專利名稱：作為法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑的苯并(5,6)芳庚并(1,2b)吡啶衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
WO 95/10516(于1995年4月20日公開)描述了可有效抑制法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶的三環(huán)類化合物。
鑒于目前對(duì)法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑的興趣，所述領(lǐng)域技術(shù)人員希望能對(duì)用作法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑的化合物有所貢獻(xiàn)。本發(fā)明提供了這樣的貢獻(xiàn)。發(fā)明概述本發(fā)明提供了可以有效抑制法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶(FPT)的化合物。本發(fā)明所述化合物是如下式所示化合物或其可藥用鹽或溶劑化物
其中a表示N或NO-；R1和R3可相同或不同并且分別代表鹵素；R2和R4分別獨(dú)立地選自H和鹵素，條件是R2和R4中至少一個(gè)是H；各虛線(…)表示任選的鍵；X是N；當(dāng)任選鍵存在時(shí)，X表示C；或當(dāng)任選鍵不存在時(shí)，X為CH；T是取代基，
其中R5代表H、(C1-C6)烷基或鍵；b和c獨(dú)立地代表0-3；和Y代表
或
R6代表(C1-C6)烷基或H；Z代表OR7、R7或NR8R9；R7代表H、(C1-C6)烷基或OR5、COR5-苯基或雜芳基取代的(C1-C6)烷基；R8和R9獨(dú)立地代表H、OH、(C1-C6)烷基或OR5、COR5、苯基或雜芳基取代的(C1-C6)烷基，或者R8和R9與NR8R9中的氮原子一起形成未取代或取代的5-或6-元雜環(huán)體系，其含有碳原子和1-4個(gè)選自N、O、S、SO或SO2的雜原子，該雜環(huán)取代基是(C1-C8)烷?；?、(C1-C6)烷基或(C1-C6)全鹵烷基。
本發(fā)明還提供通式如下的化合物，
其中T的定義同上。
本發(fā)明的化合物(i)可在體外有效抑制法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶，而不抑制香葉基香葉基蛋白轉(zhuǎn)移酶I；(ii)阻斷由法尼基受體的轉(zhuǎn)化Ras形式所誘發(fā)的表型變化，但不阻斷由建造為香葉基香葉基受體的轉(zhuǎn)化Ras形式所誘發(fā)的表型變化；(iii)阻斷法尼基受體的Ras的胞內(nèi)加工，而不是建造為香葉基香葉基受體的Ras的胞內(nèi)加工；和(iv)阻斷培養(yǎng)物中由轉(zhuǎn)化Ras所誘發(fā)的異常細(xì)胞生長(zhǎng)。
本發(fā)明所述化合物抑制法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶和癌基因蛋白R(shí)as的法尼基化作用。因此，本發(fā)明還提供一種通過施用有效量上述三環(huán)化合物來(lái)抑制哺乳動(dòng)物特別是人體中法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶(例如Ras法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶)的方法。在如下所述的癌癥治療中，將本發(fā)明化合物施用給患者以抑制法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶是有效的。
本發(fā)明提供一種通過施用有效量的本發(fā)明化合物來(lái)抑制或治療細(xì)胞(包括轉(zhuǎn)化細(xì)胞)異常生長(zhǎng)的方法。細(xì)胞異常生長(zhǎng)是指細(xì)胞生長(zhǎng)不受正常調(diào)節(jié)機(jī)制支配(例如喪失接觸性抑制作用)。這包括(1)表達(dá)活化Ras癌基因的一種或多種腫瘤細(xì)胞的異常生長(zhǎng)；(2)腫瘤細(xì)胞中Ras蛋白的激活是另一種基因內(nèi)的癌基因突變結(jié)果；和(3)其它增生性疾病的良性和惡性細(xì)胞中出現(xiàn)異常Ras活化。
本發(fā)明還提供一種通過給需此治療的哺乳動(dòng)物(例如人體)施用有效量的所述三環(huán)化合物來(lái)抑制或治療腫瘤生長(zhǎng)的方法。本發(fā)明還具體提供一種通過給藥有效量上述化合物來(lái)抑制或治療那些表達(dá)活化Ras癌基因的腫瘤生長(zhǎng)的方法?？杀挥行б种苹蛑委煹哪[瘤的實(shí)例包括但不限于肺癌(例如肺腺癌)，胰癌(例如胰腺癌，如外分泌胰腺癌)，結(jié)腸癌(例如結(jié)腸直腸癌，如結(jié)腸腺癌和結(jié)腸腺瘤)，骨髓性白血病(例如急性骨髓性白血病(AML))，甲狀腺濾泡癌，脊髓發(fā)育不良綜合征(MDS)，膀胱癌，表皮癌，乳腺癌和前列腺癌。
本發(fā)明還提供一種抑制或治療良性和惡性增生性疾病的方法，在此類增生性疾病中，Ras蛋白異常活化是其它基因內(nèi)癌基因突變的結(jié)果，即Ras基因本身不被突變活化為癌基因形式，該方法通過給需此治療的哺乳動(dòng)物(例如人體)施用有效量的所述三環(huán)化合物來(lái)完成抑制或治療。例如，用所述三環(huán)化合物抑制或治療良性增生性疾病(神經(jīng)纖維瘤)，或其中Ras被突變或過度表達(dá)的酪氨酸激酶癌基因(例如neu，src，abl，lck和fyn)激活的腫瘤。
適用于本發(fā)明所述方法的三環(huán)化合物能夠抑制或治療細(xì)胞的異常生長(zhǎng)。不希望受到任何理論的束縛，可以確信上述化合物是通過阻斷G-蛋白質(zhì)的異戊二烯化作用抑制G-蛋白質(zhì)的功能(如ras p21)來(lái)發(fā)揮作用，因而使這些化合物可有效治療增生性疾病如腫瘤生長(zhǎng)及癌癥。不希望受到任何理論的束縛，可以確信上述化合物抑制ras法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶，由此顯示出對(duì)ras轉(zhuǎn)化細(xì)胞的抗增生活性。發(fā)明詳述在此所用的下列術(shù)語(yǔ)定義如下，除非另有說明MH+-代表質(zhì)譜中的分子離子加氫；Et(或ET)-代表乙基(C2H5)；烷基-代表含有1-20個(gè)碳原子，優(yōu)選1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈碳鏈；鹵素-代表氟、氯、溴和碘；下列溶劑和試劑在此用以下縮寫表示乙醇(EtOh)；甲醇(MeOH)；乙酸(HOAc或AcOH)；乙酸乙酯(EtOAc)；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；三氟乙酸(TFA)；三氟乙酸酐(TFAA)；1-羥基苯并三唑(HOBT)；1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DEC)；二異丁基氫鋁(DIBAL)；和4-甲基嗎啉(NMM)。
三環(huán)體系中的位置是
對(duì)于式1.0中R1、R2、R3和R4，優(yōu)選的鹵原子選自Br、Cl或I，更優(yōu)選Br和Cl。
式1.0的化合物包括下式所示化合物
其中R1和R3是相同或不同的鹵素。對(duì)于二鹵代化合物，優(yōu)選R1和R3獨(dú)立地選自Br或Cl，更優(yōu)選R1為Br并且R3為Cl。優(yōu)選的X是CH或N，更優(yōu)選是CH。
式1.0的化合物包括式1.1和1.2所示的化合物
和
其中，式1.1中的R1、R3和R4為鹵素，并且式1.2中的R1、R2和R3為鹵素。優(yōu)選式1.1所示的化合物。
在式1.1中，優(yōu)選R1為Br，R3為Cl，并且R4為鹵素。在式1.1中，更優(yōu)選R1為Br，R3為Cl，并且R4為Br。
在式1.2中，優(yōu)選R1為Br，R2為鹵素并且R3為Cl。在式1.2中，更優(yōu)選R1為Br，R2為Br并且R3為Cl。
對(duì)于式1.1和1.2，優(yōu)選X是CH或N。對(duì)于式1.1，優(yōu)選X是CH。
對(duì)于本發(fā)明的化合物，優(yōu)選三環(huán)體系中5位和6位(即C5-C6)之間不存在任選鍵。
對(duì)于本發(fā)明的化合物，還優(yōu)選環(huán)I中的取代基代表N。
所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)領(lǐng)會(huì)，式1.0的化合物包括式1.3和1.4所示的化合物
其中X是CH或N，式1.3的化合物是優(yōu)選的式1.1化合物，而且式1.4的化合物是優(yōu)選的式1.2化合物。
本發(fā)明的化合物包括下式化合物
和
式1.9化合物是優(yōu)選的。T可代表
其中c是0或1，Y是環(huán)丙基、環(huán)己基或苯基和Z是OH或OR5、NH2、NR8R9、NHOR5或NH(C1-C6)烷基CO(C1-C6)烷氧基，其中R5、R8和R9各自代表(C1-C6)烷基。
優(yōu)選取代基T是
