專利名稱：具有改進(jìn)溶解性的伊曲康唑、其制備方法和含有伊曲康唑的口服藥物組合物的制作方法
相關(guān)申請的交叉參考本申請基于1997年6月16日在韓國工業(yè)產(chǎn)權(quán)局提出的第97-24938號申請，其內(nèi)容引入此引作參考。
發(fā)明的
背景技術(shù)：
(a)發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及伊曲康唑(itraconazole)，更具體地，涉及具有改進(jìn)溶解性的伊曲康唑，其制備方法和含有它的藥物組合物。
(b)相關(guān)技術(shù)的描述由于吡咯型抗真菌劑如伊曲康唑的水溶性差，當(dāng)將藥物給患者口服時，含有吡咯型抗真菌劑的藥物的生物利用度就較低。已經(jīng)作了許多研究試圖增加吡咯型抗真菌劑的溶解性和生物利用度。WO85/02767和美國專利4,764,604公開了通過與環(huán)糊精或其衍生物配合以增加化合物的水溶性和生物利用度。WO94/05263又報道了用水溶性聚合物和伊曲康唑配制成珠型藥物的方法。
作為吡咯型抗真菌劑，伊曲康唑被廣泛地使用著。伊曲康唑的分子式為C35H38Cl2N8O4且分子量為705.64。伊曲康唑為淺黃色粉末并且不溶于水(溶解度小于1μg/ml)，微溶于乙醇(300μg/ml)和易溶于二氯甲烷(239mg/ml)。伊曲康唑為弱堿性化合物(pKa＝3.7)而且只在低pH值下，如在胃液中才可被離子化。伊曲康唑在正辛醇和pH為8.1的緩沖水溶液中的log分配系數(shù)為5.66，說明其具有很高的親脂性。該特性會影響其血漿蛋白結(jié)合和組織分布。而且，已知伊曲康唑是公開于美國專利4,267,179中的被開發(fā)作口服、非腸道給藥和/或局部給藥的廣譜抗真菌化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個目的是提供具有通過減小顆粒的尺寸和使其結(jié)晶性從晶體到無定形的改變而改進(jìn)溶解性的伊曲康唑。
本發(fā)明的另一目的是提供通過溶解-誘導(dǎo)干燥法(dissolution-induceddrying)制備伊曲康唑的方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供口服伊曲康唑的藥物組合物。
上述目的和其它目的可以通過具有改進(jìn)溶解性的伊曲康唑來實現(xiàn)，其中伊曲康唑的顆粒直徑為約0.5至約10μm并且為無定形形式。
本發(fā)明進(jìn)一步包括制備具有改進(jìn)溶解性的伊曲康唑的方法。該方法包括將伊曲康唑溶解在有機(jī)溶劑中和溶解-誘導(dǎo)干燥混合物的步驟。
本發(fā)明進(jìn)一步包括含有具有改進(jìn)溶解性的伊曲康唑為活性成分的藥物組合物。
附圖的簡要說明通過參考下面的詳細(xì)描述并結(jié)合附圖，可以顯而易見地并且更易于理解本發(fā)明更完整的價值和所具有的有益效果。其中

圖1是進(jìn)行或未進(jìn)行溶解-誘導(dǎo)干燥的伊曲康唑?qū)r間的溶解曲線；和圖2是進(jìn)行或未進(jìn)行溶解-誘導(dǎo)干燥的伊曲康唑的X-射線衍射圖本發(fā)明的詳細(xì)說明如果要將固體藥物通過上皮細(xì)胞吸收入循環(huán)系統(tǒng)，則固體藥物必須溶解于水中。由于不溶于水的藥物只能緩慢地從固體制劑中溶解出來，因此藥物的溶解步驟就是藥物吸收中的限速步驟。由此，藥物的效價和作用時間、效價持續(xù)時間均取決于藥物的溶解速度。
