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專利名稱:新方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及3-N,N-二環(huán)丁基氨基-8-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的新制備方法,尤其是(R)-3-N,N-二環(huán)丁基氨基-8-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的新制備方法,也涉及其中制備的新中間體。
背景技術(shù)
在WO 95/11891中公開了(R)-3-N,N-二環(huán)丁基氨基-8-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺以及制備所述化合物的方法。所述方法包括許多反應(yīng)步驟。通過在8位進(jìn)行選擇性溴化,然后進(jìn)行N,N-二芐基化,隨后對所述溴代化合物進(jìn)行鹵素-鋰交換,并與合適的氟化劑反應(yīng),將氟原子引入苯并吡喃核中。所獲得的(R)-3-N,N-二芐基氨基-8-氟-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃然后經(jīng)過去芐基化,通過使用環(huán)丁酮的還原性烷基化進(jìn)行N,N-二烷基化;去甲基化;以及用過渡金屬、一氧化碳和合適的醇催化轉(zhuǎn)化,結(jié)果產(chǎn)生中間體(R)-3-N,N-二環(huán)丁基氨基-8-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酸烷基酯。所述酯水解為羧酸,然后用亞硫酰氯處理該酸,產(chǎn)生酰基氯,所述?;扔冒碧幚恚a(chǎn)生所需的(R)-3-N,N-二環(huán)丁基氨基-8-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺。
盡管如此,仍需要新的、更方便和有效的生產(chǎn)(R)-3-N,N-二環(huán)丁基氨基-8-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的方法。
從技術(shù)觀點(diǎn)來看,按照本發(fā)明的制備3-N,N-二環(huán)丁基氨基-8-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的方法,比WO 95/11891中描述的方法更有利。所要求保護(hù)的方法利用的原材料在適當(dāng)位置具有氟取代基,因而不需要不希望有的氟化步驟。按照常規(guī)方法在較后的步驟引入氟需要低溫鋰化和與昂貴的、有害的且可能有毒的氟化劑反應(yīng)。此外,該反應(yīng)產(chǎn)生大量的(R)-3-N,N-二芐基氨基-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃作為副產(chǎn)物,該副產(chǎn)物必須通過昂貴的、且技術(shù)上困難的層析法從所需氟化終產(chǎn)物中分離。因此,按照本發(fā)明的方法在商業(yè)上更優(yōu)于從WO 95/11891中已知的方法。
發(fā)明簡述本發(fā)明涉及具有式(I)的外消旋化合物3-N,N二環(huán)丁基氨基-8-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺、其R-對映體(式R-(I))和其S-對映體(式S-(I))、
以及其藥用可接受鹽和/或溶劑化物的新的生產(chǎn)方法。發(fā)明詳述以下描述生產(chǎn)具有式(I)、R-(I)和S-(I)的化合物的新的合成途徑。(R)-3-N,N-二環(huán)丁基氨基-8-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的生產(chǎn)方法是主要的重要方法。
原材料化合物(II)可以購自例如Friton Labotatories,Inc.USA。在按照本發(fā)明的方法中,通過(a)在諸如相應(yīng)烷醇的無水溶劑中用原甲酸三烷基酯使化合物(II)酯化,制備化合物(III),其中R為C1-C4烷基,例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基。于0-100℃的溫度下,由諸如H2SO4的酸催化該酯化反應(yīng)。該反應(yīng)也可以用其它酯化方法進(jìn)行,例如在諸如H2SO4的酸存在下,在諸如甲醇、乙醇或丙醇的合適醇中將化合物(II)加熱至40-100℃的溫度。也可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它保護(hù)基團(tuán)保護(hù)羧酸(III),參見例如Protective Groups in Organic Synthesis;第二版;Theodora W.Green andPeter G.M.Wuts;John Wiley & Sons,Inc.;1991。