其中R5代表H和b是1；c是0或1；Y是環(huán)己基或苯基；和Z＝OH或OR5、NH2、NHO(C1-C6)烷基或NH(C1-C6)烷基CO(C1-C6)烷氧基。
最優(yōu)選T代表
或
T也可以由其中R5為H，b＝0和c為1的式，即
代表，和Y是苯基或環(huán)己基和Z是例如NR8R9或OR7或b和c各自為0；和Y是苯基或環(huán)丙基和Z是OR7或NR8R9。
典型的T代表
T也可以由其中R5代表鍵和b和c各自為1的式，即
代表，和Y是
其中R5是鍵，即Y是
和Z是OH或OR7，典型的T代表
或
本發(fā)明的代表性化合物包括下式的化合物
其中R12選自
和
熟悉本技術(shù)的人員會(huì)理解，取代基R12與式1.0中的取代基
相同。
環(huán)系中的直線代表連接任何可取代的環(huán)碳原子的鍵。
以波線(
)表示的鍵是指可連接碳的任一位置的鍵。例如，在T等于
中，預(yù)期有E和Z異構(gòu)體，即
和
當(dāng)T為
兩種異構(gòu)體是
和
術(shù)語(yǔ)(C1-C6)烷基是指有1-6個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基和己基。
術(shù)語(yǔ)OR5、COR5、苯基或雜芳基取代的(C1-C6)烷基，包括直鏈和支鏈烷基，典型地包括-CH2OR5、-CH2C6H5、-CH2COR5或
其中R5是(C1-C5)烷基，如叔丁基。
術(shù)語(yǔ)(C1-C6)烷酰基是指有1-6個(gè)碳的直鏈或支鏈烷?；柞；⒁阴；?、丙酰基、丁?；?、2-甲基丙?；⑽祯；?、3-甲基丁酰基、己?；?-甲基戊酰基。
術(shù)語(yǔ)(C1-C6)全鹵烷基是指有1-6個(gè)碳的直鏈和支鏈烷基，其中的H原子被鹵原子優(yōu)選F或Cl置換。
本發(fā)明的某些化合物存在不同的異構(gòu)體(例如對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體)形式。本發(fā)明包括到所有這些純的及混合形式(包括外消旋混合物)的異構(gòu)體。本發(fā)明也包括烯醇式。
某些三環(huán)化合物為酸性，例如那些帶有羧基或酚式羥基的化合物。這些化合物可以形成可藥用鹽。所述鹽的實(shí)例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、金鹽和銀鹽。本發(fā)明還包括與可藥用胺，如氨、烷基胺、羥烷基胺、N-甲基葡糖胺等形成的鹽。
某些堿性的三環(huán)化合物也可以形成可藥用鹽，例如酸加成鹽。例如，吡啶并-氮原子可以與強(qiáng)酸生成鹽，當(dāng)化合物具有堿性取代基如氨基時(shí)也可以和弱酸生成鹽。適合成鹽的酸的例子是鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、甲磺酸以及其它為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的無(wú)機(jī)酸和羧酸。上述鹽是以常規(guī)方式將游離堿形式與足夠量的預(yù)定酸接觸制得。用適當(dāng)?shù)南A水溶液如氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫銨和鈉的稀水溶液處理上述鹽，可以再生得到游離堿形式。所得游離堿在某些物理性質(zhì)上(如在極性溶劑中的溶解度)多少不同于其各種鹽，但酸式鹽和堿式鹽等同于其符合本發(fā)明目的的各種游離堿形式。
上述所有酸式鹽和堿式鹽均屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的可藥用鹽，并且被認(rèn)為等同于符合本發(fā)明目的的游離形式的相應(yīng)化合物。
本發(fā)明化合物可以按照WO 95/10516(公開于1995.4.20)、U.S.5719148(1998.2.17頒布)和共同未決申請(qǐng)08/766601(1996.12.12遞交)所述方法制備；每篇文獻(xiàn)合并于本文作參考；和可按以下方法制備。
可以按照以下反應(yīng)來(lái)制備本發(fā)明的化合物
在該反應(yīng)中，環(huán)醚羧酸(14.0)在所屬領(lǐng)域熟知的酰胺鍵形成條件下與三環(huán)胺(13.0)偶聯(lián)。所述取代基如式1.0的定義。譬如，可以采用碳二亞胺偶聯(lián)法(例如DEC)。譬如，利用DEC/HOBT/NMM在DMF中和25℃下經(jīng)過足夠長(zhǎng)的時(shí)間(如，約18小時(shí))與三環(huán)胺(13.0)反應(yīng)，生成式1.0的化合物。
例如，和用碳二亞胺偶聯(lián)法，按照如下反應(yīng)可制備本發(fā)明的化合物
式13.0a的化合物可以由本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法制備，
例如通過WO 95/10516、U.S.5151423公開的方法和下述方法。也可以按照包括下列步驟的方法制備其中X為C(當(dāng)存在雙鍵時(shí))或CH并且三環(huán)結(jié)構(gòu)中吡啶環(huán)的C-3位被溴取代(即R1是Br)的式13.0a化合物(a)將下式所示化合物
其中R11a是Br；R5a是氫和R6a是C1-C6烷基、芳基或雜芳基；R5a是C1-C6烷基、芳基或雜芳基和R6a是H；R5a和R6a獨(dú)立地選自C1-C6烷基和芳基；或R5a和R6a共同與所連的氮形成含有4-6個(gè)碳原子或含有3-5個(gè)碳原子和1個(gè)雜基團(tuán)的環(huán)，所述雜基團(tuán)選自-O-和-NR9a-，其中R9是H、C1-C6烷基和苯基；與下式所示化合物在強(qiáng)堿的存在下反應(yīng)
其中R1a，R2a，R3a和R4a各自選自氫和鹵素，和R7a是Cl或Br；得到下式的化合物
(b)使步驟(a)的化合物與(i)POCl3反應(yīng)，得到下式所示的氰基化合物
或(ii)與DIBALH反應(yīng)，得到下式所示的醛
(c)使上述氰基化合物或醛與下式所示的哌啶衍生物反應(yīng)
其中L是選自Cl和Br的離去基團(tuán)，分別得到下式的酮或醇
或
(d)(i)用CF3SO3H將上述酮環(huán)化，得到其中虛線代表雙鍵的式13.0a的化合物；或(d)(ii)用多磷酸將上述醇環(huán)化，得到其中虛線代表單鍵的式13.0a的化合物。
WO 95/10516和US 5,151,423中所公開的以及下述的制備13.0a化合物的方法采用三環(huán)酮中間體。下式所示的中間體可以按照下法制備
其中R11b、R1a、R2a，R3a和R4a各自選自氫和鹵素，該方法包括(a)在鈀催化劑和一氧化碳存在下，將下式的化合物
(i)與式NHR5aR5b的胺反應(yīng)，其中R5a和R5b定義如上；得到下式的酰胺
或(ii)與式R10aOH的醇反應(yīng)，其中R10a為C1-C6低級(jí)烷基或C3-C6環(huán)烷基；得到下式的酯
隨后將該酯與式NHR5aR5b的胺反應(yīng)，得到上述酰胺；(b)在強(qiáng)堿的存在下，使該酰胺與下式所示碘代芐基化合物反應(yīng)
其中R1a、R2a、R3a、R4a和R7a定義如上，得到下式的化合物
和(c)用式R8aMgL所示的試劑環(huán)化步驟(b)的化合物，其中R8a是C1-C8烷基、芳基或雜芳基，同時(shí)L是Br或Cl，條件是在環(huán)化之前，其中R5a或R6a為H的化合物應(yīng)與適當(dāng)?shù)腘保護(hù)基反應(yīng)。
從式13.0a的化合物，經(jīng)過已知方法可以制備其中取代基a是NO(環(huán)I)并且X是CH的式1.0化合物。例如，在適當(dāng)?shù)臏囟认?，令?3.0a的化合物在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(如二氯甲烷(通常無(wú)水)或二氯甲烷)中與間-氯過苯甲酸反應(yīng)，生成式13.0b的化合物。
通常，在加入間-氯過苯甲酸之前須將式13.0a的有機(jī)溶劑溶液冷卻至約0℃。隨后在反應(yīng)期間使反應(yīng)保持在室溫。利用標(biāo)準(zhǔn)分離方式可以回收所需的產(chǎn)物。例如，用適宜堿的水溶液，如飽和碳酸氫鈉水溶液或氫氧化鈉水溶液(如1N NaOH)，洗滌反應(yīng)混合物，隨后用無(wú)水硫酸鎂干燥。真空濃縮含有產(chǎn)物的溶液。以標(biāo)準(zhǔn)方式如使用硅膠色譜法(如閃式柱色譜)純化產(chǎn)物。
此外，從其中取代基a為N的式1.0化合物、利用間-氯過苯甲酸氧化法(如上所述)可以制得其中取代基a為NO并且X為C或CH的式1.0化合物。
而且，從式(I)的三環(huán)酮化合物、利用間-氯過苯甲酸氧化法可以制備其中取代基a是NO并且X是C或CH的式1.0化合物
隨后，式(II)的氧化中間體通過所屬領(lǐng)域的已知方法反應(yīng)，生成本發(fā)明的化合物。
所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，可以用外消旋混合物進(jìn)行上述氧化反應(yīng)，隨后可以利用所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)分離出異構(gòu)體；或首先分離出異構(gòu)體，隨后氧化成為相應(yīng)的N-氧化物。
