專利名稱：奧美拉唑鈉鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及商品名為奧美拉唑的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的新形式。更具體地，涉及奧美拉唑的鈉鹽形式，即輪廓分明的奧美拉唑鈉一水合物鹽，以后稱為B型奧美拉唑鈉，和其在治療胃腸疾病方面的用途，含有它們的藥物組合物，和其制備。
背景技術(shù)：
和現(xiàn)有技術(shù)具有商品名奧美拉唑的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑化合物，以及其藥用鹽在EP5129中描述。奧美拉唑的特定堿鹽，如鈉鹽，在EP124495中公開。根據(jù)EP124495的實(shí)施例1和2生產(chǎn)的奧美拉唑鈉鹽是晶型和無定形的混合物。在該混合物中存在的晶型之一，以后稱為A型奧美拉唑鈉，是與1或2分子水的水合物，其中一個(gè)水分子在晶體結(jié)構(gòu)中是強(qiáng)結(jié)合，而另一個(gè)很容易通過干燥除去。所產(chǎn)生的含有一個(gè)強(qiáng)結(jié)合水分子的干燥物質(zhì)是吸濕性很強(qiáng)的，在普通條件下迅速吸水。
奧美拉唑是質(zhì)子泵抑制劑，即對(duì)于抑制胃酸分泌有效，并可用作抗?jié)儎?。在更一般的意義上，奧美拉唑可用于治療哺乳動(dòng)物，尤其是人與胃酸有關(guān)的疾病。
附圖簡(jiǎn)要說明附

圖1是B型奧美拉唑鈉的X-射線粉末衍射圖。
附圖2是A型奧美拉唑鈉的X-射線粉末衍射圖。
附圖3是根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)制備的奧美拉唑鈉的X-射線粉末衍射圖。
發(fā)明描述已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)，奧美拉唑的鈉鹽存在幾種不同的晶型。本發(fā)明的目標(biāo)之一是提供輪廓分明，在室溫下熱力學(xué)穩(wěn)定，且工業(yè)上有用的奧美拉唑鈉形式，即B型奧美拉唑鈉。本發(fā)明的另一目標(biāo)是提供制備基本上不含其它臭美拉唑的鈉鹽形式的B型奧美拉唑鈉的方法。X-射線粉末衍射(XRPD)被用于區(qū)分B型奧美拉唑鈉和其它奧美拉唑的鈉鹽形式。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，奧美拉唑的鈉鹽可以至少兩種不同晶型結(jié)晶，B型奧美拉唑鈉是其中之一。另一種形式是帶有一至二摩爾水的A型奧美拉唑鈉。A型奧美拉唑鈉是在EP124495的實(shí)施例1和2所得的晶型和無定形混合物中存在的晶型之一。但是，當(dāng)如EP124495的實(shí)施例1和2所述制備奧美拉唑鈉鹽時(shí)所得的混合物中不存在B型奧美拉唑鈉。
B型奧美拉唑鈉是顯示出有利性質(zhì)，如輪廓分明，穩(wěn)定的晶型，并且是真正的一水合物晶型。B型奧美拉唑鈉在熱力學(xué)上比A型奧美拉唑鈉更穩(wěn)定。B型奧美拉唑鈉基本上是非吸濕的，因此可以在工業(yè)加工，如制藥工藝中以固定量裝料，相反地，A型奧美拉唑鈉必需以從奧美拉唑最新分析結(jié)果或間接地從其水含量的最新分析計(jì)算的量裝料。其它優(yōu)點(diǎn)包括更易制備和各批之間更高的再現(xiàn)性。這在生產(chǎn)規(guī)模上是特別重要的，并導(dǎo)致更高的生產(chǎn)能力。
熱力學(xué)不穩(wěn)定的A型奧美拉唑鈉可以在某些儲(chǔ)存條件下完全或部分轉(zhuǎn)化為B型奧美拉唑鈉。因此，B型奧美拉唑鈉的特征是在熱力學(xué)上比A型奧美拉唑鈉和根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)制備的任何其它形式的奧美拉唑鈉更穩(wěn)定。B型奧美拉唑鈉的進(jìn)一步特征是基本上不吸濕。
