專利名稱：螺桿菌屬感染引起的疾病的預(yù)防/治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于預(yù)防或治療螺桿菌屬感染引起的疾病，尤其胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃惡性淋巴瘤和胃癌的藥劑，其特征在于含有(S)-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-7-[ 2-(N，N-二甲基氨基甲基)嗎啉代]-6-氟-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸或其藥物上可接受的鹽。
背景技術(shù)：
消化性潰瘍治療，自從組胺H2拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑(protonpump inhibitor)等胃酸分泌抑制藥開發(fā)以來(lái)，就連迄今為止需要外科手術(shù)的許多潰瘍，用藥物療法治愈也成為可能。然而，曾經(jīng)治愈的潰瘍大部分還會(huì)復(fù)發(fā)，因而治愈后也需要長(zhǎng)時(shí)間的維持療法，而即使在維持療法中，復(fù)發(fā)頻率仍然很高。
1988年Marrshall B.J.等人(Lancet(柳葉刀)ii1437-42，1988)報(bào)告說(shuō)，幽門螺桿菌(H.pylori)陽(yáng)性的胃十二指腸潰瘍病例中，在進(jìn)行幽門螺桿菌除菌治療時(shí)，顯著抑制了十二指腸潰瘍的復(fù)發(fā)。然后，1992年Graham D.Y.等人(Ann.Intern.Med.(內(nèi)科學(xué)紀(jì)事)116705-708，1992)、1993年Hentschel E.等人(N.Engl.J.Med.(新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志)328308-312，1993)相繼報(bào)告了對(duì)除菌組有意義的、對(duì)消化性潰瘍復(fù)發(fā)的抑制。因此，強(qiáng)烈表明幽門螺桿菌感染與胃炎和胃·十二指腸潰瘍之間的關(guān)系，因而嘗試了對(duì)胃·十二指腸潰瘍患者采用除菌療法。
1994年2月，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所(NIH)推薦，對(duì)于十二指腸潰瘍和胃潰瘍，無(wú)論原發(fā)還是復(fù)發(fā)，均應(yīng)采用除菌療法(NIH專題會(huì)議錄消化道潰瘍疾病中的幽門螺桿菌。JAMA 27265-69，1994)，同年世界衛(wèi)生組織/國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(WHO/IARC)的報(bào)告把幽門螺桿菌列為胃癌第1組(確實(shí)致癌物質(zhì))(WHO國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)。IARC關(guān)于人類致癌危險(xiǎn)性的評(píng)估專題。血吸蟲、肝吸蟲和幽門螺桿菌，Lyon.61，177-241，1994)。這份報(bào)告建議把幽門螺桿菌除菌療法的對(duì)象可以擴(kuò)大到胃癌或胃惡性淋巴瘤的治療或預(yù)防(Personnet J.等人，N.Engl.J.Med.(新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志)3251127-1131，1991；Uemura N.等人，胃腸病學(xué)(Gastroenterology)110A525，1996)。
