專利名稱：含有稠合環(huán)取代基的作為nos抑制劑的2－氨基吡啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有稠合環(huán)取代基的顯示作為氮氧化物合酶(NOS)抑制劑活性的一些2-氨基吡啶，涉及含有其的藥物組合物以及其在治療和防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，炎癥，膿毒性休克和其它病癥中的用途。
有三種已知的NOS對(duì)碘氧基苯甲醚-一種誘導(dǎo)形式(I-NOS)和兩種分別稱為神經(jīng)元中樞NOS(N-NOS)和內(nèi)皮NOS(E-NOS)的構(gòu)成形式。其每一種酶把精氨酸轉(zhuǎn)化成瓜氨酸，同時(shí)制備一分子的一一氧化氮(NO)來(lái)響應(yīng)各種刺激。據(jù)信由NOS生成的過(guò)量一氧化氮(NO)在哺乳動(dòng)物的許多紊亂和疾病的病理學(xué)中起作用。例如，認(rèn)為由I-NOS生成的NO在涉及系統(tǒng)血壓過(guò)低如中毒性休克和用一些細(xì)胞激動(dòng)素治療的疾病中起作用。已表明用細(xì)胞激動(dòng)素如白介素1(IL-1)、白介素2(IL-2)或腫瘤壞死因子(TNF)治療的癌癥病人遭受細(xì)胞激動(dòng)素誘導(dǎo)的休克和由巨噬細(xì)胞即誘導(dǎo)NOS(I-NOS)產(chǎn)生的NO導(dǎo)致的血壓過(guò)低，參見Chemical & Engineering News，Dec.20，p.33(1993)。I-NOS抑制劑可使其逆轉(zhuǎn)。此外，據(jù)信I-NOS在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如局部缺血的病理學(xué)中起作用。例如，抑制I-NOS已表明改善小鼠小腦的局部缺血，參見Am.J.Physiol.，268，p.R286(1995)。在Eur.J.Pharmacol.，273，p.15-24(1995)中報(bào)導(dǎo)了由選擇性抑制I-NOS抑制輔藥誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎。
認(rèn)為由N-NOS產(chǎn)生的NO在如小腦局部缺血、疼痛、鴉片制劑耐受性的疾病中起作用。例如，抑制N-NOS減少小鼠鄰近中央小腦動(dòng)脈閉塞的梗塞體積，參見J.Cerebr.blood Flow Metal，14，p.924-929(1994)。還表明N-NOS抑制對(duì)感受傷害有效，其通過(guò)福爾馬林誘導(dǎo)的舔后爪后期的活性和乙酸誘導(dǎo)的腹部緊窄感鑒定得以證明，參見Br.J.Pharmacol.，110，p.219-224(1993)。另外，在小鼠皮下注射弗羅因德輔藥誘導(dǎo)增加脊髓中的NOS-陽(yáng)性神經(jīng)元，其表明增加了對(duì)疼痛的敏感性，這可用NOS抑制劑治療，參見JapaneseJournal of Pharmacology，75，p.327-335(1997)。最后，已報(bào)道通過(guò)N-NOS抑制減少了嚙齒動(dòng)物的opioid戒除，參見Neuropsychopharmacol.，13，p.269-293(1995)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I的化合物以及這些化合物的藥物可接受鹽
其中環(huán)A是稠合5-7元飽和或不飽和環(huán)，其中環(huán)成員的零到兩個(gè)原子是獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子，條件是兩個(gè)相鄰環(huán)成員不可都是雜原子；X是氧原子或一個(gè)鍵；n是2-6的整數(shù)；和R1和R2獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基，芳基，四氫化萘和芳烷基，其中所說(shuō)的芳基和所說(shuō)的芳烷基的芳基部分是苯基或萘基且烷基部分是直鏈或支鏈并含有1-6個(gè)碳原子，以及其中所說(shuō)的(C1-C6)烷基，所說(shuō)的芳基，所說(shuō)的四氫化萘和所說(shuō)的芳烷基的芳基部分可任選地被1-3個(gè)取代基，優(yōu)選0-2個(gè)取代基所取代，所說(shuō)的取代基獨(dú)立地選自鹵素(如氯，氟，溴，碘)，硝基，羥基，氰基，氨基，(C1-C4)烷氧基，和(C1-C4)烷氨基；或R1和R2一起與其所連的氮形成哌嗪，氮雜環(huán)丁烷，哌啶，或吡咯烷環(huán)或含有6-14個(gè)環(huán)的氮雜雙環(huán)，環(huán)中1-3個(gè)是氮原子且其余的是碳原子，其中所說(shuō)的氮雜雙環(huán)的例子如下
以及R1或R2可連接到(CH2)n上形成4-7元環(huán)；其中R3和R4選自氫，(C1-C6)烷基，苯基，萘基，(C1-C6)烷基-C(＝O)-，HC(＝O)-，(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-，苯基-(C＝O)-，萘基-(C＝O)-，和R6R7NC(＝O)-，其中R6和R7獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)烷基；R5選自氫，(C1-C6)烷基，苯基，萘基，苯基(C1-C6)烷基-，和萘(C1-C6)烷基-；以及其中所說(shuō)的哌嗪，氮雜環(huán)丁烷，哌啶，和吡咯烷環(huán)可任選地被1-3個(gè)取代基，優(yōu)選0-2個(gè)取代基所取代，所說(shuō)的取代基獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷氨基，[二-(C1-C6)烷基]氨基，苯基取代的含有1-4個(gè)氮原子的5-6元雜環(huán)，苯甲?；?，苯甲?；谆郊柞；驶交被驶?，苯乙基和苯氧羰基，以及其中前述任何取代基的苯基部分可任選地被1個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選0-2個(gè)取代基所取代，所說(shuō)的取代基獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，硝基，氨基，氰基，CF3和OCF3；下列化合物是本發(fā)明優(yōu)選的化合物6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-(4-{2-[(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯(dioxol)-5-基甲基)-氨基]-乙氧基}-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；3-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-萘-1-基氧基]-乙基}-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]已-6-基胺；6-{4-{2-(4-苯基乙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-{4-{2-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-芐基-哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-芐基-吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-異丁基-哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-呋喃-2-基甲基-哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-異丁基-吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-呋喃-2-基甲基-吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(叔-丁基-甲基-氨基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-甲基-哌嗪基-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-苯基-哌啶基-