術(shù)語“任何其它形式”意指非水合物，水合物，溶劑化物和無定形物質(zhì)，包括在現(xiàn)有技術(shù)中披露的多晶型物。奧美拉唑鈉鹽的任何其它形式的例子包括，但不限于，非水合物，一水合物，二水合物，倍半水合物，三水合物，醇化物和多晶型物或其無定形形式。
B型奧美拉唑鈉的特征在于，在X-射線粉末衍射圖中峰的位置和強(qiáng)度，以及從峰的位置計(jì)算出來的單晶胞參數(shù)。A型奧美拉唑鈉的相應(yīng)數(shù)據(jù)是完全不同的，因此，B型很容易與A型區(qū)分。
本發(fā)明的B型奧美拉唑鈉以提供的X-射線粉末衍射圖表征，基本上顯示如下d-值；
B型奧美拉唑鈉的特征在于具有如下參數(shù)的單斜晶胞，a＝15.09，b＝12.83，c＝9.82，β＝94.4°。
根據(jù)本發(fā)明，進(jìn)一步提供B型奧美拉唑鈉的制備方法和A型奧美拉唑鈉的制備方法。
B型奧美拉唑鈉也可以由FT-IR表征。
B型奧美拉唑鈉通過用堿Na+B-(其中Na指鈉，而B指氫氧化物或醇鹽)水溶液在合適的溶劑，如非強(qiáng)制性含有一些水的異丙醇中，在室溫下處理奧美拉唑而制備。一旦混合完成，馬上將整個(gè)混合物在室溫下攪動(dòng)，例如攪拌另一段時(shí)間，例如約0-2小時(shí)。粗混合物可以在此階段非強(qiáng)制性地過濾?？梢酝Y(jié)晶溶液中加入B型奧美拉唑鈉的晶種以誘導(dǎo)結(jié)晶。將漿狀物再攪拌約10-24小時(shí)以保證盡可能完全結(jié)晶。也可以冷卻混合物以完成結(jié)晶，并改善產(chǎn)率。然后例如通過過濾或離心分離，接著用合適的溶劑，優(yōu)選與上面所用相同的溶劑洗滌，然后干燥至衡重。
B型奧美拉唑鈉也可以通過將任何形式的奧美拉唑鈉鹽或其混合物在諸如非強(qiáng)制性含有一些水的乙醇或異丙醇的合適溶劑中重結(jié)晶而制備。
根據(jù)本發(fā)明得到的B型奧美拉唑基本上不含其它形式的奧美拉唑鈉鹽，如A型奧美拉唑。
根據(jù)本發(fā)明制備的本發(fā)明化合物，即B型奧美拉唑鈉通過一種已知的技術(shù)X-射線粉末衍射進(jìn)行分析，表征并與A型奧美拉唑鈉區(qū)分。另一分析，表征并使B型奧美拉唑鈉與A型奧美拉唑鈉區(qū)分的合適技術(shù)是常規(guī)FT-IR。
在B型奧美拉唑鈉和A型奧美拉唑鈉中的水量通過一種已知技術(shù)熱解重量分析法測(cè)定。水含量也可以通過Karl Fischer法測(cè)定。
B型奧美拉唑鈉作為胃酸分泌抑制劑是有效的，并可作為抗?jié)儎?。在更一般的意義上，它可用于治療哺乳動(dòng)物，尤其是人與胃酸有關(guān)的疾病，包括，例如回流食管炎，胃炎，十二指腸炎，胃潰瘍和十二指腸潰瘍。而且，它可以用于治療其中需要胃酸抑制作用的其它疾病，例如NSAID治療的患者，非潰瘍性消化不良患者，有胃-食管回流疾病的患者，和胃泌素瘤患者。本發(fā)明化合物也可以在手術(shù)前和手術(shù)后用于加強(qiáng)護(hù)理的情況，急性上胃腸出血患者，預(yù)防胃酸吸入并治療應(yīng)急性潰瘍。而且，本發(fā)明化合物可用于治療內(nèi)皮癬，以及治療螺桿菌感染和與此有關(guān)的疾病。本發(fā)明化合物也可用于治療哺乳動(dòng)物，包括人的炎癥。
任何合適的給藥途徑都可以用于給患者提供有效量的本發(fā)明B型奧美拉唑鈉。例如，可以應(yīng)用口服或腸胃外制劑等。劑型包括膠囊，片劑，分散體，溶液，懸浮液等等。因?yàn)槠湓谒芯哂泻芨叩娜芙舛龋珺型奧美拉唑鈉特別適合于腸胃外制劑，如用于靜脈內(nèi)給藥的制劑。