從這些觀點(diǎn)來(lái)看，現(xiàn)在，關(guān)于幽門螺桿菌的除菌療法正在開展活躍的研究。作為幽門螺桿菌的除菌療法，可以嘗試(1)阿摩西林(羥氨芐青霉素)為代表的單一療法，(2)以鉍制劑、滅滴靈(甲硝噠唑)和四環(huán)素的組合為代表的經(jīng)典三元療法，(3)質(zhì)子泵抑制劑與抗生素并用的二元療法，(4)二元療法中進(jìn)一步增加抗生素組成的質(zhì)子泵抑制劑與2種抗生素的新三元療法。然而，這些療法，就其效用、副作用、耐性菌的出現(xiàn)和順應(yīng)性方面而言，都還有許多問(wèn)題，尚未確立安全、確定的除菌療法。而且，其中多數(shù)是并用療法，而關(guān)于并用藥劑的用量、給藥時(shí)間還不一定能達(dá)成一致的見(jiàn)解。這也成為除菌率因?qū)嵤C(jī)構(gòu)而異的原因。
這一方面，最近人們注意到新型喹諾啉類化合物的優(yōu)異抗菌性，先是有人報(bào)告把現(xiàn)有的左氧氟沙星的應(yīng)用范圍擴(kuò)大到抗幽門螺桿菌藥，隨后報(bào)告了托伐(trovafloxacin)(34th ICAAC(Orlando.USA)F-24，1994)或DU-6859a(33rd ICAAC(新奧爾良，USA)Abstr.1188，1993)對(duì)幽門螺桿菌的抗菌活性。
然而，即使在這些研究中，與對(duì)幽門螺桿菌的離體抗菌活性相比，也未必與活體中的除菌作用相關(guān)，因而還不能說(shuō)確立了安全、確實(shí)的除菌法。
考慮到以上情況，目前需要一種在離體試驗(yàn)中有優(yōu)異抗幽門螺桿菌活性、而且活體中幽門螺桿菌的除菌效果優(yōu)異、可用于胃炎·消化性潰瘍患者的幽門螺桿菌除菌和胃炎·消化性潰瘍治療或防止其復(fù)發(fā)的藥劑。
發(fā)明公開為解決上述課題，本發(fā)明者等人反復(fù)進(jìn)行各種研究，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物對(duì)螺桿菌屬有優(yōu)異的離體抗菌作用，即使在活體動(dòng)物模型中也顯示優(yōu)異的除菌效果，因此，作為螺桿菌屬感染引起的疾病，即胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃惡性淋巴瘤和胃癌的預(yù)防/治療劑是有效的，終于完成了本發(fā)明。
本發(fā)明化合物以單藥劑、低劑量、短時(shí)間給藥就有效果，相對(duì)于阿摩西林或克紅霉素等其它抗生物質(zhì)而言，即使對(duì)耐性菌也有效果，進(jìn)而，相對(duì)于本發(fā)明化合物本身而言，幾乎沒(méi)有耐性化或下痢等成為問(wèn)題的副作用，因而可以低毒、安全、確實(shí)地除菌。
此外，本發(fā)明化合物既有物性上優(yōu)異，也有光穩(wěn)定性等穩(wěn)定性優(yōu)異這樣的特性。
進(jìn)而，本發(fā)明化合物，如同在2種藥劑和3種藥劑并用療法中可以看到的，通過(guò)與胃酸分泌抑制劑和抗生素或抗原生動(dòng)物劑并用，可以得到更加優(yōu)異的除菌效果，因而可用于預(yù)防或治療螺桿菌屬感染引起的疾病，尤其胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃惡性淋巴瘤和胃癌等，或防止其復(fù)發(fā)等。
即，本發(fā)明涉及(1)螺桿菌屬感染引起的疾病的預(yù)防/治療劑，其特征在于含有(S)-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-7-[2-(N，N-二甲基氨基甲基)嗎啉代]-6-氟-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸或其藥物上可接受的鹽。
(2)上述(1)的預(yù)防/治療劑，其中螺桿菌屬感染引起的疾病是胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍。
(3)上述(1)的預(yù)防/治療劑，其中螺桿菌屬感染引起的疾病是胃惡性淋巴瘤、胃癌。
(4)上述(1)～(3)中任何一項(xiàng)的預(yù)防/治療劑，其特征在于并用胃酸分泌抑制劑。
(5)上述(4)的預(yù)防/治療劑，其特征在于進(jìn)一步并用抗生素或抗原生動(dòng)物劑。
(6)(S)-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-7-[2-(N，N-二甲基氨基甲基)嗎啉代]-6-氟-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸或其藥物上可接受的鹽用于制造螺桿菌屬感染引起的疾病的預(yù)防/治療劑的用途。
