專利名稱：含有促紅細胞生成素和修飾的血紅蛋白的藥物組合制品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有促紅細胞生成素制品和一種或多種修飾的血紅蛋白制品的藥物組合制品。組合制品尤其可用于治療嚴重貧血。
本發(fā)明的目的是一種藥物組合制品，它包含(a)適于以3,000-7,000U的量單獨施用活性物質(zhì)的單獨給藥形式的促紅細胞生成素制品，以及(b)50-100ml一種或多種修飾的血紅蛋白，促紅細胞生成素制品和修飾的血紅蛋白以分開的給藥形式或單一的給藥形式存在。
大分子鐵蛋白(分子量至少440kD，取決于鐵含量)在診斷貧血時起重要作用。鐵儲存庫的完整水平可以通過測定鐵蛋白和運鐵蛋白的飽和來評估(M.Wick，W.Pingerra，P.Lehmanm“鐵代謝中的鐵和貧血診斷”，5-22、38-50、65-77、94-97頁，1994年第二擴增版，SpringerVienna出版，New York)，作為基礎(chǔ)鐵蛋白貯存在貯存器官肝、脾和骨髓中的鐵總量為約800-1200mg。更低的鐵蛋白濃度是測定鐵不足狀態(tài)以及它們與其它低血色素貧血病因如慢性炎癥和腫瘤的區(qū)別的限定特征。
已知用重組促紅細胞生成素(rhEPO)治療血滲析(haemodialysis)病人中輸血介導(dǎo)的貧血，通常必須與EPO治療平行地進行鐵替代治療(ironsubstitution)。該鐵替代治療通過鐵(III)鹽的靜脈內(nèi)注射提供，有兩種可靜脈注射的鐵制品可從目前藥物市場得到。它們是藥物“Ferrlecit”和“Ferrum Vites”。“Ferrlecit”是鐵(III)葡糖酸鹽復(fù)合物，而“FerrumVites”是氧化鐵(III)含糖復(fù)合物。
然而，很明顯，在伴有嚴重鐵不足和鐵利用失調(diào)(＜30mg/dl鐵蛋白)的嚴重貧血(manifest anaemias)病例中，用上述制品進行鐵替代治療有缺點，因為嚴重貧血的治療不得不輸注相對大量藥理學(xué)無害的鐵離子。前述鐵制品的使用有可能產(chǎn)生意想不到的循環(huán)反應(yīng)甚至虛脫，尤其在不得不相對快地大量注射時發(fā)生。
在WO 96/15805中，描述了血滲析的血紅蛋白治療。按照此方法，在10-45分鐘時間施用非常低劑量的無基質(zhì)血紅蛋白以實現(xiàn)血穩(wěn)定并避免降低敏感病人中的血壓。然而，所述的這一療法在嚴重鐵不足貧血癥的病例中不成功。
另外，WO 95/24213描述了使用天然或重組的血紅蛋白或它們的化學(xué)修飾衍生物治療貧血。而且，此文獻公開了一種前述血紅蛋白與一種或多種造血生長因子、尤其是與EPO的組合給藥。實施例4和5以及附圖
表明EPO和重組血紅蛋白的組合給藥導(dǎo)致了血細胞形成增加。
然而，此文獻沒有公開用于調(diào)節(jié)和治療患嚴重貧血病人的實際治療方案。而且，有一點不明確，即用EPO治療的病人的病例中，有可能在產(chǎn)生最佳EPO效應(yīng)的同時不能避免EPO抗性。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，50-100ml相對高輸注量的血紅蛋白(約100～200mgFe2+)與3,000-7,000U EPO一起使用對于治療嚴重貧血出乎意料地有效(縮寫“IU”也可用于代替縮寫“U”表示國際單位)。
因此，本發(fā)明的目的也是含有3,000-7,000U EPO和50-100ml一種或多種修飾的血紅蛋白的組合制品，EPO和修飾的血紅蛋白以分開的給藥形式或單一的給藥形式存在。
根據(jù)本發(fā)明，3,000-7,000U促紅細胞生成素制品和50-100ml一種或多種修飾的血紅蛋白以最佳劑量使用，最佳劑量取決于貧血的臨床情況。因此，按照本發(fā)明，在無鐵離子分布失調(diào)的嚴重貧血病例中，施用以修飾的血紅蛋白形式的80-100ml(約160-200mg Fe2+)、優(yōu)選地85-95ml高劑量Fe2+和3,000-5,000U之間的低劑量EPO。
當(dāng)在嚴重貧血病例中有鐵離子分布失調(diào)時，優(yōu)選地施用約5,000-7,000U、優(yōu)選地6,000-7,000U、特別地約7,000U的高EPO劑量和約80-100ml、優(yōu)選地約100ml以一種或多種修飾的血紅蛋白形式的高Fe2+劑量。