根據(jù)本發(fā)明，進(jìn)一步提供含有B型奧美拉唑鈉作為有效成分，與藥用載體，稀釋劑或賦形劑以及非強(qiáng)制性地有其它治療成分結(jié)合的藥物組合物。含有其它治療成分的組合物在治療螺桿菌感染時(shí)特別重要。本發(fā)明也提供B型奧美拉唑鈉在生產(chǎn)用于治療與胃酸有關(guān)病癥的醫(yī)藥中的用途，和治療與胃酸有關(guān)病癥的方法，該方法包括對(duì)患有所述病癥的主體施用治療有效量的B型奧美拉唑鈉。
本發(fā)明的組合物包括適合于口服或腸胃外給藥的組合物。該組合物可以方便地以單位劑量形式存在，并通過制藥行業(yè)已知的方法制備。
包括分開劑量形式的B型奧美拉唑鈉和其它活性成分的聯(lián)合治療也可以使用。這類活性成分的例子包括抗菌化合物，非甾類消炎劑，抗酸劑，藻酸鹽和前激活劑。
在本發(fā)明的實(shí)踐中，最合適的給藥途徑和B型奧美拉唑鈉的治療劑量在任何給定的情況下都將依賴于被治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性。劑量，和劑量頻率也可根據(jù)各個(gè)患者的年齡，體重，和反應(yīng)而變化。對(duì)于具有Zollinger-Ellison綜合征的患者有特殊需要，如比平均值高的劑量。兒童和肝病患者以及長(zhǎng)期治療的患者一般在劑量上要少一些，有時(shí)比平均值低。因此，在某些情況下，需要使用在下面所述范圍之外的劑量。這些更高和更低的劑量屬于本發(fā)明的范圍。
一般說來，腸胃外給藥的合適劑量為10mg至300mg，優(yōu)選地為20mg至80mg。
合適的口服劑型可以覆蓋5mg至300mg總?cè)談┝康膭┝糠秶?，以單劑量或等分劑量給藥。優(yōu)選的劑量范圍為10mg至80mg。
本發(fā)明化合物可以作為活性成分與藥用載體根據(jù)常規(guī)技術(shù)組合成混合物，如WO96/01623和EP 247983中所述的口服制劑，該文獻(xiàn)的內(nèi)容全文引作本文參考。
下列實(shí)施例將進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明化合物即B型奧美拉唑鈉的制備，但不限制如上定義或如下要求保護(hù)的本發(fā)明范圍。
實(shí)施例實(shí)施例1從奧美拉唑制備B型奧美拉唑鈉將溶于26.7克水中的120克奧美拉唑，480ml異丙醇和13.2克氫氧化鈉加入3-頸玻璃容器中。將漿狀物在室溫下再攪拌40分鐘。將所得的溶液濾過澄清的濾紙，該濾紙用20ml異丙醇洗滌。異丙醇洗滌液與前面含有產(chǎn)物的異丙醇溶液合并。該溶液用6克B型奧美拉唑鈉在25ml異丙醇中作晶種。漿狀物再攪拌25小時(shí)，將產(chǎn)物過濾并在40℃干燥。
產(chǎn)率84.5％。
實(shí)施例2從A型奧美拉唑鈉制備B型奧美拉唑鈉將30g根據(jù)下面實(shí)施例3制備的A型奧美拉唑鈉，和25ml乙醇加入3-頸玻璃容器中。漿狀物用B型奧美拉唑鈉作晶種，然后在室溫下再攪拌24小時(shí)。然后將產(chǎn)物過濾并在50℃干燥。
實(shí)施例3從奧美拉唑制備A型奧美拉唑鈉在分開的容器中將14.8kg氫氧化鈉溶于42L水中。
將120kg奧美拉唑加入在4000L玻璃線性反應(yīng)器中的927L異丙醇中。將氫氧化鈉水溶液加入漿狀物中。奧美拉唑被溶解，將清亮的溶液在閉壓下過濾到1200L玻璃線性反應(yīng)器中。將溶液加熱，并在50℃加入228L甲醇啟動(dòng)結(jié)晶。該批產(chǎn)物用在異丙醇中的1.2kg甲醇濕潤(rùn)的奧美拉唑鈉漿狀物作晶種。溶液被從51℃冷卻至-8℃。所形成的漿狀物在中度攪拌下在-8至-9℃保持4小時(shí)。離心過的物質(zhì)用分別為76L和20L冷異丙醇和甲醇混合物沖洗，然后在旋轉(zhuǎn)干燥器中于約35mbar，65℃的夾套溫度下干燥。干燥的物質(zhì)在一磨中破塊。