(7)上述(6)的用途，其中螺桿菌屬感染引起的疾病是胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍。
(8)上述(6)的用途，其中螺桿菌屬感染引起的疾病是胃惡性淋巴瘤、胃癌。
(9)由有效量的(S)-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-7-[2-(N，N-二甲基氨基甲基)嗎啉代]-6-氟-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸或其藥物上可接受的鹽對(duì)患者給藥組成的、螺桿菌屬感染引起的疾病的預(yù)防/治療方法。
(10)上述(9)的預(yù)防/治療方法，其中螺桿菌屬感染引起的疾病是胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍。
(11)上述(9)的預(yù)防/治療方法，其中螺桿菌屬感染引起的疾病是胃惡性淋巴瘤、胃癌。
(12)上述(9)～(11)中任何一項(xiàng)記載的預(yù)防/治療方法，其特征在于并用胃酸分泌抑制劑。
(13)上述(12)的預(yù)防/治療方法，其特征在于進(jìn)一步并用抗生素或抗原生動(dòng)物劑。
(14)一種商業(yè)性包裝，其中包含記載了上述(1)～(3)中任何一項(xiàng)記載的螺桿菌屬感染引起的疾病的預(yù)防/治療劑，以及各該預(yù)防/治療劑能用于或應(yīng)當(dāng)用于螺桿菌屬感染引起的疾病的預(yù)防/治療的文字。
(15)(S)-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-7-[2-(N，N二甲基氨基甲基)嗎啉代]-6-氟-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸或其藥物上可接受的鹽。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明化合物對(duì)螺桿菌屬感染引起的疾病的作用，可以從對(duì)幽門螺桿菌的優(yōu)異離體抗菌作用和在活體動(dòng)物模型中的優(yōu)異除菌作用等來(lái)確認(rèn)。
螺桿菌屬包括幽門螺桿菌、H.heilmanii.H.felis.肝螺桿菌等菌種。
螺桿菌屬感染引起的疾病，系指上述螺桿菌屬中任何一個(gè)菌種感染引起的所有疾病，例如胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、惡性淋巴瘤和胃癌等。本發(fā)明中，螺桿菌屬感染引起的疾病的預(yù)防/治療，除這些疾病的預(yù)防/治療外，還包括其復(fù)發(fā)的防止等。
本發(fā)明化合物當(dāng)為旋光異構(gòu)體時(shí)可按照特開平3-7283號(hào)公報(bào)中記載的常法合成，但更具體地說(shuō)，可以按照以下原料制備例和實(shí)施例中所示方法合成。
作為本發(fā)明化合物的藥物上可接受的鹽，可以列舉鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、富馬酸、丙二酸、蘋果酸、酒石酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸等的酸加成鹽，鈉、鉀等的堿金屬鹽，鈣、鎂等的堿土金屬鹽，或銅、鋅、鐵、金、鉑、錳等的重金屬鹽等。此外，本發(fā)明化合物也以水合物(半水合物、一水合物、倍半水合物等)或溶劑合物等形式存在，這些也包含在本發(fā)明內(nèi)。
在本發(fā)明化合物作為藥物使用的情況下，本發(fā)明化合物與制劑上可接受的載體(賦形劑、粘結(jié)劑、崩解劑、矯味劑、矯臭劑、乳化劑、稀釋劑、溶解助劑等)混合，所得到的醫(yī)藥組合物按通常方法制成制劑，所得到的片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑、乳液劑、酏劑、懸浮液劑、溶液劑、注射劑、點(diǎn)滴劑或栓劑等劑型可以經(jīng)口或非經(jīng)口給藥。