為治療嚴重貧血病例中的鐵利用失調(diào)，根據(jù)本發(fā)明所述的組合制品優(yōu)選地含有3,000-7,000U EPO和80-100ml修飾的血紅蛋白、更優(yōu)選地約5000U EPO和約100ml一種或多種修飾的血紅蛋白。為治療嚴重鐵不足貧血，組合制品同樣優(yōu)選地含有3,000-7,000U EPO和80-100ml修飾的血紅蛋白。
對于本

發(fā)明內(nèi)容
中的修飾的血紅蛋白，WO 95/24213第20頁第15行到第27頁第二行中描述的所有血紅蛋白原則上都是適當(dāng)?shù)摹＞唧w地，它們是交聯(lián)的血紅蛋白或交聯(lián)的血紅蛋白聚合物，例如二乙?；畻钏?雙阿司匹林)、交聯(lián)的血紅蛋白(DCL-Hb)或其它以修飾的血紅蛋白為基礎(chǔ)的血代用品。例如，以下制品可考慮作為修飾的血紅蛋白Hem Assist(Baxter；DCL人Hb)；Polyheme(Northfield，Upjohn，人Hb，交聯(lián)的和聚合的)；Hemopure(Biopure，Upjohn；牛Hb，聚合的)；Optro(Somatogen，Eli Lilly，重組人Hb)；HemOlink(Hemosol，F(xiàn)resenius；人Hb，交聯(lián)的和聚合的)；PEG修飾的牛Hb(由Enzon制備；聚乙二醇修飾的Hb)；聚氧乙烯修飾的人Hb(制造商Apex和Ajinimoto)。根據(jù)本發(fā)明，血紅蛋白也可以含有已知藥學(xué)上相容的佐劑的血紅蛋白制品形式使用。這樣的制品例如描述于WO 95/24213中。
對于本

發(fā)明內(nèi)容
中適當(dāng)?shù)拇偌t細胞生成素制品，可以考慮就生理學(xué)效應(yīng)與人EPO相同的那些活性物質(zhì)。適當(dāng)?shù)腅PO制品是例如重組人EPO(rhEPO，見歐洲專利EP 0,205,564或EP 0,411,678)或這些蛋白相應(yīng)修飾物。修飾物在考慮之中，例如具有大于或小于34,000Da(尿EPO的分子量)分子量的這樣的蛋白以及帶有不同糖基化的酶或蛋白的同種型。具體地，通過PEG(聚乙二醇)化學(xué)修飾的蛋白也可以使用。而且，基本上也可以考慮通過缺失、置換或添加從有166個氨基酸長的天然EPO衍生而來的蛋白。這些蛋白具有基本上與rhEPO相同的生理學(xué)特征。具體地，這些蛋白具有使骨髓細胞增加網(wǎng)織紅細胞和紅細胞產(chǎn)生和/或增加血紅蛋白合成或鐵吸收的生理特性。也可以使用稱為EPO模擬物并與相同生物受體結(jié)合的小分子物質(zhì)代替這些蛋白。這些模擬物也可以優(yōu)選地口服給藥。這樣的蛋白或模擬物的給藥量通過比較EPO和這些活性物質(zhì)之間的生物活性來決定。
根據(jù)本發(fā)明，EPO和血紅蛋白-Fe2+在組合中的濃度允許最佳的貧血治療、尤其嚴重貧血的治療。使用組合制品的治療優(yōu)選地每周進行一次，并且不應(yīng)超過每周300ml血紅蛋白的量(例如3×100ml輸注)。
在本

發(fā)明內(nèi)容
中，應(yīng)當(dāng)理解術(shù)語“組合制品”不僅指那些EPO制品和血紅蛋白同時存在于制備的市場單位包裝中的藥包(所謂的混合包)，而且指以相應(yīng)的單獨制品形式含有適當(dāng)量EPO制品或適當(dāng)量血紅蛋白的藥包，單獨制品中所存在的含量使得它們在本發(fā)明中可以作為與相應(yīng)其它制品的組合劑量給藥。在這樣的情況下，來自藥物制造商或藥物出售商的制品通常與藥物包裝插頁一起包裝，插頁為許多法律所要求并且其中含有關(guān)于單獨制品的組合劑量的指導(dǎo)或信息。
組合制品可以優(yōu)選地以單一給藥形式存在，其中相應(yīng)含量的EPO制品和血紅蛋白同時存在于一個容器中。
這可以是注射液或輸注液或其凍干物，它們例如裝入安瓿瓶中。此給藥形式有優(yōu)點，即在給藥形式的生產(chǎn)和貯存過程中，EPO由修飾的血紅蛋白穩(wěn)定。以凍干物為例，在其溶解后，EPO由修飾的血紅蛋白活化。以凍干物形式的兩種活性物質(zhì)的固定組合物有進一步的優(yōu)點，即它可以簡單且安全地操作。凍干物通過加入藥學(xué)上常用的注射介質(zhì)而溶于安瓿瓶中并且將其靜脈內(nèi)注射。
