專利名稱：用生長激素促分泌素治療胰島素抗性的制作方法
背景技術(shù)：
由垂體分泌的生長激素(GH)刺激身體上所有具有生長能力的組織生長，此外，已知生長激素對于身體代謝過程還具有以下基本作用1、增大蛋白質(zhì)在幾乎所有身體細胞中的合成率；2、降低碳水化合物在身體細胞中的利用率；3、促進游離脂肪酸的代謝和脂肪酸在提供能量方面的作用。
生長激素的缺乏導(dǎo)致各種各樣的疾病，對于兒童，它引起矮??；而對于成年人，后天GH缺乏的后果包括瘦弱身體質(zhì)量的深度減少并伴發(fā)全身，特別是在軀干部位的脂肪增多。骨胳和心臟肌肉質(zhì)量的減少和肌肉力量的降低導(dǎo)致運動能力的明顯降低；而骨密度也同樣降低。已經(jīng)表明用外源生長激素給藥可以逆轉(zhuǎn)多種代謝變化，進行治療的有益之處還包括能夠降低LDL膽固醇和促進心理上的良好狀態(tài)。
在需要提高生長激素水平的情況下，通常采取提供外源生長激素或者給入刺激生長激素產(chǎn)生和/或釋放的藥劑的方法來解決上述問題。在上述兩種情況下，化合物的肽性質(zhì)都迫使其要通過注射給藥。最初生長激素的來源為尸體垂體的提取物，這導(dǎo)致產(chǎn)品的價格昂貴，并且，還要冒著與垂體來源有關(guān)的疾病可能被傳染給生長激素接受者的這種風險(如Jacob-Crentzfeld疾病)。近來，已經(jīng)可以獲得重組的生長激素，它不再帶有任何疾病傳染的風險，但是，仍然是必須通過注射或鼻噴霧給入的非常昂貴的產(chǎn)品。
大多數(shù)GH缺乏都是由GH釋放缺陷，而不是由GH垂體合成的初始缺陷造成的；因此，可供選擇的使血清GH水平標準化的策略就是刺激GH從生長激素細胞中釋放，通過刺激或抑制在腦和下丘腦中的各種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)可以達到增強GH分泌的目的；從而致使對用以刺激垂體GH分泌的合成生長激素-釋放劑的研究正在繼續(xù)進行之中，并且，與價格昂貴和不便的GH替代治療相比該項研究具有不少優(yōu)點。通過沿著生理調(diào)節(jié)途徑起作用，大多數(shù)所需試劑將刺激搏動性GH分泌，并借助于完整的負反饋環(huán)將能夠避免與給入外源GH的不良副作用有關(guān)的GH水平過量。
GH分泌的生理學(xué)和藥理學(xué)刺激劑包括精氨酸、L-3，4-二羥基苯丙氨酸(L-DOPA)、胰高血糖素、加壓素、和胰島素誘導(dǎo)的低血糖，以及活動(如睡眠和運動)；上述物質(zhì)間接引起生長激素通過在下丘腦以某些方式起作用而從垂體釋放出來，它既可能降低促生長素抑制素的分泌，也可能增強已知的促分泌生長激素釋放因子(GHRF)或未知的內(nèi)源生長激素-釋放激素或所有這些的分泌。
已經(jīng)研制出的其它刺激內(nèi)源生長激素釋放的化合物例如與GRF有關(guān)的肽基化合物的類似物或US專利4411890所述的肽化合物。上述肽類化合物盡管比生長激素小很多，但仍然對各種蛋白酶敏感。正如大多數(shù)肽一樣，其口服生物可利用率低。WO94/13696涉及某些促進生長激素分泌的螺哌啶及其同系物。
據(jù)報道WO94/11012和WO94/13696公開的化合物與甲狀旁腺激素或雙膦酸酯結(jié)合對于治療骨質(zhì)疏松癥有效。
一方面，本發(fā)明涉及治療需要治療的胰島素抗性狀況(例如非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)和與哺乳動物肥胖和老化有關(guān)的糖血控制能力降低)的方法，所述方法包括對所述哺乳動物給入有效量的定義如下的通式I化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明涉及生長激素分泌劑，特別是定義如下的式I生長激素釋放肽(GHRP)或擬GHRP(GHRP mimetic)在改善糖血控制方面的應(yīng)用。上述提高生長激素(GH)水平的試劑并未被預(yù)計具有此種作用是因為在動物身上和在人身上GH導(dǎo)致糖尿病這是早已達成的共識。對于肢端肥大來說，葡萄糖的利用和抑制肝葡萄糖產(chǎn)生的能力是減弱的(參見Hansen，I.，等人，Am J Physiol，250E269(1986))。在上述GH過剩的疾病中，采用降低GH水平的垂體手術(shù)或化學(xué)療法能夠逆轉(zhuǎn)葡萄糖處理能力減弱和血胰島素增多(參見Levin S.R.，等人，Am J Med，57526(1974)；Feek，C.M.，等人，J Clin Endocrinol 22532(1981))。此外，在多數(shù)研究中發(fā)現(xiàn)，對年齡較大的受治療者給入GH將引起高血糖、對葡萄糖不耐受和血胰島素增多(參見Aloia，J.F.，等人，J ClinEndocrinol Metab，43992(1976)；Binnerts等人，J ClinEndocrinol Metab，671312(1988)；Marcus，R.，等人，J ClinEndocrinol Metab，70519(1990))。因此，GH治療對于糖尿病患者或有患糖尿病危險的個體來說是一種禁忌。
肥胖是糖尿病的主要危險因素，且大部分NIDDM患者是肥胖的；兩種情況具有的特性是循環(huán)的胰島素水平升高和GH水平被抑制。已經(jīng)表明對成年GH缺乏的GH治療(Jorgensen，J.O.L.，等人，Lancet11221(1989))、肥胖婦女(Richelsen，B.，等人，Am J Physiol，266E211(1994))和年齡較大的男人(Rudman，D.，等人，Horm Res 36(Suppl 1)73(1991))進行的GH治療在降低脂肪質(zhì)量的同時增大了瘦弱身體上的肝和肌肉質(zhì)量。于是，若沒有GH的致糖尿病作用的話，對糖尿病進行GH治療將似乎變得具有吸引力了。
代替外源GH給藥的是刺激內(nèi)源GH分泌的治療，已經(jīng)表明的是，在垂體完整GH缺乏患者和年齡較大的患者身上都存在大量GH垂體儲備，因此，血清GH水平的降低是歸因于分泌過少。
GH分泌過少的幾個臨床表現(xiàn)(肥胖、老化、糖皮質(zhì)激素抑制)對于GHRH刺激相當有耐受力(Gertz，B.J.，等人，J Clin EndocrinolMetab，79745(1994)；Arvat，E.，等人，J Clin Endocrinol Metab，791440(1994)；Maccario，M.，等人，Metabolism，44134(1995))。相反，對這些患者給入GHRP或聯(lián)合給入GHRH和GHRP可以引起健康的GH反應(yīng)(Aloi，J.A.，等人，J Clin Endocrinol Metab，79943(1994))。GHRP的單個劑量研究證實對于循環(huán)胰島素或葡萄糖水平?jīng)]有產(chǎn)生急性效應(yīng)；除了記載過沒有什麼不良變化(Jacks，T.，等人，J Endocrinol，143399(1993))以外，一般在慢性研究中尚未對胰島素和葡萄糖進行監(jiān)測。
本發(fā)明之前，從未特別地探究GHRP或擬GHRP在改善糖血控制方面的用途。治療哺乳動物胰島素抗性的方法包括對患者給入通式I化合物，所述患者為具有對GHRP能夠產(chǎn)生GH應(yīng)答性分泌的功能性下丘腦-垂體軸的患者和糖尿病患者(I型或II型)，或胰島素抗性患者，或表現(xiàn)出對葡萄糖的耐受力減弱的患者。
另一方面，本發(fā)明涉及治療和預(yù)防處于需要狀態(tài)的哺乳動物的充血性心力衰竭、肥胖和與老化有關(guān)的虛弱的方法，所述方法包括對所述哺乳動物將功能性生長抑素拮抗劑(例如α-2腎上腺素能激動劑，如可樂定、賽拉嗪或美托咪定)與定義如下的通式I化合物同時、按照任何順序、或結(jié)合在一起給藥。又一方面，本發(fā)明提供了對于處于需要狀態(tài)的哺乳動物加速骨折恢復(fù)和創(chuàng)傷愈合、減弱大手術(shù)后蛋白質(zhì)的分解代謝反應(yīng)、和降低慢性疾病造成的惡病質(zhì)和蛋白質(zhì)損失的方法，所述方法包括對所述哺乳動物將α-2腎上腺素能激動劑(如可樂定、賽拉嗪或美托咪定)與定義如下的通式I化合物同時、按照任何順序、或結(jié)合在一起給藥。可樂定公開于US專利3202660，特此引入以為參考；賽拉嗪公開于US專利3235550，特此引入以為參考；以及美托咪定公開于US專利4544664，特此引入以為參考。已經(jīng)表明α-2腎上腺素能激動劑在人類和犬身上引起內(nèi)源生長激素的釋放(Cella等人，Life Sciences(1984)，34447-454；Hampshire J，AltszulerN.American Journal of Veterinary Research(1981)，426，1073-1076；Valcavi等人，Clinical Endocrinology(1988)，29309-316；Morrison等人，American Journal of Veterinary Research(1990)，511，65-70；)，并且，α-2腎上腺素能激動劑和生長激素釋放因子的共同給藥在年老的狗身上對已不健全的生長激素分泌起恢復(fù)作用(Arce等人，Brain Research(1990)，537359-362；Cella等人，Neuroendocrinology(1993)，57432-438)。
再一方面，本發(fā)明提供合成通式Z化合物的方法該方法描述見下文。

L-酒石酸鹽Z此外，本發(fā)明涉及在通式Z化合物的合成中使用的某些中間體(如下所示)的制備方法。
在1996年12月4日提出的申請?zhí)枮镻CT/IB 96/01353的共同懸而未決的PCT申請中公開和要求保護了本發(fā)明所利用的通式I化合物和通式Z化合物，該申請與本發(fā)明是同一申請人，在其中公開了上述化合物具有提高內(nèi)源生長激素水平的生長激素促分泌素活性。
發(fā)明概述本發(fā)明所述方法中應(yīng)用的化合物為通式I化合物、

或立體異構(gòu)混合物、非對映體富集、非對映體純、對映體富集或?qū)τ丑w純的異構(gòu)體，或其可藥用鹽以及前藥，其中e是0或1；n和w各自獨立是0，1或2；條件是w和n不同時都是0；Y是氧或硫；R1是氫，-CN，-(CH2)qN(X6)C(O)X6，-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1，
-(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)SO2X6，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qC(O)OX6，-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1，-(CH2)qOX6，-(CH2)qOC(O)X6，-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)X6，-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)OX6，-(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6)，-(CH2)qS(O)mX6，-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1，-(C1-C10)烷基，-(CH2)t-A1，-(CH2)q-(C3-C7)環(huán)烷基，-(CH2)q-Y1-(C1-C6)烷基，-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1或-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)環(huán)烷基；其中R1定義中的烷基和環(huán)烷基任選被(C1-C4)烷基，羥基，(C1-C4)烷氧基，羧基，-CONH2，-S(O)m(C1-C6)烷基，-CO2(C1-C4)烷基酯，1H-四唑-5-基或1、2或3個氟取代；Y1是O，S(O)m，-C(O)NX6-，-CH＝CH-，-C≡C-，-N(X6)C(O)-，-C(O)NX6-，-C(O)O-，-OC(O)N(X6)-或-OC(O)-；q是0，1，2，3或4；t是0，1，2或3；所述(CH2)q和(CH2)t可以各自任選被羥基，(C1-C4)烷氧基，羧基，-CONH2，-S(O)m(C1-C6)烷基，-CO2(C1-C4)烷基酯，1H-四唑-5-基，1、2或3個氟，或1或2個(C1-C4)烷基取代；R2是氫，(C1-C8)烷基，-(C0-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基，-(C1-C4)烷基-A1或A1；其中R2定義中的烷基和環(huán)烷基任選被羥基，-C(O)OX6，-C(O)N(X6)(X6)，-N(X6)(X6)，-S(O)m(C1-C6)烷基，-C(O)A1，-C(O)(X6)，CF3，CN或1、2或3個鹵素取代；R3是A1，(C1-C10)烷基，-(C1-C6)烷基-A1，-(C1-C6)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基，-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基，-(C1-C5)烷基-X1-(C0-C5)烷基-A1或-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基；其中R3定義中的烷基任選被-S(O)m(C1-C6)烷基，-C(O)OX3，1、2、3、4或5個鹵素，或1、2或3個OX3取代；X1是O，S(O)m，-N(X2)C(O)-，-C(O)N(X2)-，-OC(O)-，-C(O)O-，
-CX2＝CX2-，-N(X2)C(O)O-，-OC(O)N(X2)-或-C≡C-；R4是氫，(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基；或者R4與R3和它們所連接的碳原子一起形成(C5-C7)環(huán)烷基，(C5-C7)環(huán)烯基，具有獨立選自氧、硫和氮的1至4個雜原子的部分飽和或完全飽和的4-至8-元環(huán)，或者是雙環(huán)體系，該雙環(huán)體系是由與部分飽和、完全不飽和或完全飽和的5-或6-元環(huán)稠和的部分飽和或完全飽和的5-或6-元環(huán)組成，且所述環(huán)任選含有獨立選自氮、硫和氧的1至4個雜原子；X4是氫或(C1-C6)烷基；或X4與R4和X4所連接的氮原子和R4所連接的碳原子一起形成5至7元環(huán)；R6是鍵或

其中a和b獨立是0，1，2或3；X5和X5a各自獨立選自氫，三氟甲基，A1和任選取代的(C1-C6)烷基；其中X5和X5a定義中的任選取代的(C1-C6)烷基是任選被選自A1，OX2，-S(O)m(C1-C6)烷基，-C(O)OX2，(C3-C7)環(huán)烷基，-N(X2)(X2)和-C(O)N(X2)(X2)的取代基取代；或者帶有X5或X5a的碳原子與帶有R7和R8的氮原子形成1或2個亞烷基橋，其中每個亞烷基橋含有1至5個碳原子，條件是當形成1個亞烷基橋時，X5或X5a，而不是二者都可在碳原子上，且R7或R8，而不是二者都可在氮原子上；再一個條件是當形成2個亞烷基橋時，X5和X5a不能在碳原子上，且R7和R8不能在氮原子上；或者X5與X5a和它們所連接的碳原子一起形成部分飽和或完全飽和的3-至7-元環(huán)，或含有獨立選自氧、硫和氮的1至4個雜原子的部分飽和或完全飽和的4-至8-元環(huán)；或者X5與X5a和它們所連接的碳原子一起形成雙環(huán)體系，該雙環(huán)體系是由與任選含有獨立選自氮、硫和氧的1至4個雜原子的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的5-或6-元環(huán)稠和的任選含有獨立選自氮、硫和氧的1或2個雜原子的部分飽和或完全飽和的5-或6-元環(huán)組成；Z1是鍵，O或N-X2，條件是a和b都是0時Z1不是N-X2或O；R7和R8獨立是氫或任選取代的(C1-C6)烷基；其中R7和R8定義中任選取代的(C1-C6)烷基是任選獨立被A1，-C(O)O-(C1-C6)烷基，-S(O)m(C1-C6)烷基，1至5個鹵素，1至3個羥基，1至3個-O-C(O)(C1-C10)烷基或1至3個(C1-C6)烷氧基取代；或者R7和R8可以一起形成-(CH2)r-L-(CH2)r-；其中L是C(X2)(X2)，S(O)m或N(X2)；在每一種情形下的A1獨立是(C5-C7)環(huán)烯基，苯基，或任選含有獨立選自氧、硫和氮的1至4個雜原子的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的4-至8-元環(huán)，雙環(huán)體系，該雙環(huán)體系是由與任選含有獨立選自氮、硫和氧的1至4個雜原子的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的5-或6-元環(huán)稠和的任選含有獨立選自氮、硫和氧的1至4個雜原子的部分飽和、完全不飽和或完全飽和的5-或6-元環(huán)組成；在每種情形下的A1獨立地任選被取代，所述取代發(fā)生在1個環(huán)上，或者在A1是雙環(huán)體系的情況下任選發(fā)生在兩個環(huán)上，取代基的數(shù)量多至3個，且每個取代基獨立選自F，Cl，Br，I，OCF3，OCF2H，CF3，CH3，OCH3，-OX6，-C(O)N(X6)(X6)，-C(O)OX6，氧代，(C1-C6)烷基，硝基，氰基，芐基，-S(O)m(C1-C6)烷基，1H-四唑-5-基，苯基，苯氧基，苯基烷氧基，鹵代苯基，亞甲二氧基，-N(X6)(X6)，-N(X6)C(O)(X6)，-SO2N(X6)(X6)，-N(X6)SO2-苯基，-N(X6)SO2X6，-CONX11X12，-SO2NX11X12，-NX6SO2X12，-NX6CONX11X12，-NX6SO2NX11X12，-NX6C(O)X12，咪唑基，噻唑基和四唑基，條件是如果A1被亞甲二氧基取代，那么此時它只能被1個亞甲二氧基取代；其中X11是氫或任選取代的(C1-C6)烷基；X11定義中任選取代的(C1-C6)烷基是任選獨立被苯基，苯氧基，
(C1-C6)烷氧羰基，-S(O)m(C1-C6)烷基，1至5個鹵素，1至3個羥基，1至3個(C1-C10)烷酰氧基或1至3個(C1-C6)烷氧基；X12是氫，(C1-C6)烷基，苯基，噻唑基，咪唑基，呋喃基或噻吩基，條件是當X12不是氫時，X12任選被1至3個獨立選自Cl，F(xiàn)，CH3，OCH3，OCF3和CF3的取代基取代；或者X11和X12一起形成-(CH2)r-L1-(CH2)r-；其中L1是C(X2)(X2)，O，S(O)m或N(X2)；在每種情形下的r獨立是1，2或3；在每種情形下的X2獨立是氫，任選取代的(C1-C6)烷基或任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基；其中在X2定義中的任選取代的(C1-C6)烷基或任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基是任選獨立被-S(O)m(C1-C6)烷基，-C(O)OX3，1至5個鹵素或1至3個OX3取代；在每種情形下的X3獨立是氫或(C1-C6)烷基；X6獨立是氫，任選取代的(C1-C6)烷基，(C2-C6)鹵代烷基，任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基，(C3-C7)鹵代環(huán)烷基，其中在X6定義中的任選取代的(C1-C6)烷基和任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基是任選獨立被1或2個(C1-C4)烷基，羥基，(C1-C4)烷氧基，羧基，-CONH2，-S(O)m(C1-C6)烷基，甲酸(C1-C4)烷基酯或1H-四唑-5-基取代；或者當在1個原子上有2個X6且2個X6都獨立地是(C1-C6)烷基時，所述的2個(C1-C6)烷基可以與和這2個X6所連接的原子任選連接在一起形成任選含有氧、硫或NX7的4-至9-元環(huán)；X7是氫或任選被羥基取代的(C1-C6)烷基；以及在每種情形下的m獨立是0，1或2；條件是在C(O)X6，C(O)X12，SO2X6或SO2X12中，當X6和X12是與C(O)或SO2連接之時，它們不能是氫；和當R6是化學(xué)鍵時，L是N(X2)且在-(CH2)r-L-(CH2)r-定義中的每個r獨立是2或3。
一方面，本發(fā)明提供治療哺乳動物的胰島素抗性的方法，所述方法包括對所述哺乳動物給入有效量的定義如上的通式I化合物，或其立體異構(gòu)混合物、非對映體富集、非對映體純、對映體富集或?qū)τ丑w純的異構(gòu)體，或其可藥用鹽以及前藥。
在上述方法的優(yōu)選方法中，與胰島素抗性有關(guān)的疾病是I型糖尿病、II型糖尿病、高血糖、葡萄糖耐受力不足或者胰島素抗性綜合征或狀態(tài)。
上述方法的另一種優(yōu)選方法中，與胰島素抗性有關(guān)的疾病與肥胖或老齡有關(guān)。
上述方法的優(yōu)選方法中，所述通式I化合物是下式所示化合物

或其立體異構(gòu)混合物、非對映體富集、非對映體純、對映體富集或?qū)τ丑w純的異構(gòu)體，或其可藥用鹽以及前藥，其中R1是-CH2-苯基，R2是甲基，和R3是-(CH2)3-苯基；R1是-CH2-苯基，R2是甲基，和R3是3-吲哚基-CH2-；R1是-CH2-苯基，R2是乙基，和R3是3-吲哚基-CH2-；R1是-CH2-4-氟-苯基，R2是甲基，和R3是3-吲哚基-CH2-；R1是-CH2-苯基，R2是甲基，和R3是-CH2-O-CH2-苯基；R1是-CH2-苯基，R2是乙基，和R3是-CH2-O-CH2-苯基；R1是-CH2-苯基，R2是-CH2CF3，和R3是-CH2-O-CH2-苯基；R1是-CH2-4-氟-苯基，R2是甲基，和R3是-CH2-O-CH2-苯基；R1是-CH2-苯基，R2是叔丁基，和R3是-CH2-O-CH2-苯基；或者R1是-CH2-苯基，R2是甲基，和R3是-CH2-O-CH2-3，4-二氟-苯基。
上述方法的另一種優(yōu)選方法中，所述通式I化合物是下式所示化合物

或其立體異構(gòu)混合物、非對映體富集、非對映體純、對映體富集或?qū)τ丑w純的異構(gòu)體，或其可藥用鹽以及前藥，其中R2是甲基，A1是2-吡啶基，和R3是-CH2-O-CH2-苯基；R2是-CH2CF3，A1是2-吡啶基，和R3是-CH2-O-CH2-3-氯-苯基；R2是-CH2CF3，A1是2-吡啶基，和R3是-CH2-O-CH2-4-氯-苯基；R2是-CH2CF3，A1是2-吡啶基，和R3是-CH2-O-CH2-2，4-二氯-苯基；R2是-CH2CF3，A1是2-吡啶基，和R3是-CH2-O-CH2-3-氯-噻吩；或者R2是-CH2CF3，A1是2-吡啶基，和R3是-CH2-O-CH2-2，4-二氟-苯基。
上述方法的又一種優(yōu)選方法中，所述通式I化合物或其立體異構(gòu)混合物、非對映體富集、非對映體純、對映體富集或?qū)τ丑w純的異構(gòu)體，或其可藥用鹽以及前藥是選自下列的化合物的3a(R，S)，1(R)非對映體混合物、3a(R)，1(R)非對映體或3a(S)，1(R)非對映體2-氨基-N-[1-(3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羰基)-4-苯基丁基]異丁酰胺；2-氨基-N-[2-(3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]異丁酰胺；2-氨基-N-[2-(3a-芐基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]異丁酰胺；2-氨基-N-[2-[3a-(4-氟-芐基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]異丁酰胺；2-氨基-N-[2-(3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]異丁酰胺；2-氨基-N-[2-(3a-芐基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]異丁酰胺；2-氨基-N-{2-[3a-芐基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-1-芐氧基甲基-2-氧代-乙基}異丁酰胺；2-氨基-N-{1-芐氧基甲基-2-[(3a-(4-氟-芐基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]異丁酰胺；2-氨基-N-[2-(3a-芐基-2-叔丁基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]異丁酰胺；2-氨基-N-[2-(3a-芐基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]并吡啶-5-基)-1-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]異丁酰胺。
上面剛剛描述的方法的優(yōu)選方法中，所述通式I化合物是2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]異丁酰胺L-酒石酸鹽。
上述方法的再一種優(yōu)選方法中，所述通式I化合物或其立體異構(gòu)混合物、非對映體富集、非對映體純、對映體富集或?qū)τ丑w純的異構(gòu)體，或其可藥用鹽以及前藥是選自下列的化合物的3a-(R，S)，1-(R)非對映體混合物、3a-(R)，1-(R)對映體或3a-(S)，1-(R)對映體2-氨基-N-[1-芐氧基甲基-2-(2-甲基-3-氧代-3a-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；2-氨基-N-{1-(3-氯-芐氧基甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙基}-2-甲基-丙酰胺；2-氨基-N-{1-(4-氯-芐氧基甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙基}-2-甲基-丙酰胺；2-氨基-N-{1-(2，4-二氯-芐氧基甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙基}-2-甲基-丙酰胺；2-氨基-N-{1-(4-氯-噻吩-2-基甲氧基甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，5，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]乙基}-2-甲基-丙酰胺；以及2-氨基-N-{1-(2，4-二氟-芐氧基甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙基}-2-甲基-丙酰胺。
在上述方法的更優(yōu)選方法中，還包括對處于需要狀態(tài)的哺乳動物給入生長激素釋放激素或其功能類似物，所述激素或其功能類似物是通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法制備的并且其中的一些實例公開于歐洲專利EP511003中。
另一方面，本發(fā)明提供用于治療哺乳動物胰島素抗性的藥物組合物，所述組合物含有可藥用載體和有效量的上述通式I化合物或其立體異構(gòu)混合物、非對映體富集、非對映體純、對映體富集或?qū)τ丑w純的異構(gòu)體，或其可藥用鹽以及前藥。
又一方面，本發(fā)明提供提高內(nèi)源生長激素水平的方法，所述方法包括對處于需要狀態(tài)的人或其它哺乳動物給入有效量的功能性生長抑素拮抗劑和上述的通式I化合物，或其立體異構(gòu)混合物、非對映體富集、非對映體純、對映體富集、對映體純的異構(gòu)體，或其可藥用鹽以及前藥。
再一方面，本發(fā)明提供治療和預(yù)防充血性心力衰竭、肥胖或與老化有關(guān)的虛弱的方法，所述方法包括對處于需要狀態(tài)的哺乳動物給入有效量的功能性生長抑素拮抗劑和上述通式I化合物，或其立體異構(gòu)混合物、非對映體富集、非對映體純、對映體富集或?qū)τ丑w純的異構(gòu)體，或其可藥用鹽以及前藥。上述方法中，所述功能性生長抑素拮抗劑優(yōu)選是α-2腎上腺素能激動劑；而剛剛所述方法中，所述α-2腎上腺素能激動劑優(yōu)選自可樂定、賽拉嗪和美托咪定；此外，上述方法中，所述通式I化合物優(yōu)選是2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]異丁酰胺L-酒石酸鹽。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，所述組合物含有可藥用載體和α-2腎上腺素能激動劑和定義如上的通式I化合物或其立體異構(gòu)混合物、非對映體富集、非對映體純、對映體富集或?qū)τ丑w純的異構(gòu)體，或其可藥用鹽以及前藥。
本發(fā)明更涉及治療哺乳動物胰島素抗性的方法，所述方法包括對處于需要狀態(tài)的哺乳動物給入有效量的生長激素釋放肽或擬生長激素釋放肽或其可藥用鹽。
一方面，本發(fā)明涉及下述方法，其中“★”表示立體化學(xué)中心。
制備通式k化合物的方法，

所述方法包括在有機堿、肽偶聯(lián)劑和反應(yīng)惰性溶劑存在下，在大約-78℃至大約-20℃溫度下，使通式g化合物

游離堿(g)與通式j(luò)化合物反應(yīng)生成通式k化合物，

其中Prt是氨基保護基。
上述方法優(yōu)選的是，其中所述肽偶聯(lián)劑是1-丙烷膦酸環(huán)酐，以及通式g化合物具有R構(gòu)型，通式j(luò)化合物具有R構(gòu)型，且通式k化合物具有3a-(R)，1-(R)構(gòu)型。
制備通式Z化合物的方法，

L-酒石酸鹽所述方法包括在有機堿、肽偶聯(lián)劑和反應(yīng)惰性溶劑存在下，在大約-78℃至大約-20℃溫度下，使通式g化合物

游離堿(g)與通式j(luò)化合物反應(yīng)

生成通式k化合物；

通式k化合物脫保護生成通式I化合物；

然后，在醇溶劑中，使通式I化合物與L-酒石酸反應(yīng)生成通式Z化合物。
上述方法優(yōu)選的是，其中所述肽偶聯(lián)劑是1-丙膦酸環(huán)酐，以及通式g化合物具有R構(gòu)型，通式j(luò)化合物具有R構(gòu)型，且通式k、I和Z化合物都具有3a-(R)，1-(R)構(gòu)型。通式g化合物的制備方法，