本說(shuō)明書中，非經(jīng)口包括皮下注射、靜脈內(nèi)注射、肌肉內(nèi)注射、腹腔內(nèi)注射或點(diǎn)滴法等。注射用制劑，例如無(wú)菌注射用水基懸浮液或油基懸浮液，可以用適當(dāng)?shù)姆稚┗驖?rùn)濕劑和懸浮劑，按照該領(lǐng)域內(nèi)已知的方法制備。其無(wú)菌注射用制劑，可以是諸如水溶液等的無(wú)毒、可非經(jīng)口給藥的稀釋劑或溶液中的無(wú)菌可注射溶液或懸浮液。作為可以使用的載體或溶劑而可以接受的，可以列舉水、生理食鹽水、等滲食鹽溶液等。進(jìn)而，作為通常溶劑或懸浮化溶劑，也可以用無(wú)菌的不揮發(fā)性油。為此，無(wú)論不揮發(fā)性油還是脂肪酸都可以使用，而且也包括天然的或合成的或半合成的脂肪性油或脂肪酸、因而包括天然的或合成的或半合成的甘油一酯類或二酯類或三酯類。經(jīng)直腸給藥用的栓劑，可以通過(guò)使其藥物和適當(dāng)?shù)姆谴碳ば曰鶆?，例如可可脂或聚乙二酯類等常溫下是固體而在腸道溫度下是液體、能在直腸內(nèi)熔融而釋放出藥物者等混合來(lái)制造。
作為經(jīng)口給藥用的固形給藥劑型，可以列舉粉劑、顆粒劑、片劑、丸劑、膠囊劑等以上所述者。在這樣的劑型中，有效成分化合物可以混合至少一種添加劑，例如蔗糖、乳糖、纖維素糖、甘露糖醇、麥芽糖醇、葡聚糖、淀粉類、瓊脂、藻酸鹽類、幾丁質(zhì)(殼多糖)、脫乙酰殼多糖、果膠、西黃蓍膠類、阿拉伯膠類、明膠類、膠原蛋白類、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成的聚合物類或甘油酯類。這樣的劑型物還可以進(jìn)一步含有常用添加劑，例如惰性稀釋劑、硬脂酸鎂等潤(rùn)滑劑，對(duì)羥基苯甲酸酯類、山梨酸酯類等防腐劑，抗壞血酸、α-生育酚、半胱氨酸等抗氧劑，崩解劑、粘結(jié)劑、增粘劑、緩沖劑、增甜劑、矯味矯臭劑、香味劑等。片劑和丸劑也可以制成腸溶包衣形式。經(jīng)口給藥用的液劑，可以列舉藥物上可接受的乳液劑、糖漿劑、酏劑、懸浮液劑、溶液劑等，這些也可以含有各該領(lǐng)域中普通使用的惰性烯釋劑，例如水。
給藥量取決于年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥方法、排泄速度、藥物組合、患者當(dāng)時(shí)進(jìn)行治療的病狀程度，要考慮這些及其它重要因素來(lái)決定。本發(fā)明化合物或其藥物上可接受的鹽可以低毒、安全地使用，其一日給藥量因患者的狀態(tài)或體重、化合物種類、給藥途徑等而異，例如，在經(jīng)口給藥的情況下，成人每日約0.1～10mg/kg、較好0.5～2mg/kg，當(dāng)然，這也要因患者的癥狀、年齡、耐藥性等而異。
此外，本發(fā)明化合物，如同在2藥劑和3藥劑并用療法中可以看到的，通過(guò)與胃酸分泌抑制劑、和抗生素或抗原生動(dòng)物劑并用，可以得到更加優(yōu)異的除菌效果，而且可以期待增強(qiáng)本發(fā)明化合物所具有的、螺桿菌屬感染引起的疾病的預(yù)防/治療效果。
各該并用，只要最終能在體內(nèi)協(xié)同發(fā)揮各種藥劑的效果，其給藥形態(tài)就沒(méi)有特別限定，例如，可以通過(guò)給藥2種藥劑或3種藥劑同時(shí)配合的制劑，也可以通過(guò)分別給藥2種藥劑或3種藥劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。
作為本發(fā)明中可以使用的胃酸分泌抑制劑，可以使用質(zhì)子泵抑制劑和組胺H2拮抗劑等，而作為質(zhì)子泵抑制劑的具體例，可以列舉奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托帕唑、臘貝拉唑(rabeprazole)等。
此外，作為組胺H2拮抗劑的實(shí)例，可以列舉西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、羅沙替丁等。