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(7，8-二氫-5H-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯[4，5-g]異喹啉-6-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-[4-(哌啶-2-基-甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-甲基-哌啶-2-基-甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-甲基-哌啶-3-基-甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-環(huán)己基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(哌啶-3-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-異丁基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-呋喃-2基甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(氮雜環(huán)丁烷-2-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[7-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2，3-二氫化茚-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-2，3-二氫化茚-4-基]-吡啶-2-基胺；6-{7-[2-(芐基-甲基-氨基)-乙氧基]-2，3-二氫化茚-4-基}-吡啶-2-基胺；6-{7-[2-(4-苯基乙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-2，3-二氫化茚-4-基}-吡啶-2-基胺；6-{7-[2-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-2，3-二氫化茚-4-基}-吡啶-2-基胺；6-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-茚-4-基]-吡啶-2-基胺；
6-[7-(2-二異丙氨基-乙氧基)-茚-4-基]-吡啶-2-基胺；6-{7-[2-(7，8-二氫-5H-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯[4，5-g]異喹啉-6-基-乙氧基]-2，3-二氫化茚-4-基}-吡啶-2-基胺6-{7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-2，3-二氫化茚-4-基}-吡啶-2-基胺；6-{7-[2-(叔丁基-甲基-氨基)-乙氧基]-2，3-二氫化茚-4-基}-吡啶-2-基胺；6-{7-[2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-乙氧基]-2，3-二氫化茚-4-基}-吡啶-2-基胺；6-[8-(2-二甲基氨基-乙氧基)-1，2，3，4-四氫-1，4-甲醇-萘-5-基]-吡啶-2-基胺；6-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1，2，3，4-四氫-1，4-甲醇-萘-5-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(叔丁基-甲基-氨基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(7，8-二氫-5H-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯[4，5-g]異喹啉-6-基]-5，6，7，8-四氫萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-甲基-哌嗪基-1-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氫萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(7，8-二氫-5H-[1，3]二氧戊環(huán)醇[4，5-g]異喹啉-6-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氫萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-異丁基-哌啶-3-基甲氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-甲基-哌啶-3-基甲氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-二乙基氨基-乙氧基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氫萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-[4-(哌啶-3-基甲氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-環(huán)己氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(吡咯烷-2-基甲氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；和6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚-1-基]-吡啶-2-基胺；和前述化合物的藥物可接受的鹽。
下面是本發(fā)明化合物的另一些例子6-[4-(2-氨基-環(huán)戊氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-環(huán)丁氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-環(huán)丙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-環(huán)己氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-環(huán)戊氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-環(huán)丁氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(4-氨基-環(huán)己氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-環(huán)戊氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-環(huán)丁氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-環(huán)丙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-環(huán)己氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-環(huán)戊氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-環(huán)丁氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(4-氨基-環(huán)己氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-環(huán)戊氧基)-茚-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-環(huán)丁氧基)-茚-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-環(huán)丙氧基)-茚-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-環(huán)己氧基)-茚-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-環(huán)戊氧基)-茚-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-環(huán)丁氧基)-茚-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(4-氨基-環(huán)己氧基)-茚-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-哌啶-3-基-甲氧基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-吡咯烷-乙氧基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基環(huán)己氧基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-乙氧基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-1-基]-吡啶-2-基胺；