游離堿(g)所述方法包括在惰性溶劑中，在大約-50℃至大約-10℃溫度下，通式f化合物

L-酒石酸鹽(f)與堿反應(yīng)生成通式g化合物，其中保持了芐基的手性。
通式c化合物的制備方法，

所述方法包括在反應(yīng)惰性溶劑中，使通式b化合物

其中Prt是氨基保護基，與無機或有機堿和芐基溴反應(yīng)生成通式c化合物。
通式f化合物的制備方法，

L-酒石酸鹽(f)所述方法包括在反應(yīng)惰性有機溶劑中，式通式e化合物

與L-酒石酸反應(yīng)。
本發(fā)明還提供下式所示化合物的R，S-對映體混合物、R-對映體或S-對映體，

其中Prt是氫或氨基保護基。
發(fā)明詳述一般來說，可以采用多種方法，其中包括化學(xué)現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法制備出本發(fā)明方法所利用的通式I化合物，或其立體異構(gòu)混合物、非對映體富集、非對映體純、對映體富集、對映體純的異構(gòu)體，或其可藥用鹽以及前藥。
在上述結(jié)構(gòu)式中且貫穿于本申請中，除非另有說明，以下術(shù)語具有下文所指出的含義。
烷基包括可以選擇性地含有雙鍵或三鍵的的指定長度的直鏈或支鏈的烷基，其實例是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、烯丙基、乙炔基、丙烯基、丁二烯基、己烯基等等。
當定義中出現(xiàn)C0-烷基時，代表單的共價鍵。
烷氧基包括可以選擇性地含有雙鍵或三鍵的的指定長度的直鏈或支鏈烷氧基，其實例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異己氧基、烯丙氧基、2-丙炔氧基、異丁烯氧基、己烯氧基等等。
術(shù)語“鹵素”或“鹵代”包括鹵素原子氟、氯、溴和碘。
術(shù)語“鹵代烷基”包括被1個或多個定義如上的鹵素原子取代的定義如上的烷基。
術(shù)語“鹵代環(huán)烷基”包括被1個或多個定義如上的鹵素原子取代的環(huán)烷基。
術(shù)語“芳基”包括苯基和萘基，以及帶有1至4個雜原子的芳香5和6元環(huán)或帶有1至4個選自氮、硫或氧的雜原子的稠和的5或6元雙環(huán)，所述芳香雜環(huán)的實例是吡啶、噻吩、呋喃、苯并噻吩、四唑、吲哚、N-甲基吲哚、二氫吲哚、吲唑、N-甲?；胚?、苯并咪唑、噻唑、嘧啶和噻二唑。
化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員公認的是，本發(fā)明列出的含雜原子的取代基的某些組合方式定義出的化合物在生理條件下(例如在含有縮醛或縮醛胺鍵的條件下)將較不穩(wěn)定，因此，較少優(yōu)選這些化合物。
“前藥”這種表達方式是指作為藥物的前體，并在給藥后，經(jīng)過-些化學(xué)或生理過程在體內(nèi)釋放出該藥物(如在達到生理pH值時前藥被轉(zhuǎn)化為所需的藥物)的化合物；典型的前藥在裂解時釋放出相應(yīng)的游離酸，且本發(fā)明化合物的上述可水解的成酯殘基包括而不僅限于羧酸取代基(例如R1是-(CH2)qC(O)2X6，其中X6是氫；或者R2或A1含有羧酸)其中的游離氫被(C1-C4)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、(C4-C9)1-(烷酰氧基)乙基、含有5至10個碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、含有3至6個碳原子的烷氧羰基-氧基甲基、含有4至7個碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、含有5至8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、含有3至9個碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、含有4至10個碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基、4-巴豆酸內(nèi)酯基、γ-丁內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲?；?(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲?；?(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或嗎啉代(C2-C3)烷基取代。
其它典型的釋放出通式I醇的前藥，其中羥基取代基(如R1含有羥基)的游離氫被(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀?；?、(C1-C6)烷?；?、α-氨基(C1-C4)烷?；⒎蓟阴；挺?氨基酰基或α-氨基?；?α-氨基?；财渲兴靓?氨基酰基部分獨立為任何天然存在的蛋白質(zhì)的L-氨基酸或P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(碳水化物的半縮醛上的羥基脫離后生成的基團)〕取代。
通式I羧酸的羧基被酯替代的通式I化合物的前藥的制備是通過所述羧酸與合適的烷基鹵化物在堿(如碳酸鉀)存在下，在惰性溶劑(如DMF)中，在溫度為大約0℃至大約100C下反應(yīng)大約1至大約24小時完成的?；蛘撸峭ㄟ^所述羧酸與作為溶劑的合適的醇在催化量的酸(如濃硫酸)存在下，在溫度大約20℃至大約120℃下(優(yōu)選在回流下)反應(yīng)大約1至大約24小時完成的。再一種方法是所述酸在惰性溶劑(如THF)中反應(yīng)，該反應(yīng)伴隨著除去通過物理(如迪安斯塔克設(shè)備捕集器)或化學(xué)(如分子篩)方式生成的水。
通式I的醇官能團被衍生為醚的通式I化合物的前藥是通過所述醇與合適的烷基溴或烷基碘在堿(如碳酸鉀)存在下，在惰性溶劑(如DMF)中，在溫度為大約0℃至大約100℃下反應(yīng)大約1至大約24小時完成的。烷?；被谆芽梢园凑誙S4997984所述方法，通過醇與雙-(烷?；被?甲烷在催化量的酸存在下，在惰性溶劑如THF中反應(yīng)制得；或者，可以采用Hoffman等人在J.Org.Chem.1994，59，p.3530中所述的方法制備上述化合物。
在上式中，某些定義術(shù)語可以出現(xiàn)不只一次，且其出現(xiàn)的每個場合的定義是彼此獨立的。
貫穿于說明書和權(quán)利要求始末，使用具有下文含義的以下縮寫B(tài)OC 叔丁氧羰基BOP 苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)六氟磷酸鏻CBZ 芐氧羰基CDIN，N′-羰基二咪唑CH2Cl 二氯甲烷CHCl3氯仿DCC環(huán)己基碳化二亞胺DMF二甲基甲酰胺EDC1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽EtOAc 乙酸乙酯FMOC 9-芴基甲氧羰基h 小時Hex己烷HOAT 1-羥基-7-氮雜苯并三唑HOBT 羥基苯并三唑水合物HPLC 高壓液相色譜MHz兆赫MS 質(zhì)譜NMR核磁共振PTH甲狀旁腺激素TFA三氟乙酸THF四氫呋喃TLC薄層色譜TRH促甲狀腺激素釋放激素TROC 2，2，2-三氯乙氧羰基正如在上述結(jié)構(gòu)式I中用星號標記的那樣，本發(fā)明方法所利用的化合物都具有至少1個不對稱中心。由分子中的各種取代基的性質(zhì)決定了在該分子中還可以存在其它的不對稱中心。每個這種不對稱中心將產(chǎn)生2個旋光異構(gòu)體，并且，所有這些旋光異構(gòu)體作為分離后的、純化的或部分純化的旋光異構(gòu)體、外消旋混合物或非對映體混合物都將被包括中本發(fā)明的范圍內(nèi)。在不對稱中心用星號表示出來的情況下，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)更具活性、從而更優(yōu)選的絕對立體化學(xué)以通式IA表示。同樣，上述優(yōu)選的絕對構(gòu)型也適用于通式I。

其中R4取代基是氫，不對稱中心的空間構(gòu)型與D-氨基酸對應(yīng)；并且，在大多數(shù)情況下，它都被指定為R構(gòu)型，盡管根據(jù)用以確定R-或S-立體化學(xué)排布的R3和R4的值，上述構(gòu)型會有所改變。
本發(fā)明方法所利用的化合物通常以其可藥用酸加成鹽，例如使用無機和有機酸生成的鹽的形式中被分離出來。所述酸的實例是鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、馬來酸、琥珀酸、D-酒石酸、L-酒石酸、丙二酸、甲磺酸等等。此外，某些含有酸性官能團，如羧基的化合物可以其無機酸鹽的形式分離出來，其中的平衡離子可以選自鈉、鉀、鋰、鈣、鎂等等，以及來自有機堿。
取大約1當量通式I化合物并使其與大約1當量與所需鹽對應(yīng)的合適的酸接觸，就可以形成可藥用鹽。對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言，生成的鹽的后處理和分離方法是已知的。
在其范圍內(nèi)，本發(fā)明包括藥物組合物，該組合物中包括作為活性成分的胰島素抗性治療量的至少一種通式I化合物，連同可藥用賦形劑；此外，在其范圍內(nèi)，本發(fā)明還包括藥物組合物，該組合物中包括作為活性成分的至少一種α-2腎上腺能激動劑和至少一種通式I化合物，連同可藥用賦形劑；選擇性地，上述藥物組合物還可以進一步包括除至少一種通式I化合物以外的合成代謝劑，或顯示出不同活性的其它化合物(如抗生的生長許可劑(permittant))，或者其與上述物質(zhì)的組合能夠提高功效和減小副作用的其它可藥用活性物質(zhì)。刺激大鼠垂體釋放GH的試驗使用以下方案鑒定具有從培養(yǎng)的大鼠垂體細胞刺激GH分泌的能力的化合物。該試驗還用來與標準作比較以確定劑量水平。從6周雄性Wistar大鼠的垂體中分離細胞。斷頭后，將垂體前葉除去放入不含鈣或鎂的冷的無菌Hank’s平衡鹽溶液(HBSS)中。將組織切碎，然后在HBSS中，用10U/mL細菌蛋白酶(EC3.4.24.4 Sigma P-6141，St.Louis，Missouri)進行兩輪機械輔助的酶化分散過程。將組織-酶混合物在大約37℃的旋轉(zhuǎn)器中，在5％CO2氣體中，以30rpm攪拌約30分鐘；在大約15分鐘和大約30分鐘后使用10ml移液管進行人工研磨。以200xg離心上述混合物約5分鐘。將馬血清(最終濃度35％)加入上清液中以中和過量蛋白酶。將沉淀重新懸浮在新鮮的蛋白酶(10U/mL)中，在上文所述的條件下攪拌大約30多分鐘，并進行人工研磨直至最終可以通過23號針的程度。再次加入馬血清(最終濃度35％)，然后將來自兩次消化處理的細胞合并，使其沉淀(以200xg進行約15分鐘)，再重新懸浮在培養(yǎng)基(添加了4.5g/L葡萄糖、10％馬血清、2.5％胎牛血清、1％非必需氨基酸、100U/mL制霉菌素和50mg/mL硫酸慶大霉素的Dulbecco改良Eagle培養(yǎng)基(D-MEM)，Gibco，Grand Island，New York)中并計數(shù)。將細胞以6.0-6.5×104細胞/cm2放置于48孔CostarTM(Cambridge，Massachusetts)平皿中并在培養(yǎng)基中培養(yǎng)3至4天。
開始GH分泌試驗之前，用釋放培養(yǎng)基漂洗培養(yǎng)孔兩遍，然后在釋放培養(yǎng)基(37℃的用25mM Hepes緩沖的D-MEM，pH7.4并含有0.5％牛血清白蛋白)中平衡大約30分鐘。將受試化合物溶于DMSO，然后稀釋到預(yù)熱的釋放培養(yǎng)基中。按照一式四份進行試驗。通過向各個培養(yǎng)孔中加入0.5mL釋放培養(yǎng)基(帶有賦形劑或受試化合物)開始試驗。在大約37℃下培養(yǎng)約15分鐘，而后除去釋放培養(yǎng)基使培養(yǎng)終止，將該培養(yǎng)基以2000xg離心約15分鐘以除去細胞物質(zhì)。通過下述標準放射免疫試驗方法測定上清液中的大鼠生長激素濃度。大鼠生長激素的測定大鼠生長激素濃度是通過使用大鼠生長激素對照制備物(NIDDK-rGH-RP-2-)和從得自Dr.A.Parlow(Harbor-UCLA醫(yī)學(xué)中心，Torrence，CA)的猴子身上提取的大鼠生長激素抗血清(NIDDK-抗-rGH-S-5)的雙抗體放射免疫試驗方法測得的。通過氯胺T法將另外的大鼠生長激素(1.5U/mg，#G2414，Scripps Labs，San Diego，CA)碘化至比活大約為30μCi/μg以用作示蹤物。通過將羊抗血清加入猴IgG(ICN/Cappel，Aurora，OH)(加有聚乙二醇，MW10000-20000)直至最終濃度為4.3％獲得免疫復(fù)合物；再通過離心完成回收。在基礎(chǔ)水平上，本試驗操作范圍為0.08-2.5μg大鼠生長激素/管。靜脈給入受試化合物后的大鼠外源刺激生長激素的釋放試驗在化合物試驗之前，使21天齡的雌性Sprague-Dawley大鼠(Charles River Laboratory，Wilmington，MA)適應(yīng)局部的動物園條件(24℃，12小時光照，12小時黑暗周期)約1周。所有的大鼠可以隨意獲得水和市售的丸狀飼料(Agway Country Food，Syracuse NY)。按照試驗動物的飼養(yǎng)和使用NIH指南進行試驗。
試驗之日，將受試化合物溶于含有1％乙醇、1mM乙酸和0.1％牛血清白蛋白的賦形劑鹽溶液中。每個試驗用三只大鼠進行。將大鼠稱重和通過腹膜內(nèi)注射戊巴比妥鈉(Nembutol_，50mg/kg體重)進行麻醉。麻醉14分鐘后，通過插入尾尖獲取血樣，并將血滴入微離心管(基線血樣，約100μl)。麻醉15分鐘后，將受試化合物以總注射體積為1mL/kg體重的量靜脈注射至尾靜脈中。在給入化合物的5、10和15分鐘后從尾部獲取另一血樣。將血樣保存在冰中直至通過離心(10℃下，以1430xg離心10分鐘)分離出血清。在-80℃下儲存血清直至通過上述放射免疫試驗方法測定血清生長激素?？诜o藥后的狗外源刺激的生長激素釋放試驗在給藥當天，稱取合適劑量的受試化合物并將其溶于水。每個劑量方案，都是通過管飼法以0.5-3mL/kg體重的體積將所述劑量施于2至4只狗。在給藥前和給藥0.17、0.33、0.5、0.75、1、2、4、6、8和24小時后，用含肝素鋰的5mL vacutainer從頸靜脈通過直接的靜脈穿刺收集血樣(5mL)。將制得的血漿在-20℃下儲存直至進行分析。狗生長激素的測定通過標準放射免疫試驗方法，使用狗生長激素(用于碘化的抗原和對照制備物AFP-1983B)和從得自Dr.A.Parlow(Harbor-UCLA醫(yī)學(xué)中心，Torrence，CA)的猴子(AFP-21452578)身上提取的狗生長激素抗血清測定狗生長激素的濃度。通過氯胺T-碘化法使狗生長激素的比活為20至40μCi/μg而制成示蹤物。通過將羊抗血清加入猴IgG(ICN/Cappel，Aurora，OH)(加有聚乙二醇，MW10000-20000)直至最終濃度為4.3％獲得免疫復(fù)合物；再通過離心完成回收。本試驗操作范圍為0.08-2.5μg狗GH/管。對狗慢性口服給藥后的狗生長激素和類胰島素生長因子-1水平評價每日對狗給入受試化合物，進行7或14天。在給藥的每一天，稱取合適劑量的受試化合物并將其溶于水。每個劑量方案，都是通過管飼法以0.5-3mL/kg體重的體積將所述劑量施于5只狗。在第0、3、7、10、和14天收集血樣。在第0、7和14天的給藥前和給藥0.17、0.33、0.5、0.754、1、2、3、6、8、12和24小時后，用含肝素鋰的5mL vacutainer從頸靜脈通過直接的靜脈穿刺收集血樣(5mL)。此外，在第3和10天的給藥前和8小時之時抽血。將制得的血漿在-20℃下儲存直至進行分析。雌性大鼠研究本研究評價用擬GHRP進行慢性治療對于雌激素不足的和雌激素充足的雌性大鼠體重、軀體組成以及葡萄糖、胰島素、乳酸和脂質(zhì)的未禁食血漿濃度所產(chǎn)生的作用。在給藥的最后一天評價對于靜脈給入GH釋放劑所產(chǎn)生的血清GH水平的急性應(yīng)答能力。在整個治療期中每周對體重進行監(jiān)測；此外，在治療結(jié)束時評價軀體組成以及葡萄糖、胰島素、乳酸、膽固醇和甘油三酸酯的血漿水平。
從Charles River Laboratories(Wilmington，MA)得到未交配過的雌性Sprague-Dawley大鼠，并在大約12周齡時進行兩側(cè)卵巢切除術(shù)(Ovx)或假手術(shù)(Sham)。假手術(shù)是將卵巢從腹內(nèi)取出又放回腹腔。手術(shù)后，在標準動物園條件(24℃，12小時光照，12小時黑暗周期)下，將大鼠在20cm×32cm×20cm的籠中單獨飼養(yǎng)。所有的大鼠可以隨意獲得水和市售的丸狀飼料(Agway Prolab 3000，Agway CountryFood，Inc.，Syracuse NY)。按照試驗動物的飼養(yǎng)和使用NIH指南進行試驗。
手術(shù)后大約7個月時，將Sham和Ovx大鼠稱重和自由編組。每日通過管飼法口服給入大鼠1mL賦形劑(1％乙醇的蒸餾-去離子水溶液)、0.5mg/kg或5mg/kg生長激素釋放劑，進行90天。在整個研究中以每周間隔對大鼠進行稱重。最后一次口服給藥24小時后，通過以下步驟評價血漿生長激素(GH)對試驗藥劑產(chǎn)生的急性應(yīng)答。用戊巴比妥鈉50mg/kg麻醉大鼠。將麻醉后的大鼠稱重和從尾靜脈采集基線血樣(約100μl)。然后，將受試藥劑(生長激素釋放劑或賦形劑)以1mL體積的量靜脈內(nèi)給藥入尾靜脈中。注射后大約10分鐘時，從尾部采集第二個100μl血樣。使血在大約4℃下凝塊，而后以2000xg離心大約10分鐘。在大約-70℃下貯存血清。通過如上所述的放射免疫試驗方法測定血清生長激素濃度。此步驟之后，用雙重能量X-射線吸光計(DEXA，Hologic QDR 1000/W，Waltham MA)對每個麻醉的大鼠進行整個軀體掃描。通過心臟穿刺將最后的血樣采集入肝素化試管。離心分離血漿并按照上述方法進行冷凍貯存。
使用得自Binax Corp.(Portland，Maine)的試劑盒以放射免疫試驗方法測定血漿胰島素。差異的交互試驗系數(shù)≤10％。分別使用AbbottVPTM和VP Super System_自動分析儀(Abbott Laboratories，Irving，Texas)，A-GentTM甘油三酸酯、膽固醇和葡萄糖測試試劑系統(tǒng)和乳酸試劑盒(Sigma)測量血漿甘油三酸酯、總膽固醇、葡萄糖和乳酸水平。通過統(tǒng)計分析方法(未配對t-試驗)以賦形劑治療組為對照測定生長激素釋放肽(GHRP)或以通式I化合物為例的擬GHRP降低血漿胰島素、甘油三酸酯、總膽固醇和乳酸的活性。
本發(fā)明方法應(yīng)用的通式I化合物可以通過口服，胃腸外(如肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下注射或植入)，鼻內(nèi)，陰道內(nèi)，直腸內(nèi)、舌下或皮膚途徑給藥；并且可以與可藥用賦形劑一起配制成適于每種給藥途徑的劑型。
用于口服的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在上述固體劑型中，活性化合物與至少一種可藥用惰性賦形劑，如蔗糖、乳糖或淀粉混合。通常，這些劑型中還包括除這些惰性稀釋劑外的附加的物質(zhì)，如以硬脂酸鎂為例的潤滑劑。對于膠囊、片劑和丸劑而言，劑型中還包括緩沖劑。還可以把片劑和丸劑制成帶有腸溶衣的。
用于口服給藥的液體劑型包括可藥用乳液/溶液、懸浮液、糖漿、含有以水為例的本領(lǐng)域常用惰性稀釋劑的酏劑。除上述惰性稀釋劑外，組合物中還包括助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑，以及甜味劑、調(diào)味劑和香味劑。
本發(fā)明的用于胃腸外給藥的制劑包括無菌含水或不含水的溶液、懸浮液或乳液。不含水的溶劑或賦形劑的實例是丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄欖油和玉米油)、明膠和可注射的有機酯(如油酸乙酯)。上述劑型還可含有助劑，如保存劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。可以通過以下方式滅菌，例如，用使細菌滯留的濾器過濾，在組合物中加入殺菌劑，照射組合物或加熱組合物等等。它們同樣可以被制成固體無菌組合物的形式，該組合物在使用前可被立即溶解在無菌水或某些其它無菌可注射的介質(zhì)中。
用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選除活性物質(zhì)外還包括以可可酯或栓劑蠟為例的賦形劑的栓劑。
用于鼻內(nèi)或舌下給藥的組合物同樣可用本領(lǐng)域公知的標準賦形劑制備。
本發(fā)明組合物中的活性成分的劑量是可變的；但是，活性成分的量必須是可以獲得合適劑型所需的量。劑量的選擇取決于所需的治療效果、給藥途徑和治療的持續(xù)時間。通常，對人或其它動物，如哺乳動物給入0.0001至100mg/kg體重/日的劑量以獲取生長激素的有效釋放。
對于人來說，優(yōu)選劑量范圍為0.01至5.0mg/kg體重/日，并可以單劑或分成多劑的形式給入。
對于除人以外的動物來說，優(yōu)選劑量范圍為0.01至10.0mg/kg體重/日，并可以單劑或分成多劑的形式給入。而對于除人以外的動物來說，更加優(yōu)選的劑量范圍為0.1至5.0mg/kg體重/日，并可以單劑或分成多劑的形式給入。
本發(fā)明方法中應(yīng)用的通式I化合物可以順序或集中的合成路線完成其制備。以順序方式制備通式I化合物的詳細合成方法示于下文中的反應(yīng)流程中。
許多被保護的氨基酸衍生物為市售商品，其中保護基Prt、Z100和Z200是以BOC、CBZ、芐基、乙氧羰基、CF3C(O)-、FMOC、TROC、三苯甲游基或甲苯磺?；葹槔幕鶊F。其它被保護的氨基酸衍生物可通過文獻方法制備。一些3-氧代-2-羧基吡咯烷和4-氧代-3-羧基哌啶烷是市售商品，而其它許多涉及到的吡咯烷和4-取代哌啶在文獻中是已知的。
下文所述的許多流程中描述了含有保護基Prt、Z100或Z200的化合物。其中，芐氧羰基可以通過許多方法除去，包括在有鈀或鉑存在的以甲醇為例的質(zhì)子溶劑中用氫進行催化氫化。優(yōu)選的催化劑為氫氧化鈀/碳或鈀/碳；可采用的氫氣壓力為1-1000psi，優(yōu)選10-70psi?；蛘?，還可通過轉(zhuǎn)移氫化除去芐氧羰基。
在大約-30至70℃，優(yōu)選-5至35℃下，在有或沒有共溶劑(如二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚或甲醇)存在的條件下，使用以三氟乙酸或鹽酸為例的強酸可以除去BOC保護基團。
胺的芐酯可以通過許多方法除去，包括在以甲醇為例的質(zhì)子溶劑中，在鈀催化劑存在下，用氫進行催化氫化?？刹捎玫臍錃鈮毫?-1000psi，優(yōu)選10-70psi。T.Greene在有機合成的保護基(JohnWiley & Sons，New York，1981)中對于上述保護基或其它保護基的加上和除去進行過討論。
流程1

流程1上述被保護的氨基酸衍生物1在許多情況下是市售商品，其中的保護基Prt是以BOC、FMOC或CBZ為例的基團；其它氨基酸可以通過文獻記載的方法制備。
如流程1所述，通式2胺與通式1被保護的氨基酸(其中Prt是合適的保護基)的偶聯(lián)反應(yīng)易于在惰性溶劑(如二氯甲烷或DMF)中，采用以EDC或DCC為例的偶聯(lián)劑，在HOBT或HOAT存在下進行。在上述胺以鹽酸鹽形式存在的情況下，優(yōu)選在反應(yīng)混合物中加入1或2當量合適的堿；或者，上述偶聯(lián)反應(yīng)在以BOP為例的偶聯(lián)劑存在下，在以甲醇為例的惰性溶劑中完成。上述偶聯(lián)反應(yīng)進行的溫度通常是大約-30℃至大約80℃，優(yōu)選-10℃至大約25℃。有關(guān)用于偶聯(lián)肽的其它條件的討論見Houben-Weyl，Vol.XV，II部分，E.Wunsch，Ed.，GeorgeTheime Verlag，1974，Stuttgart。通過使用快速色譜法的硅膠層析(W.C.Still，M.Kahn和A.Mitra，有機化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)43 2923 1978)、通過結(jié)晶或通過研制完成不需要的副產(chǎn)物的分離和中間體的純化。
通過如上所述除去保護基Prt可以將通式3化合物轉(zhuǎn)化為通式4中間體。如上所述，將通式4中間體偶聯(lián)到通式5氨基酸上可以生成通式6中間體。將通式6胺脫保護得到通式7化合物。
流程2


流程2另外，通式7化合物可以通過流程2所示的漸進路線制備。通過在合適的溶劑(如DMF)中，用堿(例如碳酸鉀)，而后用烷基鹵(例如碘代甲烷)處理氨基酸1(其中Prt是合適的保護基)可以制備通式8酯中間體；將胺脫保護可以使8轉(zhuǎn)化為9；或者，直接購得作為商品的許多通式9氨基酸。通過將9偶聯(lián)到氨基酸5上生成中間體10。按照許多現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法可以將酯中間體10轉(zhuǎn)化為酸中間體11，例如在大約-20℃至120℃，優(yōu)選大約0℃至50℃下，在質(zhì)子溶劑(如甲醇水溶液或THF水溶液)中，用氫氧化鋰可以水解甲酯和乙酯。此外，通過許多還原方法，其中包括在鉑或鈀催化劑存在下在質(zhì)子溶劑(如甲醇)中進行氫化，可以除去芐基。然后，可以將酸11偶聯(lián)到胺2上生成通式6中間體。通過除去保護基Z200可以完成6到7的轉(zhuǎn)化。
流程3

流程3按照許多現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法可以將通式6酯轉(zhuǎn)化為酸中間體13，例如，在大約-20℃至120℃，優(yōu)選大約0℃至50℃下，在質(zhì)子溶劑(如甲醇水溶液或THF水溶液)中，用氫氧化鋰可以水解甲酯和乙酯。此外，通過許多還原方法，其中包括在鉑或鈀催化劑存在下，在質(zhì)子溶劑(如甲醇)中進行氫化，可以除去芐基。將酸13偶聯(lián)到胺16上生成通式14中間體。通過除去保護基Z200可以完成14到15的轉(zhuǎn)化。
流程4

流程4如流程4所述，在惰性溶劑(如二氯甲烷)中，在偶聯(lián)劑(如EDC)存在下，用羥基琥珀酰亞胺處理通式5酸可以制備通式17酯。在堿(例如二異丙基乙胺)存在下，在溶劑(如二噁烷、THF或DMF)中，用通式1氨基酸處理酯17可以生成11。
流程5

流程5如流程5所述，在雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉存在下，用肉桂酰溴烷基化通式18二苯基噁嗪酮生成19；然后，通過除去保護基(Prt)和在PdCl2催化劑上進行氫化將19轉(zhuǎn)化為所需的(D)-2-氨基-5-苯基戊酸20。
流程6

流程6如流程6所述，在溶劑(如DMF)中，用堿(如氫化鈉)，而后再用烷基鹵22處理通式21酯，生成通式23化合物。在溶劑(如回流的乙醇)中，用通式24肼(例如肼或甲基肼)處理通式23化合物，而后濃縮，并在回流或接近回流溫度下的甲苯中加熱殘余物，得到通式25化合物；或者，在乙酸鈉存在下，在回流的乙醇中，用肼的鹽處理23也可以得到25。使胺脫保護生成通式28化合物。在回流的甲苯或苯中，用Lawesson試劑處理25形成通式26硫代酰胺。除去保護基可以完成從26到27的轉(zhuǎn)化。
流程7

流程7在溶劑(如回流的乙醇)中，用通式24肼處理通式21化合物，而后濃縮，并在回流或接近回流溫度下加熱甲苯中的殘余物，得到通式29化合物；或者，在乙酸鈉存在下，在回流的乙醇中，用肼的鹽處理21也可以得到29。在溶劑(如DMF)中用堿(例如氫化鈉)，而后再用烷基鹵處理通式29酰胺，得到25。使胺脫保護生成通式28化合物。
流程8

流程8通式30酮酯與手性胺(例如α-甲基芐基胺)和合適的醛(例如甲醛)，或者通式31乙烯基酮酯與手性胺(例如α-甲基芐基胺)和合適的醛(例如甲醛)，經(jīng)過雙曼尼希反應(yīng)生成通式32化合物。32與肼反應(yīng)生成通式33手性化合物。用氫和合適的以鈀為例的催化劑脫去氮上的保護，得到通式34化合物。
流程9

流程9用以硼氫化鈉為例的還原劑處理通式81化合物，并對氮進行保護，得到通式82化合物。對醇進行保護得到83。將酯皂化得到通式84化合物。使84與亞硫酰氯反應(yīng)，而后用重氮甲烷處理，得到通式85所確認的酸。將85酯化得到通式86，再將86的氧脫保護得到87。氧化87得到通式88酮。88與肼反應(yīng)后，將氮脫保護，得到通式44化合物。
流程10

流程10將通式35化合物先在溶劑(如DMF)中用堿(如氫化鈉)處理，而后用碳酸二乙酯處理，生成乙酯化合物36。脫去氨基的保護使36轉(zhuǎn)化為37。
流程11


流程11在溶劑(如DMF)中，用堿(如氫化鈉)處理通式38丙二酸酯；隨后，在合適的溶劑(如甲醇)中，用氫和以鈀為例的催化劑使芐基氫解，生成通式39酯。脫去氨基的保護生成通式40化合物。
流程12

流程12在除去水的情況下，用以哌啶為例的仲胺在合適溶劑(如苯)中處理通式41酮，得到通式42烯胺。在使用合適的堿(如LDA或NaN(SiMe3)2)的條件下，用α-鹵代酯(例如溴代乙酸乙酯)在合適溶劑(如苯或THF)中使烯胺烷基化，得到通式43酮酯。然后，與通式24肼反應(yīng)得到通式44化合物。最后，脫去氮的保護得到通式45化合物。
流程13