本發(fā)明的藥物中，除本發(fā)明化合物和胃酸分泌抑制劑外，還可以一起使用抗生素或抗病原藥。
抗生素的具體例，尤其可以列舉抗菌性抗生素，例如阿摩西林、克紅霉素。氨芐青霉素或其藥物前體。
作為抗原生動(dòng)物劑的具體例，可以列舉滅滴靈(甲硝噠唑)、他咪唑(甲硝咪乙砜)等。
這些藥劑較好可以使用市售制劑。
這些與本發(fā)明化合物并用的藥劑的使用量可以根據(jù)疾病的種類或癥狀適當(dāng)選擇，但胃酸分泌抑制劑的給藥量為0.01～10mg/kg/日、較好為0.1～1.0mg/kg/日，抗生素的給藥量為0.1～100mg/kg/日、較好為5～30mg/kg/日，抗原生動(dòng)物劑的給藥量為0.1～100mg/kg/日、較好為1～10mg/kg/日。
實(shí)施例以下，用原料制備例、實(shí)施例、制劑處方例和藥理實(shí)驗(yàn)例具體地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些的任何限制。
本發(fā)明的化合物可以采用諸如以下方法合成。
原料制備例1(RS)-2-氨基甲基-4-芐基嗎啉326.1g溶解在乙醇3L中，加二苯甲酰-D-酒石酸-水合物535g，回流溶解后，在室溫放置16小時(shí)。濾取析出的結(jié)晶，用乙醇∶水＝25∶1的混合溶劑重結(jié)晶，得到的結(jié)晶懸浮在水1.2L中，攪拌下加氫氧化鈉水溶液調(diào)至堿性，用氯仿萃取。氯仿層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸出溶劑，得到無(wú)色油狀(S)-2-氨基甲基-4-芐基嗎啉138.4g。[α]D＝-25.3°(c＝1％，MeOH)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.20(s，2H)，1.87(dd，1H)，2.10-2.20(m，1H)，2.62-2.75(m，4H)，3.43-3.53(m，3H)，3.62-3.71(m，1H)，3.83-3.89(m，1H)，7.22-7.31(m，5H)原料制備例2(S)-2-氨基甲基-4-芐基嗎啉138.4g在冰冷卻下添加到甲酸185.2g中，然后加熱到70℃，滴加37％甲醛水溶液119.5g，在75～80℃攪拌1小時(shí)。冷卻后，添加溶解在460mL中的氫氧化鈉124g，用甲苯萃取。甲苯層用無(wú)水硫酸鎂干燥后蒸出溶劑，得到的淡黃色油狀物減壓蒸餾(120℃，0.4mmHg)，得到無(wú)色油狀的(S)-4-芐基-2-(N，N 二甲基氨基甲基)嗎啉78.9g。[α]D＝-31.0°(c＝1％，MeOH)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.86(dd，1H)，2.11-2.20(m，2H)，2.49(dd，1H)，2.67-2.76(m，2H)，3.44-3.55(m，2H)，3.66-3.71(m，2H)，3.84-3.86(m，1H)，7.25-7.32(m，5H)原料制備例3(S)-4-芐基-2-(N，N-二甲基氨基甲基)嗎啉78.9g溶解在乙醇800mL中，在室溫?cái)嚢柘绿砑?0％鈀-炭31.1g和肼一水合物22.1g，攪拌回流1小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)液經(jīng)硅藻土過(guò)濾、蒸出溶劑，得到淡黃色油狀的(R)-2-(N，N-二甲基氨基甲基)嗎啉42.8g。[α]D＝-15.2°(c＝1％，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.77(s，1H)，2.15(dd，1H)，2.26(s，6H)，2.38-2.57(m，2H)，2.81-2.87(m，3H)，3.56-3.63(m，2H)，3.86-3.92(m，1H)實(shí)施例1(R)-2-(N，N-二甲基氨基甲基)嗎啉42.3g溶解在乙腈1L中，添加1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸·BF2螯合物100.8g和三乙胺31.2g，在室溫?cái)嚢?5小時(shí)，然后加溫至40～55℃，攪拌2小時(shí)。