通過(b)于20-100℃的溫度下,在堿存在下,在有機(jī)溶劑中,用炔丙基鹵(例如炔丙基溴、炔丙基氯或炔丙基碘)或用活化為磺酸酯(例如對甲苯磺酸酯)的炔丙醇使化合物(III)烷基化,制備化合物(IV)。可以使用的堿的實(shí)例為碳酸鹽,諸如碳酸鈉和碳酸鉀;或胺,諸如三烷基胺,例如三乙胺;但其它可能的堿將是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。最好使用碳酸鉀。有機(jī)溶劑可以選自丙酮、異丁基·甲基酮、乙腈和甲苯,但其它合適的溶劑將是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。最好使用丙酮。
通過(c)加熱純的化合物(IV),或在諸如二乙基苯胺、二甲基苯胺、苯醚的合適芳族溶劑中,或于高壓下在諸如甲苯或二甲苯的芳族溶劑中,或于150-250℃、最好是于210-230℃的溫度下在飽和高級烴(例如十一烷或十二烷)中,加熱化合物(IV),而制備化合物(V)。
通過(d)于20-100℃的溫度下,在堿或酸存在下,在有機(jī)溶劑和水的混合物中進(jìn)行水解,制備化合物(VI)。所述有機(jī)溶劑可以選自甲醇、乙醇、乙二醇或它們的混合物,但本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道其它合適的溶劑或溶劑混合物。最好使用甲醇??梢允褂貌煌膲A(諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰)或酸(諸如鹽酸、硫酸或三氟甲磺酸)。
通過(e(i))于0-100℃的溫度下,在存在或不存在有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑混合物的情況下,使化合物(VI)與草酰氯或亞硫酰氯反應(yīng),然后與氨或氫氧化銨反應(yīng),制備化合物(VII)。所用的有機(jī)溶劑可以例如為二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯或它們的混合物。也可以通過(e(ii))于20-200℃的溫度、加壓或不加壓的情況下,在合適的溶劑中使化合物(V)與氨反應(yīng),制備化合物(VII)。該反應(yīng)可以在存在或不存在催化量的酸或堿的情況下進(jìn)行,所述酸或堿例如為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、硫酸、鹽酸或磺酸??梢允褂玫钠渌呋瘎┦潜绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的。該溶劑可以選自醇、水或甲苯或它們的混合物,但本領(lǐng)域技術(shù)人員會知道其它溶劑。也可以通過在酰胺基轉(zhuǎn)移反應(yīng)中,在合適的催化劑(例如氰化物)存在下,使化合物(V)與合適的酰胺(例如甲酰胺)反應(yīng),而制備化合物(VII)。
通過(f)于0-100℃的溫度下,在存在或不存在水的情況下,在有機(jī)溶劑(諸如乙酸乙酯、乙醇、乙二醇、四氫呋喃、一甘醇二甲醚或二甘醇二甲醚或甲醇或它們的混合物)中,使化合物(VII)與碘或其它碘化劑(例如一氯化碘)和亞硝酸鹽(諸如亞硝酸銀、亞硝酸鈉或亞硝酸四丁基銨)反應(yīng),而制備化合物(VIII)。
通過(g)于-20℃至100℃、最好于0-20℃的溫度下,在存在或不存在水和/或乙酸的情況下,在乙二醇或硅酸酯和有機(jī)溶劑(諸如乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇或乙醇)的存在下,使化合物(VIII)與還原劑(諸如硼氫化鈉、氰基硼氫鈉、氫化鋁鋰或另一合適的還原劑)反應(yīng),制備化合物(IX)。
通過(h)于20-150℃的溫度下,在乙酸中用例如鋅和鹽酸使化合物(IX)還原,制備化合物(X);或通過于-20℃至100℃的溫度下,在有機(jī)溶劑(諸如四氫呋喃、乙酸乙酯、低級醇或它們的混合物)中,最好在例如鹽酸的酸存在下,在催化劑(諸如鉑、鈀或阮內(nèi)鎳)和氫氣存在下進(jìn)行氫化,制備化合物(X)。也可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它合適的還原劑。