流程13在合適溶劑(如叔丁醇)中，用碘鎓鹽(如二苯基碘鎓三氟乙酸鹽)處理通式37酮酯，生成通式46酮酯。46與肼反應(yīng)生成通式47化合物。脫去氮的保護得到通式48化合物，詳細說明見Synthesis(合成)，(9)，1984 p709。
流程14

流程14用以丙烯腈為例的烯烴處理通式37酮酯，生成通式49酮酯。49與肼反應(yīng)生成通式50化合物。脫去氮的保護得到通式51化合物。
流程15

流程15在合適的溶劑(如DMF)中，用烯丙基溴和合適堿(如氫化鈉)處理通式37酮酯，得到通式52酮酯。52與肼反應(yīng)生成通式53化合物。在合適的溶劑(如二氯甲烷)中，將53臭氧分解；而后，用以甲硫醚為例的還原劑處理，得到通式54醛。將54氧化得到通式55羧酸。將55進行庫爾提斯重排，而后水解異氰酸酯中間體，得到通式56伯胺。用異氰酸酯或氨基甲酸酯處理通式56化合物，得到通式57脲。脫去氮上的保護基，得到通式58化合物。
流程16

流程16用伯胺處理通式54化合物，得到通式59亞胺。還原通式59化合物，得到通式60化合物。用?；瘎┨幚硗ㄊ?0化合物，得到通式61化合物。脫去氮上的保護基，得到通式62化合物。
流程17

流程17用以硼氫化鈉為例的還原劑處理通式54化合物，得到通式63化合物。63與以異氰酸酯或氨基甲酸酯為例的酰化劑反應(yīng)，得到通式64化合物。脫去氮上的保護基，得到通式65化合物。
流程18

流程18用以三苯膦為例的膦、以偶氮羧酸二乙酯為例的偶氮化合物和羥吲哚處理通式63化合物，得到通式66化合物。脫去氮上的保護基，得到通式67化合物。
流程19


流程19在除去水的情況下，用手性二醇和酸催化劑在合適溶劑(如苯)中處理通式37酮酯，得到通式68手性酮縮醇。在堿(如LDA)存在下，用烷基鹵將68烷基化，而后進行酮縮醇的酸-催化水解，得到通式69手性酮酯。69與肼反應(yīng)生成通式70手性化合物。脫去氮上的保護基，得到通式71化合物。
流程20

流程20用以纈氨酸叔丁酯為例的手性氨基酸酯處理通式37酮酯，得到通式72手性烯胺。在以LDA為例的堿存在下，用烷基鹵將72烷基化；而后，使烯胺進行酸催化水解，得到通式69手性酮酯。69與肼反應(yīng)生成通式70手性化合物。脫去氮上的保護基，得到通式71化合物。
流程21

流程21脫去25的氮上的保護基，得到通式28化合物。用手性酸使28形成鹽，得到通式73的非對映體鹽混合物。結(jié)晶非對映體鹽，得到通式70手性化合物的酸鹽。用堿使鹽70分解，釋放出通式71手性化合物。
流程22

流程22在合適的催化劑(如四(三苯膦)鈀)存在下，用乙酸烯丙酯使通式25化合物烷基化，得到通式74化合物。脫去氮上的保護基，得到通式75化合物，具體討論參見Tetrahedron(50)p.515，1994。
流程23

流程23在以氫化鈉為例的堿存在下，用烷基鹵使通式76酮二酯烷基化；而后，進行酸催化水解和脫羧反應(yīng)；接著，用甲基碘和合適的堿進行酯化反應(yīng)，得到通式77化合物。通式77化合物與以甲醛為例的合適的醛和芐胺反應(yīng)，得到通式78化合物。通式78化合物與肼反應(yīng)，生成通式79手性化合物。脫去氮上的保護基，得到通式80化合物。
流程24

流程24在惰性溶劑(如二氯甲烷或DMF)中，在HOBT存在下，用偶聯(lián)劑(如EDC或DCC)處理與通式11酸在一起的通式23胺，得到通式89化合物。通式89化合物與肼反應(yīng)，生成通式6化合物。脫去氮上的保護基，得到通式7化合物。
流程25

流程25在以氫化鈉為例的合適的堿存在下，用烷基鹵處理通式90羥基乙酰乙酸酯，得到通式91化合物。91與肼反應(yīng)，生成通式92化合物。將92的羰基氧原子O-烷基化，得到93；再將93轉(zhuǎn)化為鹵化物94。用氰離子取代鹵素X，得到腈95。還原95，得到伯胺96；再將96在甲醛存在下進行脫保護和環(huán)化反應(yīng)，得到28。
流程26

流程26在以氫化鈉為例的合適的堿存在下，用烷基鹵處理如通式97的β-酮基-保護的氨基戊酸酯，得到通式98化合物。通式98化合物與肼反應(yīng)，生成通式99化合物。將通式99化合物脫保護，得到通式100伯胺。在甲醛存在下進行通式100化合物的環(huán)化反應(yīng)，得到通式28化合物。
流程27

流程27在EDC或HOAT存在下，在合適溶劑中，用以1為例的酸處理通式23a胺，生成通式23b酮酯。在乙酸鈉存在下的回流的乙醇中，用肼鹽處理酮酯23b，可得到通式23c肼。在合適的條件下脫保護，得到通式4胺。如上所述，將通式4中間體偶聯(lián)到通式5氨基酸上，得到通式6中間體。將胺6脫保護，得到通式7化合物。
流程28