6-[4-(2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-1-基]-吡啶-2-基胺。
本發(fā)明還涉及式I化合物的藥物可接受的酸加成鹽。用來(lái)制備本發(fā)明前述基本化合物的藥物可接受的酸加成鹽的酸為那些形成無(wú)毒酸加成鹽(即含有藥物可接受陰離子的鹽)的酸，如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸根、硫酸根、硫酸氫根、磷酸根、酸式磷酸根、乙酸根、乳酸根、檸檬酸根、酒石酸根、酒石酸氫根、丁二酸根、馬來(lái)酸根、富馬酸根、葡萄糖酸根、鹽糖質(zhì)酸根、苯甲酸根、甲基磺酸根、乙磺酸根、苯磺酸根、對(duì)甲苯磺酸根和雙羥萘酸根[即1，1-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]的鹽。
本發(fā)明所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”，除非另有說(shuō)明，包括具有直鏈、支鏈和環(huán)狀部分或其組合的飽和單價(jià)烴基。
本發(fā)明所用的術(shù)語(yǔ)“一個(gè)或多個(gè)取代基”指的是等于1至根椐可使用的鍵合位置的數(shù)而可能的最多取代基數(shù)目。
本發(fā)明所用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”，除非另有說(shuō)明，包括氯、氟、溴和碘。
本發(fā)明的更具體的實(shí)施方案的例子包括(a)式I的化合物，其中A是吡咯并；(b)式I的化合物，其中A是吡啶并；(c)式I的化合物，其中X是一個(gè)鍵；(d)式I的化合物，其中A是嘧啶并；(e)式I的化合物，其中n是2或3；(f)式I的化合物，其中X是氧；(g)式I的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基；(h)式I的化合物，其中R1和R2不與它們相連的氮原子形成環(huán)；(i)式I的化合物，其中R1和R2與它們相連的氮原子形成哌嗪、氮雜環(huán)丁烷、哌啶或吡咯烷；(j)式I的化合物，其中R1獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基；R2選自芳基、四氫萘和芳烷基；和(k)式I的化合物，其中A是噻吩并、噻唑并。
本發(fā)明還涉及治療或防止包括人類的哺乳動(dòng)物的下列疾病的藥物組合物，這些疾病選自偏頭痛炎癥(如哮喘)，發(fā)作性、急性和慢性疼痛、血容量減少的休克外傷性休克、reperfution傷、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)膜炎、膿毒性休克、多發(fā)性硬化、AIDS有關(guān)的癡呆、神經(jīng)變性病、神經(jīng)元毒性、壓抑(如強(qiáng)壓抑紊亂、心境惡劣癥、帕金森疾病、阿爾茨海默疾病、化學(xué)品依賴癥和化學(xué)品食癮(如依賴藥物、酒精和尼古丁)、嘔吐、癲癇、焦慮、精神病、頭外傷、成人呼吸痛苦綜合癥(ARDS)、嗎啡誘導(dǎo)的容忍和脫癮綜合癥、炎腸病、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、排卵病、膨脹性心肌病、急性脊髓損傷、亨廷頓疾病、青光眼、黃斑變性、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病病、癌癥；該組合物包括可有效治療這些疾病的一定量的式I化合物或其藥用鹽和藥用載體。
本發(fā)明還涉及治療或防止包括人類的哺乳動(dòng)物的下列疾病的方法，這些疾病選自偏頭痛炎癥(如哮喘)，發(fā)作性、急性和慢性疼痛、血容量減少的休克外傷性休克、reperfution傷、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)膜炎、膿毒性休克、多發(fā)性硬化、AIDS有關(guān)的癡呆、神經(jīng)變性病、神經(jīng)元毒性、壓抑(如強(qiáng)壓抑紊亂、心境惡劣癥、帕金森疾病、阿爾茨海默疾病、化學(xué)品依賴癥和化學(xué)品食癮(如依賴藥物、酒精和尼古丁)、嘔吐、癲癇、焦慮、精神病、頭外傷、成人呼吸痛苦綜合癥(ARDS)、嗎啡誘導(dǎo)的容忍和脫癮綜合癥、炎腸病、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、排卵病、膨脹性心肌病、急性脊髓損傷、亨廷頓疾病、青光眼、黃斑變性、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病病、癌癥；該方法包括把可有效治療這些疾病的一定量的式I化合物或其藥用鹽施藥給所說(shuō)的哺乳動(dòng)物。
本發(fā)明還涉及抑制包括人類的哺乳動(dòng)物的一氧化氮合酶(NOS)的藥物組合物，包括抑制NOS有效量的式I化合物或其藥用鹽和藥用載體。
本發(fā)明還涉及抑制包括人類的哺乳動(dòng)物的一氧化氮合酶(NOS)的方法，包括把抑制NOS有效量的式I化合物或其藥用鹽施藥給所說(shuō)的哺乳動(dòng)物。
本發(fā)明還涉及治療或防止包括人類的哺乳動(dòng)物的下列疾病的藥物組合物，這些疾病選自偏頭痛炎癥(如哮喘)，發(fā)作性、急性和慢性疼痛、血容量減少的休克外傷性休克、reperfution傷、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)膜炎、膿毒性休克、多發(fā)性硬化、AIDS有關(guān)的癡呆、神經(jīng)變性病、神經(jīng)元毒性、壓抑(如強(qiáng)壓抑紊亂、心境惡劣癥、帕金森疾病、阿爾茨海默疾病、化學(xué)品依賴癥和化學(xué)品食癮(如依賴藥物、酒精和尼古丁)、嘔吐、癲癇、焦慮、精神病、頭外傷、成人呼吸痛苦綜合癥(ARDS)、嗎啡誘導(dǎo)的容忍和脫癮綜合癥、炎腸病、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、排卵病、膨脹性心肌病、急性脊髓損傷、亨廷頓疾病、青光眼、黃斑變性、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病病、癌癥；該組合物包括抑制NOS有效量的式I化合物或其藥用鹽和藥用載體。
本發(fā)明還涉及治療或防止包括人類的哺乳動(dòng)物的下列疾病的方法，這些疾病選自偏頭痛炎癥(如哮喘)，發(fā)作性、急性和慢性疼痛、血容量減少的休克外傷性休克、reperfution傷、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)膜炎、膿毒性休克、多發(fā)性硬化、AIDS有關(guān)的癡呆、神經(jīng)變性病、神經(jīng)元毒性、壓抑(如強(qiáng)壓抑紊亂、心境惡劣癥、帕金森疾病、阿爾茨海默疾病、化學(xué)品依賴癥和化學(xué)品食癮(如依賴藥物、酒精和尼古丁)、嘔吐、癲癇、焦慮、精神病、頭外傷、成人呼吸痛苦綜合癥(ARDS)、嗎啡誘導(dǎo)的容忍和脫癮綜合癥、炎腸病、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、排卵病、膨脹性心肌病、急性脊髓損傷、亨廷頓疾病、青光眼、黃斑變性、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病病、癌癥；該方法包括把抑制NOS有效量的式II化合物或其藥用鹽施藥給所說(shuō)的哺乳動(dòng)物。