所屬領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)理解，當(dāng)具有C-11雙鍵的化合物發(fā)生氧化反應(yīng)生成哌啶環(huán)IV時(shí)，適宜避免使用過量的間-氯過苯甲酸。在這些反應(yīng)中，過量的間-氯過苯甲酸可引起C-11雙鍵的環(huán)氧化。
可以利用含酶催化酯基轉(zhuǎn)移作用的方法高度對(duì)映選擇性地制備其中X是CH的式13.0化合物的(+)-異構(gòu)體。優(yōu)選將其中X是C、雙鍵存在并且R4不是H的式13.0的外消旋化合物與酶(如Toyobo LIP-300)和?；瘎?如異丁酸三氟乙酯)反應(yīng)；生成物(+)-酰胺隨后通過例如與酸(如硫酸)一起回流而被水解，得到相應(yīng)的其中X為CH并且R3不是H的旋光富(+)-異構(gòu)體。此外，可以將其中X是C、雙鍵存在并且R4不是H的式II的外消旋化合物首先還原成其中X為CH的式II的相應(yīng)外消旋化合物，隨后用酶(Toyopo LIP-300)和上述?；瘎┨幚淼玫?+)-酰胺，將該酰胺水解，得到旋光的富(+)-異構(gòu)體。
從上述三環(huán)酮(II)可以制備其中a為NO并且X為N的本發(fā)明化合物。酮(II)可以被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的C-11羥基化合物，該產(chǎn)物進(jìn)而被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的C-11氯代化合物
并且，(IV)隨后可與哌嗪反應(yīng)生成中間體(V)
進(jìn)而，中間體(V)利用已知方法與試劑反應(yīng)，得到所需的化合物。
通常，本發(fā)明化合物以例如反應(yīng)方案1，采用標(biāo)準(zhǔn)偶合條件(DEC、MOBT、N-甲基嗎啉)制備。在所有情況下，胺以制備實(shí)施例6制備和商業(yè)上可買到，或使用式14.0的羧酸。
反應(yīng)方案1
(制備實(shí)施例6)環(huán)烷基二乙酸衍生物(其中T定義如上所述，和a和b是1而R5是H的式14.0化合物)，可以從商業(yè)上可買到的，反應(yīng)方案2(其中n＝1或2)所示的所需環(huán)烷基衍生物的二酮或單縮酮起始制備。在所有情況下，化合物是順/反異構(gòu)體的混合物，除非另有說明。
反應(yīng)方案2
4-羧基環(huán)烷基乙酸(其中b是1，c是0和R5是H)可以從商業(yè)上可買到的方案3中所示的4-氧代環(huán)己烷羧酸乙酯和方案4中所示的1，3-環(huán)戊烷二酮單縮酮以類似的方法合成。
反應(yīng)方案3
反應(yīng)方案4
在兩個(gè)反應(yīng)方案中，為了方案1所示的偶合叔丁基或烷基酯的選擇水解可進(jìn)行，得到在分子的酰胺基和環(huán)烷基部分間有或沒有亞甲基間隔基的化合物。
X、b和/或c＝3的衍生物可以從上面類似前體開始建構(gòu)(反應(yīng)方案5)。采用本技術(shù)領(lǐng)域熟知的類似合成工藝，從酮開始，加上取決于是要求乙酸衍生物(b＝2)或羧基衍生物(b＝0)的其余化合物。
反應(yīng)方案5
吡嗪4-羧基乙酸和1，4-二乙酸可以按反應(yīng)方案6和7所示制備，分別從商業(yè)上可買到的5-甲基吡嗪-2-羧酸和2，5-二甲基吡嗪開始。
反應(yīng)方案6
反應(yīng)方案7
適用于本發(fā)明的化合物將通過下列實(shí)施例舉例說明，但這些實(shí)施例不對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成限定。
制備實(shí)施例1
步驟A
將14.95(39mmol)的8-氯-11-(1-乙氧基-羰基-4-哌啶基)-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶和150ml CH2Cl2混合，隨后加入13.07g(42.9mmol)的(nBu)4NNO3并且將該混合物冷卻至0℃。在約1.5小時(shí)內(nèi)緩慢加入(滴加)溶于20ml CH2Cl2中的6.09ml(42.9mmol)TFAA溶液。使混合物在0℃條件下過夜，隨后用飽和碳酸氫鈉(水溶液)、水和鹽水連續(xù)洗滌。用硫酸鈉干燥該有機(jī)溶液，真空濃縮，得到殘余物，將殘余物層析(硅膠，EtOAc/己烷梯度洗脫)，分別得到4.32g和1.90g的兩種產(chǎn)物1A(i)和1A(ii)?；衔?A(i)的質(zhì)譜MH+＝428.2；化合物1A(ii)的質(zhì)譜MH+＝428.3。步驟B
將22.0(51.4mmol)步驟A的產(chǎn)物1A(i)、150ml的85％乙醇(含水)、25.85mg(0.463mol)的Fe粉和2.42g(21.8mmol)的CaCl2混合并且加熱回流過夜。另外加入12.4g(0.222mol)的Fe粉和1.2g(10.8mmol)的CaCl2并且再加熱回流2小時(shí)。經(jīng)celite過濾熱的混合物，用50ml熱乙醇洗滌celite并且真空濃縮所得濾液得到殘余物。加入100ml無(wú)水乙醇，濃縮成殘余物并且層析該殘余物(硅膠，MeOH/CH2Cl2梯度洗脫)得到16.47g產(chǎn)物化合物。步驟C
將16.47g(41.4mmol)步驟B的產(chǎn)物和150ml的48％ HBr(水溶液)混合并且冷卻至-3℃。緩慢加入(滴加)19ml溴，隨后緩慢加入(滴加)溶于85ml水中的8.55g(0.124mol)NaNO2溶液。在-3℃至0℃下攪拌45分鐘，隨后加入50％ NaOH(水溶液)調(diào)至pH＝10。用乙酸乙酯提取，鹽水洗滌該提取液并且用硫酸鈉干燥該提取液。濃縮得到殘余物并且層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，分別得到10.6g和3.28g兩種產(chǎn)物化合物1C(i)和1C(ii)?；衔?C(i)的質(zhì)譜MH+＝461.2；化合物1C(ii)的質(zhì)譜MH+＝539。步驟D
將步驟3C的產(chǎn)物3C(i)溶解在濃鹽酸中并且在約100℃下加熱約16小時(shí)以將該化合物水解。冷卻該混合物，加入1M氫氧化鈉(水溶液)中和。用二氯甲烷提取，提取液用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。質(zhì)譜MH+＝466.9。
制備實(shí)施例2
步驟A
將25.86g(55.9mmol)的4-(8-氯-3-溴-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-亞基)-1-哌啶-1-甲酸乙酯和250ml濃硫酸在-5℃下混合，隨后加入4.8g(56.4mmol)的NaNO3并攪拌2小時(shí)。將混合物傾入600g冰中，用濃NH4OH(水溶液)堿化。過濾該混合物，用300ml水洗滌，隨后用500mlCH2Cl2提取。以200ml水洗滌提取液，硫酸鎂干燥，隨后過濾并真空濃縮得到殘余物。將殘余物層析(硅膠，10％乙酸乙酯/二氯甲烷)得到24.4g產(chǎn)物(收率86％)。熔點(diǎn)＝165-167℃。質(zhì)譜MH+＝506(CI)；元素分析理論值-C，52.13；H，4.17；N，8.29；實(shí)測(cè)值-C，52.18；H，4.51；N，8.16。步驟R
將20g(40.5mmol)步驟A的產(chǎn)物和200ml濃硫酸在20℃下混合，隨后將該混合物冷卻至0℃。向混合物中加入7.12g(24.89mmol)的1，3-二溴-5，5-二甲基-乙內(nèi)酰脲并在20℃下攪拌3小時(shí)。冷卻至0℃，另外加入1.0g(3.5mmol)二溴乙內(nèi)酰脲并在20℃下攪拌2小時(shí)。將混合物傾入400g冰中，用0℃的濃NH4OH(水溶液)堿化，過濾收集所得固體。用300ml水洗滌，加200ml丙酮使?jié){化并過濾，得到19.79g(收率85.6％)產(chǎn)物。熔點(diǎn)＝236-237℃，質(zhì)譜MH+＝584(CI)；元素分析理論值-C，45.11；H，3.44；N，7.17；實(shí)測(cè)值-C，44.95；H，3.57；N，7.16。步驟C
在50℃下將25g(447mmo)Fe屑、10g(90mmol)CaCl2和20g(34.19mmol)步驟B的產(chǎn)物在700ml乙醇/水(90∶10)中的懸浮液混合。將混合物加熱回流過夜，經(jīng)Celite過濾并且用2×200ml熱乙醇洗滌濾餅。合并濾液和洗滌液，真空濃縮得到殘余物。用600ml CH2Cl2提取殘余物，以300ml水洗滌并用硫酸鎂干燥。過濾，真空濃縮得到殘余物，隨后層析(硅膠，30％ EtOAc/CH2Cl2)得到11.4g產(chǎn)物(收率60％)。熔點(diǎn)＝211-212℃。質(zhì)譜MH+＝554(CI)；元素分析理論值-C，47.55；H，3.99；N，7.56；實(shí)測(cè)值-C，47.45；H，4.31；N，7.49。步驟D
在-10℃下，將20g(35.9mmol)步驟C的產(chǎn)物緩慢加入(分次)到溶于120ml濃鹽酸(含水)中的8g(116mmol)NaNO2溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌2小時(shí)，隨后在約1小時(shí)內(nèi)緩慢加入(滴加)150ml(1.44mol)0℃的50％ H3PO2。在0℃下攪拌3小時(shí)，隨后傾入600g冰中，用濃NH4OH(水溶液)堿化。用2×300ml CH2Cl2提取，以硫酸鎂干燥提取液，隨后過濾并真空濃縮，得到殘余物。層析該殘余物(硅膠，25％ EtOAc/己烷)，得到13.67g(收率70％)產(chǎn)物。熔點(diǎn)＝163-165℃。質(zhì)譜MH+＝539(CI)；元素分析理論值-C，48.97；H，4.05；N，5.22；實(shí)測(cè)值-C，48.86；H，3.91；N，5.18。步驟E
