小藥粒的試驗。
將按照EP 247 983中所描述的方法制備的奧美拉唑小藥粒(相當(dāng)于Losec膠囊中的小藥粒)進行奧美拉唑釋放速度試驗。
按照市場銷售的Losec膠囊制劑的規(guī)定，在緩沖液中，在30分鐘內(nèi)，單位劑量中至少75％的奧美拉唑釋放出來。
將小藥粒預(yù)先暴露在37℃模擬胃液USP(不含酶)中2小時。然后，通過液相色譜法測定藥物在30分鐘內(nèi)，在pH6.8緩沖液中的釋放。所述pH6.8緩沖液是100.0份模擬胃液USP(不含酶)和80.0份0.235M磷酸氫二鈉溶液的混合物，pH應(yīng)該在6.75-6.85之間。通過將2.0g NaCl 7.0ml濃HCl溶解并加水至1000ml制備模擬胃液USP(不含酶)。通過將41.8g Na2HPO4.2H2O溶解并加水至1000ml制備0.235M磷酸氫二鈉溶液。
試驗用奧美拉唑小藥粒的組分如下。
I、制備含有下列組分的芯材。
芯材奧美拉唑 10.4kg甘露糖醇 74.3kg羥丙基纖維素 3.1 kg微晶纖維素2.1 kg無水乳糖 4.2 kg磷酸氫二鈉0.41kg月桂基硫酸鈉 0.26kg水大約19 kgII、將所制備的芯材用A型或B型HPMC組成的隔離層包衣。按照所述量來應(yīng)用含有下列組分的隔離層。
隔離層上述未包衣小藥粒 120kg羥丙基甲基纖維素6cps 4.8kg水 96 kgIII、將所制備的含有隔離層的芯材進一步用含下列組分的腸衣層包衣。
腸衣層上述小藥粒120kg異丁烯酸共聚物27.3 kg
聚乙二醇 2.7kg水 150kg按照上述說明，對所制備的含兩種不同質(zhì)量HPMC即A型和B型HPMC隔離層的奧美拉唑小藥粒進行試驗。小藥粒是由同一批奧美拉唑制備的并且具有相同的腸衣物質(zhì)。測定在緩沖液中，在30分鐘內(nèi)奧美拉唑的釋放。
用兩種不同的設(shè)備進行濁點測定。在實施例1中，使用由Mettlers提供的商業(yè)用設(shè)備，在實施例2中，使用安裝有加熱線圈和攪拌功能的分光光度計。試驗條件和所使用的設(shè)備如下所述。
關(guān)于兩種HPMC質(zhì)量，其濁點測定的結(jié)果顯示于圖1和2中。如上表所見，含A型HPMC，奧美拉唑的釋放不適用于藥品，而含B型HPMC，不出現(xiàn)所討論的口服制劑中奧美拉唑釋放速度的問題。
用不同批HPMC進行大量試驗的結(jié)果表明，當(dāng)使用商業(yè)用Mettler設(shè)備進行濁點測定時，具有至少45.6℃濁點的HPMC是滿足關(guān)于奧美拉唑釋放速度的規(guī)定所需要的。
在下列方法中，用Mettler設(shè)備進行各種HPMC濁點的測定。在0.235M磷酸鹽緩沖液和pH1.2模擬胃液4∶5的混合液中測定各種HPMC的濁點。該混合溶液pH值為6.75-6.85?；旌先芤褐蠬PMC 6cps的濃度為1.2％(w/w)。對于濁點測定的專一性來說，在所選擇的設(shè)備上使用該系統(tǒng)是必要的。Mettler設(shè)備包括下列部分Mettler FP90中央處理器，F(xiàn)P81C測量單位和ME-18572沸點管。所使用的溫度范圍為35.0-55.0℃并且加熱速度為1.0℃/分鐘。結(jié)果顯示于圖1。
或者，使用安裝有加熱線圈和攪拌功能的分光光度計進行濁點測定。HPMC在緩沖液中的濃度為1.0％(w/w)。該設(shè)備用于測定相應(yīng)的溫度和傳播值。濁點(interest)的溫度間隔隨所分析的HPMC的特性而變化。對于大多數(shù)樣品來說，溫度范圍為35-50℃。在進行傳播值讀數(shù)前，在新設(shè)定的各溫度下，所使用遲滯時間為5分鐘。結(jié)果顯示于圖2。
實施例3在小藥粒芯材制備中用作粘合劑的各種不同低粘度HPMC的試驗。
I、通過在流化床上噴霧層化制備含下列組分的芯材。將奧美拉唑鎂鹽和HPMC的含水懸浮液噴霧到糖粒(sugar sphere)上。分別用A型和B型HPMC制備兩批小藥粒。在兩試驗中使用同一批奧美拉唑-Mg。
糖粒200g奧美拉唑-Mg 200g羥丙基甲基纖維素6cps30 g水 920g在37℃，如實施例1所述，在完全相同組分、pH6.8緩沖液中測定所制備小藥粒中奧美拉唑的釋放，攪拌速度為100rpm。通過分光光度計測定方法(302nm)測定奧美拉唑的釋放，結(jié)果顯示于圖3。曲線表明，與B型HPMC相比，含A型HPMC，奧美拉唑的釋放延遲。因為小藥粒沒有用隔離層和腸衣層包衣，所以，不必將它們預(yù)先暴露在模擬胃液中。