血藥濃度取決于其吸收率和清除率。因此，隨著藥物溶解速度的降低，藥物的吸收率也降低。結(jié)果，雖然藥物在人體中吸收的總量是恒定的，但要達(dá)到其在血液中的有效濃度的時間就延長了并且其在血液中的最大濃度也降低了。這樣，不溶于水的藥物的生物利用度和溶解性就降低了。
為了克服上述缺陷并提高生物利用度和溶解性，就需要提高不溶于水藥物的溶解速度。為此，可以縮小藥物顆粒的尺寸，或使用藥物的多晶型，配合物形式，無定形形式，固體溶液，共熔混合物，共軛化合物，溶劑化物和常用的藥物添加劑。
本發(fā)明提供具有減小了顆粒尺寸和結(jié)晶性從晶體變?yōu)闊o定形的改進(jìn)的伊曲康唑。改進(jìn)的伊曲康唑顯示有良好的水溶性，因此提高了生物利用度。
下面更詳細(xì)地說明改進(jìn)的伊曲康唑的制備方法。
將伊曲康唑溶解在有機(jī)溶劑中并進(jìn)行溶解-誘導(dǎo)干燥得到伊曲康唑粉末。伊曲康唑在有機(jī)溶劑中的量為2至6％重量且優(yōu)選4％重量。優(yōu)選的有機(jī)溶劑是對伊曲康唑為優(yōu)良溶劑的二氯甲烷。溶解-誘導(dǎo)干燥步驟用噴霧干燥器、離心制粒機(jī)或流化床制粒機(jī)進(jìn)行。在溶解-誘導(dǎo)干燥步驟中，可以使用載體，例如乳糖或其它藥用賦形劑。藥用賦形劑可以包括粘合劑、崩解劑、可以增加粘性的試劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、防腐劑、電解質(zhì)、復(fù)合物和配合物或其它活性材料。
在制備過程中，重要的是控制溶解-誘導(dǎo)干燥的速度。如果溶解-誘導(dǎo)干燥的速度太慢，溶劑就會蒸發(fā)得太快以至損失大量的藥物。相反，如果溶解-誘導(dǎo)干燥速度太快，微粒就會在蒸發(fā)前相互纏繞從而加大顆粒的尺寸。優(yōu)選的溶解-誘導(dǎo)干燥速度在開始時控制緩慢然后在控制下使其逐漸加快。
顆粒的大小取決于霧化空氣的壓力和溶解-誘導(dǎo)干燥速度。霧化空氣壓力低會導(dǎo)致形成大顆粒制劑和增加聚集的傾向。霧化空氣壓力高可能會帶來藥物溶液溶解-誘導(dǎo)干燥的風(fēng)險，但發(fā)現(xiàn)這不成為一個問題。因此，霧化空氣的壓力應(yīng)控制在接近最大值水平。
伊曲康唑的物理變化可以通過差式掃描量熱法(DSC)和X-射線晶體學(xué)來確認(rèn)。
用本發(fā)明方法制備的伊曲康唑的顆粒直徑為約0.5至約10μm并且平均顆粒直徑為約3.7μm。伊曲康唑可以包括痕量的直徑小于0.5μm的顆粒。
本發(fā)明的伊曲康唑可以在口服藥物組合物中用作活性成分。
藥物組合物進(jìn)一步包括載體如以乳糖為載體，或其它藥用賦形劑。
藥用賦形劑可以包括粘合劑、崩解劑、增加粘性的試劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、防腐劑、電解質(zhì)、復(fù)合物和配合物或其它活性材料。
本發(fā)明的伊曲康唑可用于各種類型的口服藥物。各種類型的藥物是片劑、膠囊、顆粒劑和細(xì)顆粒劑。一片或一個膠囊可以含有50mg至100mg的伊曲康唑。
