專利名稱：結(jié)晶狀的10,10－雙((2－氟－4－吡啶基)甲基)－9(10h)－蒽酮和制備它們的改進(jìn)方法
本

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及合成高純度穩(wěn)定的結(jié)晶狀多晶型物10，10-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的方法。該產(chǎn)物可作為降低膽堿能反應(yīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙的藥物，并可用于合成其它藥物。本發(fā)明背景阿耳茨海默氏疾病是世界發(fā)展過程中遭受到的最普通類型的癡呆。該疾病是毀壞性疾病，其發(fā)病率明顯地隨年齡而增高；首先在40歲的人群中開始出現(xiàn)一些癥狀，并且在85歲左右上升到約50％的人患有一定程度的阿耳茨海默氏病。(D.Evans，Milbank Q，1990，68，267-289)。阿耳茨海默氏病本身的表現(xiàn)為不知不覺地喪失記憶，并且由于大腦中神經(jīng)細(xì)胞嚴(yán)重地?fù)p壞導(dǎo)致精神混亂。未來人群的總體老化將會(huì)增加該病的發(fā)病率，因此在該病發(fā)展到流行性程度之前，極需改善上述醫(yī)療要求。
試驗(yàn)研究了各種藥物對(duì)策，但大部分均不成功。早期的治療策略包括應(yīng)用改進(jìn)大腦血流的藥物或精神刺激劑。這包括代謝增強(qiáng)劑二氫麥角堿、血管舒張藥罌粟堿、異克舒令和環(huán)扁桃酯，以及精神刺激劑哌醋甲酯和戊四唑。(W.H.Moos，R.E.Davis，R.D.Schwarz，and E.R.Gamzu，Medicinal Resarch Reviews，Vol，8，No.3，353-391(1988))。然而，報(bào)告表明，上述中沒有一個(gè)對(duì)阿耳茨海默氏病具有顯著的效果。
雖然有許多類型的藥的已經(jīng)被開發(fā)出來并處于試驗(yàn)的不同階段，例如有毒蕈堿樣受體激動(dòng)劑、促智能藥、煙堿激動(dòng)劑、ml激動(dòng)劑和Ca++通道阻斷劑，但是更加重要和有價(jià)值的是膽堿能藥，包括乙酰膽堿酯酶抑制劑、乙酰膽堿釋放前體和貯存調(diào)節(jié)劑。由于已知在阿耳茨海默氏病患者中顯示出所有的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿最顯著的減少，并且乙酰膽堿始終與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)，因此該“膽堿能缺乏”假設(shè)在過去20年中始終支配著研究工作。
僅有二種藥物已被FDA批準(zhǔn)臨床應(yīng)用乙酰膽堿酯酶抑制劑Cognex(他克林或四氫氨吖啶)和Aricept(donepezil)。他克林上市已經(jīng)有幾年了，但它開始的允諾明顯地未被實(shí)現(xiàn)(Hollister，L.；Gruber，N.Drugs and Aging 1996，8，47-55)。然而，他克林的益處是為阿耳茨海默氏病膽堿能缺乏假設(shè)提供了支持。(M.R.Farlow，Alzhemier Disease and Associated Disorders，1994，8，Suppl.2，S50-S57)。Donepezil是新近獲得批準(zhǔn)的，現(xiàn)仍處于在普通人群中的試驗(yàn)評(píng)定階段(Kawakami，Y.；Inoue，A.；Kawai，T.；Wakita，M.；Sugimoto，H.Hopfinger，A.J.Bioorganic & Med，Chem.Lett.1996，4，1429-1445)。
DuPont Merck制藥公司在八十年代初期開始進(jìn)行重點(diǎn)研究，以尋找能促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)釋放的化合物。結(jié)果產(chǎn)生了以linopirdine為典型的一類新型化合物，linopirdine已經(jīng)歷了臨床試驗(yàn)(review oflinopirdineChorvat等，Drugs of the Future 1995，20(11)，1145～162)?；衔颕代表了在該領(lǐng)域繼續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)的第二代化合物。

WO 94/241131(Teleha，C.A.；Wilkerson，W.W.；Earl，R.A.)和WO 95/27489(Saydoff，J.，Zaczek，R.)簡(jiǎn)述了化合物I作為乙酰膽堿釋放劑和作為可用于治療識(shí)別和學(xué)習(xí)病癥的價(jià)值。由于化合物I在治療識(shí)別病癥中的重要性，因此需要開發(fā)經(jīng)濟(jì)和有效的合成該類產(chǎn)物的方法。
本發(fā)明的實(shí)用性在于發(fā)現(xiàn)了能夠工業(yè)生產(chǎn)結(jié)晶狀化合物I的更加穩(wěn)定的2型多晶型物的有效方法。U.S.專利5,594,001(Teleha，C.A.；Wilkerson，W.W.；Earl，R.A.)表明，化合物I可以按下法制得首先將2-氟-4-甲基吡啶進(jìn)行氯化得到一氯產(chǎn)物，接著用它進(jìn)行蒽酮雙烷基化反應(yīng)。為了得到芐基氯，由Teleha等敘述的方法需要應(yīng)用溶劑四氯化碳(昂貴、危害環(huán)境和可疑的致癌物)。此外，為了純化該藥物，需進(jìn)行重復(fù)的柱層析。對(duì)于數(shù)公斤規(guī)模的制備，該方法是不實(shí)際的。
本發(fā)明提供了一種更有效的、不需進(jìn)行層析純化可得到穩(wěn)定的結(jié)晶狀產(chǎn)物的方法，且不需應(yīng)用危險(xiǎn)的、昂貴的溶劑。本方法應(yīng)用乙腈作為更安全、更經(jīng)濟(jì)的溶劑代替四氯化碳。本發(fā)明一個(gè)顯著的改進(jìn)還歸因于發(fā)現(xiàn)通過應(yīng)用催化的酸，與不用催化酸的相同反應(yīng)比較，可以使氯化反應(yīng)更快并產(chǎn)生較少的雜質(zhì)。這個(gè)結(jié)果按照文獻(xiàn)的觀點(diǎn)來看是未曾預(yù)料到的，因?yàn)榘次墨I(xiàn)所述，在酸的存在下應(yīng)用N-溴琥珀酰亞胺會(huì)導(dǎo)致與支鏈鹵化相反的環(huán)的鹵化(Bovonsombat and McNelis，Synthesis，1993，237～241)。然后將氯化的產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)樗扇艿钠S醇衍生物，這可以使其與未氯化或氯化過頭的雜質(zhì)(它們是該系統(tǒng)的特征性副產(chǎn)物)分開。本發(fā)明通過制備穩(wěn)定的結(jié)晶狀的甲磺酸酯中間體使反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行，這樣就避免了在蒽酮的烷基化前進(jìn)行層析分離的需要。在強(qiáng)堿存在下使蒽酮與該甲磺酸酯中間體進(jìn)行二烷基化，得到最終的藥物。在醇溶劑中重結(jié)晶，得到熱動(dòng)力學(xué)上更穩(wěn)定的多晶型物，這對(duì)于工業(yè)規(guī)模制備該重要的化合物是十分有利的。本發(fā)明概要本發(fā)明涉及制備用于治療識(shí)別障礙病癥的結(jié)晶狀多晶型物取代蒽酮的新方法。本發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明通過參照下面的附圖進(jìn)行敘述。


圖1表示2型結(jié)晶狀多晶型物10，10-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的差示量熱法熱解曲線。
圖2表示2型結(jié)晶狀多晶型物10，10-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的粉末X-射線衍射圖。
圖3表示1型和2型多晶型物10，10-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的粉末X-射線衍射圖。
本發(fā)明的詳細(xì)說明第一方面，本發(fā)明提供了制備式(I)化合物的新方法，

該方法包括(1)在合適的溫度下，于乙腈中，使式(II)化合物與約1等當(dāng)量合適的鹵化劑于合適的自由基引發(fā)劑存在下反應(yīng)足夠的時(shí)間，生成式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物。

其中Z為氯或溴；(2)使步驟1的化合物II、III和IV的混合物與含有至少1等當(dāng)量合適堿的水反應(yīng)，得到式(V)化合物，

(3)用合適的萃取溶劑萃取步驟2的溶液，以便除去式(II)和(IV)化合物；(4)用合適的極性有機(jī)溶劑萃取步驟3得到的水溶液，以便移出式(V)化合物；(5)使式(V)化合物與合適的磺?；瘎┯诤线m的酸清除劑存在下反應(yīng)，得到式(VI)化合物，

其中-OA為磺酸酯；(6)使式(VI)化合物與合適的碘鹽于合適的反應(yīng)溶劑中反應(yīng)，得到式(VII)化合物，

(7)于合適的強(qiáng)堿存在下，使式(VIII)化合物與式(VII)化合物反應(yīng)，得到式(I)化合物，

制備式(I)化合物優(yōu)選的實(shí)施方案為A系選自甲磺?；?、三氟甲磺?；?、對(duì)甲苯磺酰基和苯磺?；?；足夠的反應(yīng)時(shí)間為約1～8小時(shí)；合適的溫度為約40℃～100℃；合適的鹵化劑系選自N-氯琥珀酰亞胺、N-溴琥珀酰亞胺、氯和溴；合適的自由基引發(fā)劑為過氧化苯甲?；?，2′-偶氮雙異丁腈；合適的堿系選自Li2CO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH和LiOH；合適的萃取溶劑系選自戊烷、己烷、庚烷、苯和甲苯；