式I化合物可包括手性中心，因此可以不同的對(duì)映結(jié)構(gòu)和非對(duì)映異構(gòu)形式存在。本發(fā)明涉及式I化合物所有光學(xué)異構(gòu)體或其它立體異構(gòu)體和其混合物。以及分別涉及包括或使用本發(fā)明化合物的上這所有藥物組合物和其治療方法。
式I的化合物包括與上面所述相同的但一個(gè)或多個(gè)氫、氮或碳原子被其同位素所取代的化合物。這些化合物可用于新陳代謝研究和結(jié)合試驗(yàn)中的研究和診斷工具。
發(fā)明詳述式I化合物可以下列反應(yīng)流程和介紹加以制備。除非特別說(shuō)明，下面的反應(yīng)流程和介紹中的環(huán)A、X、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7結(jié)構(gòu)式I定義同上。
流程1
流程2
流程2續(xù)
流程3
流程1說(shuō)明制備通式I中X為一個(gè)鍵和環(huán)A為苯并的化合物的方法。流程2和3說(shuō)明制備通式I中X為氧和環(huán)A為苯并的化合物的方法。流程2和3的工藝中使用的起始物質(zhì)為市購(gòu)的、現(xiàn)有技術(shù)中已知的，或容易通過(guò)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員顯而易見的方法由已知的方法獲得。
參照流程1，式II化合物在干四氫呋喃(THF)中冷卻至-70℃，然后向其中加入正丁基鋰溶液。生成的溶液然后用硼酸三乙基酯處理并讓其溫?zé)嶂潦覝匾孕纬墒絀II化合物。
式III化合物與式IV化合物反應(yīng)形成式V化合物。該反應(yīng)通常在含水乙醇溶劑中、在碳酸鈉和四(三苯基)膦鈀存在下、在約反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行。
式VI化合物可以下列方式形成。首先，在四氯化碳中式V化合物與N-溴琥珀酰亞胺(NBS)和雙-(1-氰-1-氮雜)-環(huán)己烷反應(yīng)并回流8小時(shí)，在約1、2和4小時(shí)時(shí)，加入另外部分的引發(fā)劑。蒸發(fā)溶劑后，在約室溫下該反應(yīng)產(chǎn)物與氰化三乙基胺在二氯甲烷中反應(yīng)形成式VI化合物。
用氯化氫飽和式VI化合物在乙醇中的溶液，接著回流該混合物，然后在鹽酸水溶液中加熱，得到式VII化合物。
在前述步驟中形成的式VII化合物如按如下方式轉(zhuǎn)化為式IA化合物。首先，在堿存在下式VII化合物與適當(dāng)?shù)氖絉2R1NH化合物和N-乙基-N-二甲基氨基丙基碳化二亞胺(EDAC)反應(yīng)。適宜堿的例子為選自三烷基胺、堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽的堿。該反應(yīng)通常在溶劑中如乙腈、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、在約室溫至約100℃、優(yōu)選在約室溫下進(jìn)行。優(yōu)選，該反應(yīng)在催化添加劑如N-羥基琥珀酰亞胺或羥基苯并三唑存在下進(jìn)行。
然后用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法還原前述反應(yīng)的產(chǎn)物。例如，該還原反應(yīng)可用氫化鋰鋁在四氫呋喃中(有或沒有氯化鋁)或用硼烷甲基硫化物在四氫呋喃中、在約-78℃至0℃下、優(yōu)選在約-70℃下進(jìn)行，得到所希望的式IA化合物。
關(guān)于流程2，式VIII化合物與在1，2-二氯乙烷中的三溴四丁基銨在室溫下反應(yīng)。其反應(yīng)產(chǎn)物然后用芐基溴和碳酸鉀在如乙腈的溶劑中、在反應(yīng)混合物的回流溫度下處理，得到式IX化合物。
式IX化合物然后通過(guò)上述在流程1中制備式III的硼酸衍生物的方法轉(zhuǎn)變成1-芐氧基-萘-4-硼酸。
在碳酸鈉和四(三苯基)鈀存在下、在約反應(yīng)混合物的回流溫度下，1-芐氧基-萘-4-硼酸和式X化合物反應(yīng)生成式XI化合物。
使用下述兩步法可把式XI化合物轉(zhuǎn)變成式XIII化合物。在乙醇溶劑中在約反應(yīng)混合物的回流溫度下，式XI化合物和甲酸銨和10％在碳上的鈀反應(yīng)，形成類似于具有式XI的化合物，其中式XI的芐氧基被羥基取代。然后通過(guò)上述羥基衍生物與2-溴乙基乙酸乙酯和碳酸鉀在乙腈中在約反應(yīng)混合物的回流溫度下反應(yīng)，形成式XII化合物。
堿水解式XII化合物、接著與N-乙基-N-3-二甲基氨基丙基碳化二亞胺(EDAC)和具有式R1R2NH的適當(dāng)化合物反應(yīng)，形成所需的式XIII化合物。堿水解具體是用在THF、甲醇和水的混合物中的堿金屬或堿土金屬在約室溫下進(jìn)行的。與R1R2NH和EDAC的反應(yīng)通常用上述的流程1中的從式VII化合物制備式IA化合物的方法來(lái)進(jìn)行。
式XIII化合物如下轉(zhuǎn)變成所需的式IB化合物。還原式XIII化合物形成相應(yīng)的化合物，其中羥羰基用亞甲基取代，之后除去2，5-二甲基吡咯基保護(hù)基團(tuán)?？墒褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行該還原反應(yīng)，如有或沒有氯化鋁下用在四氫呋喃中的氫化鋰鋁，或在約-78℃-約0℃、優(yōu)選在約-70℃下，用四氫呋喃中的硫化硼烷甲基來(lái)進(jìn)行。
除去2，5-二甲基吡咯基保護(hù)基團(tuán)可與羥基胺鹽酸鹽反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。該反應(yīng)通常在非醇或含水醇溶劑中、在約室溫至約反應(yīng)混合物的回流溫度下、優(yōu)選在回流溫度下進(jìn)行約8-約72小時(shí)。
同于式IB化合物但實(shí)際上環(huán)A不是苯并的式I化合物可以類似方式、從類似于式VIII化合物的適宜化合物開始制備，其中式VIII的未取代苯并環(huán)用環(huán)A定義中的不是苯并的環(huán)取代。
關(guān)于流程3，已知的1-氟萘(XIV)用溴在乙酸中在約室溫至反應(yīng)混合物的回流溫度下溴化約1至約48小時(shí)，并把溴化物在干四氫呋喃中冷卻到約-70℃中，然后向其中加入正丁基鋰溶液。然后用硼酸三乙基酯處理生成的溶液，并讓其溫?zé)嶂潦覝匾孕纬墒絏V化合物。該反應(yīng)通常在乙醇水溶液中、在有碳酸鈉和四(三苯基)鈀存在下、在約反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行。然后用由式HO(CH2)nNR1R2化合物制備的堿金屬烷基氧化物和氫化鈉在極性溶劑中、在室溫至140℃的溫度下，處理約1-約48小時(shí)。該反應(yīng)生成相應(yīng)的式XVII化合物，然后通過(guò)與羥基胺鹽酸鹽反應(yīng)把其解封閉以除去2，5-二甲基吡咯基保護(hù)基團(tuán)。該反應(yīng)通常在非醇或含水醇溶劑中、在約室溫至約反應(yīng)混合物的回流溫度下、優(yōu)選在回流溫度下進(jìn)行約8-約72小時(shí)。
同于式IA和IB化合物但實(shí)際上環(huán)A不是苯并的式I化合物可以類似方式、分別從類似于流程1、2和3的式VIII和XIV化合物的適宜化合物開始制備，其中式這些原料的未取代苯并環(huán)用環(huán)A定義中的不是苯并的環(huán)取代。
在前述實(shí)驗(yàn)部分未具體介紹的式I的其它化合物的制備可用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的上述反應(yīng)的組合來(lái)進(jìn)行。
在上述討論或介紹的每一個(gè)反應(yīng)中，除非特別說(shuō)明，壓力不是很關(guān)鍵的。約0.5大氣壓-約5個(gè)大氣壓通常是可接受的，從方便角度來(lái)考慮，優(yōu)選常壓，即約1個(gè)大氣壓。