冷卻后蒸出溶劑，得到的橙紅色油狀物溶解在甲醇1L中，添加三乙胺250mL，攪拌回流2.5小時(shí)。冷卻后蒸出溶劑，懸浮在1N鹽酸1L中，用乙酸乙酯洗滌后用碳酸鉀調(diào)至堿性，進(jìn)一步用乙酸乙酯洗滌，向水層中添加乙酸調(diào)至中性，用氯仿萃取。氯仿層用無(wú)水硫酸鎂干燥后蒸出溶劑，得到的褐色油狀物溶解在異丙醇中，添加異丙醚，濾取析出的結(jié)晶，用異丙醇重結(jié)晶，得到淡黃色結(jié)晶(S)-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-7-[2-(N，N-二甲基氨基甲基)嗎啉代]-6-氟-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸48.0g。熔點(diǎn)146～147℃，[α]D＝-6.3°(c＝1％，CHCl3)(以下稱本發(fā)明化合物為Y-34867)。
本發(fā)明的藥物，例如，處方如下。
制劑處方例1片劑含有效成分100mg的片劑按以下組成配制。
Y-34867 100mg玉米淀粉 45mg乳糖 170mg微晶纖維素 75mg硬脂酸鎂 10mg400mg制劑處方例2膠囊劑含有效成分100mg的膠囊劑按以下組成配制。
Y-34867 100mg玉米淀粉 90mg乳糖 190mg羥丙基纖維素 17mg硬脂酸鎂 3mg400mg藥理實(shí)驗(yàn)例1對(duì)幽門螺桿菌的離體抗菌活性用5％馬血清、在37℃微好氣性條件下培養(yǎng)72小時(shí)的臨床分離株(18株)，以布魯氏菌屬液體培養(yǎng)基稀釋，制成菌數(shù)約106個(gè)/mL的菌液。在含有2倍稀釋濃度系列的試驗(yàn)化合物的瓊脂平皿上，用微接種器(microplanter)點(diǎn)滴接種稀釋菌液，在8％二氧化碳下，在37℃培養(yǎng)3～4天后，測(cè)定最小生長(zhǎng)抑制濃度(MIC)。從其值計(jì)算MIC50值(能抑制供試菌株數(shù)中50％菌株生長(zhǎng)的最小濃度)和MIC90值(能抑制供試菌株中90％菌株生長(zhǎng)的最小濃度)。
結(jié)果表明，本發(fā)明化合物的MIC50值和MIC90值分別為0.025和0.05μg/mL。
藥理實(shí)驗(yàn)例2對(duì)絕食約20小時(shí)、出生后7周齡的雄性蒙古沙土鼠、強(qiáng)制經(jīng)口給藥幽門螺桿菌標(biāo)準(zhǔn)菌株(ATCC 43504株)培養(yǎng)了約24小時(shí)的培養(yǎng)液。培養(yǎng)液給藥后維持約4小時(shí)絕食、絕水狀態(tài)，然后給予通常的固體餌料和飲用水，制作成幽門螺桿菌感染的蒙古沙土鼠模型。從感染6周后起，7日內(nèi)1日2次經(jīng)口給藥藥劑。藥劑給藥結(jié)束后，第3日宰殺蒙古沙土鼠、摘除胃。沿大彎將胃切開，除去內(nèi)容物后，用勻漿器把胃破碎于10mL磷酸緩沖液-生理食鹽水中。破碎液用同種緩沖液適當(dāng)稀釋，將其0.1mL接種于幽門螺桿菌選擇性培養(yǎng)基上。此物在二氧化碳存在下培養(yǎng)，進(jìn)行幽門螺桿菌菌落數(shù)計(jì)數(shù)。未檢出菌落者判定為除菌。結(jié)果列于表1中。
表1化合物 MIC 給藥量 除菌率(μg/ml)(mg/kg，bid) (％)Y-34867 0.025 0.3 0(0/5)1.0 80(4/5)3.0 100(5/5)阿摩西林 0.025 3.0 0(0/5)10.0 100(5/5)本發(fā)明化合物除顯示明顯的幽門螺桿菌除菌效果外，還促進(jìn)了肉眼的和組織病理學(xué)的炎癥癥狀修復(fù)。