合適的極性有機(jī)溶劑系選自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸異丙酯；合適的酸清除劑系選自三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶和二異丙基乙基胺；合適的碘鹽系選自NaI、KI、LiI和四丁基碘化銨；合適的反應(yīng)溶劑為丙酮或四氫呋喃；合適的強(qiáng)堿系選自叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、異丁基鋰、正己基鋰、正辛基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰、三苯基甲基鋰、氨基鈉、氨基鉀、氨基鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、六甲基二硅氨基化(hexamethyl disilazide)鋰、六甲基二硅氨基化鈉和六甲基二硅氨基化鉀。
制備式(I)化合物更優(yōu)選的實(shí)施方案為A系選自甲磺酰基、三氟甲磺?；?qū)妆交酋；?；足夠的反?yīng)時(shí)間為約1～8小時(shí)；合適的溫度為約40℃～100℃；合適的鹵化劑為N-氯琥珀酰亞胺或氯；合適的自由基引發(fā)劑為過氧化苯甲?；?，2′-偶氮雙異丁腈；合適的堿系選自Li2CO3、K2CO3和Na2CO3；合適的萃取溶劑系選自戊烷、己烷和庚烷；合適的極性有機(jī)溶劑系選自乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸異丙酯；合適的酸清除劑為三乙胺或二異丙基乙基胺；合適的碘鹽系選自碘化鈉、碘化鋰、和碘化鉀；合適的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃；合適的強(qiáng)堿系選自叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、正丁基鋰、叔丁基鋰、氨基鈉、氨基鉀、氨基鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、六甲基二硅氨基化鋰、六甲基二硅氨基化鈉和六甲基二硅氨基化鉀。
制備式(I)化合物最優(yōu)選的實(shí)施方案為A為甲磺?；蛔銐虻姆磻?yīng)時(shí)間為約5～8小時(shí)；合適的溫度為約50℃～80℃；合適的鹵化劑為N-氯琥珀酰亞胺；合適的自由基引發(fā)劑為過氧化苯甲酰；合適的堿為Na2CO3；
合適的萃取溶劑為己烷；合適的極性有機(jī)溶劑為乙酸乙酯；合適的酸清除劑為三乙胺；合適的碘鹽為NaI；合適的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃；合適的強(qiáng)堿為叔丁醇鋰。
第二方面，本發(fā)明提供了制備式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物的方法，該方法包括(1)在合適的溫度下，于乙腈中，使式(II)化合物與約1等當(dāng)量合適的鹵化劑于合適的自由基引發(fā)劑和催化量合適的酸存在下反應(yīng)足夠的時(shí)間，生成式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物。
制備式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物優(yōu)選的實(shí)施方案包括(1)在約40℃～100℃，于乙腈中，使式(II)化合物與約1等當(dāng)量N-氯琥珀酰亞胺、N-溴琥珀酰亞胺、氯或溴，于過氧化苯甲?；?，2′-偶氮雙異丁腈和催化量的HCl、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、磷酸、乙酸、硫酸或三氟乙酸存在下反應(yīng)約1～4小時(shí)，生成式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物。
制備式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物更優(yōu)選的實(shí)施方案包括(1)在約40℃～100℃，于乙腈中，使式(II)化合物與約1等當(dāng)量N-氯琥珀酰亞胺或氯，于過氧化苯甲?；?，2′-偶氮雙異丁腈和催化量的HCl、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、乙酸、硫酸或三氟乙酸存在下反應(yīng)約1～4小時(shí)，生成式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物。
制備式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物最優(yōu)選的實(shí)施方案包括(1)在約40℃～80℃，于乙腈中，使式(II)化合物與約1等當(dāng)量的N-氯琥珀酰亞胺，于過氧化苯甲酰和催化量的乙酸存在下反應(yīng)約1～3小時(shí)，生成式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物。
第三方面，本發(fā)明提供了制備式(V)化合物的方法，該方法包括(1)使式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物與含有至少1等當(dāng)量合適的堿反應(yīng)，生成式(V)化合物；
(2)用合適的萃取溶劑萃取步驟1的溶液，以便除去式(II)和(IV)化合物；(3)用合適的極性有機(jī)溶劑萃取步驟2得到的水溶液，以便萃取出式(V)化合物；在制備式(V)化合物優(yōu)選的實(shí)施方案中合適的堿系選自氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫；合適的萃取溶劑系選自戊烷、己烷、庚烷、苯和甲苯；合適的極性有機(jī)溶劑系選自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸異丙酯。
在制備式(V)化合物更優(yōu)選的實(shí)施方案中合適的堿系選自碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀；合適的萃取溶劑系選自戊烷、己烷和庚烷；合適的極性有機(jī)溶劑為乙酸乙酯。
在制備式(V)化合物最優(yōu)選的實(shí)施方案中合適的堿為K2CO3；合適的萃取溶劑為己烷；合適的極性有機(jī)溶劑為乙酸乙酯。
第四方面，本發(fā)明提供了制備式(V)化合物的方法，該方法包括(1)在合適的溫度下，使式(II)化合物與約1等當(dāng)量合適的鹵化劑于合適的自由基引發(fā)劑存在下反應(yīng)足夠的時(shí)間，生成式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物；(2)使步驟1的混合物與含有至少1等當(dāng)量合適堿的水反應(yīng)，得到式(V)化合物；(3)用合適的萃取溶劑萃取步驟2的溶液，以便除去式(II)和(IV)化合物；(4)用合適的極性有機(jī)溶劑萃取步驟3得到的水溶液，以便萃取出式(V)化合物。
在制備式(V)化合物優(yōu)選的實(shí)施方案中足夠的反應(yīng)時(shí)間為約1～4小時(shí)；合適的溫度為約40℃～100℃；合適的鹵化劑系選自N-氯琥珀酰亞胺、N-溴琥珀酰亞胺、氯和溴；合適的自由基引發(fā)劑為過氧化苯甲酰或2，2′-偶氮雙異丁腈；合適的堿系選自氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫；合適的萃取溶劑系選自戊烷、己烷、庚烷、苯和甲苯；合適的極性有機(jī)溶劑系選自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸異丙酯。
在制備式(V)化合物更優(yōu)選的實(shí)施方案中足夠的反應(yīng)時(shí)間為約1～4小時(shí)；合適的溫度為約40℃～100℃；合適的鹵化劑為N-氯琥珀酰亞胺或氯；合適的自由基引發(fā)劑為過氧化苯甲?；?，2′-偶氮雙異丁腈；合適的堿系選自碳酸鋰、碳酸鈉和碳酸鉀；合適的萃取溶劑系選自戊烷、己烷和庚烷；合適的極性有機(jī)溶劑為乙酸乙酯。
在制備式(V)化合物最優(yōu)選的實(shí)施方案中足夠的反應(yīng)時(shí)間為約1～3小時(shí)；合適的溫度為約50℃～80℃；合適的鹵化劑為N-氯琥珀酰亞胺；合適的自由基引發(fā)劑為過氧化苯甲酰；合適的堿為K2CO3；合適的萃取溶劑為己烷；合適的極性有機(jī)溶劑為乙酸乙酯。
第五方面，本發(fā)明提供了結(jié)晶狀10，10-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的2型多晶型物。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，結(jié)晶狀10，10-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的2型多晶型物已為基本上純的形式。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，基本上純形式的結(jié)晶狀10，10-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的2型多晶型物其純度大于90％。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，結(jié)晶狀10，10-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的2型多晶型物其特征在于，粉末X-射線衍射圖型含有2θ值5.8±0.2，7.8±0.2，10.7±0.2，12.6±0.2，16.4±0.2，18.3±0.2，19.8±0.2，22.5±0.2，24.9±0.2，28.9±0.2和39.1±0.2。