呈堿性的式I化合物(“本發(fā)明的活性化合物”)可與各種無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸形成各種不同的鹽。雖然這些鹽必須對(duì)給哺乳動(dòng)物給藥是藥物可接受的，但通常希望實(shí)際上從反應(yīng)混合物中初步分離式I化合物作為藥物可接受的鹽，然后通過(guò)用堿性試劑處理把后者簡(jiǎn)單轉(zhuǎn)化回游離的堿性化合物，再把后者的游離堿轉(zhuǎn)化為藥物可接受的酸加成鹽。通過(guò)在水性溶劑介質(zhì)或適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑如甲醇或乙醇中用實(shí)質(zhì)上等量的所選擇的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸處理該堿性化合物，很容易制備本發(fā)明的堿性化合物的酸加成鹽。
本發(fā)明的活性化合物和其藥物可接受的鹽可用NOS抑制劑，即其具有抑制哺乳動(dòng)物NOS酶的能力。因此，其能作為治療被困擾的哺乳動(dòng)物的上述疾病的治療劑。
本發(fā)明的活性化合物和其藥物可接受的鹽可口服、腸胃外或局部給藥。通常最希望這些化合物以每天約0.01mg至約250mg，以單獨(dú)劑量或分開的劑量(即每天1-4劑)給藥，但可根椐治療的病人的體重和疾病以及所選擇的具體給藥途徑而加以變化。然而，每kg體重約0.07mg-約21mg的劑量是最優(yōu)選的。雖然如此，可根椐治療的動(dòng)物的種類和其對(duì)所說(shuō)藥物的不同相應(yīng)以及所選擇的藥物制劑種類和進(jìn)行這種治療時(shí)間和間隔而加以變化。在一些情況下，低于上述范圍的下限的劑量可以是更適宜的，而在另一些情況下，可使用不引起任何有害副作用的更大劑量，條件是這些大劑量首先分成一整天施藥的幾個(gè)小劑量。
本發(fā)明的活性化合物可通過(guò)上述三種途徑的任一種單獨(dú)給藥或與其它藥用載體或稀釋劑一起給藥，給藥可以單劑量或多劑量。更具體地，本發(fā)明新的治療化合物可以各種劑型便于給藥，即與各種藥用載體結(jié)合以片劑、膠囊、錠劑、糖錠、硬糖、粉劑、噴霧、乳膏、軟膏、栓劑、凝膠劑、凍膠、糊劑、洗劑、軟膏、酏劑、糖漿等。適宜的藥用載體例如包括惰性固體稀釋劑或填料、無(wú)菌水溶液、和各種有機(jī)溶劑。另外，口服藥用組合物可適當(dāng)加甜和/或矯味。通常，本發(fā)明的有效冶療化合物以這種劑量形式存在的濃度為約5.0％-約70％重量。
為了口服，含有各種賦形劑如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣和甘氨酸的片劑可與各種崩解劑如淀粉(并優(yōu)選為玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽一起使用，以及與制粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠一起使用。另外，潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石粉也經(jīng)常用于片劑。類似型號(hào)的固體組合物也可在軟性和硬性填充的明膠膠囊中用作填料。其優(yōu)選材料包括乳糖或牛奶糖以及高分子量的聚乙二醇。當(dāng)口服需要水性懸浮液或酏劑時(shí)，本發(fā)明的必要活性組份可與各種甜味劑或矯味劑、著色劑或染料，和如果需要的話，乳化劑或懸浮劑、以及稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油和其混合物一起結(jié)合。
對(duì)于非經(jīng)腸給藥，可使用本發(fā)明化合物在芝麻或花生油或丙二醇水溶液中的溶液。如果需要，這些水溶液應(yīng)該適當(dāng)加以緩沖(優(yōu)選pH大于8)，并且該液體稀釋劑首先用使其等滲。這些水溶液適宜于靜脈內(nèi)注射給藥。油溶液適宜于關(guān)節(jié)內(nèi)、肌內(nèi)、皮下注射給藥。所有這些溶液在無(wú)菌條件下的制備可用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所公知的標(biāo)準(zhǔn)方法而易于進(jìn)行。
另外，當(dāng)治療皮膚炎癥時(shí)，本發(fā)明化合物也可局部給藥，其可根椐標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)實(shí)踐，優(yōu)選通過(guò)乳膏、凝膠劑、凝膠、糊劑、軟膏等進(jìn)行。
用文獻(xiàn)所述方法測(cè)定式I化合物抑制NOS的能力。式I化合物抑制NOS的能力的測(cè)定可使用Schmidt等人的Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.88，pp.365-368(1991)和Pollock等人的Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.88，pp.10480-10484(1991)所述的方法加以測(cè)定。式I化合物抑制誘導(dǎo)NOS的能力的測(cè)定可使用Schmidt等人的Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.88，pp.365-368(1991)和Garvey等人的J.Biol.Chem.269，pp.26669-26676(1994)所述的方法加以測(cè)定。式I化合物抑制神經(jīng)原NOS的能力的測(cè)定可使用Bredt and Snyder的Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.87，pp.682-685(1990)所述的方法加以測(cè)定。
測(cè)試了16種式I的化合物，對(duì)于抑制誘導(dǎo)NOS或神經(jīng)原NOS，所有化合物均顯示IC50＜10μm。
通過(guò)下列實(shí)施例來(lái)舉例說(shuō)明本發(fā)明。然而，應(yīng)懂得本發(fā)明不局限于這些實(shí)施例的具體細(xì)節(jié)。熔點(diǎn)未校正。在CDCl3或CD3OD或CD3SOCD3中測(cè)試溶液的質(zhì)子核磁共振譜圖(1HNMR)和C13核磁共振譜圖(C13NMR)，峰位用百萬(wàn)分之幾(ppm)從四甲基甲硅烷(TMS)開始的低磁場(chǎng)來(lái)表示。峰的形狀表示為s，單峰；d，雙峰；e，三峰；q，四峰；m，多峰；b，寬峰。
實(shí)施例16-{4-[2-(4-苯基乙基-哌嗪基-1-基)-乙基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺N-叔-丁基羰基-6-溴-吡啶-2-胺向裝有N2入口的125ml圓底燒瓶中加入0.865g(5mmol)6-溴-2-氨基吡啶，0.677ml(5.5mmol)三甲基乙酰氯，15ml干乙腈和1.045ml(7.5mmol)三乙基胺。在室溫下攪拌該反應(yīng)14小時(shí)，倒入水中，并攪拌至形成固體沉淀。過(guò)濾該固體物、用水洗滌并干燥得到1.04g(81％)，mp 87-90℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.28(s，9H)，7.17(d，J＝8，1H)，7.52(t，J＝8，1H)，8.00(bs，1H)，8.19(d，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)27.3，39.8，112.2，123.3，139.0，140.5，151.6，177.1.
B.4-甲基萘-1-硼酸向裝有N2入口的125ml圓底燒瓶中加入1.78g(11.4mmol)1-溴-4-甲基萘和20ml干四氫呋喃。把該溶液冷卻至-70℃，并在5分鐘內(nèi)加入5.49ml(13.7mmol)的2.5M正丁基鋰在己烷中的溶液。然后用2.34ml(13.7mmol)硼酸三乙基酯處理該溶液，在-70℃下攪拌10分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝夭嚢?0小時(shí)。用氯化銨水溶液驟冷該反應(yīng)，倒入0.5N鹽酸中并萃取入乙酸乙酯中。有鹽水洗滌有機(jī)層，在硫酸鈉上干燥，用己烷研制后蒸發(fā)至白色固體，mp224-228℃，1.9g(90％)。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.63(s，3H)，7.25(m，1H)，7.3-7.5(m，3H)，7.75(m，1H)，7.95(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)19.4，124.5，125.5，125.7，126.0，128.5，128.9，129.9，131.6，134.9，135.3.
