專利名稱：選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)涉及醫(yī)療方法。更具體地說，本發(fā)明是關(guān)于使用一類取代的苯并[b]噻吩化合物，治療患有抑郁癥、心情不穩(wěn)定和阿爾茨海默癥的患者。
背景技術(shù)：
雌激素除了對(duì)絕經(jīng)后的婦女的生殖組織、骨骼和膽固醇的新陳代謝有很好的確證作用外，已知雌激素對(duì)具有軀體和行為后果的中樞神經(jīng)系統(tǒng)也有很多作用。
更年期婦女，焦慮、抑郁、緊張和興奮開始于絕經(jīng)前后，并可能與雌激素水平的降低有關(guān)。雌激素替代療法已被推薦用于這些癥狀的治療(參見J.Malleson，Lancet，2158(1953)和R.Wilson，等，J.Am.Geriatric Soc.，11347(1963))。
雌激素對(duì)抗抑郁和心情不穩(wěn)定的保護(hù)作用的機(jī)理不是十分清楚，但可能涉及雌激素對(duì)生物胺例如5-羥色胺的潛在作用(參見M.Aylward，Int.Res.Communications System Med.Sci.，130(1973)。
劇報(bào)道，對(duì)于給予雌激素的外科絕經(jīng)婦女，在記憶和識(shí)別方面有增強(qiáng)作用(S.Phillips，等.，Psychoneuroendocrinology，17485-495(1992))，在立即和延遲回憶試驗(yàn)中的成績(jī)，高于未給雌激素的類似婦女的成績(jī)。在對(duì)一些絕經(jīng)后的婦女的研究中(A.H.Paganini-Hill，等，Am.J.Epidemiol.，140(3)256-261(1994)說明雌激素使用者與未使用雌激素的婦女比較，患有阿爾茨海默癥的危險(xiǎn)減小。而且，隨著雌激素使用劑量的增加和雌激素使用持續(xù)時(shí)間的增加，可以顯著地降低患阿爾茨海默癥的危險(xiǎn)。
所有這些研究都導(dǎo)致，在文獻(xiàn)中更多的報(bào)道雌激素替代療法對(duì)于絕經(jīng)后婦女的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如抑郁和心情不穩(wěn)定及阿爾茨海默癥是有前途的療法。但是，與長(zhǎng)期雌激素療法的缺點(diǎn)相關(guān)的形成增加生殖組織癌癥的危險(xiǎn)抵消了使用雌激素替代療法的可能。
進(jìn)行雌激素替代療法的婦女在使用雌激素三至六年后，子宮內(nèi)膜癌的患病率比未使用者高三至六倍；進(jìn)行雌激素替代療法十年后，患此病的危險(xiǎn)率增加至十倍。一篇關(guān)于身體生長(zhǎng)發(fā)育的文獻(xiàn)提醒，長(zhǎng)期(即10-15年)使用雌激素，患乳腺癌的危險(xiǎn)增加百分之三十至五十。
因此，需要開發(fā)一種化合物，起既具有在抑郁和心情不穩(wěn)定及在阿爾茨海默癥的治療上同雌激素相同的有益作用，同時(shí)又沒有對(duì)生殖組織的有害作用。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明提供了在需要這種治療的患者中治療選自抑郁、心情不穩(wěn)定和阿爾茨海默癥的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，該方法包括施用治療有效量的結(jié)構(gòu)如下的化合物或其可藥用的鹽或前藥。

在上示結(jié)構(gòu)中，R1和R2獨(dú)立地選自羥基和一至四個(gè)碳原子的烷氧基。
R3和R4獨(dú)立地選自甲基或乙基，或者R3和R4與和它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基、甲基吡咯烷基、二甲基吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代或六亞甲基亞氨基環(huán)。
本發(fā)明的化合物為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM’s)，也就是說，此化合物在一個(gè)或多個(gè)希望的靶組織產(chǎn)生雌激素激動(dòng)作用，并且在生殖組織例如乳房或子宮中產(chǎn)生雌激素拮抗和/或最小(即臨床上無意義)的激動(dòng)作用。
發(fā)明詳述在本申請(qǐng)說明書和權(quán)利要求書中，常規(guī)術(shù)語具有其普通含義。
術(shù)語“烷基”代表從甲烷、乙烷或直鏈或支鏈烴上脫去一個(gè)氫原子衍生的單價(jià)基團(tuán)，并且包括如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基等基團(tuán)。
“烷氧基”是指通過一個(gè)氧原子與母體分子部分相連的上述烷基，并且包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等基團(tuán)。在本發(fā)明中，優(yōu)選的烷氧基是甲氧基。
本文使用的術(shù)語“前藥”是指含有可在人體內(nèi)代謝斷裂形成具有治療活性的本發(fā)明化合物的基團(tuán)的本發(fā)明化合物。尤其是，所述前藥化合物包括那些在上式結(jié)構(gòu)中取代基R1和R2同時(shí)或兩者之一是經(jīng)可藥用羥基保護(hù)基保護(hù)的羥基，所述羥基保護(hù)基可在體內(nèi)代謝斷裂，生成本發(fā)明的相應(yīng)單羥基或二羥基化合物。在T.W.Greene等人的“有機(jī)合成中的保護(hù)基”，第二版，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991，第2章中描述了羥基保護(hù)基。簡(jiǎn)單的醚基或酯基是優(yōu)選的前藥羥基保護(hù)基。
術(shù)語“病患”是需要對(duì)心情不穩(wěn)定、抑郁或阿爾茨海默癥治療的哺乳動(dòng)物。已知荷蘭豬、狗、貓、小鼠、大鼠、腮鼠、家兔和靈長(zhǎng)目，包括人，雄性和雌性都在術(shù)語病患的意思范圍內(nèi)。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-哌啶基-乙氧基)-苯氧基]苯并[b]噻吩或其可藥用鹽或其前藥；和6-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶基-乙氧基)-苯氧基]苯并[b]噻吩或其可藥用鹽或其前藥。本發(fā)明化合物的制備適用于本發(fā)明化合物合成路線的起始原料基本上是按照C.D.Jones在美國(guó)專利4,418,068和4,133,814中描述的方法制備。所述起始原料具有式1

其中R5和R6獨(dú)立地選自-H或羥基保護(hù)基。
所述的R5和R6羥基保護(hù)基是在部分合成過程中有意引入并且進(jìn)而在合成的后繼階段中被脫去的保護(hù)基團(tuán)，這種保護(hù)基用于保護(hù)那些在化學(xué)操作過程中可能發(fā)生反應(yīng)的基團(tuán)。因?yàn)楹羞@種保護(hù)基的化合物是十分重要的化學(xué)中間體(雖然一些衍生物也具有生物活性)，它們的明確結(jié)構(gòu)不是關(guān)鍵的。許多形成、脫除和再形成這種保護(hù)基的反應(yīng)公開在眾多標(biāo)準(zhǔn)著作中，其中包括，例如《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基》，Plenum Press(London & New York，1973)；Greene，T.W.，《有機(jī)合成中的保護(hù)基》，Wiley(New York，1981)；和《肽類化合物》，第I卷，Schrooder & Lubke，Academic Press，(London & New Yrk，1965)。
代表性的羥基保護(hù)基包括，例如-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-CO-(-C1-C6烷基)、-SO2-(C4-C6烷基)和-CO-Ar，其中Ar是芐基或任選取代的苯基。術(shù)語“取代的苯基”是指含有一個(gè)或多個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基、鹵素和三(氯或氟)甲基的取代基的苯基。術(shù)語“鹵素”是指溴、氯、氟和碘。
對(duì)于式1化合物，優(yōu)選的R5和R6取代基是甲基、異丙基、芐基和甲氧基甲基。其中R5和R6各為甲基的化合物可以按照上面Jones的專利中所述的方法制備。
也可以有選擇地脫除R5羥基保護(hù)基，但保留下R6羥基保護(hù)基作為終產(chǎn)物的一部分，從而制得式1化合物。同樣，在選擇性脫除R6羥基保護(hù)基的情況中，也確實(shí)是替代性地將R5羥基保護(hù)基保留下來。例如，R5是異丙基或芐基并且R6是甲基。經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方式有選擇地脫除異丙基或芐基部分，而保留R6甲基保護(hù)基，作為終產(chǎn)物的組成部分。
如反應(yīng)路線I所示，用于制備本發(fā)明某些化合物的該方法的第一步包括，選擇性地在式1化合物的3位上引入離去基團(tuán)R7，以形成式2化合物，將此反應(yīng)的產(chǎn)物與4-(經(jīng)保護(hù)的羥基)苯酚3偶合生成式4化合物，而且選擇性地脫去R8羥基保護(hù)基形成式5化合物。在反應(yīng)路線I的步驟順序中，選擇羥基保護(hù)基R5、R6和R8的方式應(yīng)是，在最后一步中，選擇性地將羥基保護(hù)基R8在羥基保護(hù)基R5和R6的存在下脫去。
反應(yīng)路線I