在又一優(yōu)選的實(shí)施方案中，結(jié)晶狀10，10-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的2型多晶型物其特征在于，粉末X-射線衍射圖型基本上與圖2所示一致。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，結(jié)晶狀10，10-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的2型多晶型物其特征在于，在差示掃描量熱法熱分析圖中，在168℃～172℃時(shí)具有一個(gè)峰。
在又一優(yōu)選的實(shí)施方案中，結(jié)晶狀10，10-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的2型多晶型物其特征在于，差示掃描量熱法熱分析圖基本上與圖1所示一致。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，結(jié)晶狀10，10-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的2型多晶型物其特征在于，粉末X-射線衍射圖型含有2θ值5.8±0.2，7.8±0.2，10.7±0.2，12.6±0.2，16.4±0.2，18.3±0.2，19.8±0.2，22.5±0.2，24.9±0.2，28.9±0.2和39.1±0.2，又一特征在于，在差示掃描量熱法熱分析圖中在168℃～172℃時(shí)具有一峰。
在另一更優(yōu)選的實(shí)施方案中，結(jié)晶狀10，10-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的2型多晶型物其特征在于，粉末X-射線衍射圖型含有2θ值5.8±0.2，7.8±0.2，10.7±0.2，12.6±0.2，16.4±0.2，18.3±0.2，19.8±0.2，22.5±0.2，24.9±0.2，28.9±0.2和39.1±0.2，另一特征在于，差示掃描量熱法熱分析圖基本上與圖1所示一致。
在又一更優(yōu)選的實(shí)施方案中，結(jié)晶狀10，10-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的2型多晶型物其特征在于，粉末X-射線衍射圖型基本上與圖2一致；另一特征在于，差示掃描量熱法熱分析圖中在約168℃～172℃時(shí)有一峰。
第六方面，本發(fā)明敘述了含有治療上有效劑量的結(jié)晶狀10，10-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮和藥學(xué)上適用載體的藥用組合物。
第七方面，本發(fā)明敘述了含有治療上有效劑量的結(jié)晶狀10，10-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮和藥學(xué)上適用載體固體單次劑量形式的藥用組合物。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述固體單次劑量形式每單次劑量含有約0.025mg-100mg結(jié)晶狀10，10-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的2型多晶型物。
第八方面，本發(fā)明敘述了治療認(rèn)別和神經(jīng)機(jī)能障礙的方法，該方法包括給需要的患者服用治療上有效劑量的結(jié)晶狀10，10-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的2型多晶型物。
第九方面，結(jié)晶狀10，10-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的2型多晶型物可用醇溶劑重結(jié)晶制得。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，結(jié)晶狀10，10-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的2型多晶型物可用異丙醇重結(jié)晶。
第十方面，本發(fā)明敘述了結(jié)晶狀10，10-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的2型多晶型物可按下述步驟制得(1)將10，10-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮置于合適的醇溶劑中并加熱至合適的溶解溫度使其溶解；(2)將步驟1的溶液冷卻至合適的結(jié)晶溫度，以便使2型多晶型物析出；(3)從步驟2中分離出基本已純的結(jié)晶。
在制備結(jié)晶狀10，10-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮2型多晶型物更優(yōu)選的實(shí)施方案中合適的醇溶劑為異丙醇；合適的溶解溫度為約40℃～84℃；合適的結(jié)晶溫度為約-5℃～40℃。
基本上已純的形式含有純度大于90％的2型多晶型物。
定義本申請(qǐng)中應(yīng)用以下的術(shù)語和縮寫并定義如下。應(yīng)用的縮寫“THF”意指四氫呋喃，“EtOAc”意指乙酸乙酯，“HPLC”意指高效液相色譜，“TLC”意指薄層層析，“eq”意指等當(dāng)量，“NCS”意指N-氯琥珀酰亞胺，“NBS”意指N-溴琥珀酰亞胺，“AIBN”意指2，2′-偶氮雙異丁腈，“t-BuOK”意指叔丁醇鉀。“DSC”意指差示掃描量熱法。
權(quán)利要求的合成方法的反應(yīng)是在合適的反應(yīng)溶劑中進(jìn)行，該反應(yīng)溶劑可以由熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員容易地選擇，所述合適的溶劑通常為實(shí)質(zhì)上與起始原料(反應(yīng)物)、中間體或產(chǎn)品在反應(yīng)進(jìn)行的溫度(即從溶劑的凝固溫度～溶劑的沸騰溫度范圍)不起反應(yīng)的任一溶劑。已知的反應(yīng)可以在一種溶劑或一種以上的混合溶劑中進(jìn)行。當(dāng)選擇反應(yīng)溶劑時(shí)，可以從用于其他反應(yīng)的溶劑中獨(dú)立地選定，但不受此限制。合適反應(yīng)溶劑的實(shí)例包括(但不限于)乙腈、乙酸乙酯、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、N，N-二甲基乙酰胺、四氯化碳、二氯乙烷、氯仿、氯丁烷、烴、醚和芳族化合物，這里烴是指丁烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、甲基環(huán)己烷；這里的醚溶劑是指四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙醚、二乙氧基甲烷、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘醇二甲醚和叔丁基甲基醚；這里芳族化合物包括苯、甲苯、乙基苯、鄰-二甲苯、間二甲苯和對(duì)-二甲苯。
本發(fā)明的產(chǎn)物和中間體可以在熟悉有機(jī)合成領(lǐng)域的專業(yè)人員容易選定的合適溶劑中重結(jié)晶。合適的溶劑包括這些該溶劑對(duì)最終產(chǎn)物具有合適的溶解度、其沸點(diǎn)低于固體化合物的熔點(diǎn)。本發(fā)明的最終產(chǎn)物可以在任一能導(dǎo)致形成2型多晶型物的合適溶劑中進(jìn)行重結(jié)晶。合適的重結(jié)晶溶劑包括醇類溶劑，這里的醇類溶劑包括(但不限于)甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇和己醇。
本申請(qǐng)中所述“合適的鹵化劑”是指在有機(jī)合成領(lǐng)域中已知的在自由基反應(yīng)中能供給鹵素到芐基位置的物質(zhì)。所述鹵化劑包括(但不限于)氯、溴、N-氯琥珀酰亞胺和N-溴琥珀酰亞胺。
本申請(qǐng)中所述“合適的自由基引發(fā)劑”是指在有機(jī)合成領(lǐng)域中已知的能自發(fā)形成自由基的物質(zhì)。所述自由基引發(fā)劑的實(shí)例包括(但不限于)過氧化苯甲酰、2，2′-偶氮雙異丁腈(AIBN)、二叔丁基過氧化物和過氧苯甲酸叔丁基酯。
本申請(qǐng)中所述合適的堿是指能溶于水中并能從質(zhì)子化了的醇中接受質(zhì)子的任一堿。所述堿的實(shí)例包括(但不限于)碳酸鋰(鈉、鉀和銫)；碳酸氫鈉；氫氧化鋰(鈉、鉀、鈣和鎂)。
本申請(qǐng)中所述“合適的磺?；瘎笔侵冈谟袡C(jī)合成領(lǐng)域中已知的能與醇反應(yīng)生成磺酸酯的物質(zhì)。所述磺酰化劑的實(shí)例包括(但不限于)甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐、苯磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯和對(duì)甲苯磺酸酐。
本申請(qǐng)中所述“磺酸酯”是指當(dāng)磺?；瘎┡c醇于酸清除劑存在下進(jìn)行反應(yīng)時(shí)得到的-O-A形式的化合物，其中A＝SO2R，R是從磺化劑中衍生而來的。
本申請(qǐng)中所述“合適的酸清除劑”是指在有機(jī)合成領(lǐng)域中已知能接受質(zhì)子，但不與起始原料或產(chǎn)物反應(yīng)的物質(zhì)。實(shí)例包括(但不限于)胺如三甲胺、三乙胺、N-甲基嗎啉、二異丙基乙基胺、吡啶和哌啶。
本申請(qǐng)中所述“合適的碘鹽”包括(但不限于)碘化鋰(鈉、鉀)、碘化四甲銨和碘化四丁銨。