按照已知方法,諸如將非對映鹽分級結(jié)晶,獲得化合物(XI)的(R)對映體。通過(i)在合適的溶劑(諸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或水,而其它溶劑和/或溶劑混合物將是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的)中,用手性酸(諸如羧酸或磺酸)的純對映體處理化合物(X),生成所述非對映鹽。所述酸可選自酒石酸、扁桃酸和樟腦酸的純對映體,而其它酸將是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。最好使用L-(+)-酒石酸。通過用堿(諸如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈣、氫氧化鈉或氨)處理所述鹽,獲得純化合物R-(XI),將其萃取到例如乙醚的合適的有機(jī)溶劑中。
按照關(guān)于化合物R-(XI)的所述方法,通過(i)采用用來獲得R-(XI)的酸的對映體對應(yīng)物,獲得化合物(XI)的(S)對映體。最好使用D-(-)-酒石酸。
通過(j)采用已知方法,分別將化合物(X)、R-(XI)和S-(XI)烷基化,制備化合物(I)、R-(I)和S-(I),所述方法諸如在有機(jī)溶劑(諸如甲醇、乙醇、甲苯、乙酸或乙酸乙酯或它們的混合物)中,在還原劑(諸如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉)存在下或在氫和氫化催化劑(諸如鈀或鉑)存在下,用環(huán)丁酮的烷基化方法。
或者,通過(j)在堿和/或催化劑存在下,在合適的有機(jī)溶劑中,用諸如環(huán)丁基鹵、或環(huán)丁醇的甲磺酸酯或甲苯磺酸酯的烷化劑,分別將化合物(X)、R-(XI)和S-(XI)烷基化,制備化合物(I)、R-(I)和S-(I)。所述有機(jī)溶劑可以選自乙腈或乙醇,但其它合適的溶劑將是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。所述堿可以選自碳酸鈉、碳酸鉀或三乙胺,但其它可能的堿將是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。所述催化劑為碘化物,最好是碘化鈉。
可以采用常規(guī)方法制備化合物(I)、R-(I)和S-(I)的鹽。中間體本發(fā)明也涉及新的中間體,即式(III)-(X)、R-(XI)和S-(XI)的中間體。
尤其優(yōu)選的中間體是以下中間體式(V)化合物
其中R為C1-C4烷基;式(VII)化合物
下式的化合物
現(xiàn)在通過以下實(shí)施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明實(shí)施例14-氟-3-羥基苯甲酸甲酯(化合物(III))的制備將4-氟-3-羥基苯甲酸(20.0g,0.13mol)溶于無水甲醇(160ml)中,與原甲酸三甲酯(25ml)混合,然后加入濃H2SO4(3ml),將反應(yīng)物加熱至40-55℃過夜。真空去除一半該溶劑,將剩余的溶液傾至冰/H2O混合物中,產(chǎn)物用乙醚萃取2次。合并的醚相用H2O洗滌2次,用飽和NaHCO3冷溶液處理,用鹽水處理,用MgSO4干燥,過濾,并真空去除溶劑,產(chǎn)生21.6g(得率99%)標(biāo)題化合物白色固體(mp 93.5-94.5℃)。質(zhì)譜(70eV)m/z(相對強(qiáng)度)170(44,M+),139(100),111(83),83(83),82(16),81(11),63(11),57(24)。實(shí)施例24-氟-3-炔丙氧基苯甲酸甲酯(化合物(IV))的制備將4-氟-3-羥基苯甲酸甲酯(20.0g,0.118mol)溶于無水丙酮(450ml)中,與炔丙基溴(26.2g,0.177mol)混合,然后加入粉狀K2CO3(32.4g,0.236mol),將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)物過濾并真空去除溶劑。將殘余物溶于乙醚中,用H2O洗滌4次,用鹽水處理,用MgSO4干燥,過濾并真空去除溶劑,產(chǎn)生25.5g(得率100%)標(biāo)題化合物淺桃色固體(mp 60.5-61.5℃)。質(zhì)譜(70eV)m/z(相對強(qiáng)度)208(27,M+),207(100),193(22),177(20),149(50),82(21),81(10)。實(shí)施例38-氟-2H-1-苯并吡喃-5-甲酸甲酯(化合物(V))的制備將4-氟-3-炔丙氧基苯甲酸甲酯(14.0g,67.2mmol)與N,N-二乙基苯胺混合,將反應(yīng)物加熱至220℃5小時(shí)。