在反應(yīng)路線I的第一步中，通過標(biāo)準(zhǔn)方法選擇性地在式1起始原料的3位引入一個(gè)適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)。適當(dāng)?shù)腞7離去基團(tuán)包括磺酸酯基類，例如甲磺酸酯基、4-溴苯磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、乙磺酸基、異丙烷磺酸酯基、4-甲氧基苯磺酸酯基、4-硝基苯磺酸酯基、2-氯代苯磺酸酯基、三氟甲基磺酸酯基等；鹵素，例如溴、氯和碘，以及其他有關(guān)的離去基團(tuán)。然而，為了保證置換上適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，優(yōu)選采用所述的鹵素，并且特別優(yōu)選溴。
本反應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行。例如，當(dāng)采用優(yōu)選的鹵化試劑時(shí)，將1當(dāng)量的所述鹵化試劑(優(yōu)選溴化物)與1當(dāng)量的式1底物在適宜的溶劑如氯仿或乙酸中反應(yīng)。該反應(yīng)通常是在約40℃-約80℃的溫度下進(jìn)行。
隨后將前一制備步驟中的反應(yīng)產(chǎn)物，式2化合物，與4-(經(jīng)保護(hù)的羥基)苯酚3反應(yīng)，形成式4化合物，其中R8是一個(gè)可選擇性脫除的羥基保護(hù)基。一般地，在不使式3化合物的R5以及可存在的R6不會(huì)被脫除的情況下，苯酚的4-羥基保護(hù)基可以是任何可被選擇性脫除的已知保護(hù)基。優(yōu)選的R8保護(hù)基包括當(dāng)R5和/或R6不是甲氧基甲基時(shí)R8保護(hù)基可以是甲氧基甲基，和芐基。其中，優(yōu)選芐基。反應(yīng)物4-(經(jīng)保護(hù)的羥基)苯酚可以購(gòu)得或經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方法制得。
式2化合物和那些式3化合物之間的偶合反應(yīng)是被所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的烏爾曼反應(yīng)，并且一般按照標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行[參見，例如，“現(xiàn)代有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、機(jī)理和結(jié)構(gòu)”，第4版，3-16頁，(J.March，ed.，JohnWiley & Sons，Inc.1992)；Jones，C.D.，化學(xué)學(xué)會(huì)雜志北京翻譯版I，4407(1992)]。
通常，在至多等摩爾數(shù)的氧化亞銅(I)催化劑和適當(dāng)溶劑的存在下，將雙芳基底物在惰性氣體氛下加熱回流。優(yōu)選將1當(dāng)量其中R7為溴的式2化合物與1當(dāng)量4-芐氧基苯酚在1當(dāng)量氧化亞銅的存在下反應(yīng)。
適用于該反應(yīng)的溶劑是那些在整個(gè)反應(yīng)過程中保持惰性的溶劑或溶劑混合物。通常，有機(jī)堿，特別是位阻堿，例如2，4，6-三甲基吡啶是優(yōu)選的溶劑。
該步驟中一般應(yīng)采用的溫度足以使該偶合反應(yīng)達(dá)到完全，并且將影響反應(yīng)所需的時(shí)間。當(dāng)在惰性氣氛如氮?dú)庀聦⒎磻?yīng)混合物加熱回流時(shí)，反應(yīng)完全的時(shí)間通常為約20-約60小時(shí)。
在將式2化合物與式3化合物偶合生成式4化合物后，經(jīng)過已知的還原方法可將式4的R8羥基保護(hù)基選擇性地脫除，從而制得式5化合物。該選擇性反應(yīng)必須不影響R5以及可能存在的R6羥基保護(hù)基。
當(dāng)R8是優(yōu)選的芐基基團(tuán)時(shí)，并且R5以及可能存在的R6分別為甲基時(shí)，此步反應(yīng)通過標(biāo)準(zhǔn)氫解法來實(shí)現(xiàn)。通常，將式4底物加入到適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┗旌衔镏校S后加入一種可加快該反應(yīng)的質(zhì)子供體和適用的氫化催化劑。
適用的催化劑包括貴金屬和氧化物，例如吸附在載體如炭或碳酸鈣上的鈀、鉑和銠的氧化物。其中，優(yōu)選鈀炭，更優(yōu)選10％的鈀炭。適用于此反應(yīng)的溶劑是那些可在整個(gè)反應(yīng)中保持惰性的溶劑或溶劑混合物。通常，優(yōu)選乙酸乙酯和C1-C4脂肪醇，更優(yōu)選乙醇。對(duì)于此反應(yīng)，鹽酸充當(dāng)適當(dāng)且優(yōu)選的質(zhì)子供體。
當(dāng)反應(yīng)在室溫下和約30psi(206.8千帕斯卡)-約50psi(344.7千帕斯卡)的壓力范圍內(nèi)進(jìn)行時(shí)，此反應(yīng)進(jìn)行得較快。該反應(yīng)的進(jìn)程可以通過標(biāo)準(zhǔn)色譜技術(shù)如薄層層析法來監(jiān)測(cè)。
如反應(yīng)路線II所示，在制得式5化合物后，將其與式6化合物反應(yīng)R4R5N-(CH2)2-Q6其中R4和R5定義如上，并且Q是溴或優(yōu)選是氯，從而形成式7化合物。進(jìn)而將式7化合物脫保護(hù)生成式I化合物。
反應(yīng)路線II

在路線II的第一步中，反應(yīng)通過標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行。式6的化合物可以購(gòu)得或通過所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備。優(yōu)選采用式6化合物的鹽酸鹽。在本發(fā)明化合物的一個(gè)較優(yōu)選情況中，采用了2-氯乙基哌啶鹽酸鹽。
通常，將至少約1當(dāng)量的式5底物在至少約4當(dāng)量碳酸堿金屬鹽，優(yōu)選碳酸銫，和適當(dāng)溶劑的存在下與2當(dāng)量的式6化合物反應(yīng)。
適用于此反應(yīng)的溶劑是那些在整個(gè)反應(yīng)中保持惰性的溶劑或溶劑混合物。優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺，特別是其無水形式。該步驟反應(yīng)中采用的溫度足以使該烷基化反應(yīng)達(dá)到完全。通常，室溫條件已足夠并且是優(yōu)選的溫度。此反應(yīng)適宜在惰性氣氛下，具體如氮?dú)夥障逻M(jìn)行。
在適宜的反應(yīng)條件下，此反應(yīng)將在約16-約20小時(shí)下達(dá)到完全。該反應(yīng)過程可以通過標(biāo)準(zhǔn)色譜技術(shù)監(jiān)測(cè)。
在制備本發(fā)明化合物的另一個(gè)路線中，如下列反應(yīng)路線III所示，將溶于堿性溶液中的式5化合物與過量的式8烷基化試劑反應(yīng)Q-(CH2)n-Q’8其中Q和Q’是相同或不同的離去基團(tuán)。上文中提及了適用的離去基團(tuán)。
反應(yīng)路線III

此烷基化反應(yīng)的優(yōu)選堿性溶液是在惰性溶劑中含有碳酸鈣，所述惰性溶劑可例如甲基乙基酮(MEK)或DMF。在此溶液中，式5化合物的未經(jīng)保護(hù)的羥基被轉(zhuǎn)化為酚鹽離子，其置換了烷基化試劑中的一個(gè)離去基團(tuán)。
當(dāng)反應(yīng)物含于所述堿性溶液中并且將試劑回流以使反應(yīng)完全時(shí)，該反應(yīng)進(jìn)行的最好。當(dāng)采用MEK作為優(yōu)選溶劑時(shí)，反應(yīng)時(shí)間在約6小時(shí)-約20小時(shí)。
隨后將此步驟的反應(yīng)產(chǎn)物，式9化合物利用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)與式10化合物反應(yīng)，形成式7化合物，所述式10化合物選自1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-嗎啉基、二甲胺、二乙胺、二異丙胺或1-六亞甲基亞胺。優(yōu)選采用式10化合物的鹽酸鹽，更優(yōu)選采用哌啶鹽酸鹽。此反應(yīng)一般是在惰性溶劑如無水DMF中與式9的烷基化物反應(yīng)并且加熱到約60℃-約110℃的溫度。當(dāng)將混合物加熱到優(yōu)選溫度約90℃時(shí)，該反應(yīng)只需花費(fèi)約30分鐘-約1小時(shí)。然而，改變反應(yīng)條件將影響此反應(yīng)達(dá)到完全所需的時(shí)間。該反應(yīng)步驟的進(jìn)程可以通過標(biāo)準(zhǔn)色譜技術(shù)監(jiān)測(cè)。
用已知方法脫去式I化合物的R5和可能存在的R6羥基保護(hù)基可以制得某些優(yōu)選的式I化合物。許多形成和脫除此類保護(hù)基的反應(yīng)已公開在許多標(biāo)準(zhǔn)著作中，其中包括，例如，《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基》，PlenumPress(London & New York，1973)；Greene，T.W.，《有機(jī)合成中的保護(hù)基》，Wiley，(New York，1981)；和《肽類化合物》，第I卷，Schrooder & Lubke，Academic Press(London & New York，1965)。用于脫除優(yōu)選的R7和/或R8羥基保護(hù)基，尤其是甲基和甲氧基甲基的方法基本上在下列實(shí)施例中作了描述。
另一個(gè)并且是優(yōu)選的用于制備本發(fā)明化合物的方法如反應(yīng)路線IV所示。在該路線中，式2化合物的硫原子被氧化成為亞砜化合物11，隨后將其與親核性基團(tuán)反應(yīng)，以引入式I的氧原子連接鍵。隨后將式12的亞砜部分還原，得到某些本發(fā)明化合物。
反應(yīng)路線IV