權(quán)利要求
1.一種口服腸衣藥物制劑，它包含一種化合物作為活性組分，所述化合物選自奧美拉唑、奧美拉唑的堿性鹽、(-)-奧美拉唑?qū)τ丑w及(-)-奧美拉唑?qū)τ丑w堿性鹽，其中，所述制劑包含活性組分和可有可無的堿反應(yīng)化合物芯材，所述活性組分是在與一種或多種可藥用賦形劑如粘合劑、填充劑和/或崩解劑的混合物中，并且在所述芯材上包有隔離層和腸衣層，其特征在于，將濁點至少為45.6℃、并且在該溫度下測定時該系統(tǒng)的透光率為96％的低粘度羥丙基甲基纖維素(HPMC)用作粘合劑和/或隔離層組分，其中，用下列方法測定該濁點將HPMC以1.2％(w/w)濃度溶解在0.235M磷酸鹽緩沖液和pH1.2模擬胃液4∶5的混合溶液中，該混合溶液的pH為6.75-6.85，或者用作粘合劑和/或隔離層組分的HPMC具有濁點至少為44.5℃、并且在該溫度下測定時系統(tǒng)的的透光率為95％的低粘度，其中用下列方法測定該濁點將該低粘度的HPMC以1％(w/w)的濃度溶解在0.235M磷酸鹽緩沖液和pH1.2模擬胃液4∶5的混合溶液中，該混合溶液的pH為6.75-6.85。
2.權(quán)利要求1的制劑，其中低粘度HPMC用作隔離層的組分。
3.權(quán)利要求2的制劑，其中腸衣層包含異丁烯酸共聚物。
4.權(quán)利要求1的制劑，其中低粘度HPMC用作粘合劑。
5.權(quán)利要求1的制劑，其中低粘度HPMC在其2％水溶液中的粘度低于7.2cps。
6.權(quán)利要求1的制劑，其中活性組分為奧美拉唑。
7.權(quán)利要求1的制劑，其中活性組分為奧美拉唑的鎂鹽。
8.權(quán)利要求1的制劑，其中活性組分為(-)-奧美拉唑?qū)τ丑w的鎂鹽。
9.濁點至少為45.6℃、并且在該溫度下系統(tǒng)的透光率為96％的低粘度羥丙基甲基纖維素(HPMC)在制備一種口服腸衣藥物制劑中的應(yīng)用，該制劑包含一種化合物作為活性組分，所述化合物選自奧美拉唑、奧美拉唑的堿性鹽、(-)-奧美拉唑?qū)τ丑w及(-)-奧美拉唑?qū)τ丑w堿性鹽，其中，所述制劑包含活性組分，可有可無地和堿反應(yīng)化合物芯材，所述活性組分是在與一種或多種可藥用賦形劑如粘合劑、填充劑和/或崩解劑的混合物中，并且在所述芯材上包有隔離層和腸衣層，其特征在于，所述隔離層包含具有上述濁點的低粘度HPMC并且用下列方法測定該濁點將HPMC以1.2％(w/w)濃度溶解在0.235M磷酸鹽緩沖液和pH1.2模擬胃液4∶5的混合溶液中，該混合溶液的pH為6.75-6.85。
10.濁點至少為44.5℃并且在該溫度下、系統(tǒng)的透光率為95％的低粘度羥丙基甲基纖維素(HPMC)在制備一種口服腸衣藥物制劑中的應(yīng)用，該制劑包含一種化合物作為活性組分，所述化合物選自奧美拉唑、奧美拉唑的堿性鹽、(-)-奧美拉唑?qū)τ丑w及(-)-奧美拉唑?qū)τ丑w堿性鹽，其中，所述制劑包含活性組分，可有可無地和堿反應(yīng)化合物芯材，所述活性組分是在與一種或多種可藥用賦形劑如粘合劑、填充劑和/或崩解劑的混合物中，并且在所述芯材上包有隔離層和腸衣層，其特征在于，所述隔離層包含具有上述濁點的地粘度HPMC并且用下列方法測定該濁點將HPMC以1％(w/w)濃度溶解在0.235M磷酸鹽緩沖液和pH1.2模擬胃液4∶5的混合溶液中，該混合溶液的pH為6.75-6.85。
11.濁點至少為45.6℃、并且在該溫度下系統(tǒng)的透光率為96％的低粘度羥丙基甲基纖維素(HPMC)在制備一種口服腸衣藥物制劑中的應(yīng)用，該制劑包含一種化合物作為活性組分，所述化合物選自奧美拉唑、奧美拉唑的堿性鹽、(-)-奧美拉唑?qū)τ丑w及(-)-奧美拉唑?qū)τ丑w堿性鹽，其中，所述制劑在至少與一種粘合劑的混合物中包含活性組分，可有可無地和堿反應(yīng)化合物芯材，并且在所述芯材上至少包有腸衣層，其特點是，所述粘合劑為具有上述濁點的低粘度HPMC并且用下列方法測定該濁點將HPMC以1.2％(w/w)濃度溶解在0.235M磷酸鹽緩沖液和pH1.2模擬胃液4∶5的混合溶液中，該混合溶液的pH為6.75-6.85。