本申請(qǐng)中所述術(shù)語“強(qiáng)堿”是指能使蒽酮的10位脫質(zhì)子的物質(zhì)。所述強(qiáng)堿的實(shí)例包括(但不限于)醇鹽、烷基鋰、金屬氨基化物、金屬氫化物、金屬二烷基氨基化物和芳基胺；醇鹽包括甲(乙和叔丁)醇的鋰、鈉和鉀鹽；烷基鋰包括異丁基鋰、正己基鋰、正辛基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰和三苯基甲基鋰；金屬氨基化物包括氨基鈉(鉀和鋰)；金屬氫化物包括氫化鈉(鉀和鋰)；金屬二烷基氨基化物包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、三甲基硅烷基和環(huán)己基取代的氨基化物的鈉鹽和鉀鹽。
本申請(qǐng)中所述“合適的酸”是指能夠向有機(jī)溶劑中芳香環(huán)上的氮供給質(zhì)子的試劑。實(shí)例包括(但不限于)鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸和三氟乙酸。
本申請(qǐng)中所述“合適的萃取溶劑”包括(但不限于)烴、醚和芳香族溶劑。“合適的烴類溶劑”包括丁烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、甲基環(huán)己烷；合適的醚類溶劑包括乙醚、二乙氧基甲烷、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘醇二甲醚和叔丁基甲基醚。合適的芳香族溶劑包括苯、甲苯、乙基苯、鄰-二甲苯、間二甲苯和對(duì)二甲苯。
本申請(qǐng)中所述“合適的極性有機(jī)溶劑”是指能從水溶液中萃取出芐基醇衍生物的溶劑。實(shí)例包括(但不限于)乙酸甲酯(乙酯、丙酯和異丙基酯)、二氯甲烷、氯仿、正丁基氯和二氯乙烷。
本申請(qǐng)中所述“合適的有機(jī)溶劑”是指與水不混溶且能溶解有機(jī)化合物的溶劑。實(shí)例包括(但不限于)二氯乙烷、氯仿、氯代丁烷、烴類、醚類和芳族，烴有丁烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、甲基環(huán)己烷；醚類有乙醚、二乙氧基甲烷、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘醇二甲醚和叔丁基甲基醚；芳香族有苯、甲苯、乙基苯、鄰二甲苯、間二甲苯和對(duì)二甲苯。
本申請(qǐng)中所述術(shù)語“藥用組合物”是指含有化合物和根據(jù)給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)的制藥實(shí)踐選擇的藥用載體所組成的組合物。
本申請(qǐng)和權(quán)利要求中所述“治療上有效”是指通過增強(qiáng)刺激誘導(dǎo)釋放神經(jīng)遞質(zhì)，以提高受影響系統(tǒng)的其余機(jī)能，從而減少與識(shí)別、神經(jīng)功能和情緒調(diào)節(jié)有關(guān)過程障礙所需式(I)化合物的劑量。
本申請(qǐng)中所述術(shù)語“治療上有效的劑量”是指用于治療患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如阿耳茨海默氏癥、帕金森氏癥、老年性癡呆、多硬塞癡呆、亨廷頓氏病、精神發(fā)育不全、重癥肌無力等)病人的識(shí)別障礙和/或神經(jīng)功能障礙和/或情感與精神混亂的劑量。此外，這些化合物也可以用作為與神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)疾病的生化機(jī)理研究中的試劑。
本發(fā)明敘述了基本已純的形式的多晶型物。“基本已純的”意指2型化合物的純度大于90％，包括90、91、92、93、94、95、96、97、98、99和100％。
本發(fā)明操作至少以數(shù)克規(guī)模、公斤規(guī)模、數(shù)公斤規(guī)模或工業(yè)規(guī)模進(jìn)行。這里所述“數(shù)克規(guī)模”意指優(yōu)選的操作中至少一種起始原料為10克或10克以上；較好的是至少為50克或50克以上，最好為至少100克或100克以上。這里所述“公斤規(guī)?！币庵钙渲兄辽賾?yīng)用的一種起始原料超過1000克的規(guī)模。這里所述“數(shù)公斤規(guī)模”意指其中至少應(yīng)用的一種起始原料超過1公斤的規(guī)模。這里所述“工業(yè)規(guī)模”意指不是實(shí)驗(yàn)室規(guī)模，并且能充分供應(yīng)產(chǎn)品滿足臨床試驗(yàn)或使用者。
合成通過參考反應(yīng)路線可以進(jìn)一步地了解本發(fā)明方法(作為實(shí)例但不限于此)。反應(yīng)路線1詳述了通過式(VII)合成式(I)化合物的一般方法，其中Z為溴或氯，A為磺?；?。
應(yīng)該明白，熟悉有機(jī)合成領(lǐng)域的專業(yè)人員可以按照這里所述方法或舉例，經(jīng)選擇合適鹵化劑，制備其中Z為Cl或Br的式III的同系物，并經(jīng)選擇合適的磺?；瘎┡c式(V)反應(yīng)，制備式(VI)的同系物。
反應(yīng)路線1

在步驟(i)中，容器中裝有4-甲基-2-氟吡啶、合適的鹵化劑和足夠量的乙腈以便溶解反應(yīng)物，保持溶劑的作用。優(yōu)選的鹵化劑為氯、溴、NCS或NBS。最好為NCS。應(yīng)用鹵化劑的量約為1.0～1.75當(dāng)量。最好為約1.3～1.6當(dāng)量。可以接受的溶劑量?jī)?yōu)選為每克起始原料約5～10ml。最好為每克5ml。容器中優(yōu)選裝有約0.01～0.2當(dāng)量，最好為約0.01～0.03當(dāng)量的自由基引發(fā)劑。雖然有許多自由基引發(fā)劑可以應(yīng)用，但優(yōu)選應(yīng)用AIBN或過苯甲酰。最好為過苯甲酰?？梢约尤氪呋亢线m的酸，以便加快反應(yīng)的速率。酸的量?jī)?yōu)選為約0.01～0.10當(dāng)量，最好為約0.04～0.08當(dāng)量。雖然有許多酸可以應(yīng)用，但優(yōu)選應(yīng)用有機(jī)酸如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟乙酸和苯磺酸。最優(yōu)選乙酸。
反應(yīng)優(yōu)選在合適的溫度下回流約0.5～3.0小時(shí)。優(yōu)選約1.0～2.0小時(shí)。合適的溫度為約50℃～100℃，最好為80℃～83℃。反應(yīng)優(yōu)選用HPLC和1H-NMR分析監(jiān)控。當(dāng)HPLC/NMR分析表明，與副產(chǎn)物相比，單鹵代產(chǎn)物的量為最大時(shí)，反應(yīng)即完成。優(yōu)選的產(chǎn)物分配為由約5％～15％未鹵代的起始原料、約65％～75％所需產(chǎn)物以及約15％～25％二鹵代物質(zhì)組成的混合物。最好的是由約9％～11％未鹵代的起始原料、約68％～72％所需產(chǎn)物以及約18％～22％二鹵代物質(zhì)組成的混合物。將混合物傾入水中以停止反應(yīng)，然后用合適的有機(jī)溶劑萃取。雖然有許多有機(jī)溶劑可以應(yīng)用，但優(yōu)選乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸異丙基酯。最好為乙酸乙酯。分出有機(jī)層，并用食鹽水溶液洗滌。然后將有機(jī)層真空濃縮得到產(chǎn)物，為紅色油狀物。
在步驟(ii)中，優(yōu)選將由步驟(i)得到的混合物每克溶于約15ml～25ml含有可溶性堿的水中。雖然有許多堿可以應(yīng)用，但優(yōu)選應(yīng)用碳酸鋰、碳酸鉀和碳酸鈉。最好為碳酸鉀。應(yīng)用的堿量?jī)?yōu)選為約1.0～2.0當(dāng)量。最好為1.2～1.4當(dāng)量。優(yōu)選將溶液加熱至約50℃～100℃，最好為80℃～100℃。該反應(yīng)優(yōu)選在攪拌下以油混懸液形式反應(yīng)約0.5～3小時(shí)，或者在該期間經(jīng)HPLC分析表明，僅剩有＜5％未反應(yīng)的單氯代原料。最好僅剩有＜1％未反應(yīng)的單氯代原料。用冰浴將混合物冷至室溫以下，分離各層，有機(jī)相再用水萃取。合并的水萃取液用萃取溶劑洗滌以除去從步驟1帶過來的未鹵代和二鹵代化合物，結(jié)果在水層留下所需化合物。萃取溶劑包括烴、醚或芳香族化合物，這里烴溶劑有戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷或癸烷；醚溶劑有乙醚、二乙氧基甲烷、己二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘醇三甲醚或叔丁基甲基醚；芳香族化合物溶劑有苯、甲苯、乙基苯、鄰二甲苯、間二甲苯或?qū)Χ妆健?yōu)選的萃取溶劑為戊烷、己烷和庚烷。最好的萃取溶劑為己烷。得到的水層用極性有機(jī)溶劑萃取，以移出所需的芐基醇衍生物。雖然有許多極性有機(jī)溶劑可以應(yīng)用，但優(yōu)選乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸異丙基酯。最好為乙酸乙酯。萃取液經(jīng)合適的方法干燥，過濾(如應(yīng)用干燥劑)并于真空下濃縮，得到所需的芐基醇衍生物。優(yōu)選的干燥方法包括共沸蒸餾和加入無水試劑(如碳酸鈣、硫酸鈉和硫酸鎂)。最好是加入無水硫酸鎂進(jìn)行干燥。