在此合成路線的第一步中，式2化合物被選擇性地氧化為亞砜化合物12，從而得到某些本發(fā)明化合物。許多已知的方法適用于該步反應(yīng)[參見，例如，Madesclaire，M.，四面體，42(20)；5459-5495(1986)；Trost，B.M.，等人，四面體通訊，22(14)；1280-1290(1981)；Drabowicz，J.，等人，合成通訊，11(12)；1025-1030(1981)；Kramer，J.B.，等人第34屆國(guó)家有機(jī)化學(xué)專題報(bào)告會(huì)Williamsburg，VA.，6 11-15，1995]。但是，許多氧化劑提供的氧化作用不利于轉(zhuǎn)化為所需的產(chǎn)物，并且明顯過氧化形成砜類化合物。然而，所述的優(yōu)選方法可將式2化合物以高收率轉(zhuǎn)化為式12的亞砜化合物，并且不形成或只形成少量砜類化合物。此方法包括，將式2化合物與約1-約1.5當(dāng)量過氧化氫反應(yīng)，所述過氧化氫溶于含有約20％-約50％三氟乙酸的二氯甲烷混合液中。該反應(yīng)是在約10℃-約50℃的溫度下進(jìn)行，并且通常需要約1-約2小時(shí)達(dá)到完全。
其次，用預(yù)定的式13親核衍生物置換3-位離去基團(tuán)R7。所述親核衍生物可以經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
在該路線的此步反應(yīng)中，在極性非質(zhì)子溶劑優(yōu)選如DMF或四氫呋喃中，通過用堿，優(yōu)選用略過量的氫化鈉或叔丁醇鉀進(jìn)行處理，以脫下親核基團(tuán)的酸式質(zhì)子。其它可采用的堿包括碳酸鉀和碳酸銫。此外，也可以采用其它溶劑如二氧六環(huán)或二甲基亞砜。該脫質(zhì)子化反應(yīng)通常是在約0℃-約30℃下進(jìn)行，并且需要約30分鐘使達(dá)到完全。隨后將式XIV的化合物加入到親核性試劑的溶液內(nèi)。該置換反應(yīng)是在約0℃-約50℃的溫度下進(jìn)行，并且常常需要約1-約2小時(shí)。通過標(biāo)準(zhǔn)方法分離出產(chǎn)物。
在此路線的下一步驟中，式14的亞砜化合物被還原成式I的苯并噻吩化合物。
在需要時(shí)，位于反應(yīng)路線IV的產(chǎn)物以及任意一步產(chǎn)物的鹽上的一個(gè)或多個(gè)羥基保護(hù)基均可被脫去。
式I的酯類前藥化合物的制備是通過，用式-OCO-(C1-C6烷基)基團(tuán)或-OSO2(C2-C6烷基)的基團(tuán)通過已知方法置換掉6-和/或4’-位可能存在的羥基基團(tuán)，參見，例如美國(guó)專利4 358 593。
例如，當(dāng)-OCO-(C1-C6烷基)為所需基團(tuán)，將單-或二-羥基的式I化合物與例如酰化氯、溴化物、氰化物或疊氮化物的試劑反應(yīng)，或與適當(dāng)?shù)乃狒蚧旌纤狒磻?yīng)。該反應(yīng)通常是在堿性溶劑如吡啶、二甲基吡啶、喹啉或異喹啉中進(jìn)行，或在叔胺類溶劑如三乙胺、三丁基胺、甲基哌啶等中進(jìn)行。該反應(yīng)也可以在惰性溶劑如乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷、乙腈、丙酮、甲乙酮等中反應(yīng)，在此類惰性溶劑中應(yīng)至少已加入了1當(dāng)量的酸清除劑(除了以下注明)，例如叔胺。如果必要，可以使用?；呋瘎?-二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶。參見，例如Haslam等人四面體362409-2433(1980)。
這些反應(yīng)是在適當(dāng)?shù)臏囟认?，約-25℃-約100℃內(nèi)進(jìn)行，并且此類反應(yīng)經(jīng)常是在惰性氣氛，如氮?dú)夥障峦瓿?。而且，室溫條件一般足以使反應(yīng)進(jìn)行。
對(duì)6-位和/或4’-位羥基的?；部梢允窃诙栊杂袡C(jī)溶劑中通過適當(dāng)羧酸類化合物的酸催化反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。所用酸催化劑例如是硫酸、多磷酸、甲磺酸等。
還可以通過與適當(dāng)酸形成活性酯制得上述酯類前藥化合物，例如與已知試劑形成的酯，所述試劑例如是二環(huán)己基碳二亞胺、?；溥蝾惢衔铩⑾趸椒宇惢衔?、五氯苯酚、N-羥基磺酰亞胺和1-羥基苯并三唑。參見，例如，日本化學(xué)學(xué)會(huì)通報(bào)381979(1975)，和Chem.Ber.788&2024(1970)。
上述各種可提供-OCO-(C1-C6烷基)基團(tuán)的技術(shù)是在如上所述的溶劑中進(jìn)行。當(dāng)然，那些在反應(yīng)過程中不產(chǎn)生酸類產(chǎn)物的技術(shù)就不需要在反應(yīng)混合物中使用酸清除劑。
例如，當(dāng)希望將式I化合物的6-和/或4’-位羥基轉(zhuǎn)化為式-OSO2(C2-C6烷基)的基團(tuán)時(shí)，將該單-或二-羥基化合物與磺酸酐或適當(dāng)?shù)幕撬嵫苌?，例如磺酰氯、溴化物或磺酰銨鹽反應(yīng)，正如King &Monoir在美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)志972566-2567(1975)中所述。也可以將所述的二羥基化合物與適當(dāng)?shù)幕撬狒蚧旌匣撬狒磻?yīng)。這種反應(yīng)是在例如與酰鹵類等化合物反應(yīng)時(shí)所探討的條件下進(jìn)行。本發(fā)明化合物可藥用鹽的制備雖然在本發(fā)明所述的藥物治療方法中可以采用式I化合物的游離堿，但適宜制備和使用其可藥用鹽形式。適用于本發(fā)明方法的化合物主要與多種有機(jī)酸和無機(jī)酸形成可藥用的酸加成鹽。這些鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在本申請(qǐng)說明書和所附權(quán)利要求書中所用的術(shù)語“可藥用鹽”代表Berge等人在文獻(xiàn)藥物科學(xué)雜志66(1)1-19(1977)中所公開的類型的鹽。適用的可藥用鹽包括與典型無機(jī)酸形成的鹽，所述無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等；和，由有機(jī)酸衍生的鹽，所述有機(jī)酸例如是脂族單-和二-羧酸類化合物、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸、芳族酸類化合物、脂族和芳族磺酸類。此類可藥用的有機(jī)酸加成鹽包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰-乙酸基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、b-羥基丁酸鹽、丁-1，4-二酸鹽、己-1，4，二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、桂皮酸鹽、檸檬酸、甲酸鹽、富馬酸鹽、乙醇酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對(duì)苯二甲酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)-溴代苯磺酸鹽、氯代苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對(duì)-甲苯-磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽和草酸鹽。
通常，通過將式I化合物與等摩爾數(shù)或摩爾數(shù)略微過量的酸反應(yīng)，從而形成可藥用的酸加成鹽。反應(yīng)物一般與互溶劑如乙醚或乙酸乙酯合用。所述的鹽在正常情況下可在約1小時(shí)-約10天內(nèi)從溶液中沉淀出來，并且可以通過過濾或以常規(guī)方式除去溶劑來得到分離。
與其所衍生的母體化合物相比，可藥用鹽一般具有高溶解度的特性，因而更適于配制為液體或乳劑。藥物制劑本發(fā)明的化合物可通過多種途徑給藥，其中包括口服、直腸、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)和鼻內(nèi)給藥。優(yōu)選在給藥前對(duì)這些化合物進(jìn)行配制，所選劑型應(yīng)取決于主治醫(yī)師。所以，本發(fā)明的另一方面是含有有效量的式I化合物或其可藥用鹽、任意的有效量的雌激素或孕激素以及可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。
在所述制劑中，活性組分的總量是該制劑的0.1％-99.9％(重量)。所謂“可藥用”是指載體、稀釋劑、賦形劑和鹽必須與制劑的其他組分相容，并且對(duì)接受者無害。
本發(fā)明的藥物制劑可以通過所屬領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟知的方法并采用容易獲得的成分來制備。例如，式I化合物，不論是單獨(dú)使用還是與雌激素或孕激素合用，均可以與常規(guī)賦形劑、稀釋劑或載體一起配制成片劑、膠囊、混懸劑、溶液劑、注射劑、氣溶膠、粉劑等。
在所述制劑中，活性組分的總量是該制劑的0.1％-99.9％(重量)。所謂“可藥用”是指載體、稀釋劑、賦形劑和鹽必須與制劑的其他組分相容，并且對(duì)接受者無害。
可以將制劑具體配制為口服給藥的固體或液體形式，用于非腸道給藥的注射劑，局部或氣溶膠給藥制劑，或用于直腸或陰道給藥方式的栓劑。
可以將本發(fā)明可藥用組合物通過口服、直腸、陰道內(nèi)、非腸道、局部(以粉劑、軟膏劑、霜?jiǎng)┗虻蝿┓绞?、頰內(nèi)或舌下、經(jīng)口腔或經(jīng)鼻噴霧施用給人體或其他哺乳動(dòng)物。術(shù)語“非腸道給藥”在此是指包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下或關(guān)節(jié)內(nèi)注射或輸注在內(nèi)的給藥方式。
本發(fā)明用于非腸道給藥的藥物組合物包括滅菌的含水或無水溶液、分散體、混懸劑或乳劑，以及在使用前可即刻再溶為滅菌溶液或混懸液的無菌粉末。適當(dāng)?shù)臏缇蜔o水載體、稀釋劑、溶劑或載體的例子包括水，生理鹽溶液，乙醇，多元醇(例如甘油、丙二醇、聚(乙二醇)等)，及其適當(dāng)?shù)幕旌衔铮参镉?例如橄欖油)，和可注射的有機(jī)酯類化合物(例如油酸乙酯)。例如，要維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性可以利用包衣材料如卵磷脂，在分散體和懸浮劑情況中可以通過維持適當(dāng)?shù)牧６?，并且可以通過采用表面活性劑。
非腸道組合物還可以含有輔料，例如防腐劑、濕潤(rùn)劑、潤(rùn)滑劑和分散劑。通過含有殺細(xì)菌藥和殺真菌劑，例如尼泊金酯類、三氯叔丁醇、(苯)酚山梨酸等來確保防止微生物的作用。也可以根據(jù)需要含有等滲劑，例如蔗糖、氯化鈉等。通過含有緩吸收劑如單硬脂酸鋁和明膠可以延遲注射制劑的吸收。
在一些情況中，為了延長(zhǎng)藥物的作用，希望藥物在皮下或肌肉內(nèi)注射后緩慢吸收。這可以通過使用液體懸浮液或低水溶解度的結(jié)晶或無定形材料，或通過將藥物溶于或懸浮在油性載體內(nèi)來實(shí)現(xiàn)。在皮下或肌肉內(nèi)注射含有藥物的一種低水溶解度形式的混懸液中，藥物的吸收速率取決于其溶解速率。
可以通過在可生物降解聚合物中形成藥物微囊化基質(zhì)來制造本發(fā)明化合物的可注射“儲(chǔ)庫”制劑，所述可生物降解聚合物例如是聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、乳酸和乙醇酸的共聚物、聚(原酸酯)類和聚(酐)類，這些材料是所屬領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的。根據(jù)藥物與聚合物的配比以及所用具體聚合物的特性，藥物的釋放速率可得到控制。
例如，注射制劑的滅菌可通過細(xì)菌固定式濾紙過濾，或通過在摻混前將混合物的組分預(yù)滅菌，滅菌的時(shí)間可以在制藥前也可以在給藥前(如雙室注射包裝)。
適于口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這種固體劑型中，所述活性成分至少與一種惰性、可藥用載體(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)和/或(a)填充劑或填料，例如淀粉類、乳糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸類，(b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚(乙烯吡咯烷酮)、蔗糖和阿拉伯膠，(c)保濕劑，例如甘油，(d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、土豆或木薯淀粉、藻酸、硅酸鹽和碳酸鈉，(e)溶液遲延劑，例如石蠟，(f)吸收促進(jìn)劑，例如季銨類混合物，(g)潤(rùn)濕劑，例如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯，(h)吸收劑，例如甘露糖和皂土，和(i)潤(rùn)滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態(tài)聚(乙二醇)、十二烷基硫酸鈉，及其混合物；混合。在膠囊、片劑和丸劑的情況中，劑型中還可以含有緩沖劑。
類似的固體組合物也可以包括，在軟明膠膠囊或硬明膠膠囊內(nèi)填充有賦形劑，例如乳糖以及高分子量的聚(乙二醇)類等。
制備的固體劑型如片劑、糖衣劑、膠囊、丸劑和顆粒劑也可帶有涂層或包衣，例如腸溶包衣或其他在藥物制劑領(lǐng)域熟知的包衣。所述包衣可以含有避光劑或在消化道特定部位釋放活性組分的試劑，例如酸溶性包衣適于將活性組分釋放到胃內(nèi)，或者，堿溶性包衣適宜將活性組分釋放于腸道內(nèi)。
也可以將一種或多種活性組分微封在緩釋包衣內(nèi)，并且由微囊構(gòu)成了膠囊制劑丸粒的一部分。
本發(fā)明適于口服的液體劑型包括溶液、乳液、懸浮液、糖漿劑和酏劑。除了活性組分以外，液體制劑還可以含有該領(lǐng)域的常規(guī)惰性稀釋劑如水或其他可藥用溶劑，增溶劑以及乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油類(具體如棉籽油、花生油、玉米油、種子油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚(乙二醇)、脂肪酸山梨醇酯，及其混合物。
除了稀釋劑以外，液體口服制劑還可以含有輔料，例如濕潤(rùn)劑、乳化劑和懸浮劑，以及甜味劑，矯味劑和香味劑。
液體懸浮液除了含有活性組分以外還可含有懸浮劑，例如乙氧基化的異硬脂基醇類化合物、聚氧化乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏鋁酸、皂土、瓊脂和黃蓍膠，及其混合物。
適于直腸或陰道內(nèi)給藥的組合物則通過將一種或多種本發(fā)明化合物與適當(dāng)?shù)臒o刺激性賦形劑混合來制備，所述無刺激賦形劑例如可可脂、聚乙二醇或任何在室溫下為固體但在體溫下為液體的栓劑蠟，由此可在直腸或陰道腔內(nèi)釋放出活性組分。將這些化合物溶解在熔融的蠟中，形成預(yù)定形狀，并且允許硬化為最終的栓劑制劑。
本發(fā)明的化合物也可以以脂質(zhì)體形式給藥。正如所屬領(lǐng)域所了解的，脂質(zhì)體一般是衍生自磷脂類化合物或其他脂質(zhì)物質(zhì)。脂質(zhì)體制劑是由分散在含水介質(zhì)內(nèi)的單層或多層水合液晶形成?？梢圆捎脽o毒的、可藥用的、可代謝的、能夠形成脂質(zhì)體的脂質(zhì)。本發(fā)明脂質(zhì)體形式的組合物除了含有一種或多種本發(fā)明的活性物質(zhì)以外，可含有穩(wěn)定劑、賦形劑、防腐劑等。優(yōu)選的脂質(zhì)類化合物是天然及合成的磷脂類化合物和磷脂酰膽堿類化合物(卵磷脂)。
用于形成脂質(zhì)體的方法是所屬領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的方法，例如，在Prescott編輯的《細(xì)胞生物學(xué)方法》第XIV卷，Academic Press，NewYork，N.Y.(1976)，第33頁，中公開的方法。本發(fā)明的方法如上討論，雌激素對(duì)治療絕經(jīng)后婦女的心情不穩(wěn)定和抑郁有好處，并且相信對(duì)老年患者的記憶和認(rèn)知也有好處。作為以上病況的治療藥物，患者必須長(zhǎng)期服藥。但是，與長(zhǎng)期使用雌激素相關(guān)的缺點(diǎn)和伴隨的生殖組織癌癥的危險(xiǎn)有所減輕。雌激素的代用品在腦部必須有雌激素的有益作用，但在乳房和子宮內(nèi)無有害作用。此外，此種代用品為了發(fā)揮希望的作用必須能通過血-腦屏障。
本發(fā)明的化合物具有所需要的特征，是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM’s)，在某些組織有雌激素樣作用，但在乳房和子宮沒有(或有很小的激動(dòng)作用)雌激素樣作用。此外，以下數(shù)據(jù)顯示，本發(fā)明的某些化合物發(fā)現(xiàn)可通過血-腦屏障，并通過給實(shí)驗(yàn)動(dòng)物口服可以在腦內(nèi)達(dá)到有效水平。本發(fā)明化合物在雌性F344鼠的各組織中的分布雌性Fischer 344大鼠(約十二周齡)僅口服5mg/kg(30mCi/kg)在50％PEG 300/50％水中的14C-標(biāo)記的6-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(哌啶基乙氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩鹽酸鹽。在以下各個(gè)時(shí)間點(diǎn)收集三只大鼠的血液和組織給藥前和給藥后2、4、8和23小時(shí)后。在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)，處死動(dòng)物，收集血樣并將肝素化的血離心得到血漿。以后在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)收集血樣，將試驗(yàn)動(dòng)物灌注0.9％鹽溶液并將腦、垂體、股骨、卵巢、子宮和肝經(jīng)手術(shù)分離并置各個(gè)容器中。腦進(jìn)一步分離成下丘腦、海馬體、小腦和大腦皮層。所有樣品在-70℃保存。
各個(gè)樣品的放射性通過液閃色譜測(cè)定。血漿直接記數(shù)，其它組織在液閃記數(shù)前或勻漿、消化或氧化。所有組織在處理前稱重。肝和大腦在0.9％的鹽溶液中勻漿并將等分的勻漿液氧化。垂體、海馬體、下丘腦、卵巢、子宮和小腦干燥后直接氧化。在液閃記數(shù)前將股骨用30％過氧化氫和濃高氯酸(2/1 v/v)混合物消化。
樣品在packard model 307氧化器中氧化并將得到的14CO2通過液閃記數(shù)收集。各個(gè)組織的樣品的放射性轉(zhuǎn)換成每克組織毫微克當(dāng)量(特殊活性＝16.3dpm/ng)。計(jì)算各個(gè)樣品曲線下0-24小時(shí)面積(AUC0-24 小時(shí))。
將肝和大腦皮層勻漿并通過HPLC和UV在315nm檢測(cè)分析以測(cè)定在這些組織中原藥、最初代謝物6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(哌啶基乙氧基)苯氧基]-苯并[b]噻吩或葡糖苷酸共軛物的實(shí)際放射性。大腦皮層樣品在給藥8小時(shí)后獲得和肝樣品在給藥四和八小時(shí)后收集。勻漿中的蛋白質(zhì)以乙腈沉淀并將上清液蒸發(fā)至干。將殘余物在流動(dòng)相中再生并注射入Synchropak SCD-100柱，以由60％0.05M KH2PO4，pH7/17％甲醇/17％乙腈(v/v/v)構(gòu)成原始流動(dòng)相。勻漿中各峰的保留時(shí)間與從6-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(哌啶基乙氧基)苯氧基]-苯并[b]噻吩和其代謝物、6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(哌啶基乙氧基)苯氧基]苯并[b]-噻吩的權(quán)威性樣品的峰的保留時(shí)間比較。
通過表1中的數(shù)據(jù)顯示所有組織中都發(fā)現(xiàn)放射性。
表1在對(duì)雌性F344大鼠單獨(dú)口服給予14C-6-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(哌啶基乙氧基)苯氧基]苯并[b]-噻吩后放射性的平均藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)<