流程28Prt代表本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的氨基保護基。盡管在本發(fā)明中將BOC用作Prt以舉例說明優(yōu)選的保護基，但是，本發(fā)明的范圍并不只限于使用BOC。此外，盡管流程說明的是使用了特定異構(gòu)體的通式m化合物合成方法，但是，其它異構(gòu)體和/或異構(gòu)體混合物同樣在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。步驟A先將無機或有機堿(如TEA、DMAP、氫氧化物或碳酸鹽，優(yōu)選TEA)，再將氨基保護基(優(yōu)選(Boc)2O)加入4-氧代-哌啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽在有或沒有作為助溶劑的水存在的反應(yīng)惰性有機溶劑(例如IPE、THF、二氯甲烷和EtOAc，優(yōu)選IPE和水)中形成的溶液中。攪拌上述混合物大約1至24小時，優(yōu)選過夜，且最好在氮氣下進行。將有機相分離出來，并按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標準方法進行后處理，而后，濃縮得到晶狀的所需產(chǎn)物。步驟B向4-氧代-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯的有機溶劑(如THF、IPE、醇、DNF或DMSO，優(yōu)選DMF)溶液中，加入無機或有機堿(如TEA、DMAP、氫氧化物或碳酸鹽，優(yōu)選碳酸鋰)，而后，再加入芐基溴。將該混合物加熱至大約25至100℃，優(yōu)選60℃；并攪拌大約1至24小時，優(yōu)選20小時。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用有機溶劑(如IPE、甲苯、THF或EtOAc)萃取和按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標準方法進行后處理，得到所需化合物。步驟C在大約0℃至室溫下，向3-芐基-4-氧代-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯的有機溶劑(如醇、THF或甲苯)溶液中，加入甲基肼，而后，再加入酸(例如硫酸、鹽酸、乙酸或TsOH，優(yōu)選乙酸)。將反應(yīng)混合物緩慢加熱至大約40至100℃，優(yōu)選大約65℃，并攪拌大約3至10小時，優(yōu)選大約7.5小時。冷卻至室溫后，將有機層用10％碳酸氫鈉洗滌，并按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標準方法進行后處理和濃縮，得到所需化合物。步驟D將得自步驟C的濃縮溶液與以IPE為例的有機溶劑混合后，冷卻至大約-10至10℃(優(yōu)選0℃)，重復(fù)引入酸(例如MeSO3H、TFA或HCl，優(yōu)選HCl氣)，并在室溫下攪拌直至水解完全。將該混合物濃縮后，加入有機溶劑(如二氯甲烷、IPE或THF)，而后，再加入堿(例如氫氧化物、碳酸鹽，優(yōu)選NH4OH)。然后，將混合物用二氯甲烷、IPE或THF萃取，并濃縮，得到所需化合物。步驟E將L-酒石酸加入3a-芐基-2-甲基-2，3a，4，5，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮在丙酮/水的混合物(1％至11％水，優(yōu)選5％水/丙酮)中形成的溶液。將該混合物加熱至25至60℃，優(yōu)選大約50℃，并攪拌，優(yōu)選攪拌過夜。冷卻反應(yīng)混合物至優(yōu)選的大約10至15℃，并將沉淀過濾出來，用冷丙酮/水洗滌和干燥，得到所需化合物。步驟G將2-氨基異丁酸、堿(例如氫氧化物，優(yōu)選1N NaOH)、(Boc)2O和有機溶劑(如THF、IPE或二噁烷)混合在一起，并在室溫下攪拌過夜。用有機溶劑(如乙酸乙酯)稀釋上述反應(yīng)混合物，并通過加入以HCl為例的酸的水溶液將pH調(diào)節(jié)到大約3至7。將有機相分離出來，并按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標準方法進行后處理，得到所需化合物。步驟H向2-氨基-3-芐氧基-丙酸在水和無機或有機堿(優(yōu)選TEA)的溶液中，加入2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯的有機溶劑(如THF)溶液。攪拌反應(yīng)混合物，上述過程優(yōu)選持續(xù)過夜，且優(yōu)選在室溫下，在氮氣下進行。將以10％檸檬酸溶液為例的酸的水溶液加入混合物。將混合物攪拌數(shù)分鐘，然后，用以乙酸乙酯為例的有機溶劑稀釋。將有機相分離出來，并按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標準方法進行后處理，而后，濃縮得到晶狀的所需化合物。步驟F和I
在大約-78至20℃，優(yōu)選大約-66℃下，將以TEA為例的堿加入3a-(R)-芐基-2-甲基-2，3a，4，5，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮，L-酒石酸鹽的有機溶劑(如乙酸乙酯)溶液中。攪拌化合物1至24小時，優(yōu)選大約1.5小時。將沉淀出的鹽除去后，在大約-50至0℃，優(yōu)選大約-35℃下，加入3-芐氧基-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙酰氨基)丙酸和以TEA為例的堿；而后，加入肽偶聯(lián)劑，優(yōu)選50％1-丙膦酸環(huán)酐(PPAA)的乙酸乙酯溶液。在大約-50至0℃，優(yōu)選大約-20℃至大約-27℃下，攪拌反應(yīng)混合物大約1至6小時，優(yōu)選大約2小時；然后，將溫度緩慢升至優(yōu)選的大約0℃。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用以IPE為例的有機溶劑萃取，然后，將有機相分離出來，并按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標準方法進行后處理，得到所需化合物。步驟J在大約-10至10℃，優(yōu)選0至5C下，將TFA加入{1-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}氨基甲酸叔丁酯的有機溶劑(如二氯甲烷)溶液中，并優(yōu)選將溫度保持在低于大約5℃。然后，升溫至室溫。攪拌該混合物大約1至6小時，優(yōu)選大約3小時。用其它有機溶劑，如乙酸乙酯替換二氯甲烷。然后，用堿的水溶液，如飽和碳酸氫鈉溶液將混合物的pH調(diào)節(jié)到大約為7至9，優(yōu)選8，再按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標準方法進行后處理，得到所需化合物。步驟K將L-(+)-酒石酸加入得自步驟I的2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺的醇(如甲醇)溶液中，并攪拌混合物過夜。將生成的溶液過濾和濃縮。加入有機溶劑，如IPE或乙酸乙酯，并以共沸的方式除去剩下的醇。將分離出的固體溶于乙酸乙酯，并將溶液回流，然后冷卻至室溫，得到所需產(chǎn)物晶體。
下文的實施例僅僅用于舉例說明，而非限制本發(fā)明的范圍。常規(guī)試驗步驟柱層析使用60_孔徑的30μM Amicon硅膠。熔點是在Buchi 510設(shè)備上測出的，且未校正。質(zhì)子和碳NMR譜是在25℃下在VarianXL-300、Bruker AC-300、Varian Unity 400或Bruker AC-250上記錄的?；瘜W(xué)位移以距三甲硅烷的百萬分之幾的低磁場表示。粒子束質(zhì)譜是用氨作化學(xué)電離源在Hewlett-Packard 5989A光譜儀上測得的。用氯仿或甲醇溶解初始的樣品。在樣品溶解在二硫赤蘚糖醇和二硫蘇糖醇的1∶5混合物中或溶于硫代甘油基質(zhì)的情況下，使用銫離子轟擊，在Kratos Concept-1S高分辨率光譜儀上測得液相次級離子質(zhì)譜(LSIMS)。用氯仿或甲醇溶解初始樣品。所報告的數(shù)據(jù)是對碘化銫校準的3至20次掃描的總和。通過用15％乙醇合磷鉬酸染色并在電熱板上加熱，對E.Merck Kieselgel 60 F254硅膠板進行目測檢驗(用所指出的一種或多種溶劑洗脫后)完成TLC分析。
常規(guī)步驟A(用EDC的肽偶聯(lián))順序用1.0-1.2當量羧酸偶聯(lián)對象、1.5-1.8當量羥基苯并三唑水合物(HOBT)或HOAT和1.0-1.2當量(與羧酸量在化學(xué)計算上等價)的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)處理0.2-0.5M伯胺(1.0當量)的二氯甲烷溶液(或伯胺鹽酸鹽和1.0-1.3當量三乙胺)，將混合物在冰浴中攪拌過夜(所述冰浴可被加熱，于是，典型的是，反應(yīng)混合物在大約0至20℃下保持大約4至6小時，且在剩余期間保持在大約20至25℃下)。用乙酸乙酯或其它指定的溶劑稀釋，并將生成的混合物用1N氫氧化鈉洗滌2次，用1N鹽酸洗滌2次(如果該產(chǎn)物不是堿性的)，用鹽水洗滌1次，在硫酸鈉上干燥，并濃縮，得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物按照指定方式純化。羧酸成分可以在與伯胺或其鹽酸鹽偶聯(lián)的過程中用作二環(huán)己基胺鹽，在此種情況下，不必使用三乙胺。
實施例12-氨基-N-{1(R)-芐氧基甲基-2-[3a-(R)-(4-氟-芐基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基}異丁酰胺鹽酸鹽和2-氨基-N-{1(R)-芐氧基甲基-2-[3a-(S)-(4-氟-芐基)-2-甲基-3-氧代-2，3.3a.4.6.7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基}異丁酰胺鹽酸鹽A.4-氧代-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯在室溫下，將由8.00g(38.5mmol)4-氧代-哌啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽、9.23g(42.4mmol)二碳酸二叔丁酯和3.89g(38.5mmol)三乙胺組成的在150ml THF中混合物攪拌大約72小時。濃縮混合物后，將殘余物溶于乙酸乙酯和洗滌三次(每次分別用10％鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水)，用硫酸鎂干燥和濃縮，得到10.0g 1A白色固體MS(Cl，NH3)272(MH+)。B.3-(R，S)-(4-氟-芐基)-4-氧代-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯將282mg(7.4mmol)氫化鈉(60％油分散物)加入2.00g(7.4mmol)1A在10mL DMF中的溶液，并將混合物在室溫下攪拌大約15分鐘。在攪拌著的溶液中加入1.39g(7.4mmol)4-氟芐基溴在7mL DMF中的溶液，并將混合物在室溫下攪拌大約72小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，并用水洗滌一次，用鹽水洗滌四次，用硫酸鎂干燥和濃縮，得到2.8g 1BMS(Cl，NH3)380(MH+)。C.3a-(R，S)-(4-氟-芐基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯將由2.54g(6.7mmol)1B和309mg(6.7mmol)甲基肼組成的混合物在100mL乙醇中的溶液在回流情況下加熱大約8小時。濃縮該混合物，并將殘余物溶解在100mL甲苯中和在回流情況下加熱大約17小時。濃縮上述混合物后，在洗脫梯度為(18∶82v/v乙酸乙酯∶己烷)至(75∶25v/v乙酸乙酯∶己烷)的條件下，將殘余物采用硅膠層析純化，得到1.0g1C透明無色油狀物MS(Cl，NH3)362(MH+)。D.3a-(R，S)-(4-氟-芐基)-2-甲基-2，3a，4，5，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮三氟乙酸鹽在大約0℃下，將10mL三氟乙酸加入1.00g(2.8mmol)1C中，并攪拌混合物約1小時。加入乙酸乙酯后，濃縮該混合物，得到1.0g 1DMS(Cl，NH3)263(MH+)。E.(R)-3-芐氧基-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)丙酸先將1.02g(7.4mmol)碳酸鉀，再將0.92g(6.5mmol)碘代甲烷加入1.83g(6.2mmol)N-t-BOC-O-芐基-D-絲氨酸在35mL DMF中形成的溶液。在氮氣氛中，將該混合物在大約24℃下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用200mL水稀釋，并用乙酸乙酯萃取三次。將合并后的有機相用水洗滌5次和用鹽水洗滌一次，用硫酸鎂干燥和濃縮。在大約0℃下，將(R)-3-芐氧基-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯粗品溶于15mL冷三氟乙酸中，并攪拌該混合物大約2小時。濃縮混合物后，將殘余物用1N氫氧化鈉稀釋和用乙酸乙酯萃取三次。將合并后的有機萃取物用鹽水洗滌和用硫酸鈉干燥，得到0.84g(4.02mmol)(R)-2-氨基-3-芐氧基-丙酸甲酯；在將其偶聯(lián)到0.81g(4.02mmol)N-t-BOC-α-甲基丙氨酸上，得到1.80g(R)-3-芐氧基-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙酰氨基)丙酸甲酯。將上述粗產(chǎn)物溶于20mL 4∶1的THF∶水中，并在該溶液中加入335mg(7.98mmol)氫氧化鋰水合物在1mL水中的溶液，然后，在室溫下攪拌混合物過夜。濃縮混合物后，將殘余物用乙酸乙酯稀釋，用鹽酸水溶液酸化，和用乙酸乙酯萃取三次。合并有機萃取物，并將其用鹽水洗滌一次，用硫酸鈉干燥和濃縮，得到1.60g 1E油狀物，該物質(zhì)在靜置條件下可固化。1H NMR(CDCl3300MHz)δ7.30(m，5H)，7.10(d，1H)，5.07(bs，1H)，4.68(m，1H)，4.53(q，2H)4.09(m，1H)，3.68(m，1H)，1.3-1.5(m，15H).F.(1-{1(R)-芐氧基甲基-2-[3a-(R，S)-(4-氟-芐基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-2-氧代乙基氨基甲?；鶀-1-甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯按照常規(guī)步驟A概括的方法，使193mg(0.51mmol)1D和196mg(0.51mmol)1E偶聯(lián)，得到非對映體混合物。在洗脫梯度為(1∶1v/v乙酸乙酯∶己烷)至100％乙酸乙酯的條件下，將殘余物采用硅膠層析純化，得到60mg極性較低的1F異構(gòu)體1和100mg極性較高的1F異構(gòu)體2，MS(Cl，NH3)624(MH+)(上述二異構(gòu)體)。G.2-氨基-N-{1(R)-芐氧基甲基-2-[3a-(R)-(4-氟-芐基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-2-氧代乙基}異丁酰胺鹽酸鹽將4mL濃鹽酸加入60mg(0.10mmol)1F異構(gòu)體1在10mL乙醇中的溶液，并在室溫下攪拌該混合物大約2小時。濃縮混合物后，將殘余物從乙醇/己烷中沉淀出來，得到50mg 1G異構(gòu)體1白色粉末。
MS(Cl，NH3)524(MH+).1HNMR(CD3OD)(部分)δ7.32(m，5H)，7.12(m，2H)，6.91(m，2H)，5.15(m，1H)，4.54(s，2H)，3.78(m，2H)3.02(m，7H)，2.66(m，2H)，1.57(s，6H).H.2-氨基-N-{1(R)-芐氧基甲基-2-[3a-(S)-(4-氟-芐基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-2-氧代乙基}異丁酰胺鹽酸鹽將4mL濃鹽酸加入100mg(0.16mmol)1F異構(gòu)體2在10mL乙醇中的溶液，并在室溫下攪拌該混合物大約2小時。濃縮混合物后，將殘余物從乙醇/己烷中沉淀出來，得到60mg 1H異構(gòu)體2白色粉末。MS(Cl，NH3)524(MH+).1HNMR(CD3OD)(部分)δ7.32(m，5H)，7.08(m，2H)，6.95(m，2H)，6.80(m，2H)，5.30(m，1H)，4.61(m，3H)，3.80(m，2H)，2.58(m，3H)，1.58(s，6H).
實施例22-氨基-N-[2-[3a-(R，S)-(4-氟-芐基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基}異丁酰胺鹽酸鹽A.(R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯先將2.46g(17.8mmol)碳酸鉀，再將2.4lg(17.0mmol)碘代甲烷加入4.92g(16.2mmol)N-α-t-BOC-D-色氨酸在100mL DMF中形成的溶液；并且，在氮氣氛中，將該混合物在大約24℃下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取三次。將合并后的有機相用500mL水洗滌5次和用鹽水洗滌一次，用硫酸鎂干燥和濃縮，得到4.67g白色固體。在大約0℃下，將15mL冷三氟乙酸加入(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯粗品中，并攪拌該混合物大約2小時。濃縮混合物后，將殘余物用1N氫氧化鈉稀釋和用乙酸乙酯萃取三次。將合并后的有機萃取物用鹽水洗滌和用硫酸鈉干燥，以定量的收率得到(R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯橙色油狀物。B.(R)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯按照步驟A所述方法，將得自2A的粗產(chǎn)物1.55g(7.1mmol)偶聯(lián)到1.44g(7.1mmol)N-t-BOC-α-甲基丙氨酸上，得到油狀物；在將上述油狀物通過硅膠層析純化，并用10％、20％、30％、40％和50％乙酸乙酯/己烷進行梯度洗脫，回收到1.32g(R)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯。C.(R)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸將38lmg(9.1mmol)氫氧化鋰在2mL水中的溶液加入1.03g(2.64mmol)2B在10mL THF中的溶液，并在室溫下攪拌該混合物過夜。通過蒸發(fā)除去過量的THF，并將堿性含水混合物用乙酸乙酯除去3次，然后，用稀乙酸或鹽酸酸化至pH為4。用乙酸乙酯萃取上述產(chǎn)物，并將合并后的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和蒸發(fā)，得到1.03g 2C橙色泡沫狀物。MS(Cl，NH3)390(MH+).1H NMR(CDCl3300MHz)δ7.61(d，1H)，7.48(d，1H)，7.27(t，1H)，7.10(t，1H)，4.81(bs，1H)，3.35(m，1H)，1.49(s，6H)，1.32(s，9H).D.{1-[2-[3a-(R，S)-(4-氟-芐基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯按照常規(guī)步驟A概括的方法，使193mg(0.51mmol)1D和200mg(0.51mmol)2C偶聯(lián)；并且，在洗脫梯度為(1∶1 v/v乙酸乙酯∶己烷)至100％乙酸乙酯的條件下，將殘余物采用硅膠層析純化，得到230mg 2DMS(Cl，NH3)633(MH+)。E.2-氨基-N-[-2-[3a-(R，S)-(4-氟-芐基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-1(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代乙基]異丁酰胺鹽酸鹽將4mL濃鹽酸加入230mg(0.36mmol)2D在10mL乙醇中的溶液，并在室溫下攪拌該混合物大約2小時。濃縮混合物后，將殘余物從乙醇/己烷中沉淀出來，得到130mg 2E白色粉末。MS(Cl，NH3)533(MH+).1HNMR(CD3OD)(部分)δ7.79(d，1H)，7.48(m，1H)，7.33(m，2H)，7.19-6.77(m，7H)，6.54(m，1H)，5.17(m，1H)，4.02(m，1H)，3.11-2.68(m，6H)，2.47(m，2H)，2.03(m，2H)，1.59(m，6H).
實施例32-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-1(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基}異丁酰胺A.4-氧代-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯在大約0℃下，在大約30分鐘期間，向在200mL二氯甲烷中的7.00g(36.2mmol)4-氧代-哌啶-3-甲酸甲酯和8.82g(72.3mmol)4，4-二甲氨基吡啶的混合物中加入7.88g(36.2mmol)二碳酸二叔丁酯在150mL二氯甲烷中的溶液。將混合物加熱至室溫，然后攪拌大約17小時。濃縮該混合物后，將殘余物用氯仿稀釋并洗滌三次(每次分別用10％鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水)，再用硫酸鎂干燥和濃縮，得到9.18g澄清的黃色油狀物。B.3-(R，S)-芐基-4-氧代-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯將745mg(7.4mmol)氫化鈉(60％油分散物)加入5.00g(19.4mmol)3A在10mLDMF中的溶液，然后，在室溫下攪拌混合物大約15分鐘。向正在攪拌著的上述溶液中通過套管加入3.32g(19.4mmol)芐基溴在15mL DMF中的溶液，并在室溫下攪拌混合物大約42小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌一次和用鹽水洗滌四次，用硫酸鎂干燥和濃縮，得到6.0g 3B黃色油狀物。MS(Cl，NH3)348(MH+)。C.3a-(R，S)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯將在100mL乙醇中的由4.00g(11.5mmol)3B和530mg(11.5mmol)甲基肼組成的混合物在回流情況下加熱大約8小時。濃縮該混合物，并將殘余物溶解在100mL甲苯中和在回流情況下加熱大約17小時。濃縮上述混合物后，在洗脫梯度為(15∶85v/v乙酸乙酯∶己烷)至(75∶25v/v乙酸乙酯∶己烷)的條件下，將殘余物采用硅膠層析純化，得到2.6g3C澄清無色油狀物MS(Cl，NH3)344(MH+)。D.3a-(R，S)-芐基-2-甲基-2，3a，4，5，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮在大約0℃下，將20mL三氟乙酸加入2.60g(7.6mmol)3C中，并攪拌混合物約2.5小時。加入乙酸乙酯后，將溶液用6N氫氧化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥和濃縮，得到1.8g 3D。MS(Cl，NH3)244(MH+)。E.{1-[2-(3a-(R，S)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1R-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯按照常規(guī)步驟A概括的方法，使125mg(4.6mmol)3C和1.75g(0.51mmol)2C偶聯(lián)；并且，在洗脫梯度為(6∶4v/v乙酸乙酯∶己烷)至7％甲醇/乙酸乙酯的條件下，將殘余物采用硅膠層析純化，得到150mg 3E。F.2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1R-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代乙基]異丁酰胺鹽酸鹽將5mL濃鹽酸加入150mg(0.24mmol)3E在15mL乙醇中的溶液，并在室溫下攪拌該混合物大約3小時。濃縮混合物后，將殘余物從乙醇/己烷中結(jié)晶出來，得到100mg 3F白色粉末。MS(Cl，NH3)515(MH+).1HNMR(CD3OD)δ7.20-6.91(m，9H)，6.56(m，1)，5.17(m，1H)，4.05(m，1H)，2.96(s，3H)，2.62(m，1H)，2.38(m，1H)，2.06(m，2H)，1.61(m，8H).
實施例42-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]異丁酰胺鹽酸鹽和2-氨基-N-[2-(3a-(S)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]異丁酰胺鹽酸鹽A.{1-[2-(3a-(R，S)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯按照常規(guī)步驟A概括的方法，使1.12g(4.6mmol)3C和1.75g(0.51mmol)1E偶聯(lián)得到非對映體混合物；并且，在洗脫梯度為(1∶1v/v乙酸乙酯∶己烷)至100％乙酸乙酯的條件下，將殘余物采用硅膠層析純化，得到350mg極性較低的4A異構(gòu)體1和250mg極性較高的4A異構(gòu)體2，MS(Cl，NH3)606(MH+)(上述二異構(gòu)體)。B.2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代乙基]異丁酰胺鹽酸鹽將5mL濃鹽酸加入250mg(0.41mmol)4A異構(gòu)體1在15mL乙醇中的溶液，并在室溫下攪拌該混合物大約5小時。濃縮混合物后，將殘余物從乙醇/己烷中沉淀出來并真空干燥，得到130mg 4B異構(gòu)體1。MS(Cl，NH3)506(MH+).1HNMR(CD3OD)δ7.33(m，5H)，7.14(m，5H)，5.22(m，1H)，4.57(m，3H)，3.80(m，2H)3.14(m，1H)，3.04(s，3H)，2.96(m，2H)，2.61(m，2H)，1.63(m，7H).C.2-氨基-N-[2-(3a-(S)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代乙基]異丁酰胺鹽酸鹽將5mL濃鹽酸加入250mg(0.41mmol)4A異構(gòu)體2在15mL乙醇中的溶液，并在室溫下攪拌該混合物大約5小時。濃縮混合物后，將殘余物從乙醇/己烷中沉淀出來并真空干燥，得到120mg 4C異構(gòu)體2。MS(Cl，NH3)506(MH+).1HNMR(CD3OD)δ7.31(m，5H)，7.13(m，5H)，6.78(m，1H)，5.28(m，1H)，4.62(m，3H)，3.81(M，2H)，3.14(m，1H)，2.62(m，3H)，1.58(m，7H).D.2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]異丁酰胺甲磺酸鹽將飽和碳酸氫鈉水溶液加入3.60g(6.6mmol)4B異構(gòu)體1中，并用乙酸乙酯萃取上述混合物。將有機層用硫酸鎂干燥和濃縮。再將殘余物溶于乙酸乙酯中，冷卻至大約0℃，然后，加入0.43mL(6.6mmol)甲磺酸并攪拌混合物大約0.5小時。將己烷(200mL)加入溶液中，并將混合物攪拌大約1小時，過濾得到3.40g白色固體。將上述固體從3％乙酸乙酯水溶液中重結(jié)晶，得到2.55g 4D異構(gòu)體1白色晶狀固體MS(Cl，NH3)506(MH+)。
實施例52-氨基-N-[1-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羰基)-4-苯基-(R)-丁基]異丁酰胺鹽酸鹽和2-氨基-N-[1-(3a-(S)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羰基)-4-苯基-(R)-丁基]異丁酰胺鹽酸鹽A.2-氧代-5，6-二苯基-3-(3-苯基-烯丙基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯向大約-78℃的由13.8g(70.0mmol)肉桂酰溴和4.94g(14.0mmol)(2S，3R)-(+)-6-氧代-2，3-二苯基-4-嗎啉甲酸叔丁酯在350mL無水THF中形成的溶液中，加入28mL(28mmol)1M雙三甲基甲硅烷基氨化鈉的THF溶液。將混合物在大約-78℃下攪拌大約1.5小時，而后倒入750mL乙酸乙酯中。再將混合物用鹽水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥和濃縮，得到黃色油狀物。在150mL己烷中攪拌上述油狀物過夜，然后，將沉淀的固體通過過濾收集起來，得到3.2g5A白色固體。B.5(S)，6(R)-二苯基-3(R)-(3-苯基烯丙基)嗎啉-2-酮在大約0℃下，將20mL三氟乙酸加入2.97g(6.33mmol)5A中，并將混合物攪拌大約2小時，接著濃縮。將殘余物溶于水中，并用氫氧化鈉水溶液進行堿化直至pH保持在10。用乙酸乙酯萃取混合物三次后，將合并后的有機萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和濃縮，得到橙色油狀物；再將其用硅膠層析純化(10∶90v/v乙酸乙酯∶乙烷)，得到880mg5B白色固體。C.2-(R)-氨基-5-苯基戊酸在45psi下，將在20mL乙醇和10mLTHF中的由440mg(1.19mmol)5B和120mg氯化鈀組成的混合物氫化大約16小時。將混合物通過硅藻土過濾和濃縮，并將殘余物用乙醚研制，得到240mg 5C白色固體。D.2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯向5.0g(24.6mmol)N-t-BOC-α-甲基丙氨酸在13.5mL二氯甲烷中形成的漿狀物中加入3.40g(29.6mmol)N-羥基琥珀酰亞胺和5.65g(29.6mmol)EDC。在室溫下攪拌漿狀物大約17小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋和每次用水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌兩次；再用硫酸鎂干燥和濃縮。通過硅膠層析(1∶1v/v乙酸乙酯∶己烷)純化產(chǎn)物，得到5.2g D部分標題化合物白色固體。E.(R)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙酰氨基)-5-苯基戊酸將由203mg(1.05mmol)5D、378mg(1.26mmol)5C和434mg(3.36mmol)二異丙基乙胺在2mL DMF中形成的混合物攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯稀釋和用1N鹽酸萃取2次。再用乙酸乙酯萃取水相一次。將匯合后的有機萃取物用水洗滌三次和用鹽水洗滌一次。將所得混合物用硫酸鎂干燥和濃縮。通過硅膠層析純化殘余物，并先用80％氯仿/己烷，再用100％氯仿，而后用10％甲醇/氯仿洗脫，得到127mg5E。F.{1-[1-(3a-(R，S)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羰基)-4-苯基-(R)-丁基氨基甲?；鵠-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯按照常規(guī)步驟A概括的方法，使130mg(0.53mmol)3C和200mg(0.53mmol)5E偶聯(lián)得到非對映體混合物；并且，在洗脫梯度為(1∶1v/v乙酸乙酯∶己烷)至100％乙酸乙酯的條件下，將殘余物采用硅膠層析純化，得到40mg極性較低的5F異構(gòu)體1和40mg極性較高的5F異構(gòu)體2，MS(Cl，NH3)604(MH+)(上述二異構(gòu)體)。G.2-氨基-N-[1-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羰基)-4-苯基-(R)-丁基]異丁酰胺鹽酸鹽將4mL濃鹽酸加入40mg(0.07mmol)5F異構(gòu)體1在10mL乙醇中的溶液，并在室溫下攪拌該混合物大約4小時。濃縮混合物后，將殘余物從二氯甲烷/己烷中沉淀出來并真空干燥，得到30mg 5G異構(gòu)體1。MS(Cl，NH3)504(MH+).1HNMR(CD3OD)(部分)δ7.19(m，10H)，4.37(m，1H)，3.02(m，6H)，2.67(m，4H)，1.83(m，4H)，1.62(s，6H)，1.28(m，1H).H.2-氨基-N-[1-(3a-(S)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羰基)-4-苯基-(R)-丁基]異丁酰胺鹽酸鹽將4mL濃鹽酸加入40mg(0.07mmol)5F異構(gòu)體2在10mL乙醇中的溶液，并在室溫下攪拌該混合物大約4小時。濃縮混合物后，將殘余物從二氯甲烷/己烷中沉淀出來并真空干燥，得到30mg 5H異構(gòu)體2。MS(Cl，NH3)504(MH+)1HNMR(CD3OD)(部分)7.25(m，9H)，6.88(m，1H)，3.04(s，3H)，2.71(m，4H)，2.48(m，2H)，1.75(m，4H)，1.62(m，6H)，1.28(m，1H).
實施例62-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]異丁酰胺鹽酸鹽A.{1-[2-(3a-(R，S)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯按照常規(guī)步驟A概括的方法，使200mg(0.82mmol)3C和320mg(0.82mmol)1E偶聯(lián)得到非對映體混合物；并且，在洗脫梯度為(1∶1v/v乙酸乙酯∶己烷)至10％甲醇/乙酸乙酯的條件下，將殘余物采用硅膠層析純化，得到170mg6A。B.2-氨基-N-[2-(3a-(R，S)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1(R)-芐氧基甲基-2-氧代乙基]異丁酰胺鹽酸鹽將5mL濃鹽酸加入170mg(0.28mmol)6A在20mL乙醇中的溶液，并在室溫下攪拌該混合物大約2.5小時。濃縮混合物后，將殘余物從乙醇/己烷中沉淀出來并真空干燥，得到70mg 6B。MS(Cl，NH3)506(MH+).1HNMR(CD3OD)δ7.32(m，5H)；7.16(m，5H)，5.22(m，1H)，4.67(m，1H)，4.55(m，2H)，3.79m，2H)，3.12(m，2H)，3.00(m，6H)，2.71(m，3H)，1.56(m，8H).
實施例72-氨基-N-[2-(3a-芐基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基}異丁酰胺鹽酸鹽A.3a-(R，S)-芐基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯向27mL乙醇中的555mg(1.60mmol)3B加入240mg(1.60mmol)乙基肼草酸鹽，將上述混合物在回流情況下加熱大約4小時。濃縮該混合物后，在洗脫梯度為(10∶1v/v己烷∶乙酸乙酯)至(3∶7v/v己烷∶乙酸乙酯)的條件下，將殘余物采用硅膠層析純化，得到357mg 7AMS(Cl，NH3)358(MH+)。B.3a-(R，S)-芐基-2-乙基-2，3a，4，5，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮將1.5mL濃鹽酸加入350mg(0.98mmol)7A在3mL乙醇中的溶液，并在室溫下攪拌該混合物大約2小時。濃縮混合物，得到257mg 7BMS(Cl，NH3)258(MH+)。C.{-[2-(3a-(R，S)-芐基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯按照常規(guī)步驟A概括的方法，使82mg(0.28mmol)7B和100mg(0.26mmol)2C偶聯(lián)；并且，在洗脫梯度為100％二氯甲烷至2％甲醇/二氯甲烷的條件下，將殘余物采用硅膠層析純化，得到110mg 7CMS(Cl，NH3)629(MH+)。D.2-氨基-N-[-2-(3a-(R，S)-芐基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代乙基]異丁酰胺鹽酸鹽將1mL濃鹽酸加入100mg(0.15mmol)7C在2mL乙醇中的溶液，并在室溫下攪拌該混合物大約2小時。濃縮混合物，得到72mg 7D無色泡沫狀物MS(Cl，NH3)529(MH+)。
實施例82-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]異丁酰胺鹽酸鹽和2-氨基-N-[2-(3a-(S)-芐基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]異丁酰胺鹽酸鹽A.{1-[2-(3a-芐基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯按照常規(guī)步驟A概括的方法，使85mg(0.29mmol)7B和100mg(0.26mmol)1E偶聯(lián)得到非對映體混合物；并且，在洗脫梯度為100％二氯甲烷至2％甲醇/二氯甲烷的條件下，將殘余物采用硅膠層析純化，得到6mg極性較低的8A異構(gòu)體1和11mg極性較高的8A異構(gòu)體2，MS(Cl，NH3)620(MH+)(上述二異構(gòu)體)。B.2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1(R)-芐氧基甲基-2-氧代乙基]異丁酰胺鹽酸鹽將0.4mL濃鹽酸加入5.7mg(0.009mmol)8A異構(gòu)體1在1mL乙醇中的溶液，并在室溫下攪拌該混合物大約3小時。濃縮混合物，得到4.7mg 8B異構(gòu)體1。MS(Cl，NH3)520(MH+).1HNMR(CD3OD)(部分)δ7.41-7.05(m，10H)，5.20(m，1H)，4.61(m，1H)，4.52(s，2H)，3.71(m，1H)，3.60(m，1H)，2.61(m，3H)，1.39(m，9H).C.2-氨基-N-[2-(3a-(S)-芐基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1(R)-芐氧基甲基-2-氧代乙基]異丁酰胺鹽酸鹽將0.4mL濃鹽酸加入10mg(0.016mmol)8A異構(gòu)體2在1mL乙醇中的溶液，并在室溫下攪拌該混合物大約3小時。濃縮混合物，得到8mg8C異構(gòu)體2。MS(Cl，NH3)520(MH+).1HNMR(CD3OD)(部分)δ7.43-7.00(m，10H)，6.81(m，1H)，5.32(m，1H)，4.63(m，2H)，4.53(m，1H)，3.72(m，1H)，1.37(m，9H).
實施例92-氨基-N-[2-(2-芐基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基}異丁酰胺鹽酸鹽A.2-芐基-3-羥基-2，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯將800mg(3.11mmol)3B和495mg(3.11mmol)芐基肼二鹽酸鹽和423(3.11mmol)乙酸鈉三水合物在15mL乙醇中形成的混合物在回流情況下加熱大約17小時。濃縮該混合物后，將殘余物溶于100mL甲苯，并在回流情況下加熱大約48小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，和用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮；然后，將殘余物通過硅膠層析純化，先用100％乙酸乙酯，而后用5％甲醇/二氯甲烷洗脫得到530mg9A淺棕色固體MS(Cl，NH3)330(MH+)。B.2-芐基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-醇將10mL濃鹽酸加入411mg(1.24mmol)3E在30mL乙醇中的溶液，并在室溫下攪拌該混合物大約30分鐘。濃縮混合物后，將殘余物從甲醇/乙酸乙酯中結(jié)晶出來，得到353mg 9B MS(Cl，NH3)230(MH+)。C.{1-[2-(2-芐基-3-羥基-2，4，6，7-四氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯按照常規(guī)步驟A概括的方法，使100mg(0.38mmol)9B和145mg(0.38mmol)1E偶聯(lián)；并且，將殘余物采用硅膠層析(95∶5v/v甲醇∶二氯甲烷)純化，得到42mg 9C白色固體MS(Cl，NH3)592(MH+)。D.2-氨基-N-[2-(2-芐基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1(R)-芐氧基甲基-2-氧代乙基]異丁酰胺鹽酸鹽將6mL濃鹽酸加入42mg(0.07mmol)9C在20mL乙醇中的溶液，并在室溫下攪拌該混合物大約30分鐘。將混合物用乙醇稀釋后，濃縮，然后將殘余物從甲醇/乙酸乙酯中沉淀出來，得到35mg 9D白色固體。MS(Cl，NH3)492(MH+).1HNMR(CD3OD)(部分)7.41-7.16(m，10H)，5.19(m，3H)，4.48(m，4H)，3.88(m，1H)，3.74(m，2H)，2.68(m，2H)，1.58(m，6H).