在步驟(iii)中，將步驟(ii)得到的產(chǎn)物溶于反應(yīng)溶劑并加入酸清除劑。優(yōu)選量的溶劑為每克起始原料用約10ml～20ml。最好為每克用15ml。優(yōu)選的酸清除劑有三乙胺、二異丙基胺和N-甲基嗎啉。最好為三乙胺。優(yōu)選將溶液冷至約0℃～5℃。雖然有許多反應(yīng)溶劑可以應(yīng)用，但優(yōu)選乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃和叔丁基甲基醚。最好為乙酸乙酯。合適的磺酰化劑優(yōu)選在約1.0～2.0小時(shí)內(nèi)加入。最好于1.25～1.45小時(shí)內(nèi)加入。在加入時(shí)，溫度優(yōu)選保持在約10℃～30℃。最好保持在15℃～25℃。優(yōu)選的磺?；瘎┌谆酋?、苯磺酰、三氟甲磺酰和對(duì)甲苯磺酰。最好為甲磺酰。反應(yīng)優(yōu)選攪拌約10分鐘～2小時(shí)。最好攪拌約15分鐘～30分鐘。當(dāng)HPLC分析表明起始原料的峰面積＜5％時(shí)，反應(yīng)被認(rèn)為已完成。最好是起始原料的峰面積＜1％。加水到混合物中并分離各相。有機(jī)相用水和飽和食鹽水溶液洗滌。溶液經(jīng)合適的干燥方法干燥，過濾(如果應(yīng)用了干燥劑)并于真空下濃縮。優(yōu)選的干燥方法包括共沸蒸餾或加入無水試劑如碳酸鈣、硫酸鈉和硫酸鎂。最優(yōu)選的干燥方法是加入無水硫酸鈉。然后將該溶液優(yōu)選用合適的烴溶劑稀釋，冷卻至約0℃～5℃，并攪拌2小時(shí)，得到結(jié)晶，過濾收集并經(jīng)空氣干燥，得到所需甲磺酸酯化合物。合適的烴溶劑有戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷和癸烷。優(yōu)選的烴為己烷、庚烷和戊烷。庚烷是最優(yōu)選的。
將得到的殘余物用合適的重結(jié)晶溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得到純化的化合物。重結(jié)晶的合適溶劑為熟悉本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員容易了解的。
在步驟(iv)中，將步驟(iii)的產(chǎn)物于合適的反應(yīng)溶劑中攪拌，并加入碘鹽。雖然許多反應(yīng)溶劑均可以應(yīng)用，但優(yōu)選四氫呋喃和丙酮。四氫呋喃更好。優(yōu)選的碘鹽包括碘化鋰、碘化鈉和碘化鉀。最好為碘化鈉。碘鹽的用量?jī)?yōu)選約0.5～1.0當(dāng)量，碘鹽用量最好為約0.2～0.5當(dāng)量。將溶液于約0～40℃下攪拌約1～3小時(shí)，并于約20～45℃攪拌約15～45分鐘。最好是于約5～25℃下將溶液攪拌約1.5～2.5小時(shí)，并于約25～35℃攪拌25～35分鐘。溶液優(yōu)選于真空下濃縮，得到的油狀物與水、合適的烴溶劑、合適的有機(jī)溶劑和硫代硫酸鹽溶液混合。優(yōu)選的烴溶劑有戊烷、庚烷和己烷。最好為庚烷。優(yōu)選的有機(jī)溶劑有乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙基酯。最好為乙酸乙酯。分離有機(jī)相，最好水層再用1∶1烴/乙酸乙酯混合液進(jìn)一步地萃取。最優(yōu)選的烴為庚烷，最優(yōu)選的乙酸酯為乙酸乙酯。合并的有機(jī)萃取液優(yōu)選合適的干燥劑干燥，如果應(yīng)用了干燥劑，那么進(jìn)行過濾，將溶液于真空下濃縮，得到的油狀物置于真空下，以便除去殘余的溶劑。優(yōu)選的干燥方法包括共沸蒸餾和加入無水的試劑如碳酸鈣、硫酸鈉和硫酸鎂。最好是通過加入無水硫酸鎂進(jìn)行干燥。
當(dāng)選用使中間體芐基碘分離出的方法時(shí)，就需要考慮該中間體芐基碘的穩(wěn)定性，這是熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員容易理解的。如果無需分離該中間體，那么如步驟(v)中所述，可推薦在該步驟中使芐基碘在反應(yīng)中生成并不經(jīng)分離即可參與下一步反應(yīng)。
在步驟(v)中，需制備二個(gè)溶液。一個(gè)是優(yōu)選具有約0.8～1.2M濃度的堿性溶液，它是通過向合適的反應(yīng)溶劑中加入合適的強(qiáng)堿制得。最優(yōu)選的堿性溶液克分子濃度為約0.9～1.1M。雖然許多強(qiáng)堿可以應(yīng)用，但優(yōu)選叔醇鹽如叔丁醇鋰、叔丁醇鉀和叔丁醇鈉。最好為叔丁醇鋰。雖然許多反應(yīng)溶劑可以應(yīng)用，但優(yōu)選四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚和叔丁基甲基醚。最好為四氫呋喃。優(yōu)選將該堿性溶液于約5℃～40℃(最好是于15℃～30℃)加至蒽酮的合適反應(yīng)溶劑中，形成陰離子的蒽酮鹽。優(yōu)選的反應(yīng)溶劑有四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚和叔丁基甲基醚。最好為四氫呋喃。第二個(gè)溶液制備如下將步驟(iii)產(chǎn)物與合適的碘化劑在合適的反應(yīng)溶劑中于約25℃～50℃(最好為約35℃～45℃)混合，需時(shí)約1～5小時(shí)(最好為約2～4小時(shí))，結(jié)果部分地形成芐基碘。優(yōu)選將所述的鋰-蒽酮溶液在約30分鐘～2小時(shí)(最好為約1～2小時(shí))內(nèi)于約30℃～60℃(最好為約40℃～50℃)滴加到碘化物/甲磺酸酯溶液中。優(yōu)選將反應(yīng)攪拌約30分鐘～2小時(shí)或直至二烷基化蒽酮的HPLC峰面積擴(kuò)大，并且步驟(iii)的甲磺酸酯化合物的峰面積＜5％(最好＜1％)。最優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為約45分鐘～90分鐘。溶液優(yōu)選用飽和食鹽水溶液洗滌，并真空除去揮發(fā)性物質(zhì)。殘余物優(yōu)選用合適的芳香族溶劑稀釋，并加熱至約80℃～110℃，冷至75℃～95℃，并與堿性氧化鋁一起攪拌。優(yōu)選將溶液經(jīng)硅藻土墊過濾，在約20℃～30℃常壓蒸餾濃縮，以便使產(chǎn)物結(jié)晶。通過滴加烴溶劑，然后冷至約0℃大約1～3小時(shí)使進(jìn)一步地結(jié)晶。庚烷是優(yōu)選的溶劑。優(yōu)選經(jīng)過濾收集結(jié)晶，用另外的烴溶劑洗滌，并于60℃真空干燥，得到產(chǎn)物。
在步驟(vi)中，所需的多晶型物基本上以純的形式生成。將步驟(v)的產(chǎn)物優(yōu)選于溶劑中加熱至約50℃～90℃(最好為約75℃～85℃)，使化合物完全地溶解。最好的重結(jié)晶溶劑為異丙醇，并最好將其加熱至回流。然后將該溶液冷至低于回流溫度約5℃～20℃，并經(jīng)濾器如硅藻土墊過濾使重結(jié)晶溶液澄清。將澄清的溶液濃縮，優(yōu)選常壓蒸餾濃縮，并冷至約0℃～10℃大約1～4小時(shí)。優(yōu)選經(jīng)過濾收集結(jié)晶。用冷的重結(jié)晶溶劑進(jìn)行洗滌，干燥，得到2型結(jié)晶。將產(chǎn)物與回流的烴一起攪成泥漿狀物約4～8小時(shí)，冷至低于回流溫度約5℃～20℃，并過濾。優(yōu)選的烴為環(huán)己烷。濾餅優(yōu)選用加熱至約60℃～80℃的烴洗滌，并于約60℃真空干燥。烴處理是試圖除去1～5％任一殘留的蒽酮、二蒽酮和以低含量雜質(zhì)存在的1，2-二(2-氟-4-吡啶基)乙烯。2型化合物的最終純度優(yōu)選為＞95％，更好為純度＞98％，最好為純度＞99％。
本發(fā)明可以用反應(yīng)路線2進(jìn)一步舉例說明，其中Z為Cl，A為甲磺?；?br> 反應(yīng)路線2

1型的制備可以按US專利5,594,001(Teleha，C.A.；Wilkerson，W.W.；Earl，R.A.)所述方法進(jìn)行。于2-丙醇稀溶液中重結(jié)晶，得到2型多晶型物。用粉末X-射線衍射和差示掃描量熱法(DSC)可以容易地區(qū)分1型和2型。1型和2型多晶型物的X-射線衍射圖分別以圖1和圖2表示。2型多晶型物衍射圖的主要峰出現(xiàn)在約5.8、7.8、10.7、12.6、16.4、18.3、19.8、22.5、24.9、28.9和39.1(2θ)處。根據(jù)制備樣品的方法、樣品固定的方法以及應(yīng)用的具體儀器，峰的相對(duì)強(qiáng)度是可以變化的。此外，儀器的偏差和其他因素可以影響2θ值，因此，峰測(cè)定值可以加或減0.2。
2型也可以用差示掃描量熱法(DSC)與1型區(qū)分。1型熔點(diǎn)為約154℃～156℃。2型熔點(diǎn)為約168℃～172℃。在加熱過程中如果用較穩(wěn)定的2型進(jìn)行引晶，那么可以看見由1型到2型的轉(zhuǎn)變。1型和2型的差示熱分析圖分別以圖3和圖4表示。
劑量和劑型可以給患者服用本發(fā)明的化合物，通過活性成分與哺乳動(dòng)物或患者身體中作用部位的接觸，治療認(rèn)別疾病和/或神經(jīng)功能缺陷和/或情感和精神混亂。本發(fā)明化合物可以任一常規(guī)的方式與藥物一起應(yīng)用，或者以單獨(dú)的治療劑應(yīng)用或與其它治療劑并用。可以單獨(dú)地給予本發(fā)明化合物，但通常是作為藥用組合物服用，所述組合物含有化合物和根據(jù)所用給藥途徑和一般的制藥實(shí)踐選擇的藥用載體。
服用的劑量依據(jù)用途和已知的因素(如具體藥物的藥效學(xué)特征、給藥方式和途徑；接受者的年齡、體重和健康狀況；癥狀的特點(diǎn)和嚴(yán)重程度；同時(shí)治療的病情；治療的次數(shù)；以及所希望的效果)而定。為了用于治療上述疾病和病癥，可以經(jīng)口服給予本發(fā)明化合物，每天有效成分的劑量為0.001～100mg/kg體重。通常的劑量為0.01～10mg/kg/天，以一天1～4次的分次劑量或者以緩釋制劑給藥均是有效的，可以得到所需的藥理學(xué)效果。
適合給藥的劑型(藥用組合物)每單位含有約0.025mg～100mg有效成分。在所述藥用組合物中，根據(jù)組合物的總重量，有效成分一般占約0.5～95％(重量)。
有效成分可以固體劑型(如膠囊劑、片劑和粉劑)或液體劑型(如酏劑、糖漿劑和/或混懸液劑)經(jīng)口服給藥。本發(fā)明化合物還可以滅菌的液體劑型不經(jīng)胃腸道給藥。