>表1中試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示在所有組織中均發(fā)現(xiàn)放射性物質(zhì)，除了在肝中在服藥4小時(shí)后達(dá)到峰值水平，其它組織內(nèi)在服藥8小時(shí)后達(dá)到峰值水平。在血漿中濃度最低而在肝中濃度最高。小腦、大腦、海馬體和下丘腦中Cmax和AUC0-24小時(shí)放射性高于血漿，顯示在服用本發(fā)明化合物14C-6-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(哌啶基乙氧基)苯氧基]苯并[b]-噻吩后，分布入腦部分的放射性。大腦皮層勻漿分析(上述)顯示本發(fā)明化合物14C-6-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(哌啶基乙氧基)苯氧基]苯并[b]-噻吩和其二羥基代謝物，14C-6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(哌啶基乙氧基)苯氧基]苯并[b]-噻吩的放射性，其比約為4∶1。本發(fā)明化合物或其二羥基代謝物的相應(yīng)的葡糖苷酸共軛物在大腦皮層勻漿的HPLC色譜中未發(fā)現(xiàn)。肝勻漿的HPLC色譜中顯示相應(yīng)于本發(fā)明化合物和其葡糖苷酸共軛物的保留時(shí)間的峰。海馬體中類似雌激素的6-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(哌啶子基-乙氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩雌激素，例如17b-雌二醇，通過與存在于某些細(xì)胞粒的細(xì)胞質(zhì)中的雌激素受體(ER)結(jié)合調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。ER的配體活化是結(jié)合13堿基對(duì)復(fù)發(fā)DNA序列(雌激素應(yīng)答元素或ERE)開始集合轉(zhuǎn)錄器的復(fù)合物的核轉(zhuǎn)移的必要條件，該轉(zhuǎn)錄器的集合結(jié)束于適合的靶基因活性中。各種基因通過與雌激素共軛鑒別。這些包括細(xì)胞蛋白，神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成和代謝酶和受體以及其它激素及神經(jīng)肽。ERE’s在許多雌激素應(yīng)答基因包括卵黃素、c-fos、催乳激素和促黃體生成激素中被鑒別。
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的重要性，通過p75ngr和trkA鑒別有ERE-樣序列，它們都是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白的信號(hào)分子神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、腦衍生神經(jīng)生長(zhǎng)因子(BDNGF)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白-3。
BDNF以及NGF顯示能促進(jìn)培養(yǎng)物中膽堿能神經(jīng)元的存活。假定如果神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白和雌激素之間的作用對(duì)于基底前腦神經(jīng)原(阿爾茨海默癥中退化)的生長(zhǎng)與存活很重要，那么對(duì)于臨床癥狀為雌激素缺乏者(絕經(jīng)后)可能有助于減少這些神經(jīng)元的損失。
通常使用的雌激素耗盡模型是卵巢切除的成年大鼠。實(shí)驗(yàn)以卵巢切除的大鼠進(jìn)行，使用不同的mRNA來顯示測(cè)定本發(fā)明代表性化合物(6-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯氧基]-苯并[b]噻吩)和大腦各部位起基因表達(dá)作用的雌激素之間的相似性和/或差異特性。更具體地說，雌性Sprague-Dawley大鼠，6周齡被切除卵巢。接著用一周的時(shí)間適應(yīng)實(shí)驗(yàn)室的設(shè)施，開始每天皮下注射雌二醇苯甲酸酯(0.03mg/kg)或6-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯氧基]-苯并[b]噻吩(1mg/kg)或賦形劑(對(duì)照)。
日處理進(jìn)行五周后，處死動(dòng)物并通過顯微解剖分離收集它們的大腦和海馬體。將海馬體快速冷凍在液氮中并在-70℃存放。由適當(dāng)處理所得的混合組織中和對(duì)照組制備所有的RNA并用3’-低聚核苷酸啟動(dòng)劑逆轉(zhuǎn)錄，該啟動(dòng)劑為特定mRNA(聚-A+)種群而選定。聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)在由無規(guī)的5’-低聚核苷酸(10個(gè)堿基對(duì)長(zhǎng)度，總共150)、反應(yīng)緩沖液、Taq聚合酶和32pdTCP組成的雞尾酒中進(jìn)行。
40轉(zhuǎn)放大后，反應(yīng)產(chǎn)物在6％TBE-尿素凝膠中分類蒸餾，干燥和暴露在X-射線膜下。得到的mRNA顯示模型在治療組間比較。6-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯氧基]-苯并[b]噻吩在大鼠海馬體中同雌激素發(fā)現(xiàn)的那樣產(chǎn)生類似的基因活化或鈍化模型。這些數(shù)據(jù)顯示6-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯氧基]-苯并[b]噻吩在海馬體中產(chǎn)生雌激素樣作用，與人類的阿爾茨海默癥相關(guān)的關(guān)鍵腦區(qū)。
因此，施用有效量的本發(fā)明化合物，特別是6-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)-苯氧基]苯并[b]噻吩和其最初代謝物，6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯氧基]-苯并[b]噻吩于治療患者的阿爾茨海默癥。
在此所用的術(shù)語“有效量”是指能夠減輕所述病癥的痛苦的本發(fā)明化合物的量。本發(fā)明化合物的特定給藥劑量決定于病情的各自情況，其中包括，例如，給藥化合物的功效、給藥途徑、病患者的病況，以及待治療的病理狀況。常規(guī)的日劑量應(yīng)含有無毒劑量水平的約5mg-約600mg/天的本發(fā)明化合物。優(yōu)選的日劑量一般是約15mg-約80mg/天。
根據(jù)醫(yī)藥領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐來決定精確的給藥劑量；也就是說，開始時(shí)所述化合物以低劑量給藥，逐漸增加劑量直至觀察到預(yù)期的治療效果為止。
下列實(shí)施例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明化合物的制備。這些實(shí)施例不對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成限定，本發(fā)明的保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書定義。
下列實(shí)施例的NMR數(shù)據(jù)是由GE 300MhzNMR的儀器測(cè)定，并且除非另有說明，用無水六氘代二甲基亞砜作為溶劑。
實(shí)施例1[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩草酸鹽的制備