本發(fā)明更詳細(xì)的解釋可以參考下列實施例。這些實施例并不限制本發(fā)明。
實施例1準(zhǔn)確稱取12g伊曲康唑并將其溶解在200ml二氯甲烷中。然后將混合物用噴霧干燥器進(jìn)行溶解-誘導(dǎo)干燥得到伊曲康唑粉末。將噴霧干燥器入口和出口處的空氣溫度分別控制在80±5℃和60±5℃。溶解-誘導(dǎo)干燥速度在開始時控制緩慢然后控制使其逐漸加快。
實施例2準(zhǔn)確稱取12g伊曲康唑并將其溶解在200ml二氯甲烷中。然后將混合物用流化床制粒機(jī)進(jìn)行溶解-誘導(dǎo)干燥。將流化床制粒機(jī)入口和出口處的空氣溫度分別控制在80±5℃和60±5℃。溶解-誘導(dǎo)干燥速度在開始時控制緩慢然后控制使其逐漸加快。在溶解-誘導(dǎo)干燥過程中，干燥步驟進(jìn)行到溶劑完全被蒸發(fā)。
實施例3準(zhǔn)確稱取12g伊曲康唑并將其溶解在200ml二氯甲烷中。然后將混合物用C/F制粒機(jī)進(jìn)行溶解-誘導(dǎo)干燥制備其粉末。將C/F制粒機(jī)入口和出口處的空氣溫度分別控制在80±5℃和60±5℃。C/F制粒機(jī)轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)動速度為200rpm。溶解-誘導(dǎo)干燥速度在開始時控制緩慢，然后在控制下逐漸加快。在溶解-誘導(dǎo)干燥過程中，干燥步驟進(jìn)行到溶劑完全被蒸發(fā)。
實施例4片劑的制備將實施例1制備的伊曲康唑、乳糖、羧甲基纖維素鈣和羥丙基甲基纖維素均勻地混合。將混合物用輥式壓實機(jī)干燥制粒以制備顆粒。將顆粒與硬脂酸鎂和潤滑劑混合。將混合物壓片制備片劑。每片中所含的各個成分的量如下伊曲康唑 100mg乳糖 279mg羧甲基纖維素鈣 250mg硬脂酸鎂 1mg羥丙基甲基纖維素20mg實施例5膠囊的制備將實施例1制備的伊曲康唑、乳糖、羧甲基纖維素鈣和羥甲基纖維素均勻地混合。將混合物用輥式壓實機(jī)干燥制粒以制備顆粒。將顆粒與硬脂酸鎂和潤滑劑混合并將其裝入第0號硬膠囊中。每個成分的用量如下伊曲康唑 100mg乳糖 179mg羧甲基纖維素鈣 200mg
硬脂酸鎂 1mg羥丙基甲基纖維素20mg實驗1溶解性的測定分別將過量的實施例1制備的伊曲康唑和沒有進(jìn)行溶解-誘導(dǎo)干燥制備的常規(guī)伊曲康唑加入pH1.2的人造胃液中并在37℃振搖2小時。將各混合物通過孔徑為0.45μm的膜過濾并將濾液進(jìn)行高效液相色譜，最后得到在胃液中的溶解性。
結(jié)果列于表1中。
表1溶解性(37℃，2小時，pH1.2)

如表1所示，實施例1制備的伊曲康唑的溶解性比沒有進(jìn)行溶解-誘導(dǎo)干燥得到的伊曲康唑的溶解性大62倍。因此，這說明本發(fā)明的伊曲康唑的溶解性比沒有進(jìn)行溶解-誘導(dǎo)干燥的常規(guī)伊曲康唑顯著地提高了。
實驗2顆粒尺寸的測定分別將實施例1制備的伊曲康唑粉末和沒有進(jìn)行溶解-誘導(dǎo)干燥的常規(guī)伊曲康唑粉末均勻地分布在液體石蠟中并測定其顆粒直徑。結(jié)果列于表2至4。
表2沒有進(jìn)行溶解-誘導(dǎo)干燥的常規(guī)伊曲康唑

表3實施例1制備的伊曲康唑

表4平均顆粒直徑