C.N-叔-丁基羰基-6-(4-甲基萘-1-基)-吡啶-2-基胺向裝有N2入口的100ml圓底燒瓶中加入975mg(3.795mmol)N-叔-丁基羰基-6-溴-吡啶-2-基胺、706mg(3.795mmol)4-甲基-萘-1-硼酸、1.61g(15.18mmol)碳酸鈉、50mg(0.04mmol)四(三苯基)膦鈀、18ml乙醇和2ml水，并在13小時(shí)內(nèi)把該反應(yīng)加熱至80℃。TLC顯示在己烷的15％乙酸乙酯中在Rf＝0.2處的主要的點(diǎn)，LCMS顯示在P+1＝319處的主峰。冷卻該反應(yīng)、倒入水中并萃取入乙酸乙酯中。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)使用己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑的硅膠色譜，得到1.25g(～100％)的泡沫。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.32(s，9H)，2.73(s，3H)，7.25(m，1H)，7.3-7.5(m，4H)，7.81(t，J＝8，1H)，8.00(d，J＝8，1H)，8.05(d，J＝8，1H)，8.145(bs，1H)，8.31(d，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)19.7，27.5，60.4，112.1，121.1，124.4，125.8，126.08，126.11，126.16，126.9，131.1，132.9，135.3，1338.7，151.3，157.8，177.3.
MS(％)319(母峰+1,100).
D.N-叔-丁基羰基-6-(4-氰基甲基萘-1-基)-吡啶-2-基胺向裝有N2入口的100ml圓底燒瓶中加入1.21g(3.795mmol)N-叔-丁基羰基-6-(4-甲基萘-1-基)-吡啶-2-基胺、810mg(4.554mmol)N-溴琥珀酰亞胺、35ml四氯化碳、和10mg雙-(1-氰基-1-偶氮)-環(huán)己烷。當(dāng)在1、2和4小時(shí)時(shí)加入另外部分的引發(fā)劑時(shí)，在回流下加熱總共8小時(shí)。冷卻該反應(yīng)、用四氯化碳過(guò)濾并蒸發(fā)。直接使用紅色油。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.33(s，9H)，5.00(s，2H)，7.26(d，J＝7.5，1H)，7.49(m，2H)，7.63(m，2H)，7.84(t，J＝8，1H)，8.02(d，J＝8，1H)，8.115(bs，1H)，8.22(d，J＝8，1H)，8.36(d，J＝7.5，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)27.6，31.6，39.9，112.6，121.0，124.1，126.6，126.7，127.3，131.5，131.7，134.1，138.8，139.5，151.4，157.1，177.35.
MS(％)397/399(母峰+1,100).
在35ml干二氯甲烷中吸收上述油并用593mg(3.795mmol)氰化四乙基銨處理，反應(yīng)在室溫下攪拌13小時(shí)。LCMS顯示在P+1＝344處的主峰，TLC顯示在二氯甲烷的15％乙酸乙酯中在Rf＝0.2處的主要點(diǎn)。蒸發(fā)反應(yīng)并將殘余物通過(guò)使用己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑的硅膠色譜，得到1.00g(77％)的泡沫。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.32(s，9H)，4.18(s，3H)，7.26(d，J＝7.5，1H)，7.53(m，2H)，7.63(m，2H)，7.84(t，J＝8，1H)，7.92(d，J＝8，1H)，8.04(d，J＝8.5，1H)，8.10(bs，1H)，8.34(d，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)22.0，27.5，39.9，112.6，121.0，122.75，126.0，126.7，126.9，127.2，131.2，131.4，138.9，139.1，151.4，156.9，177.35.
MS(％)344(母峰+1,100).
E.6-(4-羰基甲基萘-1-基)-吡啶-2-基胺向裝有N2入口的100ml圓底燒瓶中加入1.00g(2.915mmol)N-叔-丁基羰基-6-(4-氰基甲基萘-1-基)-吡啶-2-基胺和35ml乙醇。該溶液用HCl飽和并回流14小時(shí)，當(dāng)其達(dá)到回流時(shí)加入兩滴水。冷卻反應(yīng)(LCMS顯示P+1＝391)并蒸發(fā)，并把殘余物吸收在乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥，并蒸發(fā)得到一種油1.09g(96％)，其可直接使用。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.21(t，J＝7，3H)，1.31(s，9H)，4.09(s，2H)，4.13(q，J＝7，2H)，7.25(d，J＝7.5，1H)，7.4-7.6(m，4H)，7.82(t，J＝7.5，1H)，7.99(d，J＝8，1H)，8.06(d，J＝8，1H)，8.13(bs，1H)，8.31(d，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)14.2，27.5，39.5，60.4，61.0，112.3，121.1，124.2，126.3，126.4，126.8，127.5，131.4，131.7，132.5，137.8，138.7，151.3，157.5，171.4，177.3.
MS(％)391(母峰+1,100).
上述油吸收在25ml 6N鹽酸中，并在95-100℃下加熱12小時(shí)。LCMS顯示P+1＝279。冷卻該反應(yīng)，用乙醚洗滌并蒸發(fā)，最后在直空下干燥得到白色固體，0.85g(總數(shù)93％)為鹽酸鹽的產(chǎn)物。
MS(％)279(母峰+1,100).
F.6-(4-(4-(2-苯基乙基)哌嗪基碳基)-甲基萘-1-基}-吡啶-2-基胺向裝有N2入口的100ml圓底燒瓶中加入157mg(0.50mmol)6-(4-羧甲基萘-1-基)-吡啶-2-基胺、95mg(0.50mmol)N-苯乙基哌嗪、96mg(0.50ml)N-乙基，N-三甲基氨基丙基碳二亞胺、0.230ml(1.65mmol)三乙基胺、10mg N-羥基苯并噻唑和7ml干乙腈。在室溫下攪拌12小時(shí)(LCMS顯示P+1＝451以及TLC顯示在10％甲醇/二氯甲烷中Rf＝0.3)，然后蒸發(fā)并將殘余物通過(guò)使用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑的硅膠色譜，得到230mg(～100％)的產(chǎn)物泡沫。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.37(m，2H)，2.52(m，2H)，2.59(m，2H)，2.76(m，2H)，3.46(m，2H)，3.76(m，2H)，4.17(s，2H)，4.73(bs，2H，NH2)，6.46(d，J＝8，1H)，6.83(d，J＝7.5，1H)，7.1-7.6(m，10H)，7.98(d，J＝8，1H)，8.14(d，J＝8.5，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)33.4，38.5，41.8，46.1，52.8，53.2，60.2，137.2，115.2，123.5，125.6，126.1，126.2，126.3，126.5，127.0，128.5，128.7，131.6，132.2，138.1，138.5，139.9，157.4，158.3，169.7.
MS(％)451(母峰+1,100).