步驟a[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩的制備

在60℃下，向溶于1.10L氯仿中的[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩(27.0g，100mmol)溶液中滴加溶于200ml氯仿中的溴(15.98g，100mmol)溶液。加料完畢后，將反應(yīng)冷卻至室溫，并且真空除去溶劑，得到34.2g(100％)[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-溴代]苯并[b]噻吩的白色固體。mp 83-85℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.70-7.62(m，4H)，7.17(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H).FD質(zhì)譜349，350.理論值C16H13O2SBrC，55.03；H，3.75.實(shí)測(cè)值C，54.79；H.3.76.步驟b)[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-芐氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩的制備

在氮?dú)夥障?，向溶?0ml三甲基吡啶中的[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩(34.00g，97.4mmol)溶液中加入4-芐氧基苯酚(38.96g，194.8mmol)和氧化亞銅(14.5g，97.4mmol)。將所得混合物加熱回流48小時(shí)。冷卻至室溫，將混合物溶解在丙酮中(200mL)，并且通過過濾除去無機(jī)固體。真空濃縮濾液，并且將殘余物溶于二氯甲烷(500mL)中。將該二氯甲烷溶液用3N鹽酸(3×300mL)洗滌，再用1N氫氧化鈉(3×300mL)洗滌。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)，并且真空濃縮。將殘余物加入100mL乙酸乙酯中，由此形成白色固體，通過過濾收集該白色固體[回收的[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)]苯并-[b]噻吩(4.62g，17.11mmol]。真空濃縮濾液，隨后經(jīng)過一個(gè)短硅膠墊(用二氯甲烷作為洗脫劑)以除去基底原料。真空濃縮該濾液，并且將殘余物在己烷/乙酸乙酯結(jié)晶，得到首批7.19g的[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-芐氧基)苯氧基]苯并[b]-噻吩的類白色結(jié)晶固體。將母液濃縮并且在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯80∶20)，從而得到另1.81g的產(chǎn)物。[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-芐氧基)苯氧基]-苯并[b]噻吩的總產(chǎn)量為9.00g(24％，以回收的起始原料計(jì))。將堿性提取物用5N鹽酸酸化為pH＝4，并且通過過濾收集所得沉淀并干燥，得到13.3g回收的4-芐氧基苯酚。mp 100-103℃。1H NMR(CDCl3)d 7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39-7.24(m，7H)，6.90-6.85(m，7H)，4.98(s，2H)，3.86(s，3H)3.81(s，3H).FD質(zhì)譜468.理論值C29H24O4SC，74.34；H，5.16.實(shí)測(cè)值C，74.64；H.5.29.步驟c)[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-羥基)苯氧基]苯并[b]噻吩的制備

向溶于50mL乙酸乙酯和10mL溶于乙醇內(nèi)的1％濃鹽酸中的[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-芐氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩(1.50g，3.20mmol)溶液中加入10％鈀炭(300mg)。將該混合物在40psi下氫化20分鐘，此后用薄層層析來判斷反應(yīng)是否完全。令混合物經(jīng)過硅藻土以除去催化劑，并且將濾液真空濃縮得到白色固體。令粗產(chǎn)物通過硅膠墊(氯仿作為洗脫劑)。濃縮得到1.10g(91％)的[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-羥基)苯氧基]苯并[b]-噻吩的白色固體。mp 123-126℃。1H NMR(DMSO-d6)d 9.10(s，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(d，J＝2.1Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.89(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，6.72(d，J＝9.0Hz，2H)，6.63(d，J＝9.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.72(s，3H)。FD質(zhì)譜378.理論值C22H18O4SC，69.82；H，4.79.實(shí)測(cè)值C，70.06；H，4.98.步驟d)[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)-乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩草酸鹽的制備在氮?dú)夥障?，向溶?mL無水N，N-二甲基甲酰胺中的[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4羥基)苯氧基]苯并[b]噻吩(1.12g，2.97mmol)溶液內(nèi)加入碳酸銫(3.86g，11.88mmol)。攪拌10分鐘后，加入2-氯乙基哌啶鹽酸鹽(1.10g，1.48mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。令該反應(yīng)在氯仿/水之間分布(分別為100mL)。分離各層并且用氯仿(3×50mL)提取水層。合并有機(jī)層并且用水(2×100mL)洗滌。干燥有機(jī)層(硫酸鈉)并且濃縮得到油狀物，將其在硅膠上層析(2％甲醇/氯仿)。將所需餾分濃縮為油狀物，將其溶解在10mL乙酸乙酯中，并且用草酸(311mg，3.4mmol)處理。攪拌10分鐘后，形成白色沉淀，通過過濾收集該沉淀并且干燥，總共得到1.17g(70％)[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩的草酸鹽。mp 197-200℃(分解).1H NMR(DMSO-d6)d 7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.55(d，J＝1.1Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91(dd，J＝8.8，1.1Hz，1H)，6.87(s，4H)，4.19(寬帶t，2H)，3.78(s，3H)，3.72(s，3H)，3.32(寬帶t，2H)，3.12-3.06(m，4H)，1.69-1.47(m，4H)，1.44-1.38(m，2H).FD質(zhì)譜489.理論值C29H31NO4S·0.88HO2CCO2HC，64.95H，5.80；N，2.46.實(shí)測(cè)值C，64.92；H，5.77；N，2.54。
實(shí)施例2[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽的制備

用含水堿處理實(shí)施例1的草酸鹽以生成其游離堿，隨后與被鹽酸飽和的乙醚反應(yīng)，得到本標(biāo)題的鹽。mp 216-220℃。1H NMR(DMSO-d6)d 10.20(bs，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(d，J＝1.5Hz，1H)，7.18(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00.(d，J＝8.7Hz，1H)，6.96(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)，6.92(q，JAB＝9.0Hz，4H)，4.31(m，2H)，3.83(s，3H)，3.77(s，3H)，3.43(m，4H)，2.97(m，2H)，1.77(m，5H)，1.37(m，1H)。FD質(zhì)譜489.理論值C29H31NO4S·1.0HClC，66.21；H，6.13；N，2.66.實(shí)測(cè)值C，66.，46；H，6.16；N，2.74。
實(shí)施例3[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-苯氧基-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽的制備