藥理實(shí)驗(yàn)例3對(duì)絕食約20小時(shí)、出生后7周齡的雄性蒙古沙土鼠、強(qiáng)制經(jīng)口給藥幽門螺桿菌標(biāo)準(zhǔn)菌株(ATCC 43504株)培養(yǎng)了約24小時(shí)的培養(yǎng)液。培養(yǎng)液給藥后維持約4小時(shí)絕食、絕水狀態(tài)，然后給予通常的固體餌料和飲用水，制作成幽門螺桿菌感染的蒙古沙土鼠模型。從感染6周后起，3日內(nèi)1日2次單獨(dú)或并用給藥本發(fā)明化合物和組胺H2拮抗劑法莫替丁。本發(fā)明化合物經(jīng)口給藥，而法莫替丁則在本發(fā)明化合物臨給藥前經(jīng)皮下給藥。藥劑給藥結(jié)束后第3日將蒙古沙土鼠宰殺，摘除胃。沿大彎將胃切開，除去內(nèi)容物后，用勻漿器把胃破碎于10mL磷酸緩沖液-生理食鹽水中。破碎液用同種緩沖液適當(dāng)稀釋，將其0.1mL接種到幽門螺桿菌選擇性培養(yǎng)基上。此物在二氧化碳存在下培養(yǎng)，進(jìn)行幽門螺桿菌菌落數(shù)計(jì)數(shù)。未檢出菌落者判定為除菌。對(duì)照組用磷酸緩沖液-生理食鹽水進(jìn)行。結(jié)果列于表2中。
表2化合物 給藥量除菌率(mg/kg，bid) (％)對(duì)照組 -0(0/5)Y-34867(經(jīng)口給藥) 0.3 0(0/5)1.0 60(3/5)3.0 100(5/5)Y-34867+法莫替丁 0.3+100 100(5/5)1.0+100 100(5/5)3.0+100 100(5/5)法莫替丁(經(jīng)皮下給藥) 100 0(0/5)本發(fā)明化合物即使單獨(dú)給藥也能顯示優(yōu)異的除菌效果，但本發(fā)明化合物與組胺H2拮抗劑法莫替丁并用能增強(qiáng)其除菌效果，使短時(shí)間、低劑量的除菌成為可能。而且，促進(jìn)了肉眼的和組織病理學(xué)的炎癥癥狀修復(fù)。在完全除菌組中，未發(fā)現(xiàn)炎癥癥狀復(fù)發(fā)。并用中使用的藥劑并非特別限定于法莫替丁，也可以并用除法莫替丁外的組胺H2拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑等酸分泌抑制劑，或進(jìn)一步并用抗生素或抗原生動(dòng)物劑。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明化合物及其藥物上可接受的鹽，具有如上述藥理實(shí)驗(yàn)例等中所示的對(duì)幽門螺桿菌的優(yōu)異離體抗菌作用以及在活體動(dòng)物模型中的優(yōu)異除菌作用等，因而可用于預(yù)防/治療包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物中幽門螺桿菌感染引起的疾病，尤其胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍，惡性淋巴瘤和胃癌等，或防止其復(fù)發(fā)等。
本發(fā)明化合物以單一藥劑、低劑量、短時(shí)間給藥就有效果，即使對(duì)阿摩西林或克紅霉素等其它抗生素的耐性菌也有效果，進(jìn)而幾乎沒(méi)有對(duì)本發(fā)明化合物本身的耐性化或下痢等成為問(wèn)題的副作用，因而可以低毒、安全、確實(shí)地除菌。
此外，本發(fā)明化合物具有物性優(yōu)異、光穩(wěn)定性等穩(wěn)定性也優(yōu)異這樣的特性。
進(jìn)而，本發(fā)明化合物，如同在2藥劑和3藥劑并用療法中可以看到的，通過(guò)并用胃酸分泌抑制劑、和抗生素或抗原生動(dòng)物劑，可以得到更加優(yōu)異的除菌效果，因而可用于預(yù)防/治療螺桿菌屬感染引起的疾病，尤其胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃惡性淋巴瘤和胃癌等，或防止其復(fù)發(fā)等。
本申請(qǐng)是以在日本申請(qǐng)的平成9年專利申請(qǐng)第165646號(hào)為基礎(chǔ)的，其內(nèi)容全部包括在本說(shuō)明書中。
權(quán)利要求
1.螺桿菌屬感染引起的疾病的預(yù)防/治療劑，其特征在于含有(S)-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-7-[2-(N，N-二甲基氨基甲基)嗎啉代]-6-氟-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸或其藥物上可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的預(yù)防/治療劑，其中螺桿菌屬感染引起的疾病是胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍。