明膠膠囊劑可以含有有效成分和合適的載體例如(但不限于)乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、硬脂酸或纖維素衍生物。同樣的稀釋劑可用于制備壓制的片劑。片劑和膠囊劑均可以制成緩釋劑型，以使藥物在一段時(shí)間內(nèi)連續(xù)的釋放。壓制的片劑可以為糖包衣的或薄膜包衣的，以便掩蔽不愉快的味道，或用于保護(hù)有效成分避免與大氣接觸，或者使片劑在胃腸道中有選擇地崩解。
口服液體劑型可以含有著色劑和調(diào)味劑，以增加患者的接受性。
一般來講，水、藥用油、鹽水、葡萄糖水溶液和有關(guān)的糖溶液以及二元醇(如丙二醇和聚乙二醇)是不經(jīng)胃腸道給藥合適的載體。不經(jīng)胃腸道給藥的溶液劑優(yōu)選含有有效成分水可溶的鹽、合適的穩(wěn)定劑以及(如果需要)緩沖物質(zhì)?？寡趸瘎┤鐏喠蛩釟溻c、亞硫酸鈉或抗壞血酸(單獨(dú)應(yīng)用或合并應(yīng)用)是合適的穩(wěn)定劑。還可以應(yīng)用檸檬酸及其鹽和EDTA。此外，不經(jīng)胃腸道給藥還可以含有防腐劑如氯化芐烷銨、對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯以及氯丁醇。
合適的藥用載體在“Remington’s Pharmaceutical Sciences”(A.Osol)中已有敘述。
以下敘述本發(fā)明化合物服用的常用藥用劑型。膠囊劑大量的單位劑量膠囊劑可以通過下法制得裝填標(biāo)準(zhǔn)的由兩部分組成的硬明膠空膠囊，使每粒膠囊含有100mg有效成分、150mg乳糖、50mg纖維素和6mg硬脂酸鎂。軟明膠膠囊劑配制有效成分與食用油(如豆油、棉子油或橄欖油)的混合物，并用正壓排出泵注入膠囊中，得到含有100mg有效成分的軟明膠膠囊劑。將該膠囊劑洗滌并干燥。片劑大量的片劑可按一般的方法制得，其劑量單位含100mg有效成分、0.2mg膠性二氧化硅、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg淀粉和98.8mg乳糖?？梢赃M(jìn)行合適的包衣，以便增加其適口性和延緩吸收。注射劑適用于經(jīng)注射給藥的不經(jīng)胃腸道給藥的組合物可以按下法配制將占1.5％(重量)的有效成分溶于含有10％(體積)丙二醇的水溶液中。按常用的技術(shù)將該溶液滅菌?；鞈乙簞┡渲瓶诜o藥的水混懸液劑，使每5ml該混懸液劑含有25mg有效成分、200mg羧甲基纖維素鈉、5mg苯甲酸鈉、1.0g山梨糖醇溶液(U.S.P.)和0.025ml香蘭素。鼻噴霧劑配制水溶液1ml含有10mg有效成分、1.8mg對(duì)羥基苯甲酸甲酯、0.2mg對(duì)羥基苯甲酸丙酯和10mg甲基纖維素。將該溶液裝在1ml玻璃瓶中。肺吸入劑配制有效成分和吐溫80的均勻混合液，使有效成分的最終濃度為每個(gè)容器中有10mg有效成分，并且在該容器中吐溫80的最終濃度為1％重量。將該混合液放入裝有閥門的金屬容器內(nèi)，并于壓力下加入需要量的二氯四氟乙烷。
以上所述包括了可使熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員能夠?qū)嵤┍景l(fā)明所需的所有資料。由于所引用的文獻(xiàn)可以進(jìn)一步提供有用的資料，因此將它們收集在本申請(qǐng)中作為參考。
以下述實(shí)施例詳細(xì)敘述本發(fā)明。所述實(shí)施例是為了舉例說明本發(fā)明，不應(yīng)看作是限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例14-氯甲基-2-氟吡啶(III-i)將II-i(50.0g，0.446mol)、乙腈(250ml)、N-氯琥珀酰亞胺(88.4g，0.67mol)、過氧化苯甲酰(2.15g，9mmol)和乙酸(1.5ml，25mmol)的混合物回流90分鐘。HPLC和1H-NMR分析表明生成了69％(收率)的III-i，17％IV-i和12％未反應(yīng)的II-i(在回流80分鐘后III-i峰的收率為71％)。將混合物注入水(200ml)中，用EtOAc(200ml)萃取。分出有機(jī)層，用5％NaCl水溶液(2×400ml)洗滌，于真空下在35℃濃縮，得62.2g紅色油狀物。將該混合物不經(jīng)純化按下一步所述方法進(jìn)行水解。分析樣品以V-i的氯化按以下方法制備如下將V-i(3.0g，14.5mmol)、NaCl(9.0g，0.15mol)、2N HCl(6.0ml)、水(15ml)和丙酮(150ml)的溶液回流3小時(shí)。冷卻的混合物與水(200ml)和EtOAc(100ml)進(jìn)行混合。分出有機(jī)相，用水(50ml)洗滌并經(jīng)MgSO4干燥。溶液于真空下濃縮，并真空蒸餾；收集沸點(diǎn)為70-72℃(3.5mmHg)的產(chǎn)物，得1.3g(61％)無色油狀物。1H-NMR8.22(d，J＝5.1Hz，1H)，7.21(d，J＝5.1Hz，1H)，6.99(s，1H)，4.57(s，3H)；13C NMR164.0(d，J＝239.2Hz)，151.5(d，J＝8.1Hz)，148.0(d，J＝15.1Hz)，120.6(d，J＝4.5Hz)，108.8(d，J＝38.8Hz)，43.2(d，J＝3.5Hz)；19F NMR-67.8；MSm/e 146(M+1)；元素分析，計(jì)算值C6H5ClFNC，49.51；H，3.46；N，9.62；F，13.05。測(cè)定值C，49.31；H，3.56；N，9.32；F，12.84。
實(shí)施例22-氟-4-羥甲基吡啶(V-i)將不純的III-i(62.2g，0.31mol)、水(700ml)和碳酸鉀(56.0g，0.41mol)作為油混懸液攪拌并加熱2小時(shí)(HPLC分析表明僅有＜1％未反應(yīng)的III-i)?；旌衔锢鋮s，分離兩層，下層的有機(jī)層再用水(100ml)萃取。合并的水萃取液用庚烷(50ml)洗滌并用EtOAc(4×400ml)萃取。萃取液經(jīng)MgSO4干燥并真空濃縮，得24.8g(62％)白色固體(HPLC，峰面積98％)。用1∶1 EtOAc/庚烷(5ml/g)重結(jié)晶得分析樣品，為無色針狀結(jié)晶。mp 59.3-60.4℃；1H NMR8.07(d，J＝5.1Hz，1H)，7.15(d，J＝5.1Hz，1H)，6.98(s，1H)，4.77(d，J＝5.4Hz，2H)，4.26(br s，1H)；13C NMR164.0(d，J＝239.6Hz)，157.1(d，J＝7.6Hz)，146.9(d，J＝14.1Hz)，118.7(d，J＝4.0Hz)，106.5(d，J＝37.2Hz)，62.5(d，J＝3.0Hz)；19F NMR-68.8.MSm/e 128(M+1).元素分析，計(jì)算值，C6H6FNOC，56.69；H，4.76；F，14.95；N，11.01.測(cè)定值C，56.66；H，4.63；F，14.74；N，11.03.
實(shí)施例32-氟-4-羥甲基吡啶，甲磺酸酯(VI-i)將V-i(170g，1.34mol)、EtOAc(2.6L)和三乙胺(270ml，1.94mol)的溶液冷至0～5℃，于100分鐘內(nèi)加入甲磺酰氯(130ml，1.68mol)，同時(shí)保持溫度＜20℃。反應(yīng)再持續(xù)10分鐘(HPLC表明，V-i的峰面積＜1％)。將混合物與水(350ml)混合，并分離兩相。有機(jī)層用水(400ml)和飽和鹽水(400ml)洗滌。溶液經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾，并于真空下濃縮至約900ml體積。該溶液用冷至0～5℃的庚烷(600ml)稀釋，并攪拌2小時(shí)。過濾收集結(jié)晶，空氣干燥，得251g(88％)淡黃色結(jié)晶(HPLC，與標(biāo)準(zhǔn)品相比純度為97％(wt))。用1∶1 EtOAc/庚烷(15ml/g)重結(jié)晶，得分析樣品。mp＝58.3-59.1℃；1H NMR8.27(d，J＝5.4Hz，1H)，7.20(d，J＝5.1Hz，1H)，6.98(s，1H)，5.26(s，2H)，3.10(s，3H)；13CNMR(DMSO-d6)163.2(d，J＝235.2Hz)，150.0(d，J＝8.6Hz)，148.0(d，J＝15.6Hz)，120.3(d，J＝3.5Hz)，107.7(d，J＝38.2Hz)，68.3(d，J＝3.0Hz)，37.0；19F NMR-66.84；MSm/e 206(M+1).元素分析，計(jì)算值，C7H8FNO3SC，40.96％；H，3.93％；F，9.26％；N，6.82％；S，15.62％.測(cè)定值C，41.00％；H，3.81％；F，9.47％；N，6.70％； S，15.76％.
實(shí)施例42-氟-4-碘甲基吡啶(VII-i)將36.0g(0.18mol)VI-i、碘化鈉(39.4g，0.26mol)和丙酮(1.0L)的溶液于5～20℃攪拌2小時(shí)，于30℃攪拌30分鐘。溶液于真空下濃縮，得到的油狀物與水(300ml)、庚烷(50ml)、EtOAc(50ml)和飽和硫代硫酸鈉(5ml)混合。分出有機(jī)層，水層再用1∶1庚烷/EtOAc(100ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液經(jīng)無水MgSO4干燥，溶液經(jīng)真空濃縮，得到的油狀物在真空下除去殘余的溶劑，得40.3g(97％)淡紅色的油狀物(HPLC的峰面積表明，含量99.8％(與實(shí)驗(yàn)/總論部分相同的條件))。1H-NMR譜沒有顯示出任何雜質(zhì)。1H NMR(300MHz，CDCl3)8.12(d，J＝5.1Hz，1H)，7.13(d，J＝5.1Hz，1H)，6.88(s，1H)，4.31(s，2H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)163.8(d，J＝237.9Hz)，153.5(d，J＝8.2Hz)，148.1(d，J＝15.5Hz)，121.3(d，J＝4.6Hz)，109.2(d，J＝38.0Hz)，46.6；19F NMR(376MHz，CDCl3)-68.1；MSm/e 238(M+H).