G.6-{4-[2-(4-苯基乙基-哌嗪-1-基)-乙基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺向裝有N2入口的100ml圓底燒瓶中加入200mg氯化鋁和5ml干四氫呋喃。該溶液冷卻到0℃，并加入3.50ml(3.50mmol)氫化鋰鋁在四氫呋喃中的1.0M的溶液。在室溫下連續(xù)攪拌20分鐘，然后把溶液冷卻至-70℃，加入225mg(0.50mmol)6-(4-(4-(2-苯基乙基)哌嗪基羰基)-甲基萘-1-基}-吡啶-2-基胺在7ml干四氫呋喃中的溶液。在-70℃下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌2小時(shí)(LCMS顯示P+1＝437)，接著用5ml 1N鹽酸小心驟冷。攪拌20分鐘后，用6ml 1N氫氧化鈉水溶液處理該反應(yīng)，并用數(shù)份二氯甲烷萃取。有機(jī)相在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)得到一種油，其用在醚中的Hcl轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，得到白色固體的產(chǎn)物175mg(64％)，mp80-105℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.65(m，6H)，2.76(m，4H)，2.84(m，4H)，3.33(m，2H)，4.68(bs，2H，NH2)，6.44(d，J＝8，1H)，6.85(d，J＝7，1H)，7.1-7.6(m，10H)，8.11(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)30.9，33.7，53.3，59.7，60.6，106.9，115.2，123.9，125.77，125.83，126.1，126.7，126.9，128.4，128.7，131.4，132.3，136.9，137.8，138.0，140.4，157.9，158.2.
MS(％)437(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C29H32N4·Cl·3/2H2O·1/2(C4H10O)C 69.32，H 7.69，N 10.43.實(shí)測(cè)值C69.46，H 7.35，N 10.36.
實(shí)施例23-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-萘-1-基]-乙基}-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基胺制備同實(shí)施例1，另外脫封閉步驟使用在二氯甲烷中的三氟乙酸來(lái)脫去叔-丁氧羰基保護(hù)基，產(chǎn)率為71％，mp250-260℃，為鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.24(bs，2H)，1.36(bs，1H)，2.43(m，2H)，2.72(m，2H)，3.1-3.2(m，4H)，4.63(bs，2H，NH2)，6.45(d，J＝8，1H)，6.83(d，J＝7，1H)，7.3-7.6(m，5H)，8.07(m，2H).
13C-NMR(5，CDCl3)25.8，29.7，32.7，55.0，56.7，106.8，115.2，123.9，125.7，125.9，126.6，126.8，131.5，132.2，137.1，137.6，138.0，157.9，158.1.
MS(％)345(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C22H24N4·7/4HCl·(C4H10O)C 64.74，H 7.47，N 11.61.實(shí)測(cè)值C64.34，H 6.94，N 11.20.
實(shí)施例36-{4-[2-(4-二苯甲基哌啶-1-基)-乙基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺制備同實(shí)施例1，產(chǎn)率74％，mp 225-235℃，為鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.32(m，1H)，1.64(m，1H)，2.07(m，2H)，2.17(m，1H)，2.70(m，2H)，3.06(m，2H)，3.31(m，2H)，3.55(d，J＝8，1H)，3.75(m，2H)，4.64(bs，2H，NH2)，6.45(d，J＝8，1H)，6.85(d，J＝7，1H)，7.16(m，1H)，7.2-7.6(m，14H)，8.10(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)25.7，31.0，31.5，39.7，54.0，59.0，60.1，68.0，106.8，115.2，123.9，125.7，125.8，126.1，126.2，126.7，126.9，128.1，128.6，131.6，132.3，137.1，137.7，138.0，143.9，157.9，158.2.
MS(％)498(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C35H35N3·2HClC 73.67，H 6.54，N 7.36.實(shí)測(cè)值C 73.86，H 6.97，N7.04.
實(shí)施例46-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺制備同實(shí)施例1，產(chǎn)率56.5％，mp172-176℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.87(m，6H)，3.41(m，2H)，3.71(m，2H)，3.826(s，3H)，3.831(s，3H)，4.60(bs，2H，NH2)，6.47(d，J＝8，1H)，6.56(s，1H)，6.60(s，1H)，6.84(d，J＝7.5，1H)，7.4-7.6(m，5H)，8.12(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)28.7，31.3，51.1，55.7，55.80，55.83，59.3，106.8，109.4，111.3，115.15，123.8，125.67，125.74，126.0，126.5，126.8，131.5，132.2，136.8，137.7，138.0，147.1，147.4，157.8，158.0.
MS(％)440(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C28H29N3O2·1/4H2OC 75.73，H 6.70，N 9.46.實(shí)測(cè)值C 75.66，H6.54，N 9.17.
實(shí)施例56-{4-[2-(6-甲氧基-1，3，4，9-四氫-β-苯酚(carbolin)-2-基)-乙基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺制備同實(shí)施例1，產(chǎn)率60％，mp132-138℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.81(m，2H)，2.91(m，4H)，3.31(m，2H)，3.51(bs，2H)，3.83(s，3H)，4.61(bs，2H，NH2)，6.46(d，J＝8，1H)，6.75(dd，J＝2.5，8.7，1H)，6.84(d，J＝7，1H)，6.92(d，J＝2.5，1H)，7.08(d，J＝8，1H)，7.36(d，J＝7，1H)，7.4-7.6(m，3H)，8.08(d，J＝8，1H)，8.13(dd，J＝1，8，1H)，8.39(bs，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)25.5，50.2，511，55.8，58.7，67.9，100.2，103.9，107.8，110.7，111.3，115.2，123.8，125.7，125.8，126.1，126.6，126.8，127.5，131.1，131.6，132.1，132.8，136.8，137.6，138.1，153.7，157.7，158.0.
MS(％)449(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C29H28N4O·(C4H10O)C 75.83，H 7.33，N 10.72.實(shí)測(cè)值C 75.80，H7.00，N 11.33.
實(shí)施例6
6-(4-{2-[(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基-5-基甲基)-氨基]-乙基}-萘-1-基)-吡啶-2-基胺制備同實(shí)施例1，產(chǎn)率77％，mp80-110℃，為鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)3.00(t，J＝7，2H)，3.31(t，J＝7，2H)，3.70(s，2H)，4.62(bs，2H，NH2)，5.90(s，2H)，6.48(d，J＝8，1H)，6.72(s，1H)，6.73(m，1H)，6.81(m，1H)，6.85(d，J＝7，1H)，7.4-7.6(m，5H)，8.09(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)33.7，49.7，53.7，100.9，106.9，108.1，108.7，115.2，121.2，123.9，125.76，125.80，126.1，126.5，126.8，131.7，132.3，134.2，136.5， 137.8，138.1，146.5，147.7，157.8，158.1.