讓黑色的反應(yīng)混合物冷卻,溶于乙醚(600ml)中,并用2M HCl分次(1L)洗滌。將該水性洗滌液用乙醚再萃取,合并的醚相用H2O洗滌至中性,用鹽水處理,用MgSO4干燥,過濾,真空去除溶劑,產(chǎn)生深棕色的粗制殘余物。將該粗制固體于二氧化硅層析(洗脫液二氯甲烷/四氯化碳,比例為1∶1),產(chǎn)生11.9g(得率85%)標(biāo)題化合物淺棕黃色固體(mp 73.5-74.5℃)。EIMS(70 eV)m/z(相對強(qiáng)度)208(65,M+),207(42),194(12),193(100),177(32),149(10),148(12)。實(shí)施例48-氟-2H-1-苯并吡喃-5-甲酸(化合物(VI))的制備將8-氟-2H-1-苯并吡喃-5-甲酸甲酯(7.36g,35.4mmol)溶于無水乙醇(220ml)中,將H2O(25ml)中的NaOH(2.0g,49.6mmol)加入其中,使反應(yīng)混合物回流1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻,并真空去除溶劑。將黃色固體溶于H2O(150ml)中,加入活性炭,然后將其濾出。產(chǎn)生的淺色液體用乙醚洗滌,用2M HCl使該水溶液成為酸性,產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取2次。合并的有機(jī)部分用鹽水處理,用MgSO4干燥,過濾并真空去除溶劑,產(chǎn)生6.64g(得率97%)標(biāo)題化合物淺黃色固體(在干燥器中經(jīng)P2O5干燥)(mp 224-226℃)。EIMS(70eV)m/z(相對強(qiáng)度)194(93,M+),193(100),149(56),148(68),120(13),88(25),75(28),74(21),60(12)。實(shí)施例58-氟-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(化合物(VII))的制備將亞硫酰氯(60ml)加入8-氟-2H-1-苯并吡喃-5-甲酸中,將該溶液于室溫下攪拌過夜。真空去除過量的亞硫酰氯,加入無水甲苯,并真空去除溶劑。將所述酰基氯溶于二氯甲烷(60ml)中,并滴加到濃氨水(60ml)的冷溶液(冰浴)中。將反應(yīng)物于室溫下攪拌30分鐘。將乙酸乙酯加入該反應(yīng)混合物中,并分離有機(jī)相。水相用二氯甲烷/乙酸乙酯的混合物再萃取,合并的有機(jī)相用MgSO4干燥,過濾并真空去除溶劑,產(chǎn)生1.91g(得率98%)標(biāo)題化合物白色固體(mp 194.5-195.0℃)。EIMS(70eV)m/z(相對強(qiáng)度)193(51,M+),192(19),176(11),175(33),174(100),149(20),148(38),101(14),75(17)。實(shí)施例68-氟-3-硝基-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(化合物(VIII))的制備向8-氟-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(4.46g,23.1mmol)的乙酸乙酯(220ml)溶液中加入乙二醇(4.0ml)和亞硝酸鈉(6.52g,92.4mmol)的水(11ml)溶液,然后加入碘(9.0g,34.7mmol)。將反應(yīng)物回流24小時(shí),在此期間分次加入水(22ml)和乙二醇(4.0ml)。將該反應(yīng)混合物冷卻,用乙酸乙酯稀釋,用5%NaS2O3溶液洗滌,并用鹽水處理,用MgSO4干燥,過濾并真空去除溶劑,產(chǎn)生粗品黃色固體。將該固體從無水乙醇中再結(jié)晶,產(chǎn)生1.3g(得率24%)標(biāo)題化合物,為閃光的黃色晶體(mp227.8-228.2℃)。EIMS(70eV)m/z(相對強(qiáng)度)238(57,M+),221(100),192(71),191(46),190(10),148(14),109(16),94(12)。實(shí)施例78-氟-3-硝基-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(化合物(IX))的制備將8-氟-3-硝基-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(730mg,3.1mmol)在氯仿(75ml)和異丙醇(25ml)中制成漿液。向該攪拌的混合物中加入硅膠(2.2g,230-400目ASTM),然后在15分鐘內(nèi)分次加入粉狀硼氫化鈉(255mg,6.2mmol)。