實(shí)施例510，10-二〔(2-氟-4-吡啶基)甲基〕-9(10H)-蒽酮(I)制備2個(gè)溶液。第1個(gè)溶液將1.0M叔丁醇鋰的THF(1.00L，1.00mol)溶液于15～30℃加到蒽酮(70.0g，0.36mol)的THF(0.70L)溶液中，形成鋰-蒽酮。第2個(gè)溶液將碘化鈉(45.0g，0.30mol)、VI-i(150.0g，0.73mol)和THF(1.60L)于40℃混合3小時(shí)，生成VI-i/VII-i的混合物。于100分鐘內(nèi)，在40～50℃將鋰-蒽酮溶液滴加到碘化物/甲磺酸酯溶液中。反應(yīng)持續(xù)1小時(shí)(HPLC的峰面積表明，VII-i含量＜1％)。該溶液用飽和鹽水(2×0.90L)洗滌。于真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物用甲苯(1.3L)稀釋。將該溶液加熱至100℃，冷至90℃，并與堿性氧化鋁(120g)一起攪拌30分鐘。經(jīng)硅藻土墊過濾，常壓濃縮至500ml，并于25℃冷卻，析出結(jié)晶I。通過滴加正庚烷(0.60L)，接著冷至0℃2小時(shí)使進(jìn)一步地結(jié)晶。經(jīng)過濾收集結(jié)晶，用正庚烷(0.2L)洗滌，于60℃真空干燥，得121g的I(以蒽酮計(jì)算收率為75％，HPLC表明，與參照的標(biāo)準(zhǔn)品相比純度為92％(重量))。
實(shí)施例6重結(jié)晶，生成II型10，10-二〔(2-氟-4-吡啶基)甲基〕-9(10H)-蒽酮將以上制得的2批產(chǎn)品合并(238.0g)，溶解至回流的IPA(3.80L)中，緩緩冷卻至回流溫度以下，經(jīng)硅藻土墊過濾。濾液經(jīng)常壓蒸餾濃縮至1.90L，冷至0℃3小時(shí)。過濾收集結(jié)晶，用0℃IPA(0.2L)洗滌，如以上所述進(jìn)行干燥，得208g結(jié)晶。將其中部分(180g)與回流的環(huán)己烷(4.5L)一起回流6小時(shí)使成泥漿狀物，冷至75℃并過濾。濾餅用70℃的環(huán)己烷(0.25L)洗滌，于60℃真空下干燥，得167g產(chǎn)品(用烴處理可除去1-5％殘留的蒽酮，二蒽酮和以低含量雜質(zhì)存在的1，2-二(2-氟-4-吡啶)乙烯)。
3批經(jīng)鑒定的產(chǎn)物合并(327g)，于75℃溶于IPA(3.50L)中，用Darco G-60(52g)處理，并攪拌30分鐘。混懸物經(jīng)硅藻土墊過濾。濾液經(jīng)常壓蒸餾濃縮至2.60L，冷至0℃。過濾收集結(jié)晶，用0℃的IPA(200ml)洗滌，于50℃真空干燥，在研缽中用研杵粉碎，得284g(收率56％)II型多晶型物，HPLC表明峰面積為99.94％，HPLC重量％測(cè)試＞99.9％。
mp 169℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8,42(2H，dd，J＝0.9，7.7Hz)，7.95(2H，dd，J＝1.5，7.7Hz)，7.93(2H，ddd，J＝1.5，7.7，7.7Hz)，7.65(2H，d，J＝5.2Hz)，7.53(1H，ddd，J＝0.9，7.7，7.7Hz)，6.11(2H，ddd，J＝5.2，1.4，2.3Hz)，5.92(2H，dd，J＝1.4Hz，J＝1.3Hz)，3.95(4H，s)；13C NMR(100.6MHz，DMSO-d6)181.7，162.3(d，
J＝235.0Hz)，152.1(d，J＝7.6Hz)，146.4(d，J＝16.0Hz)，144.1，134.0，131.7，128.5，128.0，126.5，122.6，109.7(d，J＝37.4Hz)，47.9，47.5(d，J＝2.3Hz)；19F NMR(376.1MHz，DMSO-d6)-70.56；HRMS(ESI)413.144623(calcd 413.146545for C26H19N2OF2).IR(KBr)3060，2946，1665，1602，1556，1475，1452，1407，1321，1269，1149，931，839，776，702，645cm-1.元素分析，計(jì)算值，C26H18F2N2OC，75.72；H，4.40；F，9.21；N，6.79.測(cè)定值C，75.70；H，4.34；F，9.21；N，6.78.
在300MHz測(cè)定1H-NMR譜，在75.4MHz測(cè)定13C NMR譜，在282MHz測(cè)定19F NMR譜，除非另有說明，否則所有測(cè)定均以CDCl3為溶劑。19F NMR譜用CFCl3作為內(nèi)標(biāo)。質(zhì)譜(MS)用氨化學(xué)電離法得到。元素分析用Quantitative Technologies Inc.，Whitehouse，NJ.分析儀進(jìn)行。熔點(diǎn)未經(jīng)校正。溶劑混合液按體積(v/v)計(jì)算。除四氫呋喃(無水)之外，其他所有的試劑均為試劑級(jí)的并未經(jīng)過進(jìn)一步純化。除非另有說明，否則所有的反應(yīng)均在氮?dú)獾恼龎毫ο逻M(jìn)行。除非另有說明，否則應(yīng)用的試劑和溶劑均為可以得到的。2-氟-4-甲基吡啶從Lancaster Chem.Co.購(gòu)得。叔丁醇鋰溶液從Aldrich Chem.Co.購(gòu)得。HPLC條件Zorbax 4.6mm×15cm RX C18柱，1.00ml/分鐘，40℃和260nm。溶劑A水；溶劑BCH3CN。溶劑程序A/B 60/40，t＝0分鐘；40/60，t＝10分鐘；15/85，t＝15分鐘；40/60，t＝18分鐘；60/40，t＝20分鐘。保留時(shí)間1，tr＝8.2分鐘；2，tr＝3.5分鐘；3，tr＝4.1分鐘；4，tr＝6.1分鐘；5，tr＝1.7分鐘；6，tr＝2.6分鐘；7，tr＝5.2分鐘。
雖然本發(fā)明以具體的實(shí)施方案進(jìn)行了敘述，但是它們不應(yīng)被看作是對(duì)本發(fā)明的限制?？梢詰?yīng)用不同的當(dāng)量，并可進(jìn)行變化和修改，但不應(yīng)偏離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍，并且應(yīng)該明白，所述當(dāng)量的實(shí)施方案只是本發(fā)明的一部分。只要不偏離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)或基本的特性，本發(fā)明還可以包含其他具體的形式，因此，為了進(jìn)一步表明本發(fā)明的范圍，下面附加本發(fā)明的權(quán)利要求。
權(quán)利要求
1.制備式(I)化合物的方法，
該方法包括(1)在合適的溫度下，于乙腈中，使式(II)化合物與約1當(dāng)量合適的鹵化劑于合適的自由基引發(fā)劑存在下反應(yīng)足夠的時(shí)間，生成式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物。
其中Z為氯或溴；(2)使步驟1的化合物II、III和IV的混合物與含有至少1當(dāng)量合適堿的水反應(yīng)，得到式(V)化合物，
(3)用合適的萃取溶劑萃取步驟2的溶液，以便除去式(II)和(IV)化合物；(4)用合適的極性有機(jī)溶劑萃取步驟3得到的水溶液，以便萃取出式(V)化合物；(5)使式(V)化合物與合適的磺?；瘎┯诤线m的酸清除劑存在下反應(yīng)，得到式(VI)化合物，
其中-OA為磺酸酯；(6)使式(VI)化合物與合適的碘鹽于合適的反應(yīng)溶劑中反應(yīng)，得到式(VII)化合物，
(7)于合適的強(qiáng)堿存在下，使式(VIII)化合物與式(VII)化合物反應(yīng)，得到式(I)化合物，
2.制備權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的方法，其中A系選自甲磺酰基、三氟甲磺?；?、對(duì)甲苯磺酰基和苯磺?；?；足夠的反應(yīng)時(shí)間為約1～8小時(shí)；合適的溫度為約40℃～100℃；合適的鹵化劑系選自N-氯琥珀酰亞胺、N-溴琥珀酰亞胺、氯和溴；合適的自由基引發(fā)劑為過氧化苯甲酰或2，2′-偶氮雙異丁腈；合適的堿系選自Li2CO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH和LiOH；合適的萃取溶劑系選自戊烷、己烷、庚烷、苯和甲苯；合適的極性有機(jī)溶劑系選自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸異丙酯；合適的酸清除劑系選自三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶和二異丙基乙基胺；合適的碘鹽系選自NaI、KI、LiI和四丁基碘化銨；合適的反應(yīng)溶劑為丙酮或四氫呋喃；合適的強(qiáng)堿系選自叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、異丁基鋰、正己基鋰、正辛基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰、三苯基甲基鋰、氨基鈉、氨基鉀、氨基鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、六甲基二硅氨基化鋰、六甲基二硅氨基化鈉和六甲基二硅氨基化鉀。
3.制備權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的方法，其中A系選自甲磺?；?、三氟甲磺?；?qū)妆交酋；?；足夠的反?yīng)時(shí)間為約1～8小時(shí)；合適的溫度為約40℃～100℃；合適的鹵化劑為N-氯琥珀酰亞胺或氯；合適的自由基引發(fā)劑為過氧化苯甲?；?，2′-偶氮雙異丁腈；合適的堿系選自Li2CO3、K2CO3和Na2CO3；合適的萃取溶劑系選自戊烷、己烷和庚烷；合適的極性有機(jī)溶劑系選自乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸異丙酯；合適的酸清除劑為三乙胺或二異丙基乙基胺；合適的碘鹽系選自碘化鈉、碘化鋰和碘化鉀；合適的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃；合適的強(qiáng)堿系選自叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、正丁基鋰、叔丁基鋰、氨基鈉、氨基鉀、氨基鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、六甲基二硅氨基化鋰、六甲基二硅氨基化鈉和六甲基二硅氨基化鉀。