按照與實(shí)施例1化合物的相同方法制備本標(biāo)題化合物，mp 95-98℃。1H NMR(DMSO-d6)d 7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.18(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.94(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.86(s，4H)，3.97(t，J＝6.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.76(s，3H)，2.73(t，J＝6.0Hz，2H)，2.51(m，4H)，1.66(m，4H).FD質(zhì)譜477。理論值C28H29NO4SC，70.71；H，6.15；N，2.99。實(shí)測(cè)值C，70.59；H，6.15；N，3.01。
實(shí)施例4[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-六亞甲基亞氨基)-乙氧基]苯氧基-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽的制備

按照與實(shí)施例1化合物的相同方法制備本標(biāo)題化合物，mp 189-192℃.1H NMR(DMSO-d6)d 10.55(bs，1H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.19(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.95(dd，J＝9.0，2.0Hz，H)，6.86(s，4H)，3.94(t，J＝6.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.76(s，3H)，2.80(t，J＝6.0Hz，2H)，2.66(m，4H)，1.53(m，8H)。理論值C30H33NO4S·1.0HClC，66.71；H，6.35；N，2.59.實(shí)測(cè)值C，66.43；H，6.46；N，2.84。
實(shí)施例5[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-N，N-二乙基氨基)-乙氧基]苯氧基-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽的制備

按照與實(shí)施例1化合物的相同方法制備本標(biāo)題化合物，mp 196-198℃.1H NMR(DMSO-d6)d 10.48(bs，1H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.19(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.97(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.87(q，JAB＝9.0Hz，4H)，4.25(m，2H)，3.83(s，3H)，3.77(s，3H)，3.54(m，2H)，3.09(m，4H)，2.00(m，3H)，1.88(m，3H)。理論值C28H31NO4S·1.5HClC，63.18；H，6.15；N，2.63.實(shí)測(cè)值C，63.46；H，5.79；N，2.85。
實(shí)施例6[6-甲氧基-3-[4-[2-(嗎啉代)乙氧基]-苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽的制備

按照與實(shí)施例1化合物的相同方法制備本標(biāo)題化合物，mp 208-211℃.1H NMR(DMSO-d6)d 10.6(bs，1H)，7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝2.0Hz，1H)，7.20(J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.97(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.91(q，JAB＝9.0Hz，4H)，4.29(m，2H)，4.08-3.91(m，4H)，3.82(s，3H)，3.77(s，3H)，3.59-3.42(m，4H)，3.21-3.10(m，2H)。理論值C28H29NO5S·1.0HClC，63.09；H，5.73；N，2.65。實(shí)測(cè)值C，63.39；H，5.80；N，2.40。
實(shí)施例7[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-苯氧基]-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩的制備

將[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽(10.00g，19.05mmol)溶解在500mL無水二氯甲烷中并且冷卻至8℃。向該溶液中加入三溴化硼(7.20mL，76.20mmol)。將所得混合物在8℃下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)傾入攪拌并冷卻至0℃的飽和碳酸氫鈉溶液(1L)中使反應(yīng)停止。分離二氯甲烷層，并且將殘余的固體溶解在甲醇/乙酸乙酯中。隨后用5％甲醇/乙酸乙酯(3×500mL)提取水層。合并所有的有機(jī)提取液(乙酸乙酯和二氯甲烷)并且干燥(硫酸鈉)。真空濃縮得到褐色固體，將其層析(二氧化硅，1-7％甲醇/氯仿)得到7.13g(81％)的[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩的白色固體。mp 93℃。1H NMR(DMSO-d6)d 9.73(bs，1H)，9.68(bs，1H)，7.45(d，J＝8.6Hz，2H)，7.21(d，J＝1.8Hz，1H)，7.04(d，J＝8.6Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H(被屏蔽))，6.81(s，4H)，6.75(d，J＝8.6Hz，2H)，3.92(t，J＝5.8Hz，2H)，2.56(t，J＝5.8Hz，2H)，2.36(m.4H)，1.43(m，4H)，1.32(m，2H).FD質(zhì)譜462。理論值C27H27NO4SC，70.20；H，5.90；N，3.03實(shí)測(cè)值C，69.96；H，5.90；N，3.14。
實(shí)施例8[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-苯氧基]-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩草酸鹽的制備

本標(biāo)題化合物是由其游離堿來制備，其收率為80％，mp 246-249℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)d 7.45(d，J＝8.6Hz，2H)，7.22(d，J＝1.8Hz，1H)，7.05(d，J＝8.6Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H(被屏蔽))，6.84(s，4H)，6.75(d，J＝8.6Hz，2H)，4.08(bt，2H)，3.01(bt，2H)，2.79(m，4H)，1.56(m，4H)，1.40(m，2H)。FD質(zhì)譜462。理論值C27H27NO4S·0.75HO2CCO2HC，64.63；H，5.42；N，2.64.實(shí)測(cè)值C，64.61；H，5.55；N，2.62。
實(shí)施例9[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-苯氧基]-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽的制備

本標(biāo)題化合物是通過用鹽酸飽和的乙醚處理其相應(yīng)的游離堿來制備，其收率為91％，mp 158-165℃.1H NMR(DMSO-d6)d 9.79(s，1H)，9.74(s，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.6Hz，1H)，6.86(q，JAB＝9.3Hz，4H)，6.76(dd，J＝8.6，2.0Hz，1)，6.74(d，J＝8.6Hz，2H)，4.26(bt，2H)，3.37(m，4H)，2.91(m，2H)，1.72(m，5H)，1.25(m，1H).FD質(zhì)譜461.理論值C27H27NO4S·1.0HClC，65.11；H，5.67；N，2.81.實(shí)測(cè)值C，64.84；H，5.64；N，2.91。
實(shí)施例10[6-羥基-3-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩的制備

本標(biāo)題化合物是由實(shí)施例3的產(chǎn)物、按照與實(shí)施例7相似的方式制備；mp 99-113℃.1H NMR(DMSO-d6)d 9.75(s，1H)，9.71(s，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝9.0Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.8O(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，3.93(m，2H)，2.73(m，2H)，2.53(m，4H)，0.96(t，J＝7.0H，4H)。理論值C26H25NO4S·0.5H2OC，68.40；H，5.74；N，3.07.實(shí)測(cè)值C，68.52；H，6.00；N，3.34。
實(shí)施例11[6-羥基-3-[4-[2-(1-六亞甲基亞氨基)-乙氧基]-苯氧基]-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩的制備

本標(biāo)題化合物是由實(shí)施例4的產(chǎn)物，按照與實(shí)施例7相似的方式制備；mp 125-130℃.1H NMR(DMSO-d6)d 9.75(s，1H)，9.71(s，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，7.26(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝9.0Hz，1H)，6.85(5，3H)，6.80(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz)，3.94(t，J＝6.0Hz，2H)，2.80(t，J＝6.0Hz，2H)，2.66(m，4H)，1.53(m，8H).理論值C28H29NO4SC，70.71；H，6.15；N，2.94.實(shí)測(cè)值C，70.67；H，6.31；N，2.93。
實(shí)施例12[6-羥基-3-[4-[2-(1-N，N二乙基氨基)乙氧基]-苯氧基]-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩的制備

本標(biāo)題化合物是由實(shí)施例5的產(chǎn)物，按照與實(shí)施例7相似的方式制備；mp 137-141℃.1NMR(DMSO-d6)d 9.75(s，1H)，9.71(5，1H)，7.49(d，J＝9.0Hz，1H)，7.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝9.0Hz，1H)，6.85(s，4H)，6.80(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，3.95(t，J＝6.0Hz，2H)，2.74(t，J＝6.0Hz，2H)，2.51(m，4H)，1.66(m，6H)。理論值C26H27NO4SC，69.46；H，6.05；N，3.12.實(shí)測(cè)值C，69.76；H，5.85；N.3.40。
實(shí)施例13[6-羥基-3-[4-[2-(嗎啉代)乙氧基]-苯氧基]-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽的制備

本標(biāo)題化合物是由實(shí)施例6的產(chǎn)物，按照與實(shí)施例7相似的方式制備；mp 157-162℃.1H NMR(DMSO-d6)d 10.60(bs，1H)，9.80(s，1H)，9.75(s，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，7.10(d，J＝9.0Hz，1H)，6.92(q，JAB＝9.0Hz，4H)，6.81(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，4.30(m，2H)，3.95(m，2H)，3.75(m，2H)，3.51(m，4H)，3.18(m，2H)。理論值C26H25NO5S·HClC，62.46；H，5.24；N，2.80.實(shí)測(cè)值C，69.69；H，5.43；N，2.92.
實(shí)施例14[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩的制備

步驟a)6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-硼酸的制備

在-60℃下，經(jīng)注射器向溶于150mL無水四氫呋喃(THF)中的6-甲氧基苯并[b]噻吩(18.13g，0.111mol)溶液內(nèi)滴加正丁基鋰(76.2mL，.122mol，1.6M的己烷溶液)。攪拌30分鐘后，經(jīng)注射器加入硼酸三異丙基酯(28.2mL，.122mol)。將所得混合物緩慢溫溫至0℃，并且隨后在1N鹽酸和乙酸乙酯(各為300mL)分布。分離各層，并且將有機(jī)層用硫酸鈉干燥。真空濃縮得到白色固體，將其用乙醚己烷研磨。過濾后得到16.4g(71％)6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-硼酸的白色固體。mp 200℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)d 7.83(s，1H)，7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，3.82(s，3H).FD質(zhì)譜208步驟b)[6-甲氧基-2-(4-甲磺酸基苯基)]苯并[b]噻吩的制備