將6.8g(12.59mmol)步驟D的產(chǎn)物和100ml濃鹽酸(水溶液)混合并在85℃下攪拌過夜。冷卻該混合物，傾入300g冰中并且用濃NH4OH(含水)堿化。用2×300ml CH2Cl2提取，隨后用硫酸鎂干燥提取液。過濾，真空濃縮，得到殘余物，進(jìn)而層析(硅膠，10％MeOH/EtOAc+2％ NH4OH(水溶液))得到5.4g(收率92％)標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)＝172-174℃。質(zhì)譜MH+＝467(FAB)；元素分析理論值-C，48.69；H，3.65；N，5.97；實(shí)測(cè)值-C，48.83；H，3.80；N，5.97。
制備實(shí)施例3
步驟A
按照與制備實(shí)施例1步驟D基本相同的方式，將2.42g 4-(8-氯-3-溴-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-亞基)-1-哌啶-1-甲酸乙酯水解，得到1.39g(收率69％)產(chǎn)物。步驟B
將1g(2.48mmol)步驟A的產(chǎn)物和25ml無(wú)水甲苯混合，加入2.5ml1M DIBAL的甲苯溶液并且將混合物加熱回流。0.5小時(shí)后，另外加入2.5ml 1M DIBAL的甲苯溶液并且加熱回流1小時(shí)。(利用TLC，以50％ MeOH/CH2Cl2+NH4OH(水溶液)監(jiān)測(cè)該反應(yīng))。將混合物冷卻至室溫，加入50ml 1N HCl(水溶液)并且攪拌5分鐘。加入100ml 1NNaOH(水溶液)，隨后用EtOAc(3×150ml)提取。用硫酸鎂干燥提取液，過濾并真空濃縮，得到1.1g標(biāo)題化合物。
制備實(shí)施例4 步驟A
將16.6g(0.03mol)制備實(shí)施例2步驟D的產(chǎn)物與CH3CN和水(212.65ml CH3CN和70.8ml水)的3∶1溶液混合，所得的漿液在室溫下攪拌過夜。加入32.833g(0.153mol)NaIO4，再加入0.31g(2.30mmol)RuO2，在室溫下攪拌，得到1.39g(收率69％)產(chǎn)物。(RuO的加入是一個(gè)放熱反應(yīng)，反應(yīng)溫度從20℃上升到30℃)。將混合物攪拌1.3小時(shí)(約30分鐘后溫度降至25℃)，隨后過濾除去固體，用CH2Cl2洗滌固體。真空濃縮濾液，得到殘余物，將殘余物溶解在CH2Cl2中。過濾除去不溶固體并用CH2Cl2洗滌。用水洗滌濾液，濃縮至體積約為200ml并用漂白劑洗滌，隨后用水洗滌。用6N HCl(水溶液)提取。將含水的提取液冷卻至0℃，在維持溫度＜30℃的同時(shí)，緩慢加入50％ NaOH(水溶液)調(diào)至pH＝4。用CH2Cl2提取2次，硫酸鎂干燥并且真空濃縮，得到殘余物。在殘余物中加入20ml EtOH并且冷卻至0℃。過濾收集所得固體并且將其真空干燥，得到7.95g產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3，200MHz)8.7(s，1H)；7.85(m，6H)；7.5(d，2H)；3.45(m，2H)；3.15(m，2H)。步驟B
將21.58(53.75mmol)步驟A的產(chǎn)物與500ml無(wú)水EtOH和甲苯(1∶1)的混合液混合，加入1.43g(37.8mmol)NaBH4并將混合物加熱回流10分鐘。使混合物冷卻至0℃，加入100ml水，在維持溫度＜10℃的同時(shí)加入1M HCl(水溶液)調(diào)至pH≈4-5。加入250ml EtOAc，分離各層。用鹽水(3×50ml)洗滌有機(jī)層。隨后用硫酸鈉干燥。真空濃縮得到殘余物(24.01g)，層析殘余物(硅膠，30％己烷/CH2Cl2)得到產(chǎn)物。不純的餾分再經(jīng)層析純化。共得到18.57g產(chǎn)物。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)8.5(s，1H)；7.9(s，1H)；7.5(dd，2H)；6.2(s，1H)；6.1(s，1H)；3.5(m，1H)；3.4(m，1H)；3.2(m，2H)。步驟C
將18.57g(46.02mmol)步驟B的產(chǎn)物和500ml CHCl3混合，隨后加入6.70ml(91.2mmol)SOCl2，將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。在約5分鐘內(nèi)加入溶于800ml THF中的35.6g(0.413mol)哌嗪溶液，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將混合物加熱回流過夜，隨后冷卻至室溫并用1L CH2Cl2稀釋該混合物。用水(5×200ml)洗滌，用CHCl3(3×100ml)提取水洗液。合并所有的有機(jī)溶液，用鹽水(3×200ml)洗滌，硫酸鎂干燥。真空濃縮得到殘余物并層析(硅膠，經(jīng)5％，7.5％，10％MeOH/CH2Cl2+NH4OH梯度洗脫)得到18.49g標(biāo)題化合物，其為外消旋混合物。步驟D-分離對(duì)映異構(gòu)體
利用制備手性色譜法將步驟C的外消旋標(biāo)題化合物分離(Chiralpack AD，5cm×50cm柱，流速100ml/分鐘，20％異丙醇/己烷+0.2％二乙胺)，得到9.14g(+)異構(gòu)體和9.30g(-)-異構(gòu)體。
(+)-異構(gòu)體的物理化學(xué)數(shù)據(jù)熔點(diǎn)＝74.5-77.5℃；質(zhì)譜MH+＝471.9；[α]25D＝+97.4°(8.48mg/2ml MeOH)。
(-)-異構(gòu)體的物理化學(xué)數(shù)據(jù)熔點(diǎn)＝82.9-84.5℃；質(zhì)譜MH+＝471.8；[α]25D＝-97.4°(8.32mg/2ml MeOH)。
制備實(shí)施例5
步驟A
將15g(38.5mmol)的4-(8-氯-3-溴-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-亞基)-1-哌啶-1-甲酸乙酯和150ml濃硫酸在-5℃下混合，隨后加入3.89g(38.5mmol)的KNO3并攪拌4小時(shí)。將混合物傾入3L冰中，用50％ NaOH(水溶液)堿化。用CH2Cl2提取，硫酸鎂干燥，隨后過濾并真空濃縮得到殘余物。殘余物在丙酮中重結(jié)晶得到6.69g產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3，200 MHz)8.5(s，1H)；7.75(s，1H)；7.6(s，1H)；7.35(s，1H)；4.15(q，2H)；3.8(m，2H)；3.5-3.1(m，4H)；3.0-2.8(m，2H)；2.6-2.2(m，4H)；1.25(t，3H)。步驟B
將6.69(13.1mmol)步驟A的產(chǎn)物和100ml 85％ EtOH/水混合，隨后加入0.66g(5.9mol)CaCl2和6.56g(117.9mmol)Fe混合，將混合物加熱回流過夜。經(jīng)celite過濾熱的反應(yīng)混合物并且用熱EtOH漂洗濾餅。真空濃縮濾液得到7.72g產(chǎn)物。質(zhì)譜MH+＝478.0。步驟C
將7.70g步驟B的產(chǎn)物和35ml HOAc混合，加入45ml Br2的HOAc溶液并且在室溫下將混合物攪拌過夜。加入300ml 1N NaOH(水溶液)，隨后加入75ml的50％ NaOH(水溶液)并用EtOAc提取。提取液用硫酸鎂干燥，真空濃縮得到殘余物。層析該殘余物(硅膠，20％-30％ EtOAc/己烷)得到3.47g產(chǎn)物(以及另一份1.28g部分純化的產(chǎn)物)。質(zhì)譜MH+＝555.9。1H NMR(CDCl3，300MHz)8.5(s，1H)；7.5(s，1H)；7.15(s，1H)；4.5(s，2H)；4.15(m，3H)；3.8(br s，2H)；3.4-3.1(m，4H)；9-2.75(m，1H)；2.7-2.5(m，2H)；2.4-2.2(m，2H)；1.25(m，3H).步驟D
將0.557g(5.4mmol)亞硝酸叔丁酯和3mlDMF混合，將混合物加熱至60-70℃。緩慢加入(滴加)2.00g(3.6mmol)步驟C的產(chǎn)物與4mlDMF的混合物，隨后將混合物冷卻至室溫。再于40℃下加入0.64ml的亞硝酸叔丁酯并且將混合物再在60℃-70℃下加熱0.5小時(shí)。冷卻至室溫并且將混合物傾入150ml水。用CH2Cl2提取，將提取液用硫酸鎂干燥，真空濃縮得到殘余物。層析該殘余物(硅膠，10％-20％ EtOAc/己烷)得到0.74g產(chǎn)物。質(zhì)譜MH+＝541.0。1H NMR(CDCl3，200MHz)8.52(s，1H)；7.5(d，2H)；7.2(s，1H)；4.15(q，2H)；3.9-3.7(m，2H)；3.5-3.1(m，4H)；3.0-2.5(m，2H)；2.4-2.2(m，2H)；2.1-1.9(m，2H)；1.26(t，3H).步驟E