加入后,將該反應(yīng)物攪拌20分鐘,然后通過加入乙酸(2ml)使該反應(yīng)猝滅,并再攪拌30分鐘。濾出不溶性物質(zhì),并真空去除溶劑。將殘余物分配于乙酸乙酯和水之間。水相用乙酸乙酯萃取,合并的乙酸乙酯相用鹽水處理,用MgSO4干燥,過濾并真空去除溶劑,產(chǎn)生0.67g(得率91%)標(biāo)題化合物灰白色固體(mp 191.0-191.5℃)。EIMS(70eV)m/z(相對強(qiáng)度)240(1,M+),195(17),194(100),193(17),177(26),151(44),149(27),148(18),123(23),103(48),102(11),101(29),96(13),95(15),94(11),88(41),83(14),77(25),76(11),75(39),74(23),70(10),63(11),60(11),51(17),50(10)。實(shí)施例88-氟-3-氨基-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(化合物(X))的制備于室溫下,用阮內(nèi)鎳(W-2,9g)使溶于四氫呋喃(100ml)和無水乙醇(400ml)中的8-氟-3-硝基-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(9.0g,37.5mmol)經(jīng)受常壓(atmospheric)氫化條件。48小時(shí)后,該反應(yīng)完成,此時(shí)濾出催化劑,用熱乙醇洗滌,并真空去除合并的溶劑,產(chǎn)生7.8g(得率99%)灰白色結(jié)晶。將一部分從乙酸乙酯中再結(jié)晶,產(chǎn)生標(biāo)題化合物白色固體(mp 187-188℃)。EIMS(70eV)m/z(相對強(qiáng)度)210(6,M+),194(30),193(100),192(20),178(12)。實(shí)施例9(R)-3-氨基-8-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(化合物R-(XI))的制備將L-(+)-酒石酸(7g,47mmol)溶于30%乙醇的乙醇與水的混合物(300ml)中,并加熱至沸騰。加入式(X)的外消旋胺(8g,38mmol)。將該溶液緩慢冷卻至室溫。將沉淀過濾,并用乙醇洗滌,產(chǎn)生4.7g(65%)淺褐色晶體(mp 175℃)。[α]23D+67°(c 0.01,H2O)。
通過將Na2CO3溶液加入酒石酸鹽的乙醇漿液中,制備游離堿。過濾該混合物,并真空去除溶劑。將殘余物溶于200ml沸騰的乙酸乙酯/乙醇(95∶5)中,并通過硅藻土過濾。將該溶液蒸發(fā)至產(chǎn)物開始結(jié)晶,在此時(shí)讓其緩慢達(dá)到室溫。濾出沉淀,用乙酸乙酯洗滌并風(fēng)干,產(chǎn)生1.4g游離堿白色晶體(mp 196℃分解)。[α]23D-43°(c 0.005,MeOH)。EIMS(70eV)m/z(相對強(qiáng)度)210(5,M+),194(31),193(100),192(13),178(17),148(11)。實(shí)施例10(S)-3-氨基-8-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(化合物S-(XI))的制備將通過取來自以上拆分的母液并游離該堿(4g,19mmol)而獲得的(S)對映體溶于甲醇(20ml)中,加入溶于20ml甲醇(20ml)中的D-(-)-酒石酸(3g,20mmol)溶液。過濾獲得結(jié)晶固體,并從40%乙醇的水溶液(100ml)中再結(jié)晶。獲得3g無色晶體(mp 173℃分解)。[α]23D-91°(c 0.005,H2O)。以用于(R)對映體的相同方式制備所述游離堿,產(chǎn)生1g白色晶體(mp 197℃分解)。[α]23D+44°(c 0.005,MeOH)。EIMS(70eV)m/z(相對強(qiáng)度)210(4,M+),194(32),193(100),192(12),178(16)。實(shí)施例11(R)-3-N,N-二環(huán)丁基氨基-8-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(化合物R-(I))的制備將(R)-3-氨基-8-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(0.5g,2.4mmol)溶于無水甲醇(10ml)中,并向攪拌的該溶液中加入HOAc(140mg,2.4mmol)、環(huán)丁酮(0.5g,7mmol)和NaCNBH3(0.3g,5mmol)。