4.制備權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的方法，其中A為甲磺酰基；足夠的反應(yīng)時(shí)間為約5～8小時(shí)；合適的溫度為約50℃～80℃；合適的鹵化劑為N-氯琥珀酰亞胺；合適的自由基引發(fā)劑為過氧化苯甲酰；合適的堿為Na2CO3；合適的萃取溶劑為己烷；合適的極性有機(jī)溶劑為乙酸乙酯；合適的酸清除劑為三乙胺；合適的碘鹽為NaI；合適的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃；合適的強(qiáng)堿為叔丁醇鋰。
5.制備式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物的方法，
其中Z為氯或溴，該方法包括(1)在合適的溫度下，于乙腈中，使式(II)化合物與約1當(dāng)量合適的鹵化劑于合適的自由基引發(fā)劑和催化量合適的酸存在下反應(yīng)足夠的時(shí)間，生成式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物。
6.制備權(quán)利要求5所述的式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物的方法，該方法包括(1)在約40℃～100℃，于乙腈中，使式(II)化合物與約1當(dāng)量選自N-氯琥珀酰亞胺、N-溴琥珀酰亞胺、氯或溴的鹵化劑，于選自過氧化苯甲?；?，2′-偶氮雙異丁腈的自由基引發(fā)劑和催化量的選自HCl、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、磷酸、乙酸、硫酸或三氟乙酸的酸存在下，反應(yīng)約1～4小時(shí)，生成式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物。
7.制備權(quán)利要求5所述的式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物的方法，該方法包括(1)在約40℃～100℃，于乙腈中，使式(II)化合物與約1當(dāng)量選自N-氯琥珀酰亞胺或氯的鹵化劑，于選自過氧化苯甲?；?，2′-偶氮雙異丁腈的自由基引發(fā)劑和催化量的選自HCl、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、乙酸、硫酸或三氟乙酸的酸存在下，反應(yīng)約1～4小時(shí)，生成式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物。
8.制備權(quán)利要求5所述的式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物的方法，該方法包括(1)在約40℃～80℃，于乙腈中，使式(II)化合物與約1當(dāng)量的N-氯琥珀酰亞胺于過氧化苯甲酰和催化量的乙酸存在下反應(yīng)約1～3小時(shí)，生成式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物。
9.制備式(V)化合物的方法，
該方法包括(1)使式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物與含有至少1當(dāng)量合適的堿的水反應(yīng)，生成式(V)化合物；
(2)用合適的萃取溶劑萃取步驟1的溶液，以便除去式(II)和(IV)化合物；(3)用合適的極性有機(jī)溶劑萃取步驟2得到的水溶液，以便萃取出式(V)化合物；
10.制備權(quán)利要求9所述的式(V)化合物的方法，其中合適的堿系選自氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫；合適的萃取溶劑系選自戊烷、己烷、庚烷、苯和甲苯；合適的極性有機(jī)溶劑系選自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸異丙酯。
11.制備權(quán)利要求9所述的式(V)化合物的方法，其中合適的堿系選自碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀；合適的萃取溶劑系選自戊烷、己烷和庚烷；合適的極性有機(jī)溶劑為乙酸乙酯。
12.制備權(quán)利要求9所述的式(V)化合物的方法，其中合適的堿為K2CO3；合適的萃取溶劑為己烷；合適的極性有機(jī)溶劑為乙酸乙酯。
13.制備式(V)化合物的方法，
該方法包括(1)在合適的溫度下，使式(II)化合物與約1當(dāng)量合適的鹵化劑，于合適的自由基引發(fā)劑存在下反應(yīng)足夠的時(shí)間，生成式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物
其中Z為氯或溴；(2)使步驟1的混合物與含有至少1當(dāng)量合適堿的水反應(yīng)，得到式(V)化合物；(3)用合適的萃取溶劑萃取步驟2的溶液，以便除去式(II)和(IV)化合物；(4)用合適的極性有機(jī)溶劑萃取步驟3得到的水溶液，以便萃取出式(V)化合物。
14.制備權(quán)利要求13所述的式(V)化合物的方法，其中足夠的反應(yīng)時(shí)間為約1～4小時(shí)；合適的溫度為約40℃～100℃；合適的鹵化劑系選自N-氯琥珀酰亞胺、N-溴琥珀酰亞胺、氯和溴；合適的自由基引發(fā)劑為過氧化苯甲酰或2，2′-偶氮雙異丁腈；合適的堿系選自氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫；合適的萃取溶劑系選自戊烷、己烷、庚烷、苯和甲苯；合適的極性有機(jī)溶劑系選自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸異丙酯。
15.制備權(quán)利要求13所述的式(V)化合物的方法，其中足夠的反應(yīng)時(shí)間為約1～4小時(shí)；合適的溫度為約40℃～100℃；合適的鹵化劑為N-氯琥珀酰亞胺或氯；合適的自由基引發(fā)劑為過氧化苯甲?；?，2′-偶氮雙異丁腈；合適的堿系選自碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀；合適的萃取溶劑系選自戊烷、己烷和庚烷；合適的極性有機(jī)溶劑為乙酸乙酯。
16.制備權(quán)利要求13所述的式(V)化合物的方法，其中足夠的反應(yīng)時(shí)間為約1～3小時(shí)；合適的溫度為約50℃～80℃；合適的鹵化劑為N-氯琥珀酰亞胺；合適的自由基引發(fā)劑為過氧化苯甲酰；合適的堿為K2CO3；合適的萃取溶劑為己烷；合適的極性有機(jī)溶劑為乙酸乙酯。
17.結(jié)晶狀的2型多晶型物10，10-二((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮。
18.權(quán)利要求17所述的化合物，其為基本上純的形式。
19.權(quán)利要求18所述的化合物，其中基本上純是指純度大于90％。
20.權(quán)利要求17所述的2型多晶型物，其特征在于粉末X-射線衍射圖表明2θ值為5.8±0.2，7.8±0.2，10.7±0.2，12.6±0.2，16.4±0.2，18.3±0.2，19.8±0.2，22.5±0.2，24.9±0.2，28.9±0.2和39.1±0.2。
21.權(quán)利要求17所述的2型多晶型物，其特征在于粉末X-射線衍射圖實(shí)質(zhì)上與圖2所示一致。
22.權(quán)利要求17所述的2型多晶型物，其特征在于差示掃描量熱法熱分析圖在約168℃～172℃具有一峰值。
23.權(quán)利要求17所述的2型多晶型物，其特征在于差示掃描量熱法熱分析圖基本上與圖1所示一致。
24.權(quán)利要求20所述的2型多晶型物，其另一特征在于差示掃描量熱法熱分析圖在約168℃～172℃具有一峰值。
25.權(quán)利要求20所述的2型多晶型物，其另一特征在于差示掃描量熱法熱分析圖基本上與圖1一致。
26.權(quán)利要求21所述的2型多晶型物，其另一特征在于差示掃描量熱法熱分析圖在約168℃～172℃具有一峰值。
27.藥用組合物，含有治療上有效劑量的權(quán)利要求17所述多晶型物和藥學(xué)上適用的載體。
28.固體單位劑量形式的藥用組合物，含有治療上有效劑量的權(quán)利要求17所述多晶型物和藥學(xué)上適用的載體。
29.權(quán)利要求28所述藥用組合物，該組合物每單位劑量含有約0.025mg-100mg所述多晶型物。
30.治療識(shí)別或神經(jīng)功能障礙的方法，該方法包括給需要治療的病體服用治療上有效劑量的權(quán)利要求17所述的多晶型物。
31.權(quán)利要求17所述的2型多晶型物質(zhì)，是由10，10-二((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮經(jīng)醇溶劑重結(jié)晶制得。
32.權(quán)利要求31所述2型多晶型物，其中所述重結(jié)晶醇溶劑為異丙醇。
33.權(quán)利要求17所述2型多晶型物，其按下述步驟制得(1)于合適的醇溶劑中，在合適的溶解溫度使10，10-二((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮溶解；(2)使步驟(1)的溶液冷卻至合適的結(jié)晶溫度，以便使2型多晶型物析出；(3)從步驟(2)中分離出基本上純的結(jié)晶。
34.權(quán)利要求33所述方法，其中合適量的重結(jié)晶溶劑為每克10，10-二((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮用約15～20ml重結(jié)晶溶劑；醇溶劑為異丙醇；合適的溶解溫度為約40℃～84℃；合適的結(jié)晶溫度為約-5℃～40℃。結(jié)晶經(jīng)過濾分離；基本上純的2型多晶型物的純度高于90％。
全文摘要
本發(fā)明涉及以高純度合成結(jié)晶狀多晶型物10,10－二((2－氟－4－吡啶基)甲基)－9(10H)－蒽酮的方法。該產(chǎn)物可用于制備降低膽堿能系統(tǒng)功能障礙的藥物。
文檔編號(hào)A61P25/28GK1268121SQ98808137
公開日2000年9月27日 申請(qǐng)日期1998年8月11日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月14日
發(fā)明者J·A·佩斯蒂, J·M·福爾圖納克, G·F·胡恩, M·毛林, J·尹 申請(qǐng)人:杜邦藥品公司