產(chǎn)量126.0kg甲醇潤(rùn)濕的奧美拉唑鈉。
將甲醇潤(rùn)濕的奧美拉唑鈉樣品(32.3kg)裝入旋轉(zhuǎn)干燥器中。在39-87mbar和50℃的夾套溫度進(jìn)行蒸汽平衡加工以除去甲醇。平衡加工進(jìn)行3天。平衡過的物質(zhì)在一磨中破塊。
產(chǎn)量25.7kg實(shí)施例4用X-射線粉末衍射(XRPD)表征B型奧美拉唑鈉和A型奧美拉唑鈉根據(jù)可以在例如Bunn，C.W.(1948)，ChemicalCrystallography，Clarendon Press，London；或Klug，H.P.&Alexander，L.E.(1974)，X-Ray Diffraction Procedures，JohnWiley and Sons，New York中找到的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行X-射線衍粉末射分析。A和B型的單晶胞參數(shù)已經(jīng)用Werner，P.-E.，Eriksson，L.AndWestdahl，M.，J.Appl.Crystallogr.18(1985)367-370的“TREOR”程序從X-射線粉末衍射圖計(jì)算出來。在衍射圖中A型和B型所有峰的位置都可以用相應(yīng)的單晶胞參數(shù)計(jì)算的事實(shí)證明，單晶胞是正確的，衍射圖是純形式的象征。根據(jù)本申請(qǐng)實(shí)施例1制備的B型奧美拉唑鈉的衍射圖示于附圖1，而根據(jù)實(shí)施例3制備的A型奧美拉唑鈉的衍射圖示于附圖2。
等同于從Bragg公式計(jì)算出來的d-值和強(qiáng)度的峰已經(jīng)從A型，B型的衍射圖和從根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)的物質(zhì)獲得的衍射圖提取出來，并在表1中給出。在此表中，也給出了A型和B型的單晶胞參數(shù)。相對(duì)強(qiáng)度是不太可信的，下列定義用于代替數(shù)值％相對(duì)強(qiáng)度定義25-100 vs(非常強(qiáng))10-25s(強(qiáng))3-10 m(中等)1-3 w(弱)＜1 vw(很弱)一些在衍射圖中發(fā)現(xiàn)的額外的很弱峰已經(jīng)從表1中省略。
參考實(shí)施例A以EP 124495實(shí)施例2所述的方法制備根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的奧美拉唑鈉在劇烈的機(jī)械攪拌下將奧美拉唑(1300g；3.77mol)加入四氫呋喃(13L)和50％氫氧化鈉水溶液(296g，3.7mol)的混合物中，繼續(xù)攪拌45分鐘。加入三氯乙烯(5.7L)并在室溫下繼續(xù)攪拌過夜。將混合物冷卻至+5℃，然后攪拌3小時(shí)。濾出沉淀，濾餅用三氯乙烯(5L)洗滌，并在50℃減壓干燥給出奧美拉唑鈉鹽(1314g，95％)，m.p.208-210℃。
產(chǎn)物用X-射線粉末衍射分析，給出在附圖3中描繪的衍射圖并在上面表1中給出。一些在衍射圖中發(fā)現(xiàn)的額外的很弱峰已經(jīng)從表1中省略。
表1.A型，B型和根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的奧美拉唑鈉的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)。只包括低于2θ＝40°的峰。
所有對(duì)A型和B型注明的峰都可以用下面給出的單晶胞指示。
單晶胞A型Aa＝15.757(3) 單晶胞B型Ba＝15.086(6)b＝8.126(1) b＝12.835(4)c＝15.671(6) c＝9.815(3)β＝94.21(2)° β＝94.41(3)°