將該混合物于室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物加熱至60℃,并在6天內(nèi)分次加入額外量的環(huán)丁酮(0.8g,11mmol)、NaCNBH3(200mg,3.2mmol)和HOAc(100mg,1.7mmol)。真空蒸發(fā)該溶液,將殘余物與2MNH3溶液混合,然后用乙酸乙酯萃取2次。用Na2SO4干燥合并的乙酸乙酯部分,過濾并真空去除溶劑,產(chǎn)生粗制殘余物。通過二氧化硅層析(洗脫劑乙酸乙酯),產(chǎn)生0.5g(82%)標(biāo)題化合物白色晶體(mp138-139℃)。[α]22D-134°(c 0.006,CH2Cl2)。EIMS(70eV)m/z(相對強(qiáng)度)318(3,M+),193(55),177(11),176(21),149(18),148(31),98(54),70(100),69(40),68(11),55(40),54(34),44(17),42(19),41(59),39(29)。
權(quán)利要求
1.式(I)的外消旋化合物、其R-對映體(式R-(I))和其S-對映體(式S-(I))、
以及其藥用可接受鹽和/或溶劑化物的生產(chǎn)方法,該方法包括以下反應(yīng)步驟a)將化合物(II)酯化,產(chǎn)生化合物(III)
b)在一種堿存在下將化合物(III)炔丙基化,產(chǎn)生化合物(IV)
c)加熱化合物(IV),產(chǎn)生化合物(V)
d)在一種堿或酸催化劑存在下水解化合物(V),產(chǎn)生化合物(VI)
e)或者(i)使化合物(VI)與草酰氯或亞硫酰氯反應(yīng),然后與氨反應(yīng),或者(ii)在一種堿或酸催化劑存在下,使化合物(V)與氨反應(yīng),而產(chǎn)生化合物(VII)
f)使化合物(VII)與碘和一種亞硝酸鹽反應(yīng),產(chǎn)生化合物(VIII)
g)使化合物(VIII)與一種還原劑反應(yīng),產(chǎn)生化合物(IX)
h)將化合物(IX)還原,產(chǎn)生化合物(X)
i)當(dāng)需要化合物(I)的(R)或(S)對映體時(shí),使化合物(X)與手性酸的合適的純對映體反應(yīng),然后分部結(jié)晶,并用堿處理產(chǎn)生的鹽,產(chǎn)生化合物R-(XI)或S-(XI)
j)將化合物R-(XI)或S-(XI)烷基化,分別產(chǎn)生式R-(I)或S-(I)的化合物,或?qū)⒒衔?X)烷基化,產(chǎn)生式(I)的外消旋化合物,k)可選地以常規(guī)方式處理在步驟j)中獲得的化合物,產(chǎn)生所述化合物的鹽或溶劑化物。
2.按照權(quán)利要求1的方法,其中步驟a)通過用原甲酸三烷基酯進(jìn)行所述酯化。
3.按照權(quán)利要求2的方法,其中所述原甲酸三烷基酯為原甲酸三甲酯。
4.按照權(quán)利要求1的方法,其中步驟b)通過用炔丙基溴進(jìn)行所述炔丙基化。
5.按照權(quán)利要求1的方法,其中步驟c)在例如二乙基苯胺的芳族溶劑中進(jìn)行所述加熱。
6.按照權(quán)利要求1的方法,其中步驟d)中所用的催化劑為氫氧化鈉。
7.按照權(quán)利要求1的方法,其中步驟f)中所用的亞硝酸鹽為亞硝酸鈉。
8.按照權(quán)利要求1的方法,其中步驟g)中所用的還原劑為硼氫化鈉。
9.按照權(quán)利要求1的方法,其中L-(+)酒石酸為步驟i)中所用的手性酸,以產(chǎn)生化合物R-(XI)。
10.按照權(quán)利要求1的方法,其中步驟j)通過在還原劑存在下環(huán)丁酮的還原胺化作用,進(jìn)行所述烷基化。
11.按照權(quán)利要求10的方法,其中所述還原劑為氰基硼氫鈉。
12.通過按照權(quán)利要求1的方法制備的權(quán)利要求1的式R-(I)化合物。
13.按照權(quán)利要求1的方法制備的產(chǎn)物的中間體。
14.式(V)化合物
其中R為C1-C4烷基。
15.式(VII)化合物
16.式(X)化合物
全文摘要
式(Ⅰ)的外消旋化合物、其R-對映體(式R-(Ⅰ))和其S-對映體(式S-(Ⅰ))以及其藥用可接受的鹽和/或溶劑化物的生產(chǎn)方法、以及該方法中獲得和使用的新中間體。
文檔編號A61K31/352GK1259941SQ9880607
公開日2000年7月12日 申請日期1998年4月14日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月17日
發(fā)明者S·漢森, L·約翰松, D·D·佐恩 申請人:阿斯特拉公司
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