實施例102-氨基-N-{2-[3a-(R)-芐基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-1(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基}異丁酰胺鹽酸鹽和2-氨基-N-{2-[3a-(S)-芐基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-1(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基}異丁酰胺鹽酸鹽A.3a-(R，S)-芐基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯將840mg(2.42mmol)3B和276mg(2.42mmol)2，2，2-三氟乙基肼(70％在水中)在20mL乙醇中形成的混合物在回流情況下加熱大約5小時，然后濃縮。將殘余物溶于40mL甲苯，并在回流情況下加熱大約17小時。濃縮混合物后，將殘余物通過硅膠層析(9∶1v/v己烷∶乙酸乙酯)純化，得到703mg10A黃色油狀物MS(Cl，NH3)412(MH+)。B.3a-(R，S)-芐基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3a，4，5，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮在大約0℃下，將3mL冷三氟乙酸加入600mg(1.46mmol)10A，并攪拌該混合物大約3小時，并使得溶液溫度達到室溫。濃縮混合物后，將殘余物溶于水，再將溶液用5N氫氧化鈉堿化至pH為11，然后用碳酸鉀飽和。用乙酸乙酯萃取上述溶液三次，并將合并后的有機萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和濃縮，得到345mg 10B不透明油狀物MS(Cl，NH3)312(MH+)。C.(1-{2-[3a-(R，S)-芐基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基氨基甲?；鶀-1-甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯按照常規(guī)步驟A概括的方法，使137mg(0.44mmol)10B和167mg(0.44mmol)1E偶聯(lián)得到非對映體混合物；并且，在洗脫梯度為100％二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷的條件下，將殘余物采用硅膠層析純化，得到128mg極性較低的10C異構(gòu)體1和63mg極性較高的10C異構(gòu)體2，MS(Cl，NH3)674(MH+)(上述二異構(gòu)體)。D.2-氨基-N-{2-[3a-(R)-芐基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-1(R)-芐氧基甲基-2-氧代乙基]異丁酰胺鹽酸鹽將1.5mL濃鹽酸加入120mg(0.18mmol)10C異構(gòu)體1在3.5mL乙醇中的溶液，并在室溫下攪拌該混合物大約2小時。濃縮混合物，得到94mg 10D異構(gòu)體1灰白色粉末。MS(Cl，NH3)574(MH+).1HNMR(CD3OD)(部分)δ7.31(m，5H)，7.18(m，5H)，5.21(m，1H)，4.57(m，3H)，4.26(m，1H)，4.08(m，1H)，3.79(m，2H)，3.09(m，4H)，2.65(m，2H)，1.63(m，6H).E.2-氨基-N-{2-[3a-(S)-芐基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-1(R)-芐氧基甲基-2-氧代乙基}異丁酰胺鹽酸鹽將1.5mL濃鹽酸加入53mg(0.079mmol)10C異構(gòu)體2在3.5mL乙醇中的溶液，并在室溫下攪拌該混合物大約2小時。濃縮混合物，得到41mg 10E異構(gòu)體2淺黃色固體。
MS(Cl，NH3)574(MH+).1HNMR(CD3OD)(部分)δ7.33(m，5H)，7.15(m，4H)，6.81(m，1H)，5.30(m，1H)，4.67(m，4H)，4.15(m，2H)，3.77(m，2H)，3.09(m，3H)，2.64(m，3H)，1.58(m，6H).
實施例112-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-叔丁基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]異丁酰胺甲磺酸鹽和2-氨基-N-[2-(3a-(S)-芐基-2-叔丁基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]異丁酰胺甲磺酸鹽A.3a-(R，S)-芐基-2-叔丁基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯向40mL乙醇中的2.07g(5.95mmol)14B中，加入0.97g(7.7mmol)叔丁基肼鹽酸鹽和0.63g(7.7mmol)乙酸鈉，并在大約70℃下，加熱混合物大約17小時。冷卻該混合物，并將溶液潷去沉淀，然后濃縮。將殘余物溶于80mL甲苯，并在回流情況下加熱大約6小時。濃縮混合物后，將殘余物通過硅膠層析(9∶1v/v己烷∶乙酸乙酯)純化，得到1.7g11A MS(Cl，NH3)386(MH+)。B.3a-(R，S)-芐基-2-叔丁基-2，3a，4，5，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮將225μl甲磺酸加入535mg(1.39mmol)11A在20mL二氯甲烷中的溶液，并在室溫下攪拌該混合物大約1.5小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋和用1N氫氧化鈉洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，再用硫酸鈉干燥和濃縮，得到246mg 11B MS(Cl，NH3)286(MH+)。C.{1-[2-(3a-(R，S)-芐基-2-叔丁基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯按照常規(guī)步驟A概括的方法，使246mg(0.86mmol)11B和328mg14F偶聯(lián)得到非對映體混合物；并且，將殘余物采用硅膠層析(6∶4v/v己烷/乙酸乙酯)純化，得到250mg極性較低的11C異構(gòu)體1和90mg極性較高的11C異構(gòu)體2，MS(Cl，NH3)648(MH+)(上述二異構(gòu)體)。D.2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-叔丁基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代乙基]異丁酰胺甲磺酸鹽在大約0℃下，將28μl(0.44mmol)甲磺酸加入210mg(0.32mmol)11C異構(gòu)體1在15mL二氯甲烷中的溶液。除去冰浴后，將混合物攪拌大約3小時，再用15mL乙醚稀釋，通過過濾收集起沉淀，得到100mg11D異構(gòu)體1。
MS(Cl，NH3)548(MH+).1H NMR(CD3OD)(部分)δ7.33(m，5H)，7.27-7.07(m，5H)，5.21(m，1H)，4.54(m，3H)，3.86(m，3H)，3.10(m，4H)，2.61(s，3H)，1.62(m，6H)，1.18(s，9H).E.2-氨基-N-[2-(3a-(S)-芐基-2-叔丁基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1(R)-芐氧基甲基-2-氧代乙基]異丁酰胺甲磺酸鹽在大約0℃下，將21μl(0.32mmol)甲磺酸加入85mg(0.13mmol)11C異構(gòu)體2在10mL二氯甲烷中的溶液。除去冰浴后，將混合物攪拌大約3小時，再用20mL乙醚稀釋，通過過濾收集起沉淀，得到46mg 11E異構(gòu)體2。
MS(Cl，NH3)548(MH+).1H NMR(CD3OD)(部分)δ8.28(brd，1H)，7.32(m，5H)，7.18(m，4H)，6.84(m，1H)，5.31(m，1H)，4.60(m，3H)，3.70(m，3H)，3.18-2.92(m，3H)，2.68(s，3H)，1.57(m，6H)，1.13(s，9H).
實施例122-氨基-N-[1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]異丁酰胺二鹽酸鹽A.4-氧代-3-(R，S)-吡啶-2-基甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯在大約0℃下，將468mg(11.7mmol)氫化鈉(60％油分散物)加入2.00g(7.8mmol)3A在32mL THF中形成的溶液，并攪拌混合物大約30分鐘。在5分鐘期間，向正在攪拌著的上述溶液中加入762mg(6.0mmol)2-吡啶甲酰氯在5mL THF中的溶液；而后，加入432mg(2.6mmol)碘化鉀。除去冰浴后，將混合物在回流情況下加熱大約17小時。將該混合物用乙酸乙酯稀釋和用水洗滌一次，用鹽水洗滌一次，再用硫酸鎂干燥和濃縮。將殘余物通過硅膠層析純化，先用(6∶4v/v乙醚∶己烷)，后用(6∶4v/v乙酸乙酯∶己烷)洗脫，得到1.2g 12AMS(Cl，NH3)349(MH+)。B.2-甲基-3-氧代-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯將由1.20g(3.45mmol)12A和159mg(3.45mmol)甲基肼在20mL乙醇中形成的混合物在回流情況下加熱大約6.5小時。濃縮混合物后，將殘余物溶于25mL甲苯中，并在回流情況下加熱大約17小時。濃縮該混合物后，將殘余物通過硅膠層析(65∶35v/v乙酸乙酯∶己烷)純化，得到 450mg12B MS(Cl，NH3)345(MH+)。C.2-甲基-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2，3a，4，5，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮二鹽酸鹽在室溫下，將450mg(1.30mmol)12B在2mL 4M HCl/二噁烷中形成的混合物攪拌大約4.5小時。濃縮混合物后，得到450mg 12CMS(Cl，NH3)245(MH+)。D.{1-[1-(1-(R)-H-吲哚-3-基甲基)-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}氨基甲酸叔丁酯按照常規(guī)步驟A，使108mg(0.31mmol)12C和122mg(0.31mmol)2C偶聯(lián)；并且，將殘余物采用硅膠層析(95∶5v/v乙酸乙酯∶甲醇)純化，得到118mg 12D MS(Cl，NH3)616(MH+)。E.2-氨基-N-[1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]異丁酰胺二鹽酸鹽在室溫下，將110mg(0.18mmol)12D在1mL 4M HCl/二噁烷中形成的混合物攪拌大約17小時。濃縮混合物后，得到51mg 12E。MS(Cl，NH3)516(MH+).1HNMR(CD3OD)(部分)δ8.91-8.52(m，2H)，8.04(m，2H)，7.76-7.50(m，3H)，6.82(m，1H)，4.62(m，1H)，3.36(s，3H)，1.63(s，6H).
實施例132-氨基-N-[1-(R)-芐氧基甲基-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]異丁酰胺二鹽酸鹽A.{1-[1-(R)-芐氧基甲基-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}氨基甲酸叔丁酯按照常規(guī)步驟A，使86mg(0.27mmol)12C和103mg(0.27mmol)1E偶聯(lián)；并且，將殘余物采用硅膠層析(95∶5v/v乙酸乙酯∶己烷)純化，得到82mg 13A。B.2-氨基-N-[1-(R)-芐氧基甲基-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(R，S)-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]異丁酰胺二鹽酸鹽在室溫下，將75mg(0.12mmol)13A在1mL 4M HCl/二噁烷中形成的混合物攪拌大約17小時。濃縮混合物后，得到80mg 13B。MS(Cl，NH3)507(MH+).1HNMR(CD3OD)(部分)δ8.78(m，1H)，8.46(m，1H)，8.13-7.82(m，2H)，7.32(m，5H)，4.57(m，3H)，3.96(m，1H)，3.82(m，2H)，1.63(m，6H).
實施例142-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(芐氧基甲基)-2-氧代-乙基]異丁酰胺A.4-氧代-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯在大約0℃下，在90分鐘期間，向100.0g(516.4mmol)4-氧代-哌啶-3-甲酸甲酯和63g(516.4mmol)4，4-二甲氨基吡啶在1L二氯甲烷中形成的混合物中加入113.0g(516.4mmol)二碳酸二叔丁酯在100mL二氯甲烷中形成的溶液。將混合物緩慢加熱至室溫，而后攪拌大約19小時。再將混合物洗滌三次(每次分別用10％鹽水水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水)，用硫酸鎂干燥和濃縮，得到130.5g 14A無定形固體。1HNMR(CDCl3)δ4.03(br，2H)；3.74(s，3H)，3.56(t，2H)，2.36(t，2H)，1.42(s，9H).B.3-(R)-芐基-4-氧代-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯在大約0℃下，在大約45分鐘期間，向正在攪拌著的由11.7g(293mmol)氫化鈉(用100mL己烷洗過兩次的60％油分散物)在100mLDMF中形成的懸浮液中，加入65.4g(254mmol)14A在150mL DMF中的溶液。除去冰浴后，將混合物在室溫下攪拌大約45分鐘。再次將混合物冷卻至大約0℃后，向正在攪拌著的上述溶液中逐滴加入35.2mL(296mmol)芐基溴在200mL DMF中的溶液，并在室溫下攪拌混合物大約23小時。仔細地將550mL水加入溶液中，并攪拌該混合物大約30分鐘。將混合物用乙酸乙酯萃取三次后，將合并后的有機萃取物用水洗滌五次，用鹽水洗滌一次，用硫酸鎂干燥和濃縮，得到98g黃色油狀物。將上述油狀物從己烷中結(jié)晶，得到71g 14B白色固體。MS(Cl，NH3)348(MH+).1HNMR(CDCl3)(部分)δ7.23(m，3H)，7.13(m，2H)，4.58(br m，1H)，4.18(br，1H)，3.63(s，3H)，3.28-2.96(m，4H)，2.72(m，1H)，2.43(m，1H)，1.44(s，9H).C.3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯在氮氣下，將由47.0g(135mmol)14B，38.9g(270mmol)甲基肼硫酸鹽和44.3g(540mmol)乙酸鈉在900mL乙醇中形成的混合物在回流情況下加熱大約17小時。濃縮混合物后，將殘余物溶于乙酸乙酯，并用水洗滌三次和用鹽水洗滌一次，再用硫酸鎂干燥和濃縮，得到黃色油狀物。在750mL己烷中攪拌上述油狀物大約3小時，得到41.17g 14C白色固體。
MS(Cl，NH3)344(MH+).1HNMR(CDCl3)(部分)δ7.19(m，3H)，7.05(m，2H)，4.61(br m，2H)，3.24(m，1H)，3.09(s，3H)，3.01(m，1H)，2.62(m，4H)，1.52(s，9H).D.3a-(R，S)-芐基-2-甲基-2，3a，4，5，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮鹽酸鹽在大約0℃下，在24.55g(71.5mmol)14C在800mL乙醚中的溶液中用無水HCl鼓泡約12分鐘。攪拌混合物大約3小時，在此期間形成白色沉淀。通過過濾收集起沉淀的固體，得到19.2g 14D。MS(Cl，NH3)244(MH+).1HNMR(CD3OD)(部分)δ7.25(m，3H)，7.05(m，2H)，3.77(m，2H)，3.51(d，1H)，3.25(m，1H)，3.17(m，3H)，3.03(s，3H)，2.81(m，1H).E.2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯在大約0℃下，向正在攪拌著的100.0g(492mmol)Boc-α-甲基丙氨酸和94.0g(492mmol)EDC在2L二氯甲烷中形成的溶液中分批加入56.63g(492mmol)N-羥基琥珀酰亞胺；然后，使反應(yīng)升溫至室溫。將混合物攪拌大約24小時后，洗滌兩次(每次分別用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水)，再用硫酸鈉干燥和濃縮，得到124.0g 14E白色固體。1HNMR(CDCl3)δ4.96(br，1H)，2.82(s，4H)，1.66(s，6H)，1.48(s，9H).F.3-(R)-芐氧基-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)丙酸在大約45℃下，加熱由50.5g(168mmol)14E、33.5g(168mmol)O-芐基-D-絲氨酸和51.05g(505mmol)三乙胺在400mL二噁烷中形成的混合物大約16小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋后，用乙酸酸化至pH為2。進行層分離后，將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥和濃縮，得到650g14F白色固體。1HNMR(CD3OD)(部分)δ7.55(d，1H)，7.29(m，5H)，4.52(m，1H)，4.48(s，2H)，3.84(d of d，1H)，3.69(dof d，1H)，1.42(s，6H)，1.38(s，9H).G.3a-(R)-芐基-2-甲基-2，3a，4，5，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮L-酒石酸鹽在氮氣中，將由5.00g(20.6mmol)14D游離堿和3.09g(20.6mmol)L-酒石酸在80mL丙酮和3.2mL水中形成的混合物在大約70℃下加熱約70小時；在此期間反應(yīng)混合物變?yōu)槌淼膽腋∫?，且在加?0mL丙酮。將反應(yīng)混合物緩慢冷卻至室溫，然后過濾。將收集到的固體用丙酮洗滌和真空干燥，得到7.03g 14G白色固體。H.3a-(R)-芐基-2-甲基-2，3a，4，5，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮在大約0℃下，將1.72mL(25.4mmol)氫氧化銨加入5.00g(12.7mmol)14G在80mL二氯甲烷中形成的懸浮液；并將混合物攪拌大約15分鐘。將冷溶液過濾并立即在下一步驟中使用。I.{1-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(芐氧基甲基)-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}氨基甲酸叔丁酯在氮氣中，將由4.83g(12.7mmol)14F、得自14H的溶液、2.60g(19.1mmol)HOAT和2.45g(12.8mmol)EDC組成的混合物在大約0℃下攪拌大約1小時，加熱到室溫并攪大約16小時。過濾混合物后，將濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，用硫酸鎂干燥和濃縮，得到7.35g14I白色固體。J.2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(芐氧基甲基)-2-氧代-乙基]異丁酰胺在大約0℃下，將3.5mL冷三氟乙酸加入755mg(1.25mmol)14I在7mL二氯甲烷中的溶液；并在大約0℃下，攪拌混合物大約1小時。將混合物加熱到室溫并攪拌大約2小時。將混合物濃縮，并與甲苯一起共蒸發(fā)兩次。將殘余物溶于氯仿，并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，用水和鹽水各洗滌一次。再將混合物用硫酸鎂干燥和濃縮，得到594mg14J油狀物。
實施例152-氨基-N-[1-(R)-芐氧基甲基-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]異丁酰胺鹽酸鹽A.2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯將3.00g(11.66mmol)3A和537mg(11.66mmol)甲基肼在100mL乙醇中形成的混合物在回流情況下加熱大約17小時。濃縮混合物后，將殘余物溶于100mL甲苯中，并在回流情況下加熱大約17小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，和用鹽水洗滌兩次，再用硫酸鎂干燥和濃縮。將殘余物通過硅膠層析純化，用100％乙酸乙酯至5％甲醇/二氯甲烷進行梯度洗脫，得到2.28g 15A白色固體。1HNMR(CD3OD)δ4.20(s，2H)，3.67(t，2H)，3.43(s，3H)，2.58(t，2H)，1.48(s，9H).B.2-甲基-2，3a，4，5，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮鹽酸鹽將10mL濃鹽酸加入510mg(2.01mmol)15A在30mL乙醇中的溶液，并在室溫下攪拌混合物約35分鐘。濃縮混合物后，將殘余物從甲醇/乙酸乙酯中結(jié)晶，得到425mg 15B黃色固體。1HNMR(CD3OD)δ4.27(S，2H)，3.71(S，3H)，3.56(T，2H)，3.05(T，2H).C.{1-[1(R)-芐氧基甲基-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯按照常規(guī)步驟A概括的方法，使100mg(0.53mmol)15B和202mg(0.53mmol)1E偶聯(lián)；并且，將殘余物采用硅膠層析(95∶5v/v二氯甲烷∶甲醇)純化，得到54mg 15C白色固體MS(Cl，NH3)516(MH+)。D.2-氨基-N-[1-(R)-芐氧基甲基-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-氧代乙基]異丁酰胺鹽酸鹽將10mL濃鹽酸加入54mg(0.10mmol)15C在30mL乙醇中的溶液，并在室溫下攪拌該混合物大約40分鐘。將混合物濃縮后，將殘余物從甲醇/乙酸乙酯中沉淀出來，得到50mg 15D。MS(Cl，NH3)416(MH+).1HNMR(CD3OD)(部分)δ7.28(m，5H)，5.18(m 1H)，4.69-4.38(m，4H)，3.88(m，1H)，3.73(m，2H)，3.68(s，2H)，3.61(m，1H)，2.67(m，1H)，1.57(s，6H).
實施例162-氨基-N-[2-(2-芐基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基}異丁酰胺鹽酸鹽A.2-芐基-3-羥基-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯將800mg(3.11mmol)3A和495mg(3.11mmol)芐基肼二鹽酸鹽在15mL乙醇中形成的混合物在回流情況下加熱大約17小時。濃縮該混合物后，將殘余物溶于100mL甲苯，并在回流情況下加熱大約48小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，和用鹽水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥并濃縮；然后，將殘余物通過硅膠層析純化，用100％乙酸乙酯至5％甲醇/二氯甲烷進行梯度洗脫，得到530mg 16A褐色固體MS(Cl，NH3)330(MH+)。B.2-芐基-2，3a，4，5，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮鹽酸鹽將10mL濃鹽酸加入411mg(1.24mmol)16A在30mL乙醇中的溶液，并在室溫下攪拌該混合物大約30分鐘。濃縮混合物后，將殘余物從甲醇/乙酸乙酯中結(jié)晶出來，得到353mg 16B黃色固體。MS(Cl，NH3)230(MH+).1HNMR(CD3OD)δ7.26-7.40(m，5H)，5.22(s，2H)，4.12(s，2H)，3.53(t，2H)，3.00(t，2H).C.(R)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸向正在攪拌著的由30.6g(0.15mol)D-色氨酸、30.4g(0.30mol)N-甲基嗎啉在450mL(4∶1)二噁烷水中形成的溶液中加入45.0g(0.15mol)14E，并攪拌混合物大約72小時。通過蒸發(fā)除去過量的二噁烷，并在混合物中加入乙酸乙酯和水。用濃鹽酸將溶液的pH調(diào)節(jié)至3，并進行層分離。將有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和濃縮；再將殘余物從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶出來，得到37.0g灰白色固體。D.{1-[2-(2-芐基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯按照常規(guī)步驟A概括的方法，使100mg(0.38mmol)16B和202mg(0.53mmol)16C偶聯(lián)；并且，將殘余物采用硅膠層析(95∶5v/v二氯甲烷∶甲醇)純化，得到45mg 16D白色固體MS(Cl，NH3)601(MH+)。E.2-氨基-N-[2-(2-芐基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代乙基]異丁酰胺鹽酸鹽將20mL濃鹽酸加入45mg(0.07mmol)16D在60mL乙醇中的溶液，并在室溫下攪拌該混合物大約35分鐘。將混合物濃縮后，將殘余物從甲醇/乙酸乙酯中沉淀出來，得到30mg 16E。1HNMR(CD3OD)(部分)δ7.40(m，4H)，7.25(m，3H)，7.11(m，2H)，6.96(m，2H)，6.81(m，1H)，5.38-4.93(m，3H)，4.46(m，1H)，4.22(m，1H)，3.96(m，1H)，3.69(m，1H)，3.18(m，1H)，2.28(m，1H)，1.57(m，6H)，1.38(m，1H).
實施例172-氨基-N-[1-芐氧基甲基-2-(2，3a-二甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]異丁酰胺鹽酸鹽A.3-甲基-4-氧代-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-(R，S)-甲酯將308mg(7.77mmol)氫化鈉(60％油分散物)加入2.00g(7.77mmol)3A在30mL DMF中形成的溶液，并在室溫下攪拌混合物大約25分鐘。向正在攪拌著的上述溶液中加入0.50mL(7.77mmol)碘化甲烷，并在室溫下攪拌混合物大約17小時。然后，將該混合物用乙酸乙酯稀釋和用水洗滌一次，用鹽水洗滌四次，再用硫酸鎂干燥和濃縮。將殘余物通過硅膠層析(7∶3v/v己烷∶乙酸乙酯)純化，得到1.75g 17A澄清油狀物MS(Cl，NH3)272(MH+)。B.2，3a-(R，S)-二甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯將由1.62g(9.50mmol)17A和435mg(9.50mmol)甲基肼在30mL乙醇中形成的混合物在回流情況下加熱大約4小時。濃縮混合物后，將殘余物溶于50mL甲苯中，并在回流情況下加熱大約14小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥和濃縮。而后，將殘余物通過硅膠層析(7∶3v/v己烷∶乙酸乙酯)純化，得到1.00g17B白色固體MS(Cl，NH3)268(MH+)。C.2，3a-(R，S)-二甲基-2，3a，4，5，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮鹽酸鹽將8mL濃鹽酸加入1.00g(3.74mmol)17B在40mL乙醇中形成的溶液中，并在室溫下攪拌混合物大約35分鐘。濃縮混合物后，將殘余物從甲醇/乙酸乙酯中結(jié)晶，得到850mg 17C白色固體MS(Cl，NH3)168(MH+)。D.{1-[1-(R)-芐氧基甲基-2-(2，3a-(R，S)-二甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}氨基甲酸叔丁酯按照常規(guī)步驟A概括的方法，使150mg(0.74mmol)17C和514mg(1.35mmol)1E偶聯(lián)；并且，將殘余物采用硅膠層析(85∶15v/v己烷∶乙酸乙酯)純化，得到185mg 17D白色固體。E.2-氨基-N-[1-(R)-芐氧基甲基-2-(2，3a-(R，S)-二甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]異丁酰胺鹽酸鹽將15mL濃鹽酸加入173mg(0.33mmol)17B在40mL乙醇中的溶液中，并在室溫下將混合物攪拌大約1小時。濃縮混合物后，將殘余物用氯仿稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥；再將殘余物通過硅膠層析純化，并用100％乙酸乙酯至10％二乙胺/乙酸乙酯進行梯度洗脫。然后，將所得的殘余物溶于乙醇并用鹽酸水溶液酸化。濃縮混合物后，使殘余物從甲醇/乙酸乙酯中結(jié)晶，得到65mg 17E白色固體。MS(Cl，NH3)502(MH+).1HNMR(CD3OD)(部分)δ7.32(m，5H)，5.14(m，1H)，4.53(m，3H)，3.71(m，3H)，2.97(m，1H)，2.83(m，1H)，2.57(m，1H)，1.98(m，2H)，1.61(m，6H)，1.38(s，3H).
實施例182-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]異丁酰胺鹽酸鹽和2-氨基-N-[2-(3a-(S)-芐基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]異丁酰胺鹽酸鹽A.3-芐基-4-氧代-哌啶-3-甲酸甲酯在大約0℃下，向200mg(0.58mmol)3B中加入5mL冷三氟乙酸，并攪拌混合物大約1小時。濃縮該混合物后，將殘余物與乙酸乙酯和己烷一起共蒸發(fā)。將殘余物中加入2N氫氧化鈉使其為堿性，并用氯仿萃取混合物。將合并后的有機萃取物用硫酸鎂干燥和濃縮，以定量收率得到18A。B.3-(R，S)-芐基-1-[3-芐氧基-2-(R)-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)丙?；鵠-4-氧代-哌啶-3-甲酸甲酯按照常規(guī)步驟A概括的方法，使1.77g(7.16mmol)18A和3.04g(8.0mmol)14F偶聯(lián)得到非對映體混合物；并且，將殘余物采用硅膠層析(7∶3v/v己烷∶乙酸乙酯)純化，得到820mg極性較低的18B異構(gòu)體1和1.14g極性較高的18B異構(gòu)體2，MS(Cl，NH3)611(MH+)(上述二異構(gòu)體)。C.{1-[2-(3a-(R，S)-芐基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯將342mg(2.63mmol)硫酸肼和431mg(5.26mmol)乙酸鈉加入820mg(1.32mmol)18B異構(gòu)體1在13mL乙醇中的溶液，并將混合物在回流情況下加熱大約17小時。濃縮混合物后，將殘余物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和濃縮。然后，將所得殘余物通過硅膠層析純化，用75％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯進行梯度洗脫，得到550mg18C異構(gòu)體1。
將485mg(3.73mmol)硫酸肼和613mg(7.48mmol)乙酸鈉加入1.14g(1.86mmol)18B異構(gòu)體2在20mL乙醇中的溶液，并將混合物在回流情況下加熱大約17小時。濃縮混合物后，將殘余物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和濃縮。然后，將所得殘余物通過硅膠層析(75∶25v/v乙酸乙酯∶己烷)純化，得到710mg18C異構(gòu)體2。D.2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4.3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]異丁酰胺鹽酸鹽將6mL濃鹽酸加入200mg(0.34mmol)18C異構(gòu)體1在12mL乙醇中的溶液，并在室溫下攪拌該混合物大約2.5小時。將混合物濃縮和與乙醇一起共蒸三遍，得到20mg 18D異構(gòu)體1。MS(Cl，NH3)492(MH+).1HNMR(CD3OD)(部分)δ8.42(br d，1H)，7.35(m，5H)，7.18(m，5H)，5.23(m，2H)，4.91(m，1H)，4.54(m，4H)，3.80(m，2H)，3.63(m，1H)，3.12(m，1H)，3.07(m，3H)，2.61(m，3H)，1.62(m，6H)，1.39(m，1H).E.2-氨基-N-[2-(3a-(S)-芐基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]異丁酰胺鹽酸鹽將10mL濃鹽酸加入200mg(0.34mmol)18C異構(gòu)體2在20mL乙醇中的溶液，并在室溫下攪拌該混合物大約2.5小時。將混合物濃縮和與乙醇一起共蒸三遍，得到30mg 18E異構(gòu)體2。MS(Cl，NH3)492(MH+).1HNMR(CD3OD)(部分)δ8.29(br d，1H)，7.30(m，5H)，7.11(m，4H)，6.88(m，1H)，5.29(m，1H)，4.92(m，1H)，4.62(m，3H)，3.91-3.70(m，3H)，3.22-2.95(m，3H)，2.66(m，3H)，1.57(m，6H)，1.30(m，1H)，0.89(m，1H).
實施例192-氨基-N-[1-(R)-芐氧基甲基-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(R，S)-噻唑-4-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]異丁酰胺二鹽酸鹽A.4-氧代-3-(R，S)-噻唑-4-基甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯在大約0℃下，將67mg(1.66mmol)氫化鈉(60％油分散物)加入300mg(1.10mmol)1A在5mL THF中形成的溶液，并攪拌混合物大約30分鐘。向上述冷溶液中加入204mg(1.21mmol)4-氯甲基噻唑(Hsiao，C.N；Synth.Comm.(合成通訊)20，p.3507(1990))在5mL THF中的溶液；而后，加入87mg(0.53mmol)碘化鉀，并將混合物在回流情況下加熱大約17小時。將該混合物用水稀釋和用乙酸乙酯萃??；在將合并后的有機萃取物用硫酸鈉干燥和濃縮，將殘余物通過硅膠層析(7∶3v/v已烷∶乙酸乙酯)純化，得到90mg標題化合物MS(Cl，NH3)648(MH+)。B.2-甲基-3-氧代-3a-(R，S)-噻唑-4-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯將11.2mg(0.24mmol)甲基肼加入90mg(0.24mmol)19A在2mL乙醇中形成的溶液中，并將混合物在回流情況下加熱大約17小時。再加入33.6mg(0.72mmol)甲基肼后，將混合物在回流情況下加熱大約7小時。濃縮混合物后，將殘余物溶于3mL甲苯中，并在回流情況下加熱大約17小時。濃縮該混合物后，將殘余物通過硅膠層析(6∶4v/v己烷∶乙酸乙酯)純化，得到44mg19B MS(Cl，NH3)648(MH+)。C.2-甲基-3a-(R，S)-噻唑-4-基甲基-2，3a，4，5，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮二鹽酸鹽在室溫下，將44mg(0.10mmol)19B在1mL 4M HCl/二噁烷中形成的混合物攪拌大約4小時。將混合物濃縮并與二氯甲烷一起共蒸，得到40mg 19C MS(Cl，NH3)251(MH+)。D.{1-[1-(R)-芐氧基甲基-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(R，S)-噻唑-4-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4.3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}氨基甲酸叔丁酯按照常規(guī)步驟A概括的方法，使40mg(0.12mmol)19C和39mg(0.12mmol)14F偶聯(lián)；并且，將殘余物采用硅膠層析(9∶1v/v乙酸乙酯∶己烷)純化，得到40mg 19D MS(Cl，NH3)613(MH+)。E.2-氨基-N-[ 1-(R)-芐氧基甲基-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(R，S)-噻唑-4-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]異丁酰胺二鹽酸鹽在室溫下，將40mg(0.06mmol)19D在1mL 4M HCl/二噁烷中形成的混合物攪拌大約5時。將混合物濃縮并與二氯甲烷一起共蒸，得到40mg 19E MS(Cl，NH3)513(MH+)。
實施例202-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(芐氧基甲基)-2-氧代-乙基]異丁酰胺L-酒石酸鹽在大約0℃下，將1.36g L-酒石酸在20mL甲醇中的溶液加入4.6g實施例14標題化合物在20mL甲醇中的溶液。使混合物升溫至室溫，攪拌大約40分鐘，并在真空條件下濃縮。將殘余物用220mL乙酸乙酯稀釋，在回流情況下加熱大約1.5小時，接著在大約72℃下攪拌約18小時。將化合物冷卻至室溫并過濾，得到5.78g標題化合物無色晶狀固體。
實施例213-芐基-3-甲氧羰基甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯A.3-芐基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯在大約120℃下，在DMF(2.0mL)中加熱由β-酮酯(4480mg，12.9mmol)和LiCl(1100mg，25.8mmol)組成的混合物約17小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。將合并后的有機萃取物干燥并在真空條件下濃縮。將粗產(chǎn)物在二氧化硅上進行層析，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到1320mg黃色油狀的所需產(chǎn)物。1H NMR(250MHz，CDCl3)d7.4(m，5H)，4.2(m，1H)，3.4(m，1H)，3.3(dd，1H)，3.05(dd，1H)，2.7(m，1H)，2.55(m，4H)，1.5(s，9H)；MS(APCI)190(M+1-BOC).B.3-芐基-3-甲氧羰基甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯將由上述實施例21步驟A的產(chǎn)物(1320mg，4.56mmol)、吡咯烷(972mg，13mmol)和對甲苯磺酸(33mg)在苯(30mL)中形成的溶液通過3_分子篩回流大約17小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并在真空條件下濃縮。再將殘余物溶于苯(10mL)，并冷卻至大約0℃。逐滴加入溴代乙酸甲酯(1530mg，10mmol)，將反應(yīng)混合物緩慢加熱至室溫，接著在回流情況下加熱大約17小時，此刻加入水(5mL)。再進行回流2小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并有機萃取物，將其干燥和在真空條件下濃縮。將殘余物粗品在硅膠上層析，用15％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到280mg產(chǎn)物。1H NMR(250MHz，CDCl3)d7.35(m，5H)，4.5(m，1H)，3.8(s，3H)，3.4(dd，1H)，3.1(m，1H)，2.85(m，4H)，2.6(m，1H)，2.4(m，1H)，1.5(s，9H)；MS(APCI)362(M+1).
實施例226-氧代-1-苯基-環(huán)己烷-1，3-二甲酸3-叔丁酯1-甲酯在氮氣中，在大約40℃下加熱二苯基汞(890mg，2.5mmol)的CHCl3(4mL)溶液。將四乙酸鉛(1110mg，2.5mmol)分成小份加入，并將黃綠色溶液在大約40℃下攪拌0.5小時。然后，加入β-酮酯(520mg，2.0mmol)；接著加入吡啶(0.2mL，2.5mmol)。在約40℃下過大約5小時后，真空濃縮反應(yīng)混合物，并將殘余物溶于乙醚(100mL)并過濾。將濾液用3N硫酸(3x)洗滌，干燥和濃縮，得到616mg黃色固體。在硅膠上進行快速色譜，用25％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到368mg所需產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)d7.15(m，5H)，4.4(s，2H)，3.7(s，5H)，2.6(s，2H)，1.5(s，9H)；MS(APCI)334(M+1)實施例23(D)-2-氨基-3-(2，4-二氯-芐氧基)丙酸鹽酸鹽A.(D)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2.4-二氯-芐氧基)丙酸在大約0℃下，向正在攪拌的Boc-D-絲氨酸(8.2g，40mmol)的DMF(75mL)溶液中加入氫化鈉(60％分散物，3.2g，80mmol)，加料過程持續(xù)約10分鐘。將反應(yīng)混合物在大約0℃下攪拌約1.75小時，然后在室溫下攪拌約0.25小時。冷卻至大約0℃后，逐滴加入2，4-二氯甲苯(5.56mL，40mmol)的DMF(5mL)溶液。將反應(yīng)混合物加熱至大約23℃并攪拌大約17小時，然后，分配在二異丙基醚和10％鹽酸之間。將得到的水溶液用二異丙基醚萃取(2x)，再將合并后的有機萃取物用飽和鹽水洗滌，干燥和濃縮，得到14.75g粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物無需進一步純化就可使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)d7.6-7.2(m，3H)，5.4(d，1H)，4.6(s，2H)，4.0(d，1H)，3.8(dd，2H)，1.1(s，9H)；MS(APCI)264，266(M+1，M+2).B.(D)-2-氨基-3-(2，4-二氯-芐氧基)丙酸鹽酸鹽在4M HCl/二噁烷(100mL)中攪拌上述實施例23步驟A的產(chǎn)物(14.7g，40mmol)大約17小時。將反應(yīng)混合物在真空條件下濃縮，得到12g淺黃色固體(100％)。MS(APCl)265(M+1)。
實施例24用類似實施例3C至3F所述的方法，使用實施例21的標題混合物作為起始原料合成具有以下所示通式結(jié)構(gòu)的實施例24化合物