表1續(xù)
權(quán)利要求
1.B型奧美拉唑鈉，其特征在于是熱力學(xué)穩(wěn)定的。
2.B型奧美拉唑鈉，其特征在于是基本上不吸濕的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的B型奧美拉唑鈉，其特征在于提供基本上具有下列d-值和強(qiáng)度的X-射線粉末衍射特征
<claim>4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)的B型奧美拉唑鈉，其特征在于具有參數(shù)如下的單斜單晶胞a＝15.09，b＝12.83，c＝9.82，β＝94.4°
5.制備權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)的B型奧美拉唑鈉的方法，包括如下步驟a)通過堿水溶液加入在包括醇和水的溶劑混合物中的奧美拉唑中制備奧美拉唑鈉鹽，b)使溶液結(jié)晶，非強(qiáng)制性地用B型奧美拉唑鈉誘導(dǎo)結(jié)晶；和c)分離所得的B型臭美拉唑鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中在步驟a)中所用的堿水溶液是氫氧化鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求5-6的方法，其中在步驟a)中所用的醇是異丙醇。
8.制備權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)定義的B型奧美拉唑鈉的方法，包括如下步驟a)在包括醇和水的溶劑混合物中溶解任何形式的奧美拉唑鈉或其任何形式的混合物；b)使溶液結(jié)晶，非強(qiáng)制性地用B型奧美拉唑鈉誘導(dǎo)結(jié)晶；和c)分離所得的B型奧美拉唑鈉。
9.包括如權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)定義的B型奧美拉唑鈉與藥用賦形劑混合的藥物制劑。
10.適合于靜脈注射給藥的藥物制劑，包括如權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)定義的B型奧美拉唑鈉與藥用賦形劑混合。
11.如權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)定義的B型奧美拉唑鈉作為活性成分在生產(chǎn)用于治療胃腸疾病的醫(yī)藥方面的用途。
12.如權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)定義的B型奧美拉唑鈉在生產(chǎn)用于靜脈注射給藥的藥物制劑方面的用途。
13.治療胃腸疾病的方法，包括對(duì)患有胃腸疾病的患者施用治療有效量的如權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)定義的B型奧美拉唑鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及商品名為奧美拉唑鈉鹽的5－甲氧基－2－[[(4－甲氧基－3,5－二甲基－2－吡啶基)甲基]亞磺酰基]－1H－苯并咪唑的新形式。本發(fā)明也涉及熱力學(xué)穩(wěn)定的B型奧美拉唑鈉的制備方法,和含有它們的藥物組合物,和其在治療胃腸疾病方面的用途。
文檔編號(hào)A61K31/00GK1261362SQ9880661
公開日2000年7月26日 申請(qǐng)日期1998年6月11日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月27日
發(fā)明者A·古塔夫松, K·卡澤爾鮑目, I·伊門 申請(qǐng)人:阿斯特拉公司