也可以同時或順序施用以分開藥物制劑形式的EPO制品和修飾的血紅蛋白(自由組合)。經(jīng)制備可以在單位包裝中得到的這種自由組合具有靈活性更大的優(yōu)點。因此，這些給藥形式也使得修飾的血紅蛋白可以在EPO給藥前1-3天施用。
經(jīng)制備可以在單一單位包裝(藥包)中得到的這種自由組合也有優(yōu)點，即受到治療的每個病人的藥方可以是特定單獨量的EPO制品和血紅蛋白。而且，這些組合制品在進行治療時提供安全性更佳的優(yōu)點，因為在每個病例中，單獨制品的最佳組合量是固定的。根據(jù)本發(fā)明所述的組合制品保證了由進行治療的人進行的安全簡單操作或在病人進行的自我治療領(lǐng)域中的安全簡單操作。
當(dāng)EPO制品得到制備作為凍干物使用時，藥包(混合包)含有在玻璃安瓿瓶和針筒中的相應(yīng)量的EPO制品。血紅蛋白可以以固體形式(凍干物)或液體形式存在于分開的容器中。而且，組合物優(yōu)選含有重新配制溶液以單獨溶解EPO凍干物或與血紅蛋白一起溶解。如果，血紅蛋白作為備好即用溶液存在，在不得不實施EPO和血紅蛋白的混合給藥時，可以將此溶液與EPO溶液混合在一起。通常，血紅蛋白也可以制成濃縮液使用以便加入常規(guī)輸注液，由此可以實現(xiàn)長達幾小時的長時間給藥。
在本

發(fā)明內(nèi)容
中，組合制品也是這樣的一些單位包裝，在每種情況下這些單位包裝使得促紅細胞生成素制品和血紅蛋白的單獨給藥形式作為獨立的藥物使用，所提供的單獨制品使得它們含有對于根據(jù)本發(fā)明所述EPO制品和血紅蛋白的組合必需的每個活性物質(zhì)的量。通常，藥物包含前述的包裝插頁，上有以所需劑量用EPO或用血紅蛋白組合給藥的相應(yīng)說明。相應(yīng)說明可以作為藥包(第二包裝)或第一包裝[安瓿瓶、發(fā)泡藥衣(blister strips)等]上的包裝印刷存在。因此，以含有3,000-7,000UEPO的含EPO藥物為例，例如在其上標明此制品應(yīng)尤其與含有50-100ml一種或多種修飾的血紅蛋白的血紅蛋白制品一起給藥。以血紅蛋白制品為例，有相反說明即與3,000-7,000U促紅細胞生成素制品組合給藥。
提供EPO制品的另一可能性包括制備成相應(yīng)的多劑量制品使用，多劑量制品與單獨劑量相比含有更高含量的EPO制品。這些制品尤其適合用于每天治療大量病人的診所。這些多劑量制品含有高達500,000U、特別地高達100,000或50,000U劑量的EPO制品。多劑量制品有優(yōu)點，即它允許熟練醫(yī)療人員取出任何劑量的EPO制品，例如通過制好的注射液體積取出相應(yīng)的量。這在治療有不同活性物質(zhì)需要的病人或治療需要低劑量EPO制品的兒童時尤其有利。例如，如果條件許可，可以在一天的開始進行含有100,000U EPO的注射液的新鮮制備，在這一天對于所有需要治療的病人，不需要為每個單獨的病人制備分開的注射液。這可以使熟練醫(yī)療人員顯著地節(jié)約時間或減輕工作量。優(yōu)選地，單獨EPO劑量以3,000U、5,000U和7,000U的范圍取出。
多劑量制品也可以以裝入針筒的溶液形式存在。這些針筒適合用于所謂的筆式注射器，允許病人自己注射和單獨劑量的取出。例如，這些針筒以10,000或20,000U的量含有EPO制品，由此劑量間隔可以通過取出量的適當(dāng)調(diào)整來實現(xiàn)。
本發(fā)明的藥物給藥形式的生產(chǎn)按照蓋侖制劑技術(shù)中已知的常規(guī)方法用藥物常用佐劑進行。
根據(jù)本發(fā)明所述的藥物組合制品和含有根據(jù)本發(fā)明所述的組合制品的藥物單位包的生產(chǎn)方法同樣是本發(fā)明的目的。
在進行治療時，必須控制診斷參數(shù)即鐵蛋白和運鐵蛋白飽和。400μg/L±50％的鐵蛋白值在正常范圍內(nèi)。運鐵蛋白應(yīng)為20-40％。