其中R1是-CH2-苯基和R2是甲基。分離R，R和S，R非對映體(★表示上面結(jié)構(gòu)中的C-3碳的其它立體異構(gòu)體中心)。質(zhì)譜(M+1)＝520；質(zhì)譜法＝粒子轟擊。
實施例25和26實施例25和26化合物具有以下所示通式結(jié)構(gòu)

對于實施例25和26而言，其中R1是苯基和R2是甲基；實施例25為R，R異構(gòu)體，而實施例26為S，R異構(gòu)體。以類似實施例3C至3F所述的方法，使用實施例22的標題混合物作為起始原料合成實施例25和26化合物，接著通過色譜分離出兩個單獨的異構(gòu)體。每種樣品的質(zhì)譜(M+1)＝493；質(zhì)譜法＝粒子轟擊。
實施例27至159列于下表的實施例27至159按照以下所述流程制備，即以類似于實施例3E和3F所述的方法，將被適當取代的式I吡唑酮-哌啶(在下面流程中)與(D)-OBnSer衍生物II(在下面流程中)偶聯(lián)。

按照類似于實施例3B和3C所述的方法，以合適的烷基化試劑和烷基肼為起始物可以制備通式I所示吡唑酮-哌啶；按照與實施例23A、實施例23B和實施例5F所述方法中類似的三個步驟可以制備(D)-OBnSer衍生物II。

實施 異構(gòu)體R2R1＝-CH2-A1ArMSMS例號 A1法27 d1 H 2-吡啶基苯基 493 PB28 d1 H 4-噻唑基苯基 499 PB29 d2 H 4-噻唑基苯基 499 PB30 d1 H 5-噻唑基苯基 499 APCI31 d1 Me苯基 2，4-di-Cl-Ph 574.5 APCI32 d1 Me苯基 2，4-di-F-Ph542 PB33 d1 Me苯基 [2，3-O-CH2-O]苯基 550.2 PB34 d1 Me苯基 2-CF3-Ph 575 PB35 d1 Me苯基 2-Me-Ph 520 PB36 d1 Me苯基 2-吡啶基507 PB37 d1 Me苯基 3，4-di-F-Ph542 PB38 d1，2 Me苯基 3，5-di-CF3-Ph 642 PB39 d1 Me苯基 3，5-di-Cl-Ph 576 APCI40d2Me 苯基 3-CF3-Ph575 APCI41d1Me 苯基 3-Cl-Ph 540 APCI42d1Me 苯基 3-Cl-噻吩546，548 APCI43d1Me 苯基 3-F-4-Cl-Ph 560 APCI44d1Me 苯基 3-Me-Ph 520 PB45d1Me 苯基 4-Cl-Ph 540 PB46d1Me 苯基 4-吡啶基 507 PB47d1Me 苯基 4-噻唑基 513 PB48d1Me 苯基 5-噻唑基 513 APCI49d1，2 Me 苯基 苯并異噁唑基 547 PB50d1Me 苯基 4-嘧啶基 508 PB51d1，2 Me4-Ph-Ph 4-噻唑基 589 APCI52d1，2 Me4-Ph-Ph 2-吡啶基 583 APCI53d1Me4-F-Ph 苯基524 PB54d2Me4-F-Ph 苯基524 PB55d1Me4-F-Ph3-Cl-Ph 558 PB56d2Me4-F-Ph3-Cl-Ph 558 PB57d1Me4-F-Ph3，4-di-F-Ph 560 APCI58d2Me4-F-Ph3.4-di-F-Ph 560 APCI59d1，2 Me4-F-Ph2-吡啶基 525 APCI60d1，2 Me4-F-Ph2-CF3-Ph592 APCI61d1Me4-CF3-Ph 4-Cl-Ph 609 APCI62d1，2 Me4-CF3-Ph 4-Cl-Ph 609 APCI63d1，2 Me3-吡啶基苯基 508 PB64d1Me 苯基3-吡啶基 508 PB65d1Me2-喹啉基苯基 594 PB66d2Me2-喹啉基苯基 594 PB67d1Me2-吡啶基苯基 506 PB68d2Me2-吡啶基苯基 506 PB69d1，2 Me2-吡啶基 3-F-4-Cl-Ph 559，561 APCI70d1Me2-吡啶基 3-Cl-噻吩547，549 APCI71d1Me2-吡啶基 3-CF3-Ph575 PB72d1，2 Me2，4-di-F-Ph 3，4-di-F-Ph 579 APCI73d1，2 Me2，4-di-F-Ph 2-吡啶基 544 PB74d1Me4-噻唑基苯基 513 APCI75d2Me4-噻唑基苯基 513 PB76 d1Me 5-噻唑基 苯基 513PB77 d1Et 2-吡啶基 苯基 521PB78 d1，2 Et苯基 4-噻唑基 541APCI79 d1Et苯基 3，5-di-CF3-Ph 656PB80 d1，2 Et苯基 3，4-di-F-Ph 556PB81 d1Et 2，4-di-F-Ph 2，4-di-F-Ph 593APCI82 d2Et 2，4-di-F-Ph 2，4-di-F-Ph 593APCI83 d1Et 2，4-di-F-Ph 2-CF3-Ph625APCI84 d2Et 2，4-di-F-Ph 2-CF3-Ph625APCI85 d1Et 2，4-di-F-Ph 3，4-di-F-Ph 593APCI86 d2Et 2，4-di-F-Ph 3，4-di-F-Ph 593APCI87 d1Et 2-吡啶基 3，4-di-F-Ph 607PB88 d2Et 2-吡啶基 3，4-di-F-Ph 607PB89 d1Et 4-CF3-Ph 2，4-di-F-Ph 625APCI90 d2Et 4-CF3-Ph 2，4-di-F-Ph 625APCI91 d1Et 4-CF3-Ph 3-Cl-Ph 623APCI92 d1Et 4-CF3-Ph 4-Cl-Ph 623APCI93 d2Et 4-CF3-Ph 4-Cl-Ph 623APCI94 d1Et 4-CH3-Ph 3-Cl-Ph 568APCI95 d2Et 4-CH3-Ph 3-Cl-Ph 568APCI96 d1Et 4-Cl-Ph 3，4-di-F-Ph 590PB97 d2Et 4-Cl-Ph 3，4-di-F-Ph 590PB98 d1Et 4-Cl-Ph 3-5-di-Cl-Ph 622PB99 d2Et 4-Cl-Ph 3-5-di-Cl-Ph 622PB100d1Et 4-Cl-Ph 3-Cl-Ph 589PB101d2Et 4-Cl-Ph 3-Cl-Ph 589PB102d1Et 4-F-Ph3，4-di-F-Ph 574PB103d2Et 4-F-Ph3，4-di-F-Ph 574PB104d1Et 4-F-Ph3-Cl-Ph 572APCI105d2Et 4-F-Ph3-Cl-Ph 572APCI106d1，2 Et 4-Me-Ph 2-CF3-Ph602APCI107d1，2 Et 4-Me-Ph 3，4-di-F-Ph 570APCI108d1，2 CF3CH2苯基 4-噻唑基 595APCI109d1CF3CH2苯基 3-CF3-Ph642.3 APCI110d1CF3CH2苯基 3，5-di-Cl-Ph643APCI111d2CF3CH2苯基 3，5-di-Cl-Ph644APCI112d1CF3CH2苯基 3，4-di-F-Ph 610.2APCI113d2CF3CH2苯基 3，4-di-F-Ph 610.2APCI114d1CF3CH2苯基 3，5-di-Cl-Ph 643 APCI115d2CF3CH2苯基 3，5-di-Cl-Ph 644 APCI116d1CF3CH2苯基 3-CF3-Ph 642.3APCl117d1CF3CH2苯基 3，4-di-F-Ph 610.2APCI118d2CF3CH2苯基 3，4-di-F-Ph 610.2APCI119d1，2 CF3CH2苯基 4-噻唑基 595 APCI120d1，2 CF3CH22，4-di-Cl-Ph 2-吡啶基 643 APCI121d1，2 CF3CH22，4-di-Cl-Ph 4-噻唑基 649 APCI122d1CF3CH22，4-F-Ph 2-CF3-Ph 679 APCI123d2CF3CH22，4-F-Ph 2-CF3-Ph 679 APCI124d1CF3CH22，4-F-Ph 3，4-di-F-Ph 647 APCI125d2CF3CH22，4-F-Ph 3，4-di-F-Ph 647 APCI126d1，2 CF3CH22，4-F-Ph 4-噻唑基 617 PB127d1CF3CH22-吡啶基 2，4-di-Cl-Ph 643 APCI128d2CF3CH22-吡啶基 2，4-di-Cl-Ph 643 APCI129d1CF3CH22-吡啶基 2，4-di-F-Ph 611 PB130d2CF3CH22-吡啶基 2，4-di-F-Ph 611 PB131d1CF3CH22-吡啶基 2-CF3-4-F-Ph 661 APCI132d1CF3CH22-吡啶基 2-CF3-Ph 643 PB133d2CF3CH22-吡啶基 2-CF3-Ph 643 PB134d1CF3CH22-吡啶基 3，4-di-F-Ph 611 PB135d2CF3CH22-吡啶基 3，4-di-F-Ph 611 PB136d1CF3CH22-吡啶基 3，5-di-Cl-Ph 643 APCI137d1CF3CH22-吡啶基 3-Cl-Ph 609 PB138d1CF3CH22-吡啶基 3-Cl-噻吩 615，617 APCI139d1，2 CF3CH22-吡啶基 3-F-4-Cl-Ph 627，629 APCI140d1CF3CH22-吡啶基 3-OCF3-Ph659 APCI141d1CF3CH22-吡啶基 4-Cl-Ph 609 PB142d2CF3CH22-吡啶基 4-Cl-Ph 609 PB143d1，2 CF3CH23-吡啶基 2，4-di-F-Ph 612 APCI144d1，2 CF3CH23-吡啶基 2-CF3-Ph 644 APCI145d1，2 CF3CH23-吡啶基 4-Cl-Ph 610 APCI146d1CF3CH24-CH3-Ph 3-Cl-Ph 622 APCI147d2CF3CH24-CH3-Ph 3-Cl-Ph 622 APCI148d1CF3CH24-Cl-Ph3，4-di-F-Ph644PB149d2CF3CH24-Cl-Ph3，4-di-F-Ph644PB150d1CF3CH24-Cl-Ph3，5-di-Cl-Ph 675PB151d2CF3CH24-Cl-Ph3，5-di-Cl-Ph 675PB152d2CF3CH24-Cl-Ph3-Cl-Ph 642PB153d1CF3CH24-Cl-Ph3-Cl-Ph 642PB154d1CF3CH24-F-Ph 3，4-di-F-Ph628PB155d2CF3CH24-F-Ph 3，4-di-F-Ph628PB156d1CF3CH24-F-Ph 3-Cl-Ph 626PB157d2CF3CH24-F-Ph 3-Cl-Ph 626PB158d1，2 CF3CH24-Me-Ph2-CF3-Ph 656APCI159d1，2 CF3CH24-Me-Ph3，4-di-F-Ph624APCI注意在上表中，異構(gòu)體定義指在吡唑啉酮-哌啶基團的C-3位置(在結(jié)構(gòu)中以“*”表示)的立體化學(xué)；d1和d2指經(jīng)色譜分離的異構(gòu)體；d1，2指異構(gòu)體混合物，在上表所用的縮寫為Ph為苯基；PB為粒子轟擊；和APCI為常壓化學(xué)電離。下面是上表所示化合物的NMR數(shù)據(jù)。實施例371H NMR(400MHz，d4-MeOH)d7.2(m，5H)，5.2(t，1H)，4.6(m，3H)，3.8(d，2H)，3.1(d，1H)，3.0(s，3H)，2.6(dd，2H)，1.6(s，6H).實施例67 & 681H NMR(300MHz，d4-MeOH)d8.85(s，1H)，8.6(t，1H)，8.1(d，1H)，8.0(t，1H)，7.35(s，5H)，5.15(s，1H)，4.6(bs，3H)，3.85(m，2H)，3.65(m，2H)，3.2(s，3H)，2.75(m，2H)，1.65(s，6H).實施例1281H NMR(400MHz，d4-MeOH)d8.8(s，1H)，8.6(s，1H)，8.5(t，1H)，7.96(t，1H)，7.9(d，1H)，7.45(d，1H)，7.33(d，1H)，5.2(s，1H)，4.6(s，3H)，4.4(m，1H)，4.2(m，2H)，3.9(m，4H)，3.5(m)，3.2(m，2H)，2.8(dd，2H)，1.6(s，6H).實施例129 & 1301H NMR(400MHz，d4-MeOH)d8.76(s，1H)，8.50(t，1H)，7.92(dt，2H)，7.43(q，1H)，6.90(t，1H)，5.20(m，1H)，4.90(m)，4.30(m，1H)，4.20(m，1H)，3.7-3.4(m)，3.30(s，2H)，3.20(m，1H)，2.80(dd，2H)，1.60(s，6H).實施例1371H NMR(300MHz，d4-MeOH)d8.7(1，1H)，8.45(t，1H)，7.9(t，2H)，7.25(m，4H)，5.2(m，1H)，4.95(d，1H)，4.6(s，2H)，4.3(m，1H)，3.8(t，2H)，3.5(dd，2H)，2.8(m，1H)，2.8(dd，2H)，1.6(s，6H).實施例1381H NMR(400MHz，d4-MeOH)d8.8(dd，1H)，8.6(s，1H)，8.5(t，1H).7.95(t，1H)，7.9(s，1H)，7.3(s，1H)，7.0(s，1H)，5.2(s，1H)，4.85(s，3H)，4.4(m，1H)，4.18(m，1H)，3.8(m，2H)，3.5(dd，2H)，3.2(d，2H)，2.8(dd，2H)，1.6(s，6H).實施例141 & 1421H NMR(300MHz，d4-MeOH)d8.75(m，1H)，8.5(m，1H)，7.9(m，2H)，7.3(s，2H)，5.2(m，1H)，4.65(m，1H)，4.55(s，2H)，4.35(m，1H)，4.20(m，1H)，3.8(t，1H)，3.5(dd，2H)，3.15(d，1H)，2.8(dd，2H)，1.6(s，2H).實施例160-179根據(jù)下面所示路線，以類似于實施例3E和3F中描述的方法，通過將適宜的取代的吡唑啉酮-哌啶(I)(在路線中)與(D)-Trp衍生物(III)(參見實施例2C)偶聯(lián)來制備示于下表的實施例160-179。