向溶于100mL甲苯中的6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-硼酸(3.00g，14.4mmol)中加入4-(甲磺酸基)苯基溴(3.98g，15.8mmol)，隨后加入16mL的2.0N碳酸鈉溶液。攪拌10分鐘后，加入四(三苯基膦)鈀(0.60g，0.52mmol)，并且將所得混合物加熱回流5小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，由此從有機(jī)相中沉淀出產(chǎn)物。除去水相并且真空濃縮有機(jī)層，得到固體。用乙醚研磨得到固體，將其過濾并真空干燥，生成3.70g(77％)的[6-甲氧基-2-(4-甲磺酸基-苯基)]苯并[b]噻吩的褐色固體。mp 197-201℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.82-7.77(m，3H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(d，J＝2.3Hz，1H)，7.40(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.39(s，3H).FD質(zhì)譜334.理論值C16H14O4S2C，57.46；H，4.21.實(shí)測(cè)值C，57.76；H，4.21.步驟c)[6-羥基-2-(4-甲磺酸基-苯基)]苯并[b]噻吩的制備

在室溫和氮?dú)夥盏臈l件下，向溶于無水二氯甲烷(200mL)中的[6-甲氧基-2-(4-甲磺酸基-苯基)]苯并[b]噻吩(9.50g，28.40mmol)溶液內(nèi)加入三溴化硼(14.20g，5.36mL，56.8mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌3小時(shí)。緩慢傾入到過量的冰水中使反應(yīng)中止。在劇烈攪拌30分鐘后，經(jīng)過濾收集白色沉淀，用水洗滌若干次并且隨后真空干燥，得到8.92g(98％)的[6-羥基-2-(4-甲磺酸基-苯基)]苯并[b]噻吩的白色固體。mp 239-243℃。1H NMR(DMSO-d6)d 9.70(s，1H)，7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.24(d，J＝1.7Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，3.38(s，3H).FD質(zhì)譜320理論值C15H12O4S2C，56.23；H，3.77.實(shí)測(cè)值C，56.49；H，3.68.步驟d)[6-芐氧基-2-(4-甲磺酸基-苯基)]苯并[b]噻吩的制備

向溶于75mL無水DMF中的[6-羥基-2-(4-甲磺酸基苯基)]苯并[b]噻吩(3.20g，10.0mmol)溶液中加入Cs2CO3(5.75g，17.7mmol)，隨后加入芐基氯(1.72mL，11.0mmol)。將所得混合物劇烈攪拌24小時(shí)。真空下除去溶劑，并且將固體殘余物懸浮在200mL水中。經(jīng)過濾收集白色沉淀并且用水洗滌數(shù)次。真空干燥后，將粗產(chǎn)物懸浮在1∶1己烷∶乙醚中。收集固體，得到3.72g(91％)[6-芐氧基-2-(4-甲磺酸基-苯基)]苯并[b]噻吩的白色固體。mp 198-202℃。1H NMR(DMSO-d6)d 7.81-7.78(m，3H)，7.72(d，J＝8.7Hz，1H)，7.64(d，J＝2.2Hz，1H)，7.47-7.30(m，7H)，5.15(s，2H)，3.39(s，3H).FD質(zhì)譜410。步驟e)[6-芐氧基-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩的制備

在氮?dú)夥蘸褪覝叵拢蛉苡?00mL無水THF中的[6-芐氧基-2-(4-甲磺酸基-苯基)]苯并[b]噻吩(12.50g，30.50mmol)溶液中少量多次地加入氫化鋰鋁(2.32g，61.0mmol)。在室溫下將該混合物攪拌3小時(shí)并且仔細(xì)地傾入過量的冷1.0N鹽酸內(nèi)使反應(yīng)中止。用乙酸乙酯提取水相。隨后將有機(jī)相用水洗滌數(shù)次并且干燥(硫酸鈉)，并且真空濃縮為固體。層析(二氧化硅，氯仿)得到8.75g(87％)的[6-芐氧基-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩的白色固體。mp 212-216℃.1H NMR(DMSO-d6)d 9.70(s，1H)，7.63(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(d，J＝2.2Hz，1H)，7.51-7.30(m，8H)，7.00(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，6.80(d，J＝8.6Hz，2H)，5.13(s，2H).FD質(zhì)譜331.理論值C21H16O2SC，75.88；H，4.85.實(shí)測(cè)值C，75.64；H，4.85.步驟f)[6-芐氧基-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩的制備

在氮?dú)夥蘸褪覝叵拢蛉苡?00mL無水DMF中的[6-芐氧基-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩(8.50g，26.40mmol)溶液中少量多次地加入氫化鈉(1.66g，41.5mmol)。當(dāng)氣體停止放出時(shí)，滴加碘甲烷(3.25mL，52.18mmol)。在室溫下將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)。隨后真空除去溶劑，并且令殘余物在水/乙酸乙酯間分布。分離各層，并且將有機(jī)相用水洗滌數(shù)次。進(jìn)而干燥有機(jī)層(硫酸鈉)并且真空濃縮，得到9.00g(98％)[6-芐氧基-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩的白色固體。mp 180-185℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.67-7.58(m，5H)，7.46-7.29(m，5H)，7.02(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，5.13(s，2H)，3.76(s，3H).FD質(zhì)譜346.理論值C22H18O2SC，76.27；H，5.24.實(shí)測(cè)值C，76.54；H，5.43。步驟g)[6-芐氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩的制備

在室溫下，將[6-芐氧基-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩(10.0g，28.9mmol)置于含有10.0g固體硫酸鈉的200mL氯仿中。在30分鐘內(nèi)向該懸浮液中滴加溶于100mL氯仿中的溴(1.50mL，29.1mmol)溶液。加料完畢后，加入水(200mL)并且分離各層。將有機(jī)相干燥(硫酸鈉)并且真空濃縮，得到白色固體。在二氯甲烷/甲醇中結(jié)晶，得到10.50g(85％)[6-芐氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩的白色固體。mp 146-150℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.70(d，J＝2.2Hz，1H)，7.65-7.60(m，3H)，7.47-7.30(m，5H)，7.19(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，5.17(s，2H)，3.78(s，3H).FD質(zhì)譜346.理論值C22H17O2SBrC，62.13；H，4.03.實(shí)測(cè)值C，61.87；H，4.00.步驟h)[6-芐氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)的制備

本標(biāo)題化合物是在三氟乙酸和二氯甲烷的混合物中，將步驟g)的產(chǎn)物用1.5等當(dāng)量的過氧化氫氧化制得。通過在乙酸乙酯中結(jié)晶可分離出黃色固體的產(chǎn)物。mp 202-205℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.80(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)7.47-7.32(m，6H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，5.23(S，2H)，3.80(s，3H).FD質(zhì)譜441.理論值C22H17O3SBrC，59.87；H，3.88.實(shí)測(cè)值C，59.59；H，3.78.步驟i)[6-芐氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]-苯并[b]噻吩-(S-氧化物)的制備

在堿中將步驟i)的產(chǎn)物與4-(2-哌啶基乙氧基)苯酚反應(yīng)得到黃色油狀的本標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)d 7.76(d，J＝2.2Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44-7.30(m，5H)，7.12(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.03-6.93(m，5H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，5.18(s，2H)，3.94(bt，J＝5.8Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.56(bt，J＝5.8Hz，2H)，2.37-2.34(m，4H)，1.45-1.32(m，6H).FD質(zhì)譜592.理論值C35H35NO5SC，72.26；H，6.06；N，2.41.實(shí)測(cè)值C，72.19；H，5.99；N，2.11.步驟i)[6-芐氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩的制備

將步驟i)的產(chǎn)物還原得到本標(biāo)題化合物，分離后的總收率為95％。通過色譜提純(SiO2，1-5％甲醇/氯仿)，得到類白色固體，mp 105-108℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.62(d，J＝2.2Hz，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45-7.30(m，5H)，7.15(dd，J＝8.6Hz，1H)，7.00-6.94(m，3H)，6.82(s，4H)，5.13(s，2H)，3.92(bt，J＝5.8Hz，2H)，3.72(s，3H)，2.55(bt，J＝5.8Hz，2H)，2.37-2.34(m，4H)，1.44-1.31(m，4H).FD質(zhì)譜565.理論值C35H35NO4SC，74.31；H，6.24；N，2.48.實(shí)測(cè)值C，74.35；H，6.07；N，2.76.步驟k)[6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩的制備

向溶于300mL 5∶1乙醇/乙酸乙酯中的[6-芐氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩(8.50g，15.0mmol)溶液中加入鈀黑(1.50g)、甲酸銨(3.50g，55.6mmol)和30mL水。將所得混合物加熱回流并且用TLC監(jiān)測(cè)。約3小時(shí)后，判斷反應(yīng)已達(dá)到完全，將該溶液冷卻至室溫。將反應(yīng)經(jīng)硅藻土墊過濾以除去催化劑，將濾液真空濃縮為固體。令濃縮物在飽和碳酸氫鈉溶液和5％乙醇/乙酸乙酯之間分布。分離各層，并且干燥有機(jī)相(硫酸鈉)并真空濃縮。將粗產(chǎn)物層析(二氧化硅，1-5％甲醇/氯仿)，得到6.50g(91％)[6-羥基3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基)苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)]苯并[b]噻吩的泡沫，將泡沫用己烷研磨后轉(zhuǎn)化為固體。mp 174-176℃.1H NMR(DMSO-d6)d 9.77(s，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.6Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，6.81(s，4H)，6.76(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，3.91(bt，J＝5.9Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.55(bt，J＝5.9Hz，2H)，2.38-2.33(m，4H)，1.46-1.28(m，6H).FD質(zhì)譜475.理論值C28H29NO48C，70.71；H，6.15；N，2.94.實(shí)測(cè)值C，70.46；H，5.93；N，2.71.
實(shí)施例15[6-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩鹽酸鹽的制備