本發(fā)明在后面將基于作用實施例得到更詳細地說明。實施例1患嚴重鐵不足的病人(鐵蛋白＜12ng/ml，運鐵蛋白＜15％，而血紅蛋白＜12g/dl)通過每周一次輸注5000U rhEPO和每周三次輸注100ml修飾的血紅蛋白制品、優(yōu)選地DCL-Hb來給藥。重復(fù)此治療另外五周直至鐵蛋白、運鐵蛋白和血紅蛋白的值在正常范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合制品，包含(a)適于以3,000-7,000U的量單獨施用活性物質(zhì)的單獨給藥形式的促紅細胞生成素制品，以及(b)50-100ml一種或多種修飾的血紅蛋白。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合制品，其特征在于包含3,000-7,000U促紅細胞生成素制品和80-100ml修飾的血紅蛋白。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合制品，其特征在于包含5,000-7,000U促紅細胞生成素和80-100ml修飾的血紅蛋白。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中的任意一項所述的組合制品，其特征在于包含6,000-7,000U促紅細胞生成素和約100ml修飾的血紅蛋白。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合制品，其特征在于包含3,000-5,000U促紅細胞生成素和80-100ml、優(yōu)選85-95ml修飾的血紅蛋白。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合制品，用于治療嚴重貧血。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任意一項所述的組合制品，用于治療帶有鐵利用失調(diào)的嚴重貧血。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合制品，用于治療不帶有鐵利用失調(diào)的嚴重貧血。
9.制備根據(jù)權(quán)利要求1-8所述的組合制品的方法，其特征在于將3,000-7,000促紅細胞生成素制品以單獨給藥形式制備并將50-100ml修飾的血紅蛋白與藥學(xué)常用載體或佐劑一起或分開配制，并且使各個制品能以組合制品的形式得到。
10.含有3,000-7,000U EPO和50-100ml一種或多種修飾的血紅蛋白的促紅細胞生成素制品的用途，用于制備治療嚴重貧血的藥物組合制品。
11.含有5,000-7,000U EPO和80-100ml一種或多種修飾的血紅蛋白的促紅細胞生成素制品的用途，用于制備治療帶有鐵利用失調(diào)的嚴重貧血的藥物組合制品。
12.含有3,000-5,000U EPO和80-100ml一種或多種修飾的血紅蛋白制品的促紅細胞生成素制品的用途，用于制備治療不帶有鐵利用失調(diào)的嚴重貧血的藥物組合制品。
13.一種藥物單位包，在一個容器中或在分開的容器中作為分開給藥形式包含以單獨給藥形式的3,000-7,000U促紅細胞生成素制品和作為單一給藥形式的50-100ml一種或多種修飾的血紅蛋白。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的單位包，其特征在于在每種情況下，促紅細胞生成素制品和修飾的血紅蛋白為注射或輸注的目的以溶液形式存在于分開的給藥形式中。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有促紅細胞生成素和一種或多種修飾的血紅蛋白的藥物組合制品。本發(fā)明的組合制品尤其可用于治療嚴重貧血。本發(fā)明的藥物組合制品包含(a)適于以3,000—7,000U的量單獨施用活性試劑的單獨給藥形式的促紅細胞生成素制品,以及(b)50—100ml的一種或幾種修飾的血紅蛋白。促紅細胞生成素制品和修飾的血紅蛋白可以以分開或單一的給藥形式提供。
文檔編號A61K38/22GK1261282SQ98806432
公開日2000年7月26日 申請日期1998年6月3日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月21日
發(fā)明者P·萊曼, M－H·湯, J·非爾斯坦 申請人:羅切診斷學(xué)有限公司