實施例號異構(gòu)體R2R1＝-CH2-A1MS MS 法160 d1 Me4-CF3-Ph 584APCI161 d1，2Me4-CF3-Ph 584APCI162 d1 Me4-F-Ph 533PB163 d2 Me4-F-Ph 533PB164d1 Me4-Ph-Ph 591APCI165d1，2 Et2，4-di-Cl-Ph 597APCI166d1，2 Et2，4-F-Ph 566APCI167d1 Et4-CF3-Ph 598APCI168d1，2 Et4-CF3-Ph 598APCI169d1 Et4-Cl-Ph 563PB170d2 Et4-Cl-Ph 563PB171d1，2 Et4-F-Ph547APCI172d1，2 Et4-Me-Ph 543APCI173d1，2 CF3CH22，4-di-Cl-Ph 651.5 APCI174d1，2 CF3CH22，4-di-F-Ph 620APCI175d1 CF3CH24-Cl-Ph 617PB176d2 CF3CH24-Cl-Ph 617PB177d1 CF3CH24-F-Ph601APCI178d2 CF3CH24-F-Ph601APCI179d1，2 CF3CH24-Me-Ph 597APCI注意在上表中，異構(gòu)體定義指吡唑啉酮-哌啶基團的C-3位置(在結(jié)構(gòu)中用“*”表示)的立體化學(xué)；d1和d2指色譜分離的異構(gòu)體；d1，2指異構(gòu)體混合物。實施例180-183根據(jù)下面所示路線，以類似于實施例3E和3F中描述的方法，通過將適宜的取代的吡唑啉酮-哌啶I與酸中間體IV偶聯(lián)來制備示于下表的實施例180-183。

使用實施例5F中描述的建立的方法，通過將氨基酸用來自實施例5D的產(chǎn)物處理來制備酸中間體(IV)。

實施 A1例號 異構(gòu)體 R2(R1＝-CH2-A1) Ar MS 法180d1，2 Me苯基 (CH2)2Ph 504 PB181d1，2 Me苯基 SCH2Ph559 PB182d1 Me苯基 2-萘基 527 APCI183d1，2 Me苯基 CH2O-(4-F-Ph) 524 PB注意在上表中，異構(gòu)體定義指吡唑啉酮-哌啶基團的C-3位置(在結(jié)構(gòu)中有“*”表示)的立體化學(xué)；d1和d2指色譜分離的異構(gòu)體；d1，2指異構(gòu)體混合物。
實施例1842-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]-2-甲基丙酰胺L-酒石酸鹽A.4-氧代-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯向4-氧代-哌啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽(100g，0.482mol)的IPE(725mL)和水(360mL)溶液中先緩慢加入TEA(63.5g，0.627mol)，而后加入(Boc)2O(115.7g，0.53mol)。在氮氣中攪拌混合物過夜。分離出有機相，將其用水洗滌和用硫酸鈉干燥，并真空濃縮，得到晶狀的所需產(chǎn)物(142.9g，收率109％，含有少量IPE)。B.3-芐基-4-氧代-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯向4-氧代-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(73.36g，0.27mol)的DMF(734mL)溶液中加入碳酸鋰(50g，0.676mol)，接著加入芐基溴(55.44g，0.324mol)。將混合物加熱至大約60℃并攪拌大約20小時。然后，再將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用IPE萃取，用水洗滌和用硫酸鎂干燥。過濾和真空濃縮后得到固體粗產(chǎn)物。將上述粗產(chǎn)物在己烷中重結(jié)晶，得到白色固體(33.6g，收率38.2％)。C.3a-芐基-2-甲基-2，3a，4，5，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮在大約8℃下，向3-芐基-4-氧代-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(1935.97g，5.36mol)的甲苯(9700mL)溶液中緩緩地先加入甲基肼(299.2mL，5.63mol)，后加入乙酸(325mL，5.68mol)。將混合物慢慢加熱至大約65℃，并攪拌大約7.5小時。冷卻至室溫后，將有機層用10％碳酸氫鈉、水和飽和氯化鈉溶液洗滌，并真空干燥至小的體積。以同樣規(guī)模重復(fù)反應(yīng)兩次，將得自上述三次反應(yīng)的濃縮的產(chǎn)物溶液合并和與IPE(50L)混合，再冷卻至大約0℃，重復(fù)引入氯化氫氣體，并在室溫下攪拌過夜直至完全脫保護。將混合物真空濃縮至大約初始體積的一半，加入二氯甲烷(24L)，接著加入NH4OH(22L)。然后，將混合物用二氯甲烷萃取，并濃縮至小體積(6至7L)。加入己烷(20L)后，將混合物冷卻至大約15至20℃。以晶體形式收集到游離堿產(chǎn)物，而后將其真空干燥(共計2985g，收率84.8％)。D.3a-(R)-芐基-2-甲基-2，3a，4，5，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮L-酒石酸鹽將L-酒石酸(67.55g，0.45mol)加入3a-芐基-2-甲基-2，3a，4，5，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮(100g，0.41mol)在丙酮/水的混合物(970mL/120mL)中形成的溶液中。將混合物加熱至大約50℃并攪拌過夜。而后，再將反應(yīng)混合物冷卻至大約10至15℃，將生成的沉淀濾出，用冷丙酮/水洗滌和在真空條件下干燥，得到白色固體狀的產(chǎn)物(157.8g，收率97.83％，99％ee)。E.2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酸將2-氨基異丁酸(140g，1.36mol)、1N氫氧化鈉(1620mL，1.63mol)、(Boc)2O(375mL，1.63mol)和THF(420mL)混合在一起并在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(700mL)稀釋，通過加入6N鹽酸將pH調(diào)節(jié)到3.0。分離出有機相，將其用飽和氯化鈉溶液洗滌和濃縮至大約初始體積的1/4。用己烷處理后，分離和收集到白色固體產(chǎn)物(125.8g，收率45.44％)。從母液中回收到另外7.8g產(chǎn)物。F.2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯在氮氣中，伴隨著攪拌將EDC(100.09g，0.522mol)加入2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酸(100g，0.492mol)和琥珀酸酐(60.02g，0.522mol)在二氯甲烷(1000mL)中形成的溶液。然后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(1L)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，接著在真空條件下濃縮至小體積。從溶液中沉淀出白色晶體，將其通過過濾收集起來并真空干燥，得到產(chǎn)物(104.9g+27.3g，收率89.5％)。G.3-(R)-芐氧基-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)丙酸將2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(33.94g，0.113mol)的THF(407mL)溶液加入2-氨基-3-芐氧基-丙酸(26.2g，0.113mol)在水(101.8mL)和TEA(28.53g，0.282mol)中形成的溶液中。室溫下，在氮氣中攪拌上述混合物過夜，而后，加入10％檸檬酸溶液(500mL)。再攪拌混合物10分鐘后，將其用乙酸乙酯(500mL)稀釋。從混合物中分離出有機相，將其用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，接著真空濃縮，得到稠的油狀物。將油狀物粗品用IPE/己烷(50/50)處理和冷卻至大約10℃，得到白色固體產(chǎn)物(42.3g，收率98.4％)。H.{1-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}氨基甲酸叔丁酯在大約-66℃下，將TEA(8.43mL，0.0605mol)加入3a-(R)-芐基-2-甲基-2，3a，4，5，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮，L-酒石酸鹽(10.81g，0.0275mol)的乙酸乙酯(216.2mL)溶液中。攪拌混合物大約1.5小時。通過過濾除去沉淀的鹽后，在大約-35℃下，加入3-芐氧基-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)丙酸(8.7g，0.0229mol)和TEA(19.15mL，0.1374mol)；而后，逐滴加入50％PPAA的乙酸乙酯溶液(27.5mL，0.0458mol)。將混合物在大約-20至-27℃之間攪拌大約2小時；接著，再攪拌1.5小時，其間溫度緩慢回升至大約0℃。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用IPE萃取，用7％氯化鈉溶液洗滌和在真空條件下濃縮。將所得油狀物粗品用IPE/己烷(50/50)處理使其結(jié)晶，得到白色固體狀的產(chǎn)物(10.3g，收率74.3％)。I.2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]-2-甲基丙酰胺在大約0至5℃下，將TFA(35mL)加入{1-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}氨基甲酸叔丁酯(10.3g，0.017mol)的二氯甲烷(68.6mL)溶液以使其溫度保持在低于大約5℃；然后，將溫度升至室溫。攪拌混合物大約3小時，用二氯甲烷代替乙酸乙酯作溶劑。接著，用飽和碳酸氫鈉溶液將混合物的pH調(diào)節(jié)至大約為8，再將其用飽和氯化鈉溶液洗滌和在真空條件下濃縮至小體積。先用IPA，而后用己烷處理上述混合物之后，得到白色固體產(chǎn)物(7.4g，收率86.1％)。HPLC顯示產(chǎn)物中含有0.2％非對映體。J.2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]-2-甲基丙酰胺L-酒石酸鹽將L-(+)-酒石酸(114.5g，0.761mol)加入得自步驟I的2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]-2-甲基丙酰胺(385g，0.761mol)的甲醇(4000mL)溶液，并攪拌混合物過夜。將由此生成的渾濁溶液過濾得到澄清溶液，再濃縮除去大部分溶劑。加入乙酸乙酯(共計12L)后，在大約63至72℃之間共沸除去剩余的甲醇。將分離出來的固體溶于乙酸乙酯，并將所得溶液回流約16小時，然后冷卻至室溫過夜。收集到白色固體狀產(chǎn)物(482.3g，收率96.8％)。M.P.174-176℃。
實施例1852-氨基-N-{1-(2，4-二氟-芐氧基甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基丙酰胺L-(+)酒石酸鹽A.4-氧代-3-吡啶-2-基甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯在大約0℃將吡啶甲基氯鹽酸鹽(5.7g，34.7mmol)、碳酸鉀(14.4g，104.1mmol)和碘化鉀(5.76g，34.7mmol)加入4-氧代-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(10.34g，38.2mmol)的DMF(40mL)溶液中。在大約0℃攪拌約2小時后，除去冰浴，再加入DABCO(973mg，8.68mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌大約30分鐘后，倒入水和IPE的混合物中。分離出有機層，將其用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌和用硫酸鈉干燥，并真空濃縮。將殘余物粗品從己烷中結(jié)晶，得到白色固體(8.19g，收率65％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.17(t，3H)，1.48(s，9H)，1.55(s，2H)，2.61(m，1H)，2.71(m，1H)，3.31-3.50(m，3H)，4.11(d，2H)，4 49(d，1H)，7.06(br s，1H)，7.17(d，1H)，7.54(m，1H)，8.40(s，1H).B.3-氧代-3a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯用甲苯(3×1200mL)萃取70％CF3CH2NHNH2(325mL，1.986mol)(購自Aldrich)水溶液。向步驟A產(chǎn)物(600g，1.655mol)的甲苯(900mL)溶液中，首先加入合并后的含有無水2，2，2-三氟乙基肼的甲苯萃取物，而后加入乙酸(121.4g，1.986mol)。在大約70℃下加熱反應(yīng)混合物大約2小時后，加入剩下的70％2，2，2-三氟乙基肼水溶液的甲苯萃取物(50g)。將反應(yīng)混合物在大約80℃下加熱大約3.5小時后，冷卻至室溫，并用飽和碳酸氫鈉水溶液(2L)稀釋。分離出甲苯層，將其用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥和真空濃縮，得到油狀物(754.8g)。從甲醇/水中結(jié)晶得到白色固體狀的所需產(chǎn)物(609.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)，2.53(d，1H).
2.70(br s，2H)，2.88(br s，1H)，3.31(m，2H)，3.97(m，1H)，4.19(m，1H)，4.46(brs，1H)，4.63(br s，1H)，7.06(m，2H)，7.51(m，1H)，8.34(m，1H).C.3a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3a，4，5，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮用大約30分鐘，將甲磺酸(11.6g，120mmol)逐滴加入步驟B產(chǎn)物(10g，24.2mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌大約1小時，而后冷卻至大約0℃，接著通過加料漏斗加入三乙胺(18.6mL，133.1mmol)。使反應(yīng)混合物經(jīng)過大約1小時升溫至室溫，再用額外加入的二氯甲烷稀釋和用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥和真空濃縮，得到白色固體狀的所需產(chǎn)物(7.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.51-2.72(m，4H)，3.35(m，2H)，3.49(m，2H)，4.03(m，1H)，4.25(m，1H)，7.08(d，2H)，7.51(t，1H)，8.37(d，1H).D.3a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3a，4，5，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮(D)-酒石酸鹽在大約17℃下，在裝有機械攪拌器的干燥和用氮氣凈化的5L圓底燒瓶中，將D-(-)-酒石酸(129g，0.86mol)加入步驟C產(chǎn)物(243g，0.78mol)的丙酮/水(9∶1，2430mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜，過濾，再將生成的固體收集起來，用冷丙酮洗滌和在真空條件下干燥，得到黃色固體產(chǎn)物。(284g，收率78.8％)。E.2-叔丁氧羰基氨基-3-(2，4-二氟-芐氧基)-丙酸在大約0℃下，將叔丁醇鉀溶液(515.8g，4.5963mol)加入在THF(7L)和DMF(3L)的混合物中形成的N-Boc-(D)-絲氨酸(452g，2.2026mol)溶液中。將反應(yīng)混合物在大約0℃下攪拌約30分鐘，然后加入2，4-二氟芐基溴(456.5g，2.2051mol)。溫度升至室溫后，在真空條件下濃縮反應(yīng)混合物以除去THF。將反應(yīng)混合物在4.5L水和4.5L IPE間分配。進行層分離后，用1N鹽酸將水層的pH調(diào)節(jié)到大約為3。再將水層用每次4L IPE萃取兩次。然后，將有機溶液用硫酸鈉干燥，和真空濃縮，得到黃色蠟狀固體(518.0g，收率70.9％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，3.73(m，1H)，3.94(d，1H)，4.44(br s，1H)，4.54(s，2H)，5.34(m，1H)，6.78(m，1H)，6.84(m，1H)，7.30(m，1H).F.2-氨基-3-(2，4-二氟-芐氧基)丙酸甲磺酸鹽通過注射器將甲磺酸(1.72g，17.95mmol)用大約10分鐘加入步驟E產(chǎn)物(1.19g，3.59mmol)的二氯甲烷/IPE(1∶1，12mL)溶液中，立即有固體從溶液中沉淀出來。大約1小時后，將固體濾出，并用二氯甲烷/IPE混合物(1∶1)洗滌，得到939mg產(chǎn)物(收率80％)。G.2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(2，4-二氟-芐氧基)-丙酸將2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙酸-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(438mg，1.46mmol)和三乙胺(369mg，3.65mmol)加入步驟F產(chǎn)物(520mg，1.46mmol)的THF/水(4∶1，10mL)溶液中。室溫下，攪拌上述反應(yīng)混合物大約1小時并用10％檸檬酸水溶液(10mL)驟冷。大約15分鐘后，加入乙酸乙酯(50mL)，分離出有機層，將其用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥和真空濃縮，得到泡沫狀物。(534.1mg，收率88％)。1H-NMR(CD3OD)δ1.38(br s，15H)，3.77(d，1H)，3.92(d，1H)，4.52(m，3H)，6.92(m，1H)，7.41(m，1H)，7.58(d，1H).H.(1-(1-(2，4-二氟-芐氧基甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙基氨基甲?；鶀-1-甲基-乙基)氨基甲酸叔丁酯(a)在大約-6℃下，在裝有機械攪拌器的干燥和用氮氣凈化的12L圓底燒瓶中，將步驟D的產(chǎn)物(517g，1.12mol)加入乙酸乙酯(5170mL)。將溶液冷卻至大約-40℃后，用大約45分鐘加入三乙胺(398mL，2.86mol)。將反應(yīng)混合物在-50℃和-40℃間攪拌大約90分鐘，并濾入干燥和用氮氣凈化的22L圓底燒瓶中，再用乙酸乙酯(2068mL，預(yù)先冷卻至大約-50℃)洗滌，得到白色固體狀的游離堿。
(b)在大約-30℃下，將步驟G產(chǎn)物(425g，1.02mol)加入含有步驟H(a)產(chǎn)物、三乙胺(654mL，4.69mol)和PPAA(50％乙酸乙酯溶液，916mL，1.53mol)的乙酸乙酯溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌大約1小時，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥和在真空條件下濃縮，得到油狀的產(chǎn)物(636g，收率87.8％)。I.2-氨基-N-{1-(2，4-二氟-芐氧基甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙基]-2-甲基丙酰胺在大約15℃下，在裝有機械攪拌器的干燥和用氮氣凈化的22L圓底燒瓶中，用大約55分鐘逐滴將甲磺酸(258.3mL，3.98mol)加入步驟H產(chǎn)物(566g，0.796mol)的二氯甲烷(11320mL)溶液中。在約20℃下，將混合物攪拌大約40分鐘，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(8490mL)直至pH大約為7.8。將有機層分離出來，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥和在真空條件下濃縮，得到油狀產(chǎn)物(388.8g，收率80％)。J.2-氨基-N-{1-(2，4-二氟-芐氧基甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙基}-2-甲基丙酰胺L-(+)酒石酸鹽在裝有機械攪拌器的干燥和用氮氣凈化的12L圓底燒瓶中，將L-(+)-酒石酸(90g，0.6mol)加入步驟I產(chǎn)物(370g，0.6mol)的甲醇(4070mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在大約22℃下攪拌大約90分鐘，過濾和濃縮。再將粗產(chǎn)物用乙酸乙酯(4560mL)稀釋，在大約70℃下加熱，而后，經(jīng)過大約17小時緩緩冷卻至室溫。將生成的固體濾出并干燥，得到白色晶體。mp188-189℃(348.46g，收率76％)。1H NMR(MeOH，d4)δ8.28(d，1H)，7.59(t，1H)，7.41-7.39(m，1H)，7.18-7.13(m，1H)，6.92(t，1H)，5.2(t，1H)，4.56(bs，3H)，4.36(s，2H)，4.31-4.25(m，1H)，4.13-4.06(m，1H)，3.78(d，2H)，3.21(t，1H)，3.18-2.96(m，2H)，2.65-2.55(m，2H)，1.57(d，6H).MSMH+611.[a]589+22.03(c＝11.9，MeOH).
實施例A以下是上文中描述的“雌性大鼠研究”的結(jié)果，其中將GH促分泌化合物2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(芐氧基甲基)-2-氧代-乙基]異丁酰胺L-酒石酸鹽給入大鼠。表1每日給入擬GHRP，三月后的平均血漿胰島素和代謝產(chǎn)物水平收集被處死大鼠的未禁食血樣。星號(*)是指與對應(yīng)的賦形劑-治療組明顯不同的數(shù)值。(p＜0.05)