本發(fā)明的伊曲康唑顆粒的平均直徑比沒有進(jìn)行溶解-誘導(dǎo)干燥的伊曲康唑小7倍。
實驗3溶解速度試驗將實施例4制備的伊曲康唑片劑和沒有進(jìn)行溶解-誘導(dǎo)干燥的常規(guī)伊曲康唑進(jìn)行溶解速度試驗。
分別將實施例4制備的伊曲康唑片劑和常規(guī)伊曲康唑片劑加入pH1.2的作為洗脫溶劑的人造胃液中。在保持37℃的情況下，分別在5，10，30，60和120分鐘時從混合物中取出5ml樣品。將各樣品用0.45微米的過濾器過濾并將各濾液進(jìn)行高效液相色譜。結(jié)果示于圖1。
如圖1所示，進(jìn)行溶解-誘導(dǎo)干燥的伊曲康唑的溶解速度和溶解性比沒有進(jìn)行溶解-誘導(dǎo)干燥的伊曲康唑均極大地增強(qiáng)了。
實驗4物理特性試驗通過X-射線衍射確定的伊曲康唑的物理變化并將結(jié)果示于圖2。在圖2中，樣本A表示沒有進(jìn)行溶解-誘導(dǎo)干燥的伊曲康唑的X-射線衍射圖。樣本B是進(jìn)行溶解-誘導(dǎo)干燥的伊曲康唑的X-射線衍射圖。如圖2所示，沒有進(jìn)行溶解-誘導(dǎo)干燥的伊曲康唑為一種結(jié)晶形式而進(jìn)行了溶解-誘導(dǎo)干燥的伊曲康唑為無定形形式。
如上所述，本發(fā)明可以增加不溶藥物伊曲康唑的溶解性和溶解速度并且本發(fā)明的伊曲康唑可用于固體制劑中。
當(dāng)參考了在優(yōu)選方案中進(jìn)行詳細(xì)描述的本發(fā)明后，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)該懂得可以得到不背離如所附權(quán)利要求書中的本發(fā)明精神和范圍的各種修飾和替換。
權(quán)利要求
1.具有改進(jìn)生物利用度的伊曲康唑，其中伊曲康唑的顆粒直徑在0.5至10μm的范圍內(nèi)且伊曲康唑為無定形形式。
2.權(quán)利要求1的伊曲康唑，其中伊曲康唑的平均顆粒直徑是約3.7μm。
3.制備顆粒直徑為0.5至10μm且為不定形形式的改進(jìn)的伊曲康唑的方法，包括下列步驟將伊曲康唑溶解在有機(jī)溶劑中；將混合物進(jìn)行溶解-誘導(dǎo)干燥。
4.權(quán)利要求3的方法，其中伊曲康唑的平均顆粒直徑是約3.7μm。
5.權(quán)利要求3的方法，其中溶解-誘導(dǎo)干燥步驟是用選自噴霧干燥器、流化床制粒機(jī)和離心制粒機(jī)的機(jī)器進(jìn)行的。
6.口服藥物組合物，該組合物含有顆粒直徑為0.5至10μm且為無定形形式的改進(jìn)的伊曲康唑為活性成分。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中伊曲康唑的平均顆粒直徑為約3.7μm。
8.權(quán)利要求6的藥物組合物，進(jìn)一步含有載體或藥用賦形劑。
全文摘要
通過減小不溶性藥物伊曲康唑的顆粒直徑和將其結(jié)晶性從晶體改為不定形形式而增加其水溶性和溶解速度。改進(jìn)的伊曲康唑可用于口服藥物中。
文檔編號A61K31/496GK1262682SQ98806999
公開日2000年8月9日 申請日期1998年6月16日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月16日
發(fā)明者車奉晉, 吳畯教, 金秀彥 申請人:東亞制藥株式會社