將0.70g(1.4mmol)步驟D的產(chǎn)物與8ml濃HCl(含水)混合，將混合物加熱回流過夜。加入30ml 1N NaOH(水溶液)，隨后加入5ml的50％ NaOH(水溶液)并用CH2Cl2提取。用硫酸鎂干燥提取液并真空濃縮，得到0.59g標(biāo)題化合物。質(zhì)譜M+＝468.7，熔點(diǎn)＝123.9℃-124.2℃。
制備實(shí)施例6 步驟A
制備8.1g制備實(shí)施例5步驟E的標(biāo)題化合物的甲苯溶液，向其中加入17.3ml 1M DIBAl的甲苯溶液。將混合物加熱回流，再于約40分鐘內(nèi)緩慢加入(滴加)21ml 1M DIBAL/甲苯溶液。將反應(yīng)混合物冷卻至約0℃，加入700ml 1M HCl(水溶液)。分離并棄去有機(jī)相。用CH2Cl2洗滌水相，棄去提取液，隨后加入50％ NaOH(水溶液)堿化水相。用CH2Cl2提取，提取液用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到7.30g標(biāo)題化合物，該化合物是其對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物。步驟B-分離對(duì)映異構(gòu)體
利用制備手性色譜法將步驟A的外消旋標(biāo)題化合物分離(Chiralpack AD，5cm×50cm柱，20％異丙醇/己烷+0.2％二乙胺)，得到標(biāo)題化合物的(+)-異構(gòu)體和(-)-異構(gòu)體。
(+)-異構(gòu)體的物理化學(xué)數(shù)據(jù)熔點(diǎn)＝148.8℃；質(zhì)譜MH+＝469；[α]25D＝+65.6°(12.93mg/2ml MeOH)。
(-)-異構(gòu)體的物理化學(xué)數(shù)據(jù)熔點(diǎn)＝112℃；質(zhì)譜MH+＝469；[α]25D＝-65.2°(3.65mg/2ml MeOH)。
制備實(shí)施例7 步驟A
將40.0g(0.124mol)起始的酮和200ml硫酸混合并冷卻至0℃。在約1.5小時(shí)內(nèi)緩慢加入13.78g(0.136mol)KNO3，隨后升至室溫并攪拌過夜?；景凑罩苽鋵?shí)施例2步驟A的方式處理該反應(yīng)。層析(硅膠，20％，30％，40％，50％ EtOAc/己烷，隨后100％ EtOAc)得到28g 9-硝基產(chǎn)物、較少量的7-硝基產(chǎn)物以及19g7-硝基和9-硝基化合物的混合物。步驟B
將28g(76.2mmol)步驟A的9-硝基產(chǎn)物、400ml的85％ EtOH/水、3.8g(34.3mmol)CaCl2和38.28g(0.685mol)Fe按照基本與制備實(shí)施例2步驟C相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到24g產(chǎn)物。步驟C
將13g(38.5mmol)步驟B的產(chǎn)物與140ml HOAc混合，在約20分鐘內(nèi)加入2.95ml(57.8mmol)Br2溶于10ml HOAc中的溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物，隨后真空濃縮。加入CH2Cl2和水，用50％ NaOH(水溶液)調(diào)至pH＝8-9。依次用水和鹽水洗滌有機(jī)相，硫酸鈉干燥。真空濃縮得到11.3g產(chǎn)物。步驟D
將100ml濃鹽酸(水溶液)冷卻至0℃，隨后加入5.61g(81.4mmol)NaNO2并且攪拌10分鐘。緩慢加入(分次)11.3g(27.1mmol)步驟C的產(chǎn)物，并且在0-3℃下將混合物攪拌2.25小時(shí)。緩慢加入(滴加)180ml的50％ H3PO2(水溶液)，令混合物在0℃下靜置過夜。在約30分鐘內(nèi)緩慢加入(滴加)150ml的50％ NaOH調(diào)至pH＝9，隨后用CH2Cl2提取。依次用水、鹽水洗滌提取液，硫酸鈉干燥。真空濃縮得到殘余物并且層析(硅膠，2％ EtOAc/CH2Cl2)得到8.6g產(chǎn)物。步驟E
將8.6g(21.4mmol)步驟D的產(chǎn)物和300ml甲醇混合并冷卻至0-2℃。加入1.21g(32.1mmol)硼氫化鈉，將混合物在約0℃下攪拌1小時(shí)。再加入0.121g(3.21mmol)硼氫化鈉，在0℃下攪拌2小時(shí)，隨后在0℃下放置過夜。真空濃縮得到殘余物，進(jìn)而使殘余物在CH2Cl2和水中分配。分離出有機(jī)相并且真空濃縮(50℃)，得到8.2g產(chǎn)物。步驟F
將8.2g(20.3mmol)步驟E的產(chǎn)物和160ml CH2Cl2混合，冷卻至0℃，隨后在30分鐘內(nèi)緩慢加入(滴加)14.8ml(203mmol)SOCl2。將混合物升至室溫并且攪拌4.5小時(shí)，此后真空濃縮得到殘余物，加入CH2Cl2并且用1N NaOH(水溶液)洗滌，再用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。真空濃縮得到殘余物，隨后加入無(wú)水TFH和8.7g(101mmol)哌嗪，在室溫下攪拌過夜。真空濃縮得到殘余物，加入CH2Cl2，依次用0.25N NaOH(水溶液)、水、鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥并且真空濃縮得到9.46g粗產(chǎn)物。層析(硅膠，5％ MeOH/CH2Cl2+NH3)得到3.59g標(biāo)題化合物，其為外消旋體。1H NMR(CDCl3，200MHz)8.43(d，1H)；7.55(d，1H)；7.45(d，1H)；7.11(d，1H)；5.31(s，1H)；4.86-4.65(m，1H)；3.57-3.40(m，1H)；2.98-2.55 (m，6H)；2.45-2.20(m，5H)。步驟G-分離對(duì)映異構(gòu)體
將步驟F的外消旋標(biāo)題化合物(5.7g)按照制備實(shí)施例4步驟D所述層析方法、利用30％異丙醇/己烷+0.2％二乙胺分離，得到標(biāo)題化合物的2.88gR-(+)-異構(gòu)體和2.77g S-(-)-異構(gòu)體。
R-(+)-異構(gòu)體的物理化學(xué)數(shù)據(jù)質(zhì)譜MH+＝470.0；[α]25D＝+12.1°(10.9mg/2ml MeOH)。
S-(-)-異構(gòu)體的物理化學(xué)數(shù)據(jù)質(zhì)譜MH+＝470.0；[α]25D＝-13.2°(11.51mg/2ml MeOH)。
制備實(shí)施例8 步驟A
在20℃下將13g(33.3mmol)制備實(shí)施例2步驟E的標(biāo)題化合物和300ml甲苯混合，隨后加入32.5ml(32.5mmol)1M DIBAL甲苯溶液。將混合物加熱回流1小時(shí)，冷卻至20℃，再加入32.5ml 1M DIBAL溶液并且加熱回流1小時(shí)。將混合物冷卻至20℃并傾入由400g冰、500mlEtOAc和300ml 10％ NaOH(水溶液)組成的混合液中。用CH2Cl2(3×200ml)提取水層，硫酸鎂于燥有機(jī)層，隨后真空濃縮得到殘余物。層析(硅膠，12％ MeOH/CH2Cl2+4％NH4OH)得到10.4g標(biāo)題化合物，其為外消旋體。質(zhì)譜MH+＝469(FAB)；部分1HNMR(CDCl3，400MHz)8.38(s，1H)；7.57(s，1H)；7.27(d，1H)；7.06(d，1H)；3.95(d，1H)。步驟B-分離對(duì)映異構(gòu)體
利用制備手性色譜將步驟A的外消旋標(biāo)題化合物分離(Chiralpack AD，5cm×50cm柱，5％異丙醇/己烷+0.2％二乙胺)，得到標(biāo)題化合物的(+)-異構(gòu)體和(-)-異構(gòu)體。
(+)-異構(gòu)體的物理化學(xué)數(shù)據(jù)質(zhì)譜MH+＝469(FAB)；[α]25D＝+43.5°(c＝0.402，EtOH)；部分的1H NMR(CDCl3，400MHz)8.38(s，1H)；7.57(s，1H)；7.27(d，1H)；7.05(d，1H)；3.95(d，1H)。
(-)-異構(gòu)體的物理化學(xué)數(shù)據(jù)質(zhì)譜MH+＝469(FAB)；[α]25D＝-41.8°(c＝0.328EtOH)；部分的1H NMR(CDCl3，400MHz)8.38(s，1H)；7.57(s，1H)；7.27(d，1H)；7.05(d，1H)；3.95(d，1H)。
制備實(shí)施例9 按照WO 95/10516(公開于1995.4.20)的制備實(shí)施例40所述方法制備下式化合物
隨后，按照WO 95/10516的實(shí)施例193進(jìn)行。
基本上按照與制備實(shí)施例4步驟D相同的方式分離(+)-和(-)-異構(gòu)體。
R-(+)-異構(gòu)體的物理化學(xué)數(shù)據(jù)13C NMR(CDCl3)155.8(C)；146.4(CH)；140.5(CH)；140.2(C)；136.2(C)；135.3(C)；133.4(C)；132.0(CH)；129.9(CH)；125.6(CH)；119.3(C)；79.1(CH)；52.3(CH2)；52.3(CH)；45.6(CH2)；45.6(CH2)；30.0(CH2)；29.8(CH2).[α]＝+25.8°(8.46mg/2mL MeOH).