表1數(shù)據(jù)顯示上述治療與和劑量有關(guān)的血漿葡萄糖和/或胰島素水平的降低有關(guān)，這與通過上述治療對糖血控制和胰島素敏感度產(chǎn)生改善作用相一致；上述治療同樣與血漿乳酸、膽固醇和甘油三酸酯的降低趨勢有關(guān)，這同樣與作為通過上述治療引起的胰島素敏感度提高的結(jié)果的對脂質(zhì)結(jié)構(gòu)和代謝控制產(chǎn)生改善作用相一致。
權(quán)利要求
1.治療哺乳動物的胰島素抗性的方法，所述方法包括對所述哺乳動物給入有效量的通式I化合物，或其立體異構(gòu)混合物、非對映體富集、非對映體純、對映體富集或?qū)τ丑w純的異構(gòu)體，或其可藥用鹽以及前藥，
其中e是0或1；n和w各自獨立是0，1或2；條件是w和n不同時都是0；Y是氧或硫；R1是氫，-CN，-(CH2)qN(X6)C(O)X6，-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)SO2X6，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qC(O)OX6，-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1，-(CH2)qOX6，-(CH2)qOC(O)X6，-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)X6，-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)OX6，-(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6)，-(CH2)qS(O)mX6，-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1，-(C1-C10)烷基，-(CH2)t-A1，-(CH2)q-(C3-C7)環(huán)烷基，-(CH2)q-Y1-(C1-C6)烷基，-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1或-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)環(huán)烷基；其中R1定義中的烷基和環(huán)烷基任選被(C1-C4)烷基，羥基，(C1-C4)烷氧基，羧基，-CONH2，-S(O)m(C1-C6)烷基，-CO2(C1-C4)烷基酯，1H-四唑-5-基或1、2或3個氟取代；Y1是O，S(O)m，-C(O)NX6-，-CH＝CH-，-C≡C-，-N(X6)C(O)-，-C(O)NX6-，-C(O)O-，-OC(O)N(X6)-或-OC(O)-；q是0，1，2，3或4；t是0，1，2或3；所述(CH2)q和(CH2)t可以各自任選被羥基，(C1-C4)烷氧基，羧基，-CONH2，-S(O)m(C1-C6)烷基，-CO2(C1-C4)烷基酯，1H-四唑-5-基，1、2或3個氟，或1或2個(C1-C4)烷基取代；R2是氫，(C1-C8)烷基，-(C0-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基，-(C1-C4)烷基-A1或A1；其中R2定義中的烷基和環(huán)烷基任選被羥基，-C(O)OX6，-C(O)N(X6)(X6)，-N(X6)(X6)，-S(O)m(C1-C6)烷基，-C(O)A1，-C(O)(X6)，CF3，CN或1、2或3個鹵素取代；R3是A1，(C1-C10)烷基，-(C1-C6)烷基-A1，-(C1-C6)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基，-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基，-(C1-C5)烷基-X1-(C0-C5)烷基-A1或-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基；其中R3定義中的烷基任選被-S(O)m(C1-C6)烷基，-C(O)OX3，1、2、3、4或5個鹵素，或1、2或3個OX3取代；X1是O，S(O)m，-N(X2)C(O)-，-C(O)N(X2)-，-OC(O)-，-C(O)O-，-CX2＝CX2-，-N(X2)C(O)O-，-OC(O)N(X2)-或-C≡C-；R4是氫，(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基；或者R4與R3和它們所連接的碳原子一起形成(C5-C7)環(huán)烷基，(C5-C7)環(huán)烯基，具有獨立選自氧、硫和氮的1至4個雜原子的部分飽和或完全飽和的4-至8-元環(huán)，或者是雙環(huán)體系，該雙環(huán)體系是由與部分飽和、完全不飽和或完全飽和的5-或6-元環(huán)稠和的部分飽和或完全飽和的5-或6-元環(huán)組成，且所述環(huán)任選含有獨立選自氮、硫和氧的1至4個雜原子；X4是氫或(C1-C6)烷基；或X4與R4和X4所連接的氮原子和R4所連接的碳原子一起形成5至7元環(huán)；R6是鍵或
其中a和b獨立是0，1，2或3；X5和X5a各自獨立選自氫，三氟甲基，A1和任選取代的(C1-C6)烷基；其中X5和X5a定義中的任選取代的(C1-C6)烷基是任選被選自A1，OX2，-S(O)m(C1-C6)烷基，-C(O)OX2，(C3-C7)環(huán)烷基，-N(X2)(X2)和-C(O)N(X2)(X2)的取代基取代；或者帶有X5或X5a的碳原子與帶有R7和R8的氮原子形成1或2個亞烷基橋，其中每個亞烷基橋含有1至5個碳原子，條件是當形成1個亞烷基橋時，X5或X5a，而不是二者都可在碳原子上，且R7或R8，而不是二者都可在氮原子上；再一個條件是當形成2個亞烷基橋時，X5和X5a不能在碳原子上，且R7和R8不能在氮原子上；或者X5與X5a和它們所連接的碳原子一起形成部分飽和或完全飽和的3-至7-元環(huán)，或含有獨立選自氧、硫和氮的1至4個雜原子的部分飽和或完全飽和的4-至8-元環(huán)；或者X5與X5a和它們所連接的碳原子一起形成雙環(huán)體系，該雙環(huán)體系是由與任選含有獨立選自氮、硫和氧的1至4個雜原子的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的5-或6-元環(huán)稠和的任選含有獨立選自氮、硫和氧的1或2個雜原子的部分飽和或完全飽和的5-或6-元環(huán)組成；Z1是鍵，O或N-X2，條件是a和b都是0時Z1不是N-X2或O；R7和R8獨立是氫或任選取代的(C1-C6)烷基；其中R7和R8定義中任選取代的(C1-C6)烷基是任選獨立被A1，-C(O)O-(C1-C6)烷基，-S(O)m(C1-C6)烷基，1至5個鹵素，1至3個羥基，1至3個-O-C(O)(C1-C10)烷基或1至3個(C1-C6)烷氧基取代；或者R7和R8可以一起形成-(CH2)r-L-(CH2)r-；其中L是C(X2)(X2)，S(O)m或N(X2)；在每一種情形下的A1獨立是(C5-C7)環(huán)烯基，苯基，或任選含有獨立選自氧、硫和氮的1至4個雜原子的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的4-至8-元環(huán)，雙環(huán)體系，該雙環(huán)體系是由與任選含有獨立選自氮、硫和氧的1至4個雜原子的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的5-或6-元環(huán)稠和的任選含有獨立選自氮、硫和氧的1至4個雜原子的部分飽和、完全不飽和或完全飽和的5-或6-元環(huán)組成；在每種情形下的A1獨立地任選被取代，所述取代發(fā)生在1個環(huán)上，或者在A1是雙環(huán)體系的情況下任選發(fā)生在兩個環(huán)上，取代基的數(shù)量多至3個，且每個取代基獨立選自F，Cl，Br，I，OCF3，OCF2H，CF3，CH3，OCH3，-OX6，-C(O)N(X6)(X6)，-C(O)OX6，氧代，(C1-C6)烷基，硝基，氰基，芐基，-S(O)m(C1-C6)烷基，1H-四唑-5-基，苯基，苯氧基，苯基烷氧基，鹵代苯基，亞甲二氧基，-N(X6)(X6)，-N(X6)C(O)(X6)，-SO2N(X6)(X6)，-N(X6)SO2-苯基，-N(X6)SO2X6，-CONX11X12，-SO2NX11X12，-NX6SO2X12，-NX6CONX11X12，-NX6SO2NX11X12，-NX6C(O)X12，咪唑基，噻唑基和四唑基，條件是如果A1被亞甲二氧基取代，那么此時它只能被1個亞甲二氧基取代；其中X11是氫或任選取代的(C1-C6)烷基；X11定義中任選取代的(C1-C6)烷基是任選獨立被苯基，苯氧基，(C1-C6)烷氧羰基，-S(O)m(C1-C6)烷基，1至5個鹵素，1至3個羥基，1至3個(C1-C10)烷酰氧基或1至3個(C1-C6)烷氧基；X12是氫，(C1-C6)烷基，苯基，噻唑基，咪唑基，呋喃基或噻吩基，條件是當X12不是氫時，X12任選被1至3個獨立選自Cl，F(xiàn)，CH3，OCH3，OCF3和CF3的取代基取代；或者X11和X12一起形成-(CH2)r-L1-(CH2)r-；其中L1是C(X2)(X2)，O，S(O)m或N(X2)；在每種情形下的r獨立是1，2或3；在每種情形下的X2獨立是氫，任選取代的(C1-C6)烷基或任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基；其中在X2定義中的任選取代的(C1-C6)烷基或任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基是任選獨立被-S(O)m(C1-C6)烷基，-C(O)OX3，1至5個鹵素或1至3個OX3取代；在每種情形下的X3獨立是氫或(C1-C6)烷基；X6獨立是氫，任選取代的(C1-C6)烷基，(C2-C6)鹵代烷基，任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基，(C3-C7)鹵代環(huán)烷基，其中在X6定義中的任選取代的(C1-C6)烷基和任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基是任選獨立被1或2個(C1-C4)烷基，羥基，(C1-C4)烷氧基，羧基，-CONH2，-S(O)m(C1-C6)烷基，甲酸(C1-C4)烷基酯或1H-四唑-5-基取代；或者當在1個原子上有2個X6且2個X6都獨立地是(C1-C6)烷基時，所述的2個(C1-C6)烷基可以與和這2個X6所連接的原子任選連接在一起形成任選含有氧、硫或NX7的4-至9-元環(huán)；X7是氫或任選被羥基取代的(C1-C6)烷基；以及在每種情形下的m獨立是0，1或2；條件是在C(O)X6，C(O)X12，SO2X6或SO2X12中，當X6和X12是與C(O)或SO2連接之時，它們不能是氫；和當R6是化學(xué)鍵時，L是N(X2)且在-(CH2)r-L-(CH2)r-定義中的每個r獨立是2或3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中的通式I化合物為下式所示化合物，或其立體異構(gòu)混合物、非對映體富集、非對映體純、對映體富集或?qū)τ丑w純的異構(gòu)體，或其可藥用鹽以及前藥，
其中R1是-CH2-苯基，R2是甲基，和R3是-(CH2)3-苯基；R1是-CH2-苯基，R2是甲基，和R3是3-吲哚基-CH2-；R1是-CH2-苯基，R2是乙基，和R3是3-吲哚基-CH2-；R1是-CH2-4-氟-苯基，R2是甲基，和R3是3-吲哚基-CH2-；R1是-CH2-苯基，R2是甲基，和R3是-CH2-O-CH2-苯基；R1是-CH2-苯基，R2是乙基，和R3是-CH2-O-CH2-苯基；R1是-CH2-苯基，R2是-CH2CF3，和R3是-CH2-O-CH2-苯基；R1是-CH2-4-氟-苯基，R2是甲基，和R3是-CH2-O-CH2-苯基；R1是-CH2-苯基，R2是叔丁基，和R3是-CH2-O-CH2-苯基；或者R1是-CH2-苯基，R2是甲基，和R3是-CH2-O-CH2-3，4-二氟-苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中的通式I化合物是下式所示化合物，或其立體異構(gòu)混合物、非對映體富集、非對映體純、對映體富集或?qū)τ丑w純的異構(gòu)體，或其可藥用鹽以及前藥，
其中R2是甲基，A1是2-吡啶基，和R3是-CH2-O-CH2-苯基；R2是-CH2CF3，A1是2-吡啶基，和R3是-CH2-O-CH2-3-氯-苯基；R2是-CH2CF3，A1是2-吡啶基，和R3是-CH2-O-CH2-4-氯-苯基；R2是-CH2CF3，A1是2-吡啶基，和R3是-CH2-O-CH2-2，4-二氯-苯基；R2是-CH2CF3，A1是2-吡啶基，和R3是-CH2-O-CH2-3-氯-噻吩；或者R2是-CH2CF3，A1是2-吡啶基，和R3是-CH2-O-CH2-2，4-二氟-苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中的通式I化合物或其立體異構(gòu)混合物、非對映體富集、非對映體純、對映體富集或?qū)τ丑w純的異構(gòu)體，或其可藥用鹽以及前藥是選自下列的化合物的3a(R，S)，1(R)非對映體混合物、3a(R)，1(R)非對映體或3a(S)，1(R)非對映體2-氨基-N-[1-(3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羰基)-4-苯基丁基]異丁酰胺；2-氨基-N-[2-(3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]異丁酰胺；2-氨基-N-[2-(3a-芐基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]異丁酰胺；2-氨基-N-[2-[3a-(4-氟-芐基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]異丁酰胺；2-氨基-N-[2-(3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]異丁酰胺；2-氨基-N-[2-(3a-芐基-2-乙基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]異丁酰胺；2-氨基-N-{2-[3a-芐基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-1-芐氧基甲基-2-氧代-乙基}異丁酰胺；2-氨基-N-{1-芐氧基甲基-2-[(3a-(4-氟-芐基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]異丁酰胺；2-氨基-N-[2-(3a-芐基-2-叔丁基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]異丁酰胺；2-氨基-N-[2-(3a-芐基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]異丁酰胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述方法，其中所述化合物是2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]異丁酰胺L-酒石酸鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中的通式I化合物或其立體異構(gòu)混合物、非對映體富集、非對映體純、對映體富集或?qū)τ丑w純的異構(gòu)體，或其可藥用鹽以及前藥是選自下列的化合物的3a-(R，S)，1-(R)非對映體混合物、3a-(R)，1-(R)對映體或3a-(S)，1-(R)對映體2-氨基-N-[1-芐氧基甲基-2-(2-甲基-3-氧代-3a-吡啶-2-基甲基-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；2-氨基-N-{1-(3-氯-芐氧基甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙基}-2-甲基-丙酰胺；2-氨基-N-{1-(4-氯-芐氧基甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙基}-2-甲基-丙酰胺；2-氨基-N-{1-(2，4-二氯-芐氧基甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙基}-2-甲基-丙酰胺；2-氨基-N-{1-(4-氯-噻吩-2-基甲氧基甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，5，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]乙基}-2-甲基-丙酰胺；以及2-氨基-N-{1-(2，4-二氟-芐氧基甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙基}-2-甲基-丙酰胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述治療哺乳動物胰島素抗性的方法，所述方法中還包括對處于需要狀態(tài)的哺乳動物給入生長激素釋放激素或其功能類似物。
8.用于治療哺乳動物胰島素抗性的藥物組合物，所述組合物含有可藥用載體和有效量的通式I化合物或其立體異構(gòu)混合物、非對映體富集、非對映體純、對映體富集或?qū)τ丑w純的異構(gòu)體，或其可藥用鹽以及前藥，
其中e是0或1；n和w各自獨立是0，1或2；條件是w和n不同時都是0；Y是氧或硫；R1是氫，-CN，-(CH2)qN(X6)C(O)X6，-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)SO2X6，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qC(O)OX6，-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1，-(CH2)qOX6，-(CH2)qOC(O)X6，-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)X6，-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)OX6，-(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6)，-(CH2)qS(O)mX6，-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1，-(C1-C10)烷基，-(CH2)t-A1，-(CH2)q-(C3-C7)環(huán)烷基，-(CH2)q-Y1-(C1-C6)烷基，-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1或-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)環(huán)烷基；其中R1定義中的烷基和環(huán)烷基任選被(C1-C4)烷基，羥基，(C1-C4)烷氧基，羧基，-CONH2，-S(O)m(C1-C6)烷基，-CO2(C1-C4)烷基酯，1H-四唑-5-基或1、2或3個氟取代；Y1是O，S(O)m，-C(O)NX6-，-CH＝CH-，-C≡C-，-N(X6)C(O)-，-C(O)NX6-，-C(O)O-，-OC(O)N(X6)-或-OC(O)-；q是0，1，2，3或4；t是0，1，2或3；所述(CH2)q和(CH2)t可以各自任選被羥基，(C1-C4)烷氧基，羧基，-CONH2，-S(O)m(C1-C6)烷基，-CO2(C1-C4)烷基酯，1H-四唑-5-基，1、2或3個氟，或1或2個(C1-C4)烷基取代；R2是氫，(C1-C8)烷基，-(C0-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基，-(C1-C4)烷基-A1或A1；其中R2定義中的烷基和環(huán)烷基任選被羥基，-C(O)OX6，-C(O)N(X6)(X6)，-N(X6)(X6)，-S(O)m(C1-C6)烷基，-C(O)A1，-C(O)(X6)，CF3，CN或1、2或3個鹵素取代；R3是A1，(C1-C10)烷基，-(C1-C6)烷基-A1，-(C1-C6)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基，-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基，-(C1-C5)烷基-X1-(C0-C5)烷基-A1或-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基；其中R3定義中的烷基任選被-S(O)m(C1-C6)烷基，-C(O)OX3，1、2、3、4或5個鹵素，或1、2或3個OX3取代；X1是O，S(O)m，-N(X2)C(O)-，-C(O)N(X2)-，-OC(O)-，C(O)O-，-CX2＝CX2-，-N(X2)C(O)O-，-OC(O)N(X2)-或-C≡C-；R4是氫，(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基；或者R4與R3和它們所連接的碳原子一起形成(C5-C7)環(huán)烷基，(C5-C7)環(huán)烯基，具有獨立選自氧、硫和氮的1至4個雜原子的部分飽和或完全飽和的4-至8-元環(huán)，或者是雙環(huán)體系，該雙環(huán)體系是由與部分飽和、完全不飽和或完全飽和的5-或6-元環(huán)稠和的部分飽和或完全飽和的5-或6-元環(huán)組成，且所述環(huán)任選含有獨立選自氮、硫和氧的1至4個雜原子；X4是氫或(C1-C6)烷基；或X4與R4和X4所連接的氮原子和R4所連接的碳原子一起形成5至7元環(huán)；R6是鍵或
其中a和b獨立是0，1，2或3；X5和X5a各自獨立選自氫，三氟甲基，A1和任選取代的(C1-C6)烷基；其中X5和X5a定義中的任選取代的(C1-C6)烷基是任選被選自A1，OX2，-S(O)m(C1-C6)烷基，-C(O)OX2，(C3-C7)環(huán)烷基，-N(X2)(X2)和-C(O)N(X2)(X2)的取代基取代；或者帶有X5或X5a的碳原子與帶有R7和R8的氮原子形成1或2個亞烷基橋，其中每個亞烷基橋含有1至5個碳原子，條件是當形成1個亞烷基橋時，X5或X5a，而不是二者都可在碳原子上，且R7或R8，而不是二者都可在氮原子上；再一個條件是當形成2個亞烷基橋時，X5和X5a不能在碳原子上，且R7和R8不能在氮原子上；或者X5與X5a和它們所連接的碳原子一起形成部分飽和或完全飽和的3-至7-元環(huán)，或含有獨立選自氧、硫和氮的1至4個雜原子的部分飽和或完全飽和的4-至8-元環(huán)；或者X5與X5a和它們所連接的碳原子一起形成雙環(huán)體系，該雙環(huán)體系是由與任選含有獨立選自氮、硫和氧的1至4個雜原子的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的5-或6-元環(huán)稠和的任選含有獨立選自氮、硫和氧的1或2個雜原子的部分飽和或完全飽和的5-或6-元環(huán)組成；Z1是鍵，O或N-X2，條件是a和b都是0時Z1不是N-X2或O；R7和R8獨立是氫或任選取代的(C1-C6)烷基；其中R7和R8定義中任選取代的(C1-C6)烷基是任選獨立被A1，-C(O)O-(C1-C6)烷基，-S(O)m(C1-C6)烷基，1至5個鹵素，1至3個羥基，1至3個-O-C(O)(C1-C10)烷基或1至3個(C1-C6)烷氧基取代；或者R7和R8可以一起形成-(CH2)r-L-(CH2)r-；其中L是C(X2)(X2)，S(O)m或N(X2)；在每一種情形下的A1獨立是(C5-C7)環(huán)烯基，苯基，或任選含有獨立選自氧、硫和氮的1至4個雜原子的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的4-至8-元環(huán)，雙環(huán)體系，該雙環(huán)體系是由與任選含有獨立選自氮、硫和氧的1至4個雜原子的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的5-或6-元環(huán)稠和的任選含有獨立選自氮、硫和氧的1至4個雜原子的部分飽和、完全不飽和或完全飽和的5-或6-元環(huán)組成；在每種情形下的A1獨立地任選被取代，所述取代發(fā)生在1個環(huán)上，或者在A1是雙環(huán)體系的情況下任選發(fā)生在兩個環(huán)上，取代基的數(shù)量多至3個，且每個取代基獨立選自F，Cl，Br，I，OCF3，OCF2H，CF3，CH3，OCH3，-OX6，-C(O)N(X6)(X6)，-C(O)OX6，氧代，(C1-C6)烷基，硝基，氰基，芐基，-S(O)m(C1-C6)烷基，1H-四唑-5-基，苯基，苯氧基，苯基烷氧基，鹵代苯基，亞甲二氧基，-N(X6)(X6)，-N(X6)C(O)(X6)，-SO2N(X6)(X6)，-N(X6)SO2-苯基，-N(X6)SO2X6，-CONX11X12，-SO2NX11X12，-NX6SO2X12，-NX6CONX11X12，-NX6SO2NX11X12，-NX6C(O)X12，咪唑基，噻唑基和四唑基，條件是如果A1被亞甲二氧基取代，那么此時它只能被1個亞甲二氧基取代；其中X11是氫或任選取代的(C1-C6)烷基；X11定義中任選取代的(C1-C6)烷基是任選獨立被苯基，苯氧基，(C1-C6)烷氧羰基，-S(O)m(C1-C6)烷基，1至5個鹵素，1至3個羥基，1至3個(C1-C10)烷酰氧基或1至3個(C1-C6)烷氧基；X12是氫，(C1-C6)烷基，苯基，噻唑基，咪唑基，呋喃基或噻吩基，條件是當X12不是氫時，X12任選被1至3個獨立選自Cl，F(xiàn)，CH3，OCH3，OCF3和CF3的取代基取代；或者X11和X12一起形成-(CH2)r-L1-(CH2)r-；其中L1是C(X2)(X2)，O，S(O)m或N(X2)；在每種情形下的r獨立是1，2或3；在每種情形下的X2獨立是氫，任選取代的(C1-C6)烷基或任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基；其中在X2定義中的任選取代的(C1-C6)烷基或任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基是任選獨立被-S(O)m(C1-C6)烷基，-C(O)OX3，1至5個鹵素或1至3個OX3取代；在每種情形下的X3獨立是氫或(C1-C6)烷基；X6獨立是氫，任選取代的(C1-C6)烷基，(C2-C6)鹵代烷基，任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基，(C3-C7)鹵代環(huán)烷基，其中在X6定義中的任選取代的(C1-C6)烷基和任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基是任選獨立被1或2個(C1-C4)烷基，羥基，(C1-C4)烷氧基，羧基，-CONH2，-S(O)m(C1-C6)烷基，甲酸(C1-C4)烷基酯或1H-四唑-5-基取代；或者當在1個原子上有2個X6且2個X6都獨立地是(C1-C6)烷基時，所述的2個(C1-C6)烷基可以與和這2個X6所連接的原子任選連接在一起形成任選含有氧、硫或NX7的4-至9-元環(huán)；X7是氫或任選被羥基取代的(C1-C6)烷基；以及在每種情形下的m獨立是0，1或2；條件是在C(O)X6，C(O)X12，SO2X6或SO2X12中，當X6和X12是與C(O)或SO2連接之時，它們不能是氫；和當R6是化學(xué)鍵時，L是N(X2)且在-(CH2)r-L-(CH2)r-定義中的每個r獨立是2或3。
9.提高內(nèi)源生長激素水平的方法，所述方法包括對處于需要狀態(tài)的人或其它哺乳動物給入有效量的功能性生長抑素拮抗劑和通式I化合物，或其立體異構(gòu)混合物、非對映體富集、非對映體純、對映體富集或?qū)τ丑w純的異構(gòu)體，或其可藥用鹽以及前藥，
其中e是0或1；n和w各自獨立是0，1或2；條件是w和n不同時都是0；Y是氧或硫；R1是氫，-CN，-(CH2)qN(X6)C(O)X6，-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)SO2X6，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qC(O)OX6，-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1，-(CH2)qOX6，-(CH2)qOC(O)X6，-(CH2)qOC(O)(CH2)r-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)X6，-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)OX6，-(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6)，-(CH2)qS(O)mX6，-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1，-(C1-C10)烷基，-(CH2)t-A1，-(CH2)q-(C3-C7)環(huán)烷基，-(CH2)q-Y1-(C1-C6)烷基，-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1或-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)環(huán)烷基；其中R1定義中的烷基和環(huán)烷基任選被(C1-C4)烷基，羥基，(C1-C4)烷氧基，羧基，-CONH2，-S(O)m(C1-C6)烷基，-CO2(C1-C4)烷基酯，1H-四唑-5-基或1、2或3個氟取代；Y1是O，S(O)m，-C(O)NX6-，-CH＝CH-，-C≡C-，-N(X6)C(O)-，-C(O)NX6-，-C(O)O-，-OC(O)N(X6)-或-OC(O)-；q是0，1，2，3或4；t是0，1，2或3；所述(CH2)q和(CH2)t可以各自任選被羥基，(C1-C4)烷氧基，羧基，-CONH2，-S(O)m(C1-C6)烷基，-CO2(C1-C4)烷基酯，1H-四唑-5-基，1、2或3個氟，或1或2個(C1-C4)烷基取代；R2是氫，(C1-C8)烷基，-(C0-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基，-(C1-C4)烷基-A1或A1；其中R2定義中的烷基和環(huán)烷基任選被羥基，-C(O)OX6，-C(O)N(X6)(X6)，-N(X6)(X6)，-S(O)m(C1-C6)烷基，-C(O)A1，-C(O)(X6)，CF3，CN或1、2或3個鹵素取代；R3是A1，(C1-C10)烷基，-(C1-C6)烷基-A1，-(C1-C6)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基，-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基，-(C1-C5)烷基-X1-(C0-C5)烷基-A1或-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基；其中R3定義中的烷基任選被-S(O)m(C1-C6)烷基，-C(O)OX3，1、2、3、4或5個鹵素，或1、2或3個OX3取代；X1是O，S(O)m，-N(X2)C(O)-，-C(O)N(X2)-，-OC(O)-，-C(O)O-，-CX2＝CX2-，-N(X2)C(O)O-，-OC(O)N(X2)-或-C≡C-；R4是氫，(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基；或者R4與R3和它們所連接的碳原子一起形成(C5-C7)環(huán)烷基，(C5-C7)環(huán)烯基，具有獨立選自氧、硫和氮的1至4個雜原子的部分飽和或完全飽和的4-至8-元環(huán)，或者是雙環(huán)體系，該雙環(huán)體系是由與部分飽和、完全不飽和或完全飽和的5-或6-元環(huán)稠和的部分飽和或完全飽和的5-或6-元環(huán)組成，且所述環(huán)任選含有獨立選自氮、硫和氧的1至4個雜原子；X4是氫或(C1-C6)烷基；或X4與R4和X4所連接的氮原子和R4所連接的碳原子一起形成5至7元環(huán)；R6是鍵或
其中a和b獨立是0，1，2或3；X5和X5a各自獨立選自氫，三氟甲基，A1和任選取代的(C1-C6)烷基；其中X5和X5a定義中的任選取代的(C1-C6)烷基是任選被選自A1，OX2，-S(O)m(C1-C6)烷基，-C(O)OX2，(C3-C7)環(huán)烷基，-N(X2)(X2)和-C(O)N(X2)(X2)的取代基取代；或者帶有X5或X5a的碳原子與帶有R7和R8的氮原子形成1或2個亞烷基橋，其中每個亞烷基橋含有1至5個碳原子，條件是當形成1個亞烷基橋時，X5或X5a，而不是二者都可在碳原子上，且R7或R8，而不是二者都可在氮原子上；再一個條件是當形成2個亞烷基橋時，X5和X5a不能在碳原子上，且R7和R8不能在氮原子上；或者X5與X5a和它們所連接的碳原子一起形成部分飽和或完全飽和的3-至7-元環(huán)，或含有獨立選自氧、硫和氮的1至4個雜原子的部分飽和或完全飽和的4-至8-元環(huán)；或者X5與X5a和它們所連接的碳原子一起形成雙環(huán)體系，該雙環(huán)體系是由與任選含有獨立選自氮、硫和氧的1至4個雜原子的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的5-或6-元環(huán)稠和的任選含有獨立選自氮、硫和氧的1或2個雜原子的部分飽和或完全飽和的5-或6-元環(huán)組成；Z1是鍵，O或N-X2，條件是a和b都是0時Z1不是N-X2或O；R7和R8獨立是氫或任選取代的(C1-C6)烷基；其中R7和R8定義中任選取代的(C1-C6)烷基是任選獨立被A1，-C(O)O-(C1-C6)烷基，-S(O)m(C1-C6)烷基，1至5個鹵素，1至3個羥基，1至3個-O-C(O)(C1-C10)烷基或1至3個(C1-C6)烷氧基取代；或者R7和R8可以一起形成-(CH2)r-L-(CH2)r-；其中L是C(X2)(X2)，S(O)m或N(X2)；在每一種情形下的A1獨立是(C5-C7)環(huán)烯基，苯基，或任選含有獨立選自氧、硫和氮的1至4個雜原子的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的4-至8-元環(huán)，雙環(huán)體系，該雙環(huán)體系是由與任選含有獨立選自氮、硫和氧的1至4個雜原子的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的5-或6-元環(huán)稠和的任選含有獨立選自氮、硫和氧的1至4個雜原子的部分飽和、完全不飽和或完全飽和的5-或6-元環(huán)組成；在每種情形下的A1獨立地任選被取代，所述取代發(fā)生在1個環(huán)上，或者在A1是雙環(huán)體系的情況下任選發(fā)生在兩個環(huán)上，取代基的數(shù)量多至3個，且每個取代基獨立選自F，Cl，Br，I，OCF3，OCF2H，CF3，CH3，OCH3，-OX6，-C(O)N(X6)(X6)，-C(O)OX6，氧代，(C1-C6)烷基，硝基，氰基，芐基，-S(O)m(C1-C6)烷基，1H-四唑-5-基，苯基，苯氧基，苯基烷氧基，鹵代苯基，亞甲二氧基，-N(X6)(X6)，-N(X6)C(O)(X6)，-SO2N(X6)(X6)，-N(X6)SO2-苯基，-N(X6)SO2X6，-CONX11X12，-SO2NX11X12，-NX6SO2X12，-NX6CONX11X12，-NX6SO2NX11X12，-NX6C(O)X12，咪唑基，噻唑基和四唑基，條件是如果A1被亞甲二氧基取代，那么此時它只能被1個亞甲二氧基取代；其中X11是氫或任選取代的(C1-C6)烷基；X11定義中任選取代的(C1-C6)烷基是任選獨立被苯基，苯氧基，(C1-C6)烷氧羰基，-S(O)m(C1-C6)烷基，1至5個鹵素，1至3個羥基，1至3個(C1-C10)烷酰氧基或1至3個(C1-C6)烷氧基；X12是氫，(C1-C6)烷基，苯基，噻唑基，咪唑基，呋喃基或噻吩基，條件是當X12不是氫時，X12任選被1至3個獨立選自Cl，F(xiàn)，CH3，OCH3，OCF3和CF3的取代基取代；或者X11和X12一起形成-(CH2)r-L1-(CH2)r-；其中L1是C(X2)(X2)，O，S(O)m或N(X2)；在每種情形下的r獨立是1，2或3；在每種情形下的X2獨立是氫，任選取代的(C1-C6)烷基或任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基；其中在X2定義中的任選取代的(C1-C6)烷基或任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基是任選獨立被-S(O)m(C1-C6)烷基，-C(O)OX3，1至5個鹵素或1至3個OX3取代；在每種情形下的X3獨立是氫或(C1-C6)烷基；X6獨立是氫，任選取代的(C1-C6)烷基，(C2-C6)鹵代烷基，任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基，(C3-C7)鹵代環(huán)烷基，其中在X6定義中的任選取代的(C1-C6)烷基和任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基是任選獨立被1或2個(C1-C4)烷基，羥基，(C1-C4)烷氧基，羧基，-CONH2，-S(O)m(C1-C6)烷基，甲酸(C1-C4)烷基酯或1H-四唑-5-基取代；或者當在1個原子上有2個X6且2個X6都獨立地是(C1-C6)烷基時，所述的2個(C1-C6)烷基可以與和這2個X6所連接的原子任選連接在一起形成任選含有氧、硫或NX7的4-至9-元環(huán)；X7是氫或任選被羥基取代的(C1-C6)烷基；以及在每種情形下的m獨立是0，1或2；條件是在C(O)X6，C(O)X12，SO2X6或SO2X12中，當X6和X12是與C(O)或SO2連接之時，它們不能是氫；和當R6是鍵時，L是N(X2)且在-(CH2)r-L-(CH2)r-定義中的每個r獨立是2或3。
10.治療或預(yù)防充血性心力衰竭、肥胖或與老化有關(guān)的虛弱的方法，所述方法包括對處于需要狀態(tài)的哺乳動物給入有效量的功能性生長抑素拮抗劑和通式I化合物，或其立體異構(gòu)混合物、非對映體富集、非對映體純、對映體富集或?qū)τ丑w純的異構(gòu)體，或其可藥用鹽以及前藥，
其中e是0或1；n和w各自獨立是0，1或2；條件是w和n不同時都是0；Y是氧或硫；R1是氫，-CN，-(CH2)qN(X6)C(O)X6，-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)SO2X6，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qC(O)OX6，-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1，-(CH2)qOX6，-(CH2)qOC(O)X6，-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)X6，-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)OX6，-(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6)，-(CH2)qS(O)mX6，-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1，-(C1-C10)烷基，-(CH2)t-A1，-(CH2)q-(C3-C7)環(huán)烷基，-(CH2)q-Y1-(C1-C6)烷基，-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1或-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)環(huán)烷基；其中R1定義中的烷基和環(huán)烷基任選被(C1-C4)烷基，羥基，(C1-C4)烷氧基，羧基，-CONH2，-S(O)m(C1-C6)烷基，-CO2(C1-C4)烷基酯，1H-四唑-5-基或1、2或3個氟取代；Y1是O，S(O)m，-C(O)NX6-，-CH＝CH-，-C≡C-，-N(X6)C(O)-，-C(O)NX6-，-C(O)O-，-OC(O)N(X6)-或-OC(O)-；q是0，1，2，3或4；t是0，1，2或3；所述(CH2)q和(CH2)t可以各自任選被羥基，(C1-C4)烷氧基，羧基，-CONH2，-S(O)m(C1-C6)烷基，-CO2(C1-C4)烷基酯，1H-四唑-5-基，1、2或3個氟，或1或2個(C1-C4)烷基取代；R2是氫，(C1-C8)烷基，-(C0-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基，-(C1-C4)烷基-A1或A1；其中R2定義中的烷基和環(huán)烷基任選被羥基，-C(O)OX6，-C(O)N(X6)(X6)，-N(X6)(X6)，-S(O)m(C1-C6)烷基，-C(O)A1，-C(O)(X6)，CF3，CN或1、2或3個鹵素取代；R3是A1，(C1-C10)烷基，-(C1-C6)烷基-A1，-(C1-C6)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基，-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基，-(C1-C5)烷基-X1-(C0-C5)烷基-A1或-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基；其中R3定義中的烷基任選被-S(O)m(C1-C6)烷基，-C(O)OX3，1、2、3、4或5個鹵素，或1、2或3個OX3取代；X1是O，S(O)m，-N(X2)C(O)-，-C(O)N(X2)-，-OC(O)-，-C(O)O-，-CX2＝CX2-，-N(X2)C(O)O-，-OC(O)N(X2)-或-C≡C-；R4是氫，(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基；或者R4與R3和它們所連接的碳原子一起形成(C5-C7)環(huán)烷基，(C5-C7)環(huán)烯基，具有獨立選自氧、硫和氮的1至4個雜原子的部分飽和或完全飽和的4-至8-元環(huán)，或者是雙環(huán)體系，該雙環(huán)體系是由與部分飽和、完全不飽和或完全飽和的5-或6-元環(huán)稠和的部分飽和或完全飽和的5-或6-元環(huán)組成，且所述環(huán)任選含有獨立選自氮、硫和氧的1至4個雜原子；X4是氫或(C1-C6)烷基；或X4與R4和X4所連接的氮原子和R4所連接的碳原子一起形成5至7元環(huán)；R6是鍵或
其中a和b獨立是0，1，2或3；X5和X5a各自獨立選自氫，三氟甲基，A1和任選取代的(C1-C6)烷基；其中X5和X5a定義中的任選取代的(C1-C6)烷基是任選被選自A1，OX2，-S(O)m(C1-C6)烷基，-C(O)OX2，(C3-C7)環(huán)烷基，-N(X2)(X2)和-C(O)N(X2)(X2)的取代基取代；或者帶有X5或X5a的碳原子與帶有R7和R8的氮原子形成1或2個亞烷基橋，其中每個亞烷基橋含有1至5個碳原子，條件是當形成1個亞烷基橋時，X5或X5a，而不是二者都可在碳原子上，且R7或R8，而不是二者都可在氮原子上；再一個條件是當形成2個亞烷基橋時，X5和X5a不能在碳原子上，且R7和R8不能在氮原子上；或者X5與X5a和它們所連接的碳原子一起形成部分飽和或完全飽和的3-至7-元環(huán)，或含有獨立選自氧、硫和氮的1至4個雜原子的部分飽和或完全飽和的4-至8-元環(huán)；或者X5與X5a和它們所連接的碳原子一起形成雙環(huán)體系，該雙環(huán)體系是由與任選含有獨立選自氮、硫和氧的1至4個雜原子的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的5-或6-元環(huán)稠和的任選含有獨立選自氮、硫和氧的1或2個雜原子的部分飽和或完全飽和的5-或6-元環(huán)組成；Z1是鍵，O或N-X2，條件是a和b都是0時Z1不是N-X2或O；R7和R8獨立是氫或任選取代的(C1-C6)烷基；其中R7和R8定義中任選取代的(C1-C6)烷基是任選獨立被A1，-C(O)O-(C1-C6)烷基，-S(O)m(C1-C6)烷基，1至5個鹵素，1至3個羥基，1至3個-O-C(O)(C1-C10)烷基或1至3個(C1-C6)烷氧基取代；或者R7和R8可以一起形成-(CH2)r-L-(CH2)r-；其中L是C(X2)(X2)，S(O)m或N(X2)；在每一種情形下的A1獨立是(C5-C7)環(huán)烯基，苯基，或任選含有獨立選自氧、硫和氮的1至4個雜原子的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的4-至8-元環(huán)，雙環(huán)體系，該雙環(huán)體系是由與任選含有獨立選自氮、硫和氧的1至4個雜原子的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的5-或6-元環(huán)稠和的任選含有獨立選自氮、硫和氧的1至4個雜原子的部分飽和、完全不飽和或完全飽和的5-或6-元環(huán)組成；在每種情形下的A1獨立地任選被取代，所述取代發(fā)生在1個環(huán)上，或者在A1是雙環(huán)體系的情況下任選發(fā)生在兩個環(huán)上，取代基的數(shù)量多至3個，且每個取代基獨立選自F，Cl，Br，I，OCF3，OCF2H，CF3，CH3，OCH3，-OX6，-C(O)N(X6)(X6)，-C(O)OX6，氧代，(C1-C6)烷基，硝基，氰基，芐基，-S(O)m(C1-C6)烷基，1H-四唑-5-基，苯基，苯氧基，苯基烷氧基，鹵代苯基，亞甲二氧基，-N(X6)(X6)，-N(X6)C(O)(X6)，-SO2N(X6)(X6)，-N(X6)SO2-苯基，-N(X6)SO2X6，-CONX11X12，-SO2NX11X12，-NX6SO2X12，-NX6CONX11X12，-NX6SO2NX11X12，-NX6C(O)X12，咪唑基，噻唑基和四唑基，條件是如果A1被亞甲二氧基取代，那么此時它只能被1個亞甲二氧基取代；其中X11是氫或任選取代的(C1-C6)烷基；X11定義中任選取代的(C1-C6)烷基是任選獨立被苯基，苯氧基，(C1-C6)烷氧羰基，-S(O)m(C1-C6)烷基，1至5個鹵素，1至3個羥基，1至3個(C1-C10)烷酰氧基或1至3個(C1-C6)烷氧基；X12是氫，(C1-C6)烷基，苯基，噻唑基，咪唑基，呋喃基或噻吩基，條件是當X12不是氫時，X12任選被1至3個獨立選自Cl，F(xiàn)，CH3，OCH3，OCF3和CF3的取代基取代；或者X11和X12一起形成-(CH2)r-L1-(CH2)r-；其中L1是C(X2)(X2)，O，S(O)m或N(X2)；在每種情形下的r獨立是1，2或3；在每種情形下的X2獨立是氫，任選取代的(C1-C6)烷基或任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基；其中在X2定義中的任選取代的(C1-C6)烷基或任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基是任選獨立被-S(O)m(C1-C6)烷基，-C(O)OX3，1至5個鹵素或1至3個OX3取代；在每種情形下的X3獨立是氫或(C1-C6)烷基；X6獨立是氫，任選取代的(C1-C6)烷基，(C2-C6)鹵代烷基，任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基，(C3-C7)鹵代環(huán)烷基，其中在X6定義中的任選取代的(C1-C6)烷基和任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基是任選獨立被1或2個(C1-C4)烷基，羥基，(C1-C4)烷氧基，羧基，CONH2，-S(O)m(C1-C6)烷基，甲酸(C1-C4)烷基酯或1H-四唑-5-基取代；或者當在1個原子上有2個X6且2個X6都獨立地是(C1-C6)烷基時，所述的2個(C1-C6)烷基可以與和這2個X6所連接的原子任選連接在一起形成任選含有氧、硫或NX7的4-至9-元環(huán)；X7是氫或任選被羥基取代的(C1-C6)烷基；以及在每種情形下的m獨立是0，1或2；條件是在C(O)X6，C(O)X12，SO2X6或SO2X12中，當X6和X12是與C(O)或SO2連接之時，它們不能是氫；和當R6是鍵時，L是N(X2)且在-(CH2)r-L-(CH2)r-定義中的每個r獨立是2或3。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述方法，其中的功能性生長抑素拮抗劑是α-2腎上腺素能激動劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述方法，其中的α-2腎上腺素能激動劑選自可樂定、賽拉嗪和美托咪定。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述方法，其中的通式I化合物是2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]異丁酰胺L-酒石酸鹽。
14.藥物組合物，所述組合物含有可藥用載體和α-2腎上腺素能激動劑和通式I化合物或其立體異構(gòu)混合物、非對映體富集、非對映體純、對映體富集或?qū)τ丑w純的異構(gòu)體，或其可藥用鹽以及前藥，
其中e是0或1；n和w各自獨立是0，1或2；條件是w和n不同時都是0；Y是氧或硫；R1是氫，-CN，-(CH2)qN(X6)C(O)X6，-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)SO2X6，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qC(O)OX6，-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1，-(CH2)qOX6，-(CH2)qOC(O)X6，-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)X6，-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)OX6，-(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6)，-(CH2)qS(O)mX6，-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1，-(C1-C10)烷基，-(CH2)t-A1，-(CH2)q-(C3-C7)環(huán)烷基，-(CH2)q-Y1-(C1-C6)烷基，-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1或-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)環(huán)烷基；其中R1定義中的烷基和環(huán)烷基任選被(C1-C4)烷基，羥基，(C1-C4)烷氧基，羧基，-CONH2，-S(O)m(C1-C6)烷基，-CO2(C1-C4)烷基酯，1H-四唑-5-基或1、2或3個氟取代；Y1是O，S(O)m，-C(O)NX6-，-CH＝CH-，-C≡C-，-N(X6)C(O)-，-C(O)NX6-，-C(O)O-，-OC(O)N(X6)-或-OC(O)-；q是0，1，2，3或4；t是0，1，2或3；所述(CH2)q和(CH2)t可以各自任選被羥基，(C1-C4)烷氧基，羧基，-CONH2，-S(O)m(C1-C6)烷基，-CO2(C1-C4)烷基酯，1H-四唑-5-基，1、2或3個氟，或1或2個(C1-C4)烷基取代；R2是氫，(C1-C8)烷基，-(C0-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基，-(C1-C4)烷基-A1或A1；其中R2定義中的烷基和環(huán)烷基任選被羥基，-C(O)OX6，-C(O)N(X6)(X6)，-N(X6)(X6)，-S(O)m(C1-C6)烷基，-C(O)A1，-C(O)(X6)，CF3，CN或1、2或3個鹵素取代；R3是A1，(C1-C10)烷基，-(C1-C6)烷基-A1，-(C1-C6)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基，-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基，-(C1-C5)烷基-X1-(C0-C5)烷基-A1或-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基；其中R3定義中的烷基任選被-S(O)m(C1-C6)烷基，-C(O)OX3，1、2、3、4或5個鹵素，或1、2或3個OX3取代；X1是O，S(O)m，-N(X2)C(O)-，-C(O)N(X2)-，-OC(O)-，-C(O)O-，-CX2＝CX2-，-N(X2)C(O)O-，-OC(O)N(X2)-或-C≡C-；R4是氫，(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基；或者R4與R3和它們所連接的碳原子一起形成(C5-C7)環(huán)烷基，(C5-C7)環(huán)烯基，具有獨立選自氧、硫和氮的1至4個雜原子的部分飽和或完全飽和的4-至8-元環(huán)，或者是雙環(huán)體系，該雙環(huán)體系是由與部分飽和、完全不飽和或完全飽和的5-或6-元環(huán)稠和的部分飽和或完全飽和的5-或6-元環(huán)組成，且所述環(huán)任選含有獨立選自氮、硫和氧的1至4個雜原子；X4是氫或(C1-C6)烷基；或X4與R4和X4所連接的氮原子和R4所連接的碳原子一起形成5至7元環(huán)；R6是鍵或，
其中a和b獨立是0，1，2或3；X5和X5a各自獨立選自氫，三氟甲基，A1和任選取代的(C1-C6)烷基；其中X5和X5a定義中的任選取代的(C1-C6)烷基是任選被選自A1，OX2，-S(O)m(C1-C6)烷基，-C(O)OX2，(C3-C7)環(huán)烷基，-N(X2)(X2)和-C(O)N(X2)(X2)的取代基取代；或者帶有X5或X5a的碳原子與帶有R7和R8的氮原子形成1或2個亞烷基橋，其中每個亞烷基橋含有1至5個碳原子，條件是當形成1個亞烷基橋時，X5或X5a，而不是二者都可在碳原子上，且R7或R8，而不是二者都可在氮原子上；再一個條件是當形成2個亞烷基橋時，X5和X5a不能在碳原子上，且R7和R8不能在氮原子上；或者X5與X5a和它們所連接的碳原子一起形成部分飽和或完全飽和的3-至7-元環(huán)，或含有獨立選自氧、硫和氮的1至4個雜原子的部分飽和或完全飽和的4-至8-元環(huán)；或者X5與X5a和它們所連接的碳原子一起形成雙環(huán)體系，該雙環(huán)體系是由與任選含有獨立選自氮、硫和氧的1至4個雜原子的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的5-或6-元環(huán)稠和的任選含有獨立選自氮、硫和氧的1或2個雜原子的部分飽和或完全飽和的5-或6-元環(huán)組成；Z1是鍵，O或N-X2，條件是a和b都是0時Z1不是N-X2或O；R7和R8獨立是氫或任選取代的(C1-C6)烷基；其中R7和R8定義中任選取代的(C1-C6)烷基是任選獨立被A1，-C(O)O-(C1-C6)烷基，-S(O)m(C1-C6)烷基，1至5個鹵素，1至3個羥基，1至3個-O-C(O)(C1-C10)烷基或1至3個(C1-C6)烷氧基取代；或者R7和R8可以一起形成-(CH2)r-L-(CH2)r-；其中L是C(X2)(X2)，S(O)m或N(X2)；在每一種情形下的A1獨立是(C5-C7)環(huán)烯基，苯基，或任選含有獨立選自氧、硫和氮的1至4個雜原子的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的4-至8-元環(huán)，雙環(huán)體系，該雙環(huán)體系是由與任選含有獨立選自氮、硫和氧的1至4個雜原子的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的5-或6-元環(huán)稠和的任選含有獨立選自氮、硫和氧的1至4個雜原子的部分飽和、完全不飽和或完全飽和的5-或6-元環(huán)組成；在每種情形下的A1獨立地任選被取代，所述取代發(fā)生在1個環(huán)上，或者在A1是雙環(huán)體系的情況下任選發(fā)生在兩個環(huán)上，取代基的數(shù)量多至3個，且每個取代基獨立選自F，Cl，Br，I，OCF3，OCF2H，CF3，CH3，OCH3，-OX6，-C(O)N(X6)(X6)，-C(O)OX6，氧代，(C1-C6)烷基，硝基，氰基，芐基，-S(O)m(C1-C6)烷基，1H-四唑-5-基，苯基，苯氧基，苯基烷氧基，鹵代苯基，亞甲二氧基，-N(X6)(X6)，-N(X6)C(O)(X6)，-SO2N(X6)(X6)，-N(X6)SO2-苯基，-N(X6)SO2X6，-CONX11X12，-SO2NX11X12，-NX6SO2X12，-NX6CONX11X12，-NX6SO2NX11X12，-NX6C(O)X12，咪唑基，噻唑基和四唑基，條件是如果A1被亞甲二氧基取代，那么此時它只能被1個亞甲二氧基取代；其中X11是氫或任選取代的(C1-C6)烷基；X11定義中任選取代的(C1-C6)烷基是任選獨立被苯基，苯氧基，(C1-C6)烷氧羰基，-S(O)m(C1-C6)烷基，1至5個鹵素，1至3個羥基，1至3個(C1-C10)烷酰氧基或1至3個(C1-C6)烷氧基；X12是氫，(C1-C6)烷基，苯基，噻唑基，咪唑基，呋喃基或噻吩基，條件是當X12不是氫時，X12任選被1至3個獨立選自Cl，F(xiàn)，CH3，OCH3，OCF3和CF3的取代基取代；或者X11和X12一起形成-(CH2)r-L1-(CH2)r-；其中L1是C(X2)(X2)，O，S(O)m或N(X2)；在每種情形下的r獨立是1，2或3；在每種情形下的X2獨立是氫，任選取代的(C1-C6)烷基或任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基；其中在X2定義中的任選取代的(C1-C6)烷基或任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基是任選獨立被-S(O)m(C1-C6)烷基，-C(O)OX3，1至5個鹵素或1至3個OX3取代；在每種情形下的X3獨立是氫或(C1-C6)烷基；X6獨立是氫，任選取代的(C1-C6)烷基，(C2-C6)鹵代烷基，任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基，(C3-C7)鹵代環(huán)烷基，其中在X6定義中的任選取代的(C1-C6)烷基和任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基是任選獨立被1或2個(C1-C4)烷基，羥基，(C1-C4)烷氧基，羧基，-CONH2，-S(O)m(C1-C6)烷基，甲酸(C1-C4)烷基酯或1H-四唑-5-基取代；或者當在1個碳原子上有2個X6且2個X6都獨立地是(C1-C6)烷基時，所述的2個(C1-C6)烷基可以與和這2個X6所連接的原子任選連接在一起形成任選含有氧、硫或NX7的4-至9-元環(huán)；X7是氫或任選被羥基取代的(C1-C6)烷基；以及在每種情形下的m獨立是0，1或2；條件是在C(O)X6，C(O)X12，SO2X6或SO2X12中，當X6和X12是與C(O)或SO2連接之時，它們不能是氫；和當R6是鍵時，L是N(X2)且在-(CH2)r-L-(CH2)r-定義中的每個r獨立是2或3。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中與胰島素抗性有關(guān)的疾病是I型糖尿病、II型糖尿病、高血糖、葡萄糖耐受力不足或者胰島素抗性綜合征或狀態(tài)。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中與胰島素抗性有關(guān)的疾病與肥胖或老齡有關(guān)。
17.治療哺乳動物胰島素抗性的方法，所述方法包括對處于需要狀態(tài)的哺乳動物給入有效量的生長激素釋放肽或擬生長激素釋放肽或其可藥用鹽。
18.制備通式k化合物的方法，
所述方法包括在有機堿、肽偶聯(lián)劑和反應(yīng)惰性溶劑存在下，在大約-78℃至大約-20℃溫度下，使通式g化合物
游離堿(g)與通式j(luò)化合物反應(yīng)生成通式k化合物，其中Prt是氨基保護基。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述方法，其中的肽偶聯(lián)劑是1-丙膦酸環(huán)酐，以及通式g化合物具有R構(gòu)型，通式j(luò)化合物具有R構(gòu)型，且通式k化合物具有3a-(R)，1-(R)構(gòu)型。
20.制備通式Z化合物的方法，
L-酒石酸鹽所述方法包括在有機堿、肽偶聯(lián)劑和反應(yīng)惰性溶劑存在下，在大約-78℃至大約-20℃溫度下，使通式g化合物
游離堿(g)與通式j(luò)化合物反應(yīng)
生成通式k化合物；
通式k化合物脫保護生成通式I化合物；
然后，在醇溶劑中，使通式I化合物與L-酒石酸反應(yīng)生成通式Z化合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述方法，其中的肽偶聯(lián)劑是1-丙膦酸環(huán)酐，以及通式g化合物具有R構(gòu)型，通式j(luò)化合物具有R構(gòu)型，且通式k、I和Z化合物都具有3a-(R)，1-(R)構(gòu)型。
22.通式g化合物的制備方法，
游離堿(g)所述方法包括在惰性溶劑中，在大約-50℃至大約-10℃溫度下，使通式f化合物
L-酒石酸鹽(f)與堿反應(yīng)生成通式g化合物，其中保持了芐基的手性。
23.通式c化合物的制備方法，
所述方法包括在反應(yīng)惰性溶劑中，使通式b化合物
其中Prt是氨基保護基，與無機或有機堿和芐基溴反應(yīng)生成通式c化合物。
24.通式f化合物的制備方法，
L-酒石酸鹽(f)所述方法包括在反應(yīng)惰性有機溶劑中，式通式e化合物
與L-酒石酸反應(yīng)。
25.下式所示化合物的R，S-對映體混合物、R-對映體或S-對映體，
其中Prt是氫或氨基保護基。
26.對患有睡眠障礙的哺乳動物治療睡眠障礙的方法，所述方法包括對所述哺乳動物給入有效量的通式I化合物，或其立體異構(gòu)混合物、非對映體富集、非對映體純、對映體富集或?qū)τ丑w純的異構(gòu)體，或其可藥用鹽以及前藥，
其中e是0或1；n和w各自獨立是0，1或2；條件是w和n不同時都是0；Y是氧或硫；R1是氫，-CN，-(CH2)qN(X6)C(O)X6，-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)SO2X6，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qC(O)OX6，-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1，-(CH2)qOX6，-(CH2)qOC(O)X6，-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1，-(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)，-(CH2)qC(O)X6，-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)C(O)OX6，-(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6)，-(CH2)qS(O)mX6，-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1，-(C1-C10)烷基，-(CH2)t-A1，-(CH2)q-(C3-C7)環(huán)烷基，-(CH2)q-Y1-(C1-C6)烷基，-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1或-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)環(huán)烷基；其中R1定義中的烷基和環(huán)烷基任選被(C1-C4)烷基，羥基，(C1-C4)烷氧基，羧基，-CONH2，-S(O)m(C1-C6)烷基，-CO2(C1-C4)烷基酯，1H-四唑-5-基或1、2或3個氟取代；Y1是O，S(O)m，-C(O)NX6-，-CH＝CH-，-C≡C-，-N(X6)C(O)-，-C(O)NX6-，-C(O)O-，-OC(O)N(X6)-或-OC(O)-；q是0，1，2，3或4；t是0，1，2或3；所述(CH2)q和(CH2)t可以各自任選被羥基，(C1-C4)烷氧基，羧基，-CONH2，-S(O)m(C1-C6)烷基，-CO2(C1-C4)烷基酯，1H-四唑-5-基，1、2或3個氟，或1或2個(C1-C4)烷基取代；R2是氫，(C1-C8)烷基，-(C0-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基，-(C1-C4)烷基-A1或A1；其中R2定義中的烷基和環(huán)烷基任選被羥基，-C(O)OX6，-C(O)N(X6)(X6)，-N(X6)(X6)，-S(O)m(C1-C6)烷基，-C(O)A1，-C(O)(X6)，CF3，CN或1、2或3個鹵素取代；R3是A1，(C1-C10)烷基，-(C1-C6)烷基-A1，-(C1-C6)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基，-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基，-(C1-C5)烷基-X1-(C0-C5)烷基-A1或-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基；其中R3定義中的烷基任選被-S(O)m(C1-C6)烷基，-C(O)OX3，1、2、3、4或5個鹵素，或1、2或3個OX3取代；X1是O，S(O)m，-N(X2)C(O)-，-C(O)N(X2)-，-OC(O)-，-C(O)O-，-CX2＝CX2-，-N(X2)C(O)O-，-OC(O)N(X2)-或-C≡C-；R4是氫，(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基；或者R4與R3和它們所連接的碳原子一起形成(C5-C7)環(huán)烷基，(C5-C7)環(huán)烯基，具有獨立選自氧、硫和氮的1至4個雜原子的部分飽和或完全飽和的4-至8-元環(huán)，或者是雙環(huán)體系，該雙環(huán)體系是由與部分飽和、完全不飽和或完全飽和的5-或6-元環(huán)稠和的部分飽和或完全飽和的5-或6-元環(huán)組成，且所述環(huán)任選含有獨立選自氮、硫和氧的1至4個雜原子；X4是氫或(C1-C6)烷基；或X4與R4和X4所連接的氮原子和R4所連接的碳原子一起形成5至7元環(huán)；R6是鍵或
其中a和b獨立是0，1，2或3；X5和X5a各自獨立選自氫，三氟甲基，A1和任選取代的(C1-C6)烷基；其中X5和X5a定義中的任選取代的(C1-C6)烷基是任選被選自A1，OX2，-S(O)m(C1-C6)烷基，-C(O)OX2，(C3-C7)環(huán)烷基，--N(X2)(X2)和-C(O)N(X2)(X2)的取代基取代；或者帶有X5或X5a的碳原子與帶有R7和R8的氮原子形成1或2個亞烷基橋，其中每個亞烷基橋含有1至5個碳原子，條件是當形成1個亞烷基橋時，X5或X5a，而不是二者都可在碳原子上，且R7或R8，而不是二者都可在氮原子上；再一個條件是當形成2個亞烷基橋時，X5和X5a不能在碳原子上，且R7和R8不能在氮原子上；或者X5與X5a和它們所連接的碳原子一起形成部分飽和或完全飽和的3-至7-元環(huán)，或含有獨立選自氧、硫和氮的1至4個雜原子的部分飽和或完全飽和的4-至8-元環(huán)；或者X5與X5a和它們所連接的碳原子一起形成雙環(huán)體系，該雙環(huán)體系是由與任選含有獨立選自氮、硫和氧的1至4個雜原子的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的5-或6-元環(huán)稠和的任選含有獨立選自氮、硫和氧的1或2個雜原子的部分飽和或完全飽和的5-或6-元環(huán)組成；Z1是鍵，O或N-X2，條件是a和b都是0時Z1不是N-X2或O；R7和R8獨立是氫或任選取代的(C1-C6)烷基；其中R7和R8定義中任選取代的(C1-C6)烷基是任選獨立被A1，-C(O)O-(C1-C6)烷基，-S(O)m(C1-C6)烷基，1至5個鹵素，1至3個羥基，1至3個-O-C(O)(C1-C10)烷基或1至3個(C1-C6)烷氧基取代；或者R7和R8可以一起形成-(CH2)r-L-(CH2)r-；其中L是C(X2)(X2)，S(O)m或N(X2)；在每一種情形下的A1獨立是(C5-C7)環(huán)烯基，苯基，或任選含有獨立選自氧、硫和氮的1至4個雜原子的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的4-至8-元環(huán)，雙環(huán)體系，該雙環(huán)體系是由與任選含有獨立選自氮、硫和氧的1至4個雜原子的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的5-或6-元環(huán)稠和的任選含有獨立選自氮、硫和氧的1至4個雜原子的部分飽和、完全不飽和或完全飽和的5-或6-元環(huán)組成；在每種情形下的A1獨立地任選被取代，所述取代發(fā)生在1個環(huán)上，或者在A1是雙環(huán)體系的情況下任選發(fā)生在兩個環(huán)上，取代基的數(shù)量多至3個，且每個取代基獨立選自F，Cl，Br，I，OCF3，OCF2H，CF3，CH3，OCH3，-OX6，-C(O)N(X6)(X6)，-C(O)OX6，氧代，(C1-C6)烷基，硝基，氰基，芐基，-S(O)m(C1-C6)烷基，1H-四唑-5-基，苯基，苯氧基，苯基烷氧基，鹵代苯基，亞甲二氧基，-N(X6)(X6)，-N(X6)C(O)(X6)，-SO2N(X6)(X6)，-N(X6)SO2-苯基，-N(X6)SO2X6，-CONX11X12，-SO2NX11X12，-NX6SO2X12，-NX6CONX11X12，-NX6SO2NX11X12，-NX6C(O)X12，咪唑基，噻唑基和四唑基，條件是如果A1被亞甲二氧基取代，那么此時它只能被1個亞甲二氧基取代；其中X11是氫或任選取代的(C1-C6)烷基；X11定義中任選取代的(C1-C6)烷基是任選獨立被苯基，苯氧基，(C1-C6)烷氧羰基，-S(O)m(C1-C6)烷基，1至5個鹵素，1至3個羥基，1至3個(C1-C10)烷酰氧基或1至3個(C1-C6)烷氧基；X12是氫，(C1-C6)烷基，苯基，噻唑基，咪唑基，呋喃基或噻吩基，條件是當X12不是氫時，X12任選被1至3個獨立選自Cl，F(xiàn)，CH3，OCH3，OCF3和CF3的取代基取代；或者X11和X12一起形成-(CH2)r-L1-(CH2)r-；其中L1是C(X2)(X2)，O，S(O)m或N(X2)；在每種情形下的r獨立是1，2或3；在每種情形下的X2獨立是氫，任選取代的(C1-C6)烷基或任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基；其中在X2定義中的任選取代的(C1-C6)烷基或任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基是任選獨立被-S(O)m(C1-C6)烷基，-C(O)OX3，1至5個鹵素或1至3個OX3取代；在每種情形下的X3獨立是氫或(C1-C6)烷基；X6獨立是氫，任選取代的(C1-C6)烷基，(C2-C6)鹵代烷基，任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基，(C3-C7)鹵代環(huán)烷基，其中在X6定義中的任選取代的(C1-C6)烷基和任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基是任選獨立被1或2個(C1-C4)烷基，羥基，(C1-C4)烷氧基，羧基，CONH2，-S(O)m(C1-C6)烷基，甲酸(C1-C4)烷基酯或1H-四唑-5-基取代；或者當在1個原子上有2個X6且2個X6都獨立地是(C1-C6)烷基時，所述的2個(C1-C6)烷基可以與和這2個X6所連接的原子任選連接在一起形成任選含有氧、硫或NX7的4-至9-元環(huán)；X7是氫或任選被羥基取代的(C1-C6)烷基；以及在每種情形下的m獨立是0，1或2；條件是在C(O)X6，C(O)X12，SO2X6或SO2X12中，當X6和X12是與C(O)或SO2連接之時，它們不能是氫；和當R6是鍵時，L是N(X2)且在-(CH2)r-L-(CH2)r-定義中的每個r獨立是2或3。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療哺乳動物的胰島素抗性的方法,所述方法包括對所述哺乳動物給入有效量的通式Ⅰ化合物,其中可變量的定義見說明書,或其立體異構(gòu)混合物、非對映體富集、非對映體純、對映體富集或?qū)τ丑w純的異構(gòu)體,或其可藥用鹽以及前藥。通式Ⅰ化合物為生長激素促分泌素,并用于提高內(nèi)源生長激素水平。此外,本發(fā)明還提供了在上述化合物的合成中使用的某些中間體以及合成該中間體和通式Ⅰ化合物的一些方法。本發(fā)明進一步涉及將以α－2腎上腺素能激動劑為例的功能性生長抑素拮抗劑與通式Ⅰ化合物聯(lián)合給入人或其它動物的方法。
文檔編號A61P9/04GK1259140SQ98805923
公開日2000年7月5日 申請日期1998年6月5日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月25日
發(fā)明者P·A·卡皮諾, C·國鋒·趙, B·A·勒夫克, L·C·潘, J·L·特勒拉德瓦, M·P·薩威斯托斯基 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司