在乙酸乙酯中，通過用HCl飽和的乙醚混合物處理實(shí)施例14的產(chǎn)物，隨后在乙醇/乙酸乙酯中結(jié)晶，從而將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽，其收率為85％。mp 156-160℃.1H NMR(DMSO-d6)d 10.28(bs，1H)，9.85(s，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，6.87(q，JAB＝9.3Hz，4H)，4.27(bt，J＝5.9Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.44-3.31(m，4H)，2.98-2.88(m，2H)，1.74-1.60(m，5H)，1.36-1.29(m，1H)FD質(zhì)譜475.理論值C28H29NO4S·1.0HClC，65.68；H，5.90；N，2.73.實(shí)測(cè)值C，65.98；H，6.11；N，2.64.
實(shí)施例16[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)-乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩的制備

步驟a)[6-甲氧基-2-(4-芐氧基苯基)]苯并[b]噻吩的制備

按照實(shí)施例14常規(guī)方法的步驟a)-g)，得到本標(biāo)題化合物，收率為73％。mp 217-221℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.63-7.60(m，3H)，7.59-7.26(m，7H)，7.02(d，J＝8.7Hz，2H)，6.96(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.88(s，3H).FD質(zhì)譜346.理論值C22H18O2SC，76.27；H，5.24.實(shí)測(cè)值C，76.00；H，5.25.步驟b)[6-甲氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩

本標(biāo)題化合物的收率為91％。mp 125-127℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.64-7.61(m，4H)，7.46-7.31(m，5H)，7.15-7.09(m，3H)，5.15(s，2H)，3.82(s，3H).FD質(zhì)譜346.理論值C22H17O2SBrC，62.13；H，4.03.實(shí)測(cè)值C，62.33；H，3.93.步驟c)[6-甲氧基-2-(4-芐氧基苯基)-3-溴]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)

通過層析分離出黃色固體的本標(biāo)題化合物(SiO2，CHCl3).mp 119-123℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.73(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)7.46-7.31(m，5)，7.26(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，5.16(s，2H)，3.86(s，3H).FD質(zhì)譜441.理論值C22H17O3SBrC，59.87；H，3.88.實(shí)測(cè)值C，60.13；H，4.10.步驟d)[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-芐氧基苯基)]苯并[b]噻吩-(S-氧化物)

得到的本標(biāo)題化合物為黃色固體。mp 89-93℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.68(d，J＝2.2Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42-7.28(m，5H)，7.08-6.92(m，6H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，5.09(s，2H)，3.94(bt，J＝5.8Hz，2H)，3.81(s，3H)，2.56(bt，J＝5.8Hz，2H)，2.37-2.34(m，4H)，1.45-1.31(m，6H).FD質(zhì)譜592.理論值C35H35NO5S·0.25EtOAcC，71.62；H，6.18；N，2.32.實(shí)測(cè)值C，71.32；H，5.96；N，2.71.步驟e)[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]2-(4-芐氧基苯基)]苯并[b]噻吩

本標(biāo)題的化合物收率為91％，mp 106-110℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(d，J＝2.2Hz，1H)，7.42-7.28(m，5H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，6.82(s，4H)，5.08(s，2H)，3.92(bt，J＝5.8Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.55(bt，J＝5.8Hz，2H)，2.37-2.33(m，4H)，1.44-1.31(m，4H).FD質(zhì)譜565.理論值C35H35NO4SC，74.31；H，6.24；N，2.48.實(shí)測(cè)值C，74.26；H，6.17；N，2.73.步驟f)[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩的制備

本標(biāo)題的化合物收率為88％，mp 147-150℃.1H NMR(DMSO-d6)d 9.72(s，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.81(s，4H)，6.76(d，J＝8.6，2H)，3.91(bt，J＝5.9Hz，2H)，3.77(S，3H)，2.55(bt，J＝5.9Hz，2H)，2.38-2.33(m，4H)，1.46-1.28(m，6H).FD質(zhì)譜475.理論值C28H29NO4SC，70.71；H，6.15；N，2.94.實(shí)測(cè)值C，71.00；H，6.17；N，2.94.
實(shí)施例17[6-甲氧基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥基苯基)]苯并[b]噻吩鹽酸鹽的制備

按照與實(shí)施例15類似的方式制備本標(biāo)題化合物，mp 215-217℃.1H NMR(DMSO-d6)d 10.28(bs，1H)，9.80(s，1H)，7.52(d，J＝2.2Hz，1H)，7.47(d，J＝8.6Hz，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.80(m，5H)，6.78(d，J＝8.6Hz，2H)，4.27(bt，J＝5.8Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.43-3.34(m，4H)，2.97-2.91(m，2H)，1.78-1.61(m，5H)，1.36-1.29(m，1H)，F(xiàn)D質(zhì)譜475.理論值C28H29NO4S·1.0HClC，65.68；H，5.90；N，2.73.實(shí)測(cè)值C，65.87；H，5.79；N，2.99.制劑實(shí)施例在下列制劑中，“活性組分”是指式I的化合物，或其鹽或溶劑化物。
制劑實(shí)施例1明膠膠囊組分質(zhì)量(mg/膠囊)活性組分 0.1-1000淀粉，NF 0-650流動(dòng)淀粉粉末 0-650硅氧烷流體350厘沲0-15制劑實(shí)施例2片劑組分 質(zhì)量(mg/片)活性組分 2.5-1000微晶纖維素200-650發(fā)煙二氧化硅 10-650硬脂酸5-15制劑實(shí)施例3片劑組分 質(zhì)量(mg/片)活性組分 25-1000淀粉 45微晶纖維素35聚乙烯吡咯烷酮(作為10％的水溶液) 4羧甲基纖維素鈉4.5硬脂酸鎂 0.5滑石 1
將活性組分、淀粉和纖維素經(jīng)美國(guó)45號(hào)目篩過篩并且充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮的溶液與所得粉末混合，隨后經(jīng)美國(guó)14號(hào)目篩過篩。所得顆粒在50-60℃干燥并經(jīng)美國(guó)18號(hào)目篩過篩。令羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和滑石首先經(jīng)過美國(guó)60號(hào)目篩，隨后加入到顆粒中，此后混合，進(jìn)而在壓片機(jī)上壓縮，得到片劑。
制劑實(shí)施例4混懸液組分 質(zhì)量(mg/5ml)活性組分 0.1-1000mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿 1.25mg苯甲酸溶液0.10Ml矯味劑適量著色劑適量純水 5mL令藥物通過美國(guó)45號(hào)目篩并且與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合，形成光滑的糊，在攪拌下加入一些水將苯甲酸溶液、矯味劑和著色劑稀釋。隨后加入足夠量的水，達(dá)到預(yù)定體積。
制劑實(shí)施例5氣溶膠組分 質(zhì)量(％重量)活性組分 0.25乙醇 25.75拋射劑22(氯代二氟代甲烷)70.00將活性組分與乙醇混合，并且將該混合物加入到部分拋射劑22中，冷卻至30℃，轉(zhuǎn)移到填充裝置內(nèi)。隨后在不銹鋼容器內(nèi)充入預(yù)定的量并且用剩余的拋射劑稀釋。隨后在容器上安裝閥門元件。
制劑實(shí)施例6栓劑組分 質(zhì)量(mg/栓)活性組分 250飽和脂肪酸甘油酯類2000令活性組分通過美國(guó)60號(hào)目篩并且懸浮在預(yù)融的飽和脂肪酸甘油酯類化合物中，在熔融飽和脂肪酸甘油酯時(shí)提供必要但最少的熱量。隨后將混合物傾入到標(biāo)準(zhǔn)的2g腔栓劑模中并且冷卻。
制劑實(shí)施例7注射制劑組分 質(zhì)量活性組分 50mg等滲鹽溶液 1000mL以約1mL/分鐘的速率給病患靜脈內(nèi)輸注上述組分的溶液。
權(quán)利要求
1.一種在需此治療的病患中治療選自抑郁、心情不穩(wěn)定和阿爾茨海默癥的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，該方法包括施用治療有效量的下式結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽或其前藥
其中，R1和R2獨(dú)立地為羥基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基；和R3和R4獨(dú)立地為甲基或乙基，或R3和R4與所連的氮原子共同形成1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基或六亞甲基亞氨基環(huán)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所說方法包括給需此治療的病患治療抑郁或心情不穩(wěn)定。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所說方法包括給需此治療的病患治療阿爾茨海默癥。
4.權(quán)利要求1的方法，其中R1和R2均為羥基。
5.權(quán)利要求2的方法，其中R1和R2均為羥基。
6.權(quán)利要求3的方法，其中R1和R2均為羥基。
7.權(quán)利要求1的方法，其中R1是羥基并且R2是含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基。
8.權(quán)利要求2的方法，其中R1是羥基并且R2是含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基。
9.權(quán)利要求3的方法，其中R1是羥基并且R2是含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基。
10.權(quán)利要求1的方法，其中R3和R4與所連的氮原子共同形成1-哌啶環(huán)。
11.權(quán)利要求2的方法，其中R3和R4與所連的氮原子共同形成1-哌啶環(huán)。
12.權(quán)利要求3的方法，其中R3和R4與所連的氮原子共同形成1-哌啶環(huán)。
13.一種在需此治療的病患中治療抑郁或心情不穩(wěn)定的方法，其包括施用治療有效量的下式結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽或其前藥
其中R2為羥基或甲氧基。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述化合物為6-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩或其可藥用鹽。
15.權(quán)利要求13的方法，其中所述化合物為6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩或其可藥用鹽。
16.一種在需此治療的病患中治療阿爾茨海默癥的方法，其包括施用治療有效量的下式結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽或其前藥
其中R2為羥基或甲氧基。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述化合物為6-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩或其可藥用鹽。
18.權(quán)利要求16的方法，其中所述化合物為6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩或其可藥用鹽。
19.權(quán)利要求13的方法，其中所述的鹽為鹽酸鹽。
20.權(quán)利要求16的方法，其中所述的鹽為鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供一種在需要此治療的病患中治療抑郁、心情不穩(wěn)定或阿爾茨海默癥的方法,該方法包括施用通式(a)的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑化合物,其中R
文檔編號(hào)A61P25/28GK1260792SQ98805960
公開日2000年7月19日 申請(qǐng)日期1998年4月7日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月9日
發(fā)明者K·R·巴勒斯, H·U·布賴安特, S·M·保爾, M·P·克納德勒 申請(qǐng)人:伊萊利利公司