S-(-)-異構(gòu)體的物理化學(xué)數(shù)據(jù)13C NMR(CDCl3)155.9(C)；146.4(CH)；140.5(CH)；140.2(C)；136.2(C)；135.3(C)；133.3(C)；132.0(CH)；129.9(CH)；125.5(CH)；119.2(C)；79.1(CH)；52.5(CH2)；52.5(CH)；45.7(CH2)；45.7(CH2)；30.0(CH2)；29.8(CH2).[α]＝-27.9°(8.90mg/2mL MeOH).
制備實(shí)施例10步驟A
1，4-環(huán)己烷二酮單縮酮(3.00g，19.21mmol)和Ph3P＝CH2CO2Et(7.36g，21.13mmol)在甲苯(60ml)中的溶液加熱回流3天。冷卻反應(yīng)混合物，真空濃縮，殘留物以乙醚稀釋。過濾所得漿狀物，真空除乙醚并經(jīng)快速色譜提純產(chǎn)物(30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫)，得化合物15.0，為透明油狀物(產(chǎn)率79％)。步驟B
制備實(shí)施例10A的化合物15.0(3.43g，16.16mmol)和1N H2SO4(3ml)的丙酮(150ml)溶液，于室溫下攪拌3天。將反應(yīng)混合物傾入飽和NaHCO3(150ml)中并以CH2Cl2(3×75ml)提取。以水(1×50ml)洗合并的有機(jī)相，Na2SO4干燥，真空濃縮，得到化合物16.0，為淺黃色油(2.90g，粗產(chǎn)率100％)。步驟C
以制備實(shí)施例10A所述基本相同的方法，加熱回流在甲苯(50ml)中的制備實(shí)施例10B的化合物16.0(2.00g，10.98mmol)和Ph3P＝CHCO2But(4.55g，12.08mmol)。以快速色譜純化粗產(chǎn)物(10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫)，得到化合物17.0，為透明油(2.12g，產(chǎn)率69％)。步驟D
制備實(shí)施例10C的化合物17.0(0.75g，2.68mmol)和10％ Pd/C(0.72g)的乙酸乙酯(8ml)溶液，氫化(氣球壓)14天。經(jīng)硅藻土塞過濾所得溶液，真空濃縮，得到化合物18.0，為透明油(0.70g，92％粗產(chǎn)率)。步驟E
制備實(shí)施例10D的化合物18.0(0.29g，1.02mmol)和K2CO3(0.35g，2.55mmol)在2∶1甲醇∶水中的溶液，加熱回流5小時(shí)。冷卻所得溶液，濃縮，以水(25ml)稀釋并以乙醚洗。用1N HCl酸化水層，用乙酸乙酯(3×25ml)提取。合并的有機(jī)相以Na2SO4干燥，真空濃縮，得到化合物19.0，為白色固體(0.25g，97％產(chǎn)率)。
制備實(shí)施例11步驟A
4-氧代環(huán)己烷甲酸乙酯(5.00g，29.38mmol)和Ph3P＝CH2CO2tBu(12.16g，35.26mmol)的甲苯(150ml)溶液加熱回流24小時(shí)。冷卻所得溶液，濃縮，以70∶30的乙醚∶己烷溶液稀釋。過濾所得漿狀物，真空濃縮濾液。以快速色譜純化粗產(chǎn)物(5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫)，得到化合物20.0，為透明油(3.90g，49％產(chǎn)率)。步驟B
以基本上相同的制備實(shí)施例10D的方法，由制備實(shí)施例11A的化合物(3.90g，14.53mmol)和10％ Pd/C(1.95g)氫化，得到化合物21.0，為透明油(3.85g，98％產(chǎn)率)。步驟C
制備實(shí)施例11B的化合物21.0(0.25g，0.93mmol)的CH2Cl2(0.5ml)溶液，以三氟乙酸(0.5ml)處理并于室溫下攪拌5小時(shí)。濃縮所得溶液，加乙醚并用1N NaOH提取(2×15ml)。合并水層，用乙醚提取(1×10ml)，用1N HCl中和并用乙酸乙酯提取(3×20ml)。合并有機(jī)層，Na2SO4干燥，真空濃縮，得到化合物22.0，為白色固體(0.19g，96％產(chǎn)率)。
制備實(shí)施例12
以基本上制備實(shí)施例10E相同的方法，用K2CO3(4.85g，35.12mmol)處理制備實(shí)施例11B的化合物22.0的溶液，得到化合物23.0，為白色固體(3.30g，97％產(chǎn)率)。
制備實(shí)施例13
制備實(shí)施例10C的化合物17.0(0.25g，0.89mmol)和K2CO3(0.31g，2.23mmol)在甲醇∶水中加熱回流，得到化合物24.0(0.15g，68％產(chǎn)率)。
制備實(shí)施例14
以基本上實(shí)施例1相同的方法，取代THF(2ml)中的嗎啉(0.065g)和高鄰苯二酸酐(0.10g，0.617mmol)，(0.11g，73％產(chǎn)率)。
實(shí)施例1步驟A
制備實(shí)施例6的胺(0.35g，0.744mmol)和高鄰苯二酸酐(0.15g，0.89mmol)的THF(5ml)溶液于室溫下攪拌36小時(shí)。所得溶液用乙酸乙酯(15ml)稀釋，用50％ NaOH(10ml)和H2O2洗滌。水層用1N MCl酸化，用乙酸乙酯提取(3×15ml)，Na2SO4干燥，濃縮，得化合物25.0(0.3g，65％產(chǎn)率)，mp＝229℃(分解)。
以基本上實(shí)施例1相同的方法，但是使用表1中第1欄的羧酸酐，得到第2欄所指R的通式如下的化合物。
表1
實(shí)施例3
制備實(shí)施例的胺(0.75g，1.59mmol)、1，4-亞苯基二乙酸(0.93g，4.77mmol)、1-羥基苯并三唑(0.54g，3.98mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.76g，3.98mmol)和N-甲基嗎啉(0.87ml，7.95mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液被攪拌18小時(shí)。用1NHCl(50ml)和CH2Cl2(25ml)稀釋溶液，分離，真空濃縮有機(jī)層。將殘余物溶于飽和NaHCO3(50ml)，用乙酸乙酯(50ml)洗，用1N HCl酸化并用乙酸乙酯提取(3×30ml)。合并有機(jī)相，Na2SO4干燥，真空濃縮，快速色譜純化粗產(chǎn)物(92∶5∶3的CH2Cl2∶甲醇∶乙酸洗脫)，得化合物28.0(0.5g，49％產(chǎn)率)，mp＝186-189℃。
以基本上實(shí)施例3相同的方法，但是使用表2中第1欄的羧酸，得到第2欄所示R的結(jié)構(gòu)如下的化合物。
表2
實(shí)施例6
制備實(shí)施例6的胺(0.38g，0.81mmol)、制備實(shí)施例10E的化合物19.0(0.25g，0.97mmol)、1-羥基苯并三唑(0.14g，0.97mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.20g，0.97mmol)和N-甲基嗎啉(0.27ml，2.43mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液攪拌36小時(shí)。用水(25ml)稀釋此溶液，分離，用CH2Cl2(2×15ml)提取水層。合并有機(jī)層，Na2SO4干燥，真空濃縮，以快速色譜純化粗產(chǎn)物(10％己烷的乙酸乙酯溶液洗脫)，得到化合物31.0(0.49g，87％產(chǎn)率)，mp＝86-90℃。
以基本上相同的方法，但是使用表3第1欄所示的羧酸，得到第2欄所列R的結(jié)構(gòu)如下的化合物。
表3
實(shí)施例12
以制備實(shí)施例10E基本相同的方法，從實(shí)施例8的化合物33.0制得標(biāo)題化合物(85％產(chǎn)率)，mp＝146-150℃。
實(shí)施例13
以制備實(shí)施例11C基本相同的方法，從實(shí)施例6的化合物31.0制得化合物38.0(50％產(chǎn)率)，mp＝178-183℃。
實(shí)施例14以實(shí)施例14基本相同的方法，但是使用表4第1欄所示化合物，得到第2欄所列R的結(jié)構(gòu)如下的化合物。
表4
實(shí)施例15
以實(shí)施例6基本相同的方法，從實(shí)施例3的化合物28.0(0.063g，0.097mmol)和NH4Cl，制得化合物40.0(52％產(chǎn)率)，mp＝135-138℃。
實(shí)施例16以基本上相同的方法，但是使用表5第1欄所示的羧酸，得到第2欄所列R的結(jié)構(gòu)如下的化合物。
表5
表5續(xù)
表5續(xù)
表5續(xù)
實(shí)施例29反-2(R)-[[4-(3，10-二溴-8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11(R)-基-1-哌啶基]羰基]-(R)-環(huán)丙烷甲酰胺
步驟1反-2(R)-[[4-(3，10-二溴-8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11(R)-基-1-哌啶基]羰基]-(R)環(huán)丙烷甲酸甲酯