3.權(quán)利要求1的預(yù)防/治療劑，其中螺桿菌屬感染引起的疾病是胃惡性淋巴瘤、胃癌。
4.權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)的預(yù)防/治療劑，其特征在于并用胃酸分泌抑制劑。
5.權(quán)利要求4的預(yù)防/治療劑，其特征在于進(jìn)一步并用抗生素或抗原生動(dòng)物劑。
6.(S)-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-7-[2-(N，N-二甲基氨基甲基)嗎啉代]-6-氟-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸或其藥物上可接受的鹽用于制造螺桿菌屬感染引起的疾病的預(yù)防/治療劑的用途。
7.權(quán)利要求6的用途，其中螺桿菌屬感染引起的疾病是胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍。
8.權(quán)利要求6的用途，其中螺桿菌屬感染引起的疾病是胃惡性淋巴瘤、胃癌。
9.由有效量的(S)-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-7-[2-(N，N-二甲基氨基甲基)嗎啉代]-6-氟-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸或其藥物上可接受的鹽對(duì)患者給藥組成的、螺桿菌屬感染引起的疾病的預(yù)防/治療方法。
10.權(quán)利要求9的預(yù)防/治療方法，其中螺桿菌屬感染引起的疾病是胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍。
11.權(quán)利要求9的預(yù)防/治療方法，其中螺桿菌屬感染引起的疾病是胃惡性淋巴瘤、胃癌。
12.權(quán)利要求9～11中任何一項(xiàng)記載的預(yù)防/治療方法，其特征在于并用胃酸分泌抑制劑。
13.權(quán)利要求12的預(yù)防/治療方法，其特征在于進(jìn)一步并用抗生素或抗原生動(dòng)物劑。
14.一種商業(yè)性包裝，其中包含記載了權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)記載的螺桿菌屬感染引起的疾病的預(yù)防/治療劑，以及各該預(yù)防/治療劑能用于或應(yīng)當(dāng)用于螺桿菌屬感染引起的疾病的預(yù)防/治療的文字。
15.(S)-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-7-[2-(N，N-二甲基氨基甲基)嗎啉代]-6-氟-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸或其藥物上可接受的鹽。
全文摘要
螺桿菌屬感染引起的疾病的預(yù)防或治療劑,其特征在于含有(S)－1－環(huán)丙基－1,4－二氫－7－[2－(N,N－二甲基氨基甲基)嗎啉代]－6－氟－8－甲氧基－4－氧代喹啉－3－羧酸或其藥物上可接受的鹽。該藥劑以單一有效成分制劑、低劑量、短時(shí)間給藥就有效果,進(jìn)而幾乎沒(méi)有耐性化或下痢等成為問(wèn)題的副作用,有低毒性,可以完全、確實(shí)地除菌,可用于預(yù)防/治療螺桿菌屬感染引起的疾病,尤其胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、惡性淋巴瘤和胃癌等。
文檔編號(hào)A61K31/5377GK1268135SQ9880844
公開日2000年9月27日 申請(qǐng)日期1998年6月23日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月23日
發(fā)明者平山文博, 佐野光春, 櫻井伸弘, 橫山賀人 申請(qǐng)人:吉富制藥株式會(huì)社