12.濁點至少為44.5℃、并且在該溫度下系統(tǒng)的透光率為95％的低粘度羥丙基甲基纖維素(HPMC)在制備一種口服腸衣藥物制劑中的應(yīng)用，該制劑包含一種化合物作為活性組分，所述化合物選自奧美拉唑、奧美拉唑的堿性鹽、(-)-奧美拉唑?qū)τ丑w及(-)-奧美拉唑?qū)τ丑w堿性鹽，其中，所述制劑在至少與一種粘合劑的混合物中包含活性組分，可有可無地和堿反應(yīng)化合物芯材，并且在所述芯材上至少包有腸衣層，其特點是，所述粘合劑為具有上述濁點的低粘度HPMC并且用下列方法測定該濁點將HPMC以1％(w/w)濃度溶解在0.235M磷酸鹽緩沖液和pH1.2模擬胃液4∶5的混合溶液中，該混合溶液的pH為6.75-6.85。
13.權(quán)利要求9-11或12的任一應(yīng)用，其中HPMC在2％水溶液中的粘度低于7.2cps。
14.制備權(quán)利要求1所定義的口服腸衣藥物制劑的方法，其中將與或未與一種堿反應(yīng)化合物和/或粘合劑混合的活性物質(zhì)制成芯材并且在所述芯材上包隔離層，然后包腸衣層，其特點是，所述隔離層包含濁點至少為45.6℃并且在該溫度下測定時、系統(tǒng)的透光率為96％的低粘度HPMC，并且用下列方法測定該濁點將HPMC以1.2％(w/w)濃度溶解在0.235M磷酸鹽緩沖液和pH1.2模擬胃液4∶5的混合溶液中，該混合溶液的pH為6.75-6.85。
15.制備權(quán)利要求1所定義的口服腸衣藥物制劑的方法，其中將與或未與一種堿反應(yīng)化合物和/或粘合劑混合的活性物質(zhì)制成芯材并且在所述芯材上包隔離層，然后包腸衣層，其特點是，所述隔離層包含濁點至少為44.5℃并且在該溫度下測定時、系統(tǒng)的透光率為95％的低粘度HPMC，并且用下列方法測定該濁點將HPMC以1％(w/w)濃度溶解在0.235M磷酸鹽緩沖液和pH1.2模擬胃液4∶5的混合溶液中，該混合溶液的pH為6.75-6.85。
16.制備權(quán)利要求1所定義的口服腸衣藥物制劑的方法，其中將與或未與一種堿反應(yīng)化合物混合的活性物質(zhì)與粘合劑混合并制成芯材，在所述芯材上至少包腸衣層，其特點是，所述粘合劑包含濁點至少為45.6℃并且在該溫度下測定時、系統(tǒng)的透光率為96％的低粘度HPMC，并且用下列方法測定該濁點將HPMC以1.2％(w/w)濃度溶解在0.235M磷酸鹽緩沖液和pH1.2模擬胃液4∶5的混合溶液中，該混合溶液的pH為6.75-6.85。
17.制備權(quán)利要求1所定義的口服腸衣藥物制劑的方法，其中將與或未與一種堿反應(yīng)化合物混合的活性物質(zhì)與粘合劑混合并制成芯材，在所述芯材上至少包腸衣層，其特點是，所述粘合劑包含濁點至少為44.5℃并且在該溫度下測定時、系統(tǒng)的透光率為95％的低粘度HPMC，并且用下列方法測定該濁點將HPMC以1％(w/w)濃度溶解在0.235M磷酸鹽緩沖液和pH1.2模擬胃液4∶5的混合溶液中，該混合溶液的pH為6.75-6.85。
18.權(quán)利要求1-8所定義的任一藥物制劑在制備用于治療胃腸疾病的藥物中的應(yīng)用。
19.通過給予需要治療的宿主治療有效量任一權(quán)利要求1-8所定義的劑型來治療哺乳動物包括人胃腸疾病的方法。
全文摘要
一種口服腸衣藥物制劑。它包含一種化合物作為活性組分,所述化合物選自奧美拉唑、奧美拉唑的堿性鹽、(－)－奧美拉唑?qū)τ丑w及(－)－奧美拉唑?qū)τ丑w堿性鹽,其中,所述制劑包含活性組分和可有可無的堿反應(yīng)化合物的芯材。所述活性組分是在與可藥用賦形劑如粘合劑的混合物中,并且在所述芯材上包有隔離層和腸衣層。利用具有特定濁點的低粘度羥丙基甲基纖維素(HPMC)來制備藥物制劑。此外,申請者描述了其制備方法和所述權(quán)利要求的制劑在藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61P1/04GK1258217SQ9880556
公開日2000年6月28日 申請日期1998年5月18日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月28日
發(fā)明者M·埃里克松, L·約瑟夫松 申請人:阿斯特拉公司