溶解1.0g(2.34mmol)胺(制備實(shí)施例6)于20ml DMF中，室溫?cái)嚢柘?，?.77g(7.5mmol)4-甲基嗎啉、0.44g(2.29mmol)DEC、0.31g(2.29mmol)HOBF和0.33g(2.28mmol)R)-(-)-反-2(R)甲氧基羰基環(huán)丙基-1-(R)甲酸(按OrganicSynthesis 6776，1988制備)，室溫下攪拌2天。真空濃縮，殘留物于CH2Cl2和水之間分配。以飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗有機(jī)相，MgSO4干燥，真空濃縮。殘留物經(jīng)色譜純化(硅膠，己烷-25％乙酸乙酯)，得到1.05g標(biāo)題化合物(54.1)。質(zhì)譜MH+596，1H NMR(CDCl3，200 MHz)8.42(d，1H)；7.54(寬，1H)；7.50(寬，1H)；7.12(s，1H)；4.90(d，1H)；4.55(d，1H)，3.7(s，3H)。步驟2
溶解0.91g(1.52mmol)步驟1的化合物于甲醇(10ml)中并加1 N NaOH(2.27ml，2.27mmol)，于80℃攪拌過夜。蒸發(fā)至干，將殘留物溶于DMF并加0.77g(7.5mmol)4-甲基嗎啉、0.44g(2.29mmol)氯化胺。室溫下攪拌過夜，真空濃縮，殘留物在CH2Cl2和水之間分配。以鹽水洗有機(jī)相，MgSO4干燥，真空濃縮，殘留物經(jīng)色譜純化(硅膠，CH2Cl2/5％ CH3OH-10％ NH4OH)，得到標(biāo)題化合物(54.0)。質(zhì)譜MH+581。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.42(s，1H)；7.54(d，1H)；7.52(d，1H)；7.12(s，1H)；6.05(d，1H)；5.5(d，1H)。
實(shí)施例30反-2(S)-[[4-(3，10-二溴-8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11(R)-基)-1-哌啶基]羰基]-(S)-環(huán)丙烷甲酰胺
步驟1反-2(S)-[[4-(3，10-二溴-8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11(R)-基)-1-哌啶基]羰基]-(S)環(huán)丙烷甲酸甲酯
溶解0.5g(0.52mmol)胺(制備實(shí)施例6產(chǎn)物)于10ml DMF中，室溫?cái)嚢柘拢?.156g(1.53mmol)4-甲基嗎啉、0.148g(0.77mmol)DEC、0.104g(0.77mmol)HOBT和0.12g(0.77mmol)R)-(-)反-2(S)甲氧基羰基環(huán)丙基-1(S)羧酸(按OrganicSynthesis 6776，1988制備)，室溫?cái)嚢?天。真空濃縮，殘留物于CH2Cl2和水之間分配。用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗有機(jī)相，MgSO4干燥，真空濃縮。殘留物經(jīng)色譜純化(硅膠，己烷-25％乙酸乙酯)，得到0.582g標(biāo)題化合物(55.1)。質(zhì)譜MH+596。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.45(s，1H)；7.54(寬，1H)；7.50(寬，1H)；7.12(s，1H)；4.82(m，1H)；4.55(d，1H)，3.65(s，3H)。步驟2
溶解0.472g(0.77mmol)化合物(55.1)于甲醇(10ml)中并加1 N NaOH(0.93ml，0.92mmol)，于80℃攪拌過夜。蒸發(fā)至干，殘留物溶于DMF中并加0.392g(3.86mmol)4-甲基嗎啉、0.22g(1.14mmol)DEC、 0.156g(1.15mmol)HOBT和0.062g(1.15mmol)氯化胺。室溫?cái)嚢柽^夜，真空濃縮，殘留物于CH2Cl2和水之間分配。用鹽水洗有機(jī)相，MgSO4干燥，真空濃縮。殘留物經(jīng)色譜純化(硅膠，CH2Cl2/5％(CH3OH-10％ NH4OH))，得到0.114g標(biāo)題化合物(55.0)。質(zhì)譜MH+581。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.50(s，1H)；7.60(寬，1H)；7.52(寬，1H)；7.12(s，1H)；6.10(d，1H)；5.52(d，1H)。
實(shí)施例31順-[[4-(3，10-二溴-8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11(R)-基)-1-哌啶]羰基]環(huán)丁烷甲酰胺
步驟1順-[[4-(3，10-二溴-8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11(R)-基)-1-哌啶基]羰基]環(huán)丁烷甲酸甲酯
用實(shí)施例29步驟1的方法，取代順-環(huán)丁烷-1，3-二羧酸單甲酯(按Heterocycles 34，4，739，1992制備)，得到標(biāo)題化合物(56.1)。步驟2
用實(shí)施例29步驟2的方法，制備標(biāo)題化合物(56.0)。
實(shí)施例32順-[[4-(3，10-二溴-8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11(R)-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]-1-環(huán)丙烷甲酰胺
步驟1順-[[4-(3，10-二溴-8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11(R)-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]環(huán)丙烷甲酸甲酯
用實(shí)施例29步驟1的方法，取代順-2-羧甲基-環(huán)丙烷甲酸乙酯(按J.Org.Chem.；2681，1988方法制備)，得到標(biāo)題化合物。步驟2
用實(shí)施例29步驟2的方法，制備標(biāo)題化合物(57.0)。
實(shí)施例33反-[[4-(3，10-二溴-8-氯-6，11-二氫-5H -苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11(R)-基)-1-哌啶]-2-氧乙基]-1-環(huán)丙烷甲酰胺
步驟1反-[[4-(3，10-二溴-8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11(R)-基)-1-哌啶基]-2-氧乙基]環(huán)丙烷甲酸甲酯
用實(shí)施例29步驟1的方法，取代順-2-羧甲基-環(huán)丙烷甲酸甲酯(按J.Org.Chem.；2681，1988制備)，得到標(biāo)題化合物(58.1)步驟2
用實(shí)施例29步驟2的方法，制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例34
向?qū)嵤├?的化合物28.0(0.10g，0.16mmol)的甲醇(5ml)溶液中，加催化濃度的H2SO4(3滴)。室溫下攪拌所得溶液14小時(shí)，用H2O(10ml)和乙酸乙酯(15ml)稀釋，分出有機(jī)相，用飽和NaHCO3(10ml)和水(10ml)洗，Na2SO4干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(乙酸乙酯洗脫)，得到化合物59.0(0.089g，88％產(chǎn)率)。mp＝81-86℃。
實(shí)施例35
實(shí)施例9的化合物34.0，順-叔丁酯，按制備實(shí)施例11C的方法水解，得到順-酸，化合物60.0。
實(shí)施例36
實(shí)施例10的化合物35.0，反-叔丁酯，按制備實(shí)施例11C的方法水解，得到反-酸，化合物61.0。鑒定按照WO 95/10516(公開于1995.4.20)中所述方法來(lái)測(cè)定FRTIC50(抑制法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶的體外酶測(cè)定法)和COS細(xì)胞IC50(細(xì)胞性試驗(yàn))。根據(jù)WO 95/10516中所述的方法測(cè)定GGPT IC50(抑制香葉基香葉基蛋白轉(zhuǎn)移酶的體外酶測(cè)定法)、細(xì)胞墊分析和抗腫瘤活性(體內(nèi)抗腫瘤試驗(yàn))。WO 95/10516的公開文本在此引入作為參考。
其它分析試驗(yàn)也基本上按照上述方法進(jìn)行，但可以用另外的指示腫瘤細(xì)胞系代替T24-BAG細(xì)胞。上述分析試驗(yàn)采用了表達(dá)活化K-ras基因的DLD-1-BAG人體結(jié)腸癌細(xì)胞。利用本技術(shù)領(lǐng)域其它已知的腫瘤細(xì)胞系也可以證實(shí)本發(fā)明的化合物具有對(duì)抗其它類型癌細(xì)胞的作用。
軟瓊脂試驗(yàn)無(wú)貼壁依賴性生長(zhǎng)是致瘤細(xì)胞系的特征。將人體腫瘤細(xì)胞懸浮在含有0.3％瓊脂糖和指示法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑濃度的生長(zhǎng)培養(yǎng)基中。將該溶液覆蓋在用含有相同濃度法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的0.6％瓊脂糖固化的生長(zhǎng)培養(yǎng)基上作為頂層。頂層凝固后，將平板在37℃和5％CO2的條件下孵育10-16天以使菌落生長(zhǎng)。經(jīng)過孵育，用MTT(3-[4，5-二甲基-噻唑-2-基]-2，5-二苯基溴化四唑鎓，噻唑基藍(lán))(1mg/ml，PBS)覆蓋在瓊脂上以將菌落染色?？蓪⒕溆?jì)數(shù)并且測(cè)定IC50。
實(shí)施例1-28，29(化合物54.0和54.1)，30(化合物55.0和55.1)和34-36的化合物，具有在0.0015μM至＞1.0μM范圍內(nèi)的FPTIC50。實(shí)施例3、4、8、12-19、22、23、30(化合物55.0)和34-36的化合物具有在0.010μM至0.50μM范圍內(nèi)的Cos CellIC50。實(shí)施例8和12-15的化合物具有軟瓊脂IC50＞0.5μM。
為了從本發(fā)明所述化合物制備藥物組合物，可以采用固體或液體的惰性、可藥用載體。固體型制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。粉劑和片劑可以含有約5-約70％活性組分。適當(dāng)?shù)墓腆w載體為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊劑可以作為適用于口服給藥的固體劑型。
為了制備栓劑，首先將低熔點(diǎn)蠟如脂肪酸甘油酯或椰子油的混合物熔融，通過攪拌使活性組分均勻地分散在其中。隨后將熔融的均勻混合物傾入常規(guī)大小的模子中，令其冷卻并凝固。
液體型制劑包括溶液、混懸劑和乳液。值得提及的例子是用于非腸道注射的水或水-丙二醇溶液。
液體型制劑還可以包括經(jīng)鼻給藥的溶液。
適用于吸入的氣溶膠制劑可以包括溶液和粉末形式的固體，其可以與可藥用載體如惰性壓縮氣體合用。
另外還包括那些在使用前迅速轉(zhuǎn)化為用于口服或非腸道給藥的液體制劑的固體型制劑。所述液體劑型包括溶液、混懸劑和乳液。
本發(fā)明的化合物還可以透皮給藥。透皮組合物可以采用霜?jiǎng)⑾匆?、氣溶膠和/或乳液的形式，并且包括那些所屬領(lǐng)域技術(shù)人員常用于此目的的基質(zhì)或儲(chǔ)庫(kù)型透皮貼劑。
優(yōu)選化合物經(jīng)口服給藥。
藥物制劑適宜采用單位劑型。在如此劑型中，制劑被再分成含有適量(如達(dá)到預(yù)期目的的有效量)活性成分的單位劑型。
在單位劑型的制劑中，活性化合物的含量根據(jù)具體的用途在約0.1mg-1000mg，優(yōu)選約1mg-300mg內(nèi)變化或調(diào)節(jié)。
所用的實(shí)際劑量將根據(jù)患者的需要和被治療癥狀的嚴(yán)重程度來(lái)改變。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員能夠根據(jù)具體情況判斷適用的劑量。通常，開始時(shí)用低于化合物最佳劑量的較小劑量進(jìn)行治療。此后，以較小的增量提高劑量直至達(dá)到最佳效果。為了方便，若需要，可以將總的日劑量分次給藥。
本發(fā)明化合物及其可藥用鹽的給藥量和給藥頻率應(yīng)由主治醫(yī)師根據(jù)一些因素如年齡、癥狀和患者體重以及被治療綜合征的嚴(yán)重程度來(lái)決定。推薦的典型給藥方案是，口服給藥10mg-2000mg/天，優(yōu)選10-1000mg/天，分2-4次給藥，從而阻礙腫瘤生長(zhǎng)。當(dāng)在此劑量范圍內(nèi)給藥時(shí)化合物沒有毒性作用。
以下是含有本發(fā)明化合物的藥物劑型的例子。本發(fā)明的藥物組合物范圍不受所述實(shí)施例的限制。
藥物劑型實(shí)施例實(shí)施例A片劑
制造方法將1和2號(hào)的組分在適當(dāng)?shù)幕旌掀鲀?nèi)混合10-15分鐘。用3號(hào)組分將化合物制粒。若需要經(jīng)粗篩(例如1/4”，0.63cm)研磨潮濕的顆粒。將潮濕的顆粒干燥。若需要將干燥顆粒過篩，并且與4號(hào)組分混合，混合進(jìn)行10-15分鐘。加入5號(hào)組分并混合1-3分鐘。將混合物壓至適當(dāng)?shù)拇笮〔⒃谶m當(dāng)壓片機(jī)上稱重。
實(shí)施例B膠囊
制造方法將1、2和3號(hào)的組分在適當(dāng)?shù)幕旌掀鲀?nèi)混合10-15分鐘。加入4號(hào)組分并且混合1-3分鐘。在適宜的膠囊裝配機(jī)上將混合物填充到適當(dāng)?shù)膬善接裁髂z膠囊內(nèi)。
盡管本發(fā)明己由上述具體實(shí)施方案進(jìn)行了說明，但所屬領(lǐng)域技術(shù)人員可以領(lǐng)會(huì)出許多替換、改進(jìn)和變化。所有這些替換、改進(jìn)和變化均屬于本發(fā)明的宗旨和保護(hù)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.通式如下的化合物或其藥用鹽或溶劑化物
其中a表示N或NO-；R1和R3可相同或不同并且分別代表鹵素；R2和R4分別獨(dú)立地選自H和鹵素，條件是R2和R4中至少一個(gè)是H；各虛線(…)表示任選的鍵；X是N；當(dāng)任選鍵存在時(shí)，X表示C；或當(dāng)任選鍵不存在時(shí)，X為CH；T是取代基，
其中R5代表H、(C1-C6)烷基或鍵；b和c獨(dú)立地代表0-3；和Y代表
或
R6代表(C1-C6)烷基或H；Z代表OR7、 R7或NR8R9；R7代表H、(C1-C6)烷基或OR5、COR5-苯基或雜芳基取代的(C1-C6)烷基；R8和R9獨(dú)立地代表H、OH、(C1-C6)烷基或OR5、COR5、苯基或雜芳基取代的(C1-C6)烷基，或者R8和R9與NR8R9中的氮原子一起形成未取代或取代的5-或6-元雜環(huán)體系，其含有碳原子和1-4個(gè)選自N、O、S、SO或SO2的雜原子，該雜環(huán)取代基是(C1-C8)烷?；?、(C1-C6)烷基或(C1-C6)全鹵烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是鹵素，R2是H，R3是鹵素和R4是H。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是Br和R3是Cl。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是鹵素，R2是鹵素，R3是鹵素和R4是H；或者R1是鹵素，R2是H，R3是鹵素和R4是鹵素。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中X是CH或N。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中a是N，C5-C6雙鍵不存在，R1是Br，R2是Br，R3是Cl和R4是H；或者R1是Br，R2是H，R3是Cl和R4是Br。
7.通式如下的化合物，
T是取代基，
其中R5代表H、(C1-C6)烷基或鍵；b和c獨(dú)立地代表0-3；和Y代表
或
R6代表(C1-C6)烷基或H；Z代表OR7、 R7或NR8R9；R7代表H、(C1-C6)烷基或OR5、COR5-苯基或雜芳基取代的(C1-C6)烷基；R8和R9獨(dú)立地代表H、OH、(C1-C6)烷基或OR5、COR5、苯基或雜芳基取代的(C1-C6)烷基，或者R8和R9與NR8R9中的氮原子一起形成未取代或取代的5-或6-元雜環(huán)體系，其含有碳原子和1-4個(gè)選自N、O、S、SO或SO2的雜原子，該雜環(huán)取代基是(C1-C8)烷?；?、(C1-C6)烷基或(C1-C6)全鹵烷基。
8.權(quán)利要求13的化合物，其中T是
其中c是0或1，Y是環(huán)丙基、環(huán)己基或苯基和Z是OH；或者OR5、NH2、NR8R9、NHOR5或NH(C1-C6)烷基CO(C1-C6)烷氧基，其中R5、R8和R9各自代表(C1-C6)烷基。
9.權(quán)利要求14的化合物，其中c是0。
10.通式如下的化合物，其中R12選自
或
11.權(quán)利要求16的化合物，其中R12是
12.一種治療表達(dá)活化ras癌基因的腫瘤細(xì)胞的方法，該方法包括施用有效量的權(quán)利要求1所述化合物。
13.權(quán)利要求12所述的方法，其中被治療的腫瘤細(xì)胞是胰腺腫瘤細(xì)胞、肺腫瘤細(xì)胞、骨髓性白血病腫瘤細(xì)胞、甲狀腺濾泡腫瘤細(xì)胞、脊髓發(fā)育不良腫瘤細(xì)胞、表皮癌腫瘤細(xì)胞、膀胱癌腫瘤細(xì)胞、結(jié)腸腫瘤細(xì)胞、乳腺腫瘤細(xì)胞和前列腺腫瘤細(xì)胞。
14.一種治療腫瘤細(xì)胞的方法，所述腫瘤細(xì)胞中的Ras蛋白被Ras基因以外的基因內(nèi)的癌基因突變激活，該方法包括施用有效量的權(quán)利要求1所述化合物。
15.一種抑制法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶的方法，該方法包括施用有效量的權(quán)利要求1所述化合物。
16.一種用于抑制法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶的藥物組合物，該組合物含有有效量的權(quán)利要求1所述化合物以及可藥用載體。
17.權(quán)利要求1所述化合物在制造用于治療腫瘤細(xì)胞的藥物中的用途。
18.權(quán)利要求1所述化合物在治療腫瘤細(xì)胞中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(1.0)的新化合物,其中a代表N或NO,R
文檔編號(hào)A61K31/5377GK1272844SQ98808206
公開日2000年11月8日 申請(qǐng)日期1998年6月15日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月17日
發(fā)明者T·J·古齊, D·F·拉納 申請(qǐng)人:先靈公司