MS(％)398(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C25H23N3O2·2HCl·H2O·1/2(C4H10O)C 61.72，H 6.14，N 8.00.實(shí)測(cè)值C 61.81，H 5.97，N 7.56.
實(shí)施例76-{4-[2-(3，4-二氟-芐基氨基)-乙基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺制備同實(shí)施例1，產(chǎn)率91％，mp 70-80℃，為鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.93(t，J＝7，2H)，3.315(t，J＝7，2H)，3.70(s，2H)，4.76(bs，2H，NH2)，6.47(d，J＝8，1H)，6.81(d，J＝7，1H)，7.0-7.2(m，3H)，7.4-7.6(m，5H)，8.06(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)32.9，49.2，52.2，107.1，115.0，117.1，123.7，124.2，125.9，126.1，126.4，126.7，131.6，132.0，135.8，137.8，138.1，148.1，148.3，148.8，149.0，150.6，150.7，151.3，151.4，157.4，158.1.
MS(％)390(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C24H21N3F2·3/2HCl·1/2H2O·(C4H10O)C 63.78，H 6.40，N 7.97.實(shí)測(cè)值C 63.94，H 5.95，N 7.89.
實(shí)施例86-{4-[2-(3，4，5-三甲氧基-芐基氨基)-乙基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺制備同實(shí)施例1，產(chǎn)率80％，mp75-95℃，為鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)3.02(t，J＝7，2H)，3.34(t，J＝7，2H)，3.73(s，2H)，3.78(s，6H)，3.795(s，3H)，4.655(bs，2H，NH2)，6.46(d，J＝8，1H)，6.49(s，2H)，6.82(d，J＝7.5，1H)，7.4-7.6(m，5H)，8.08(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)33.5，49.7，54.0，55.9，60.7，104.7，106.9，1 15.0，123.8，125.4，125.70，125.74，126.1，126.4，126.7，131.6，132.1，135.8，136.3，136.6，137.8，138.0，153.1，157.6，158.1.
MS(％)444(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C27H29N3O3·2HCl·(C4H10O)C 63.05，H 7.00，N 7.11.實(shí)測(cè)值C63.04，H 6.70，N 6.96.
實(shí)施例96-{4-[2-(3-氯-芐基氨基)-乙基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺制備同實(shí)施例1，用作3，4-二氯芐基胺的前體。在此例中，氫化鋰鋁/氯化鋁還原除去一個(gè)氯原子，得到3-氯芐基化合物。最終產(chǎn)物的制備產(chǎn)率為73％，mp60-75℃，為鹽酸鹽。
1H-NMR(δCDCl3)2.99(t，J＝7，2H)，3.30(t，J＝7，2H)，3.73(bs，2H)，4.675(bs，2H，NH2)，6.46(d，J＝8，1H)，6.83(d，J＝7，1H)，7.2-7.6(m，9H)，8.07(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)33.6，49.7，68.0，107.0，115.1，123.9，125.8，126.1，126.5，126.8，128.5，129.5，131.7，132.2，136.3，137.8，138.1，157.7，158.2.
MS(％)388(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C24H22N3Cl·HCl·H2O·1/2(C4H10O)C 65.13，H 6.31，N 8.76.實(shí)測(cè)值C 64.84，H 6.25，N 8.35.
實(shí)施例106-(4-{2-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-乙基}-萘-1-基)-吡啶-2-基胺制備同實(shí)施例1，產(chǎn)率44％，mp185-205℃，為鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)3.00(d，J＝7，2H)，3.295(d，J＝7，2H)，3.79(s，2H)，4.68(bs，2H，NH2)，6.13(bs，1H)，6.26(bs，1H)，6.45(d，J＝8，1H)，6.83(d，J＝7.5，1H)，7.3-7.6(m，6H)，8.08(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)33.4，46.1，49.5，106.9，107.0，110.0，115.05，123.8，125.7，126.0，126.4，126.7，131.6，132.1，136.2，137.7，138.0，141.75，153.5，157，6，158.1.
MS(％)344(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C22H21N3O·HCl·3/2H2OC 64.23，H 6.25，N 10.21.實(shí)測(cè)值C 64.42，H 6.04，N 9.86.
實(shí)施例116-{4-[2-(3，4-二氯-芐基氨基)-乙基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺制備同實(shí)施例1，在最后一個(gè)步驟中用硼烷甲基硫代替氫化鋰鋁/氯化鋁還原反應(yīng)。最終產(chǎn)物的制備產(chǎn)率為68.5％，mp145-170℃，為鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.98(t，J＝7，2H)，3.295(t，J＝7，2H)，3.71(s，2H)，4.60(bs，2H，NH2)，6.49(d，J＝8，1H)，6.85(d，J＝7.5，1H)，7.2-7.6(m，7H)，8.08(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)33.6，49，7，52.7，107.0，115.3，123.8，125.8，125.9，126.2，126.5，126.9，127.3，127.4，129.9，130.0，130.2，130.7，131.7，132.2，132.3，136.2，138.1，140.7，157.8，158.1.
MS(％)388(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C24H21N3Cl2·HCl·2H2O·1/2(C4H10O)C 58.71，H 5.87，N 7.90.實(shí)測(cè)值C 58.35，H 5.92，N 6.62.
實(shí)施例126-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺關(guān)于流程2A.4-溴-1-芐氧基-萘向裝有加料漏斗和N2入口的250ml圓底燒瓶中加入2.88g(20mmol)1-萘酚和50ml1，2-二氯乙烷，并在攪拌下在10分鐘內(nèi)滴入9.64g(20mmol)三溴四丁銨在30ml 1，2-二氯乙烷中的溶液。在室溫下攪拌另外10分鐘后，該溶液用稀的碳酸氫鈉和水洗滌，在硫酸鈉上干燥。直接使用產(chǎn)物和三丁基銨鹽的混合物。
1H-NMR(δ，CDCl3)7.22(d，J＝8，1H)，7.43(m，2H)，7.50(dt，J＝1，8，1H)，8.05(d，J＝8，1H)，8.18(d，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)109.8，111.4，122.7，125.3，126.25，126.7，137.4，129.9，132.5，153.0.
上述油溶解在100ml乙腈中，并用3.57ml(30mmol)芐基溴和5.53g(40mmol)碳酸鉀處理，回流14小時(shí)。TLC在5％二氯甲烷/己烷中在Rf＝0.2處顯示主要的點(diǎn)。冷卻該反應(yīng)、倒入稀的鹽酸/乙酸乙酯水溶液中，并分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌有機(jī)層，在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)使用二氯甲烷/己烷作為洗脫劑的硅膠色譜，得到5.8g(93％)的油。
1H-NMR(δ，CDCl3)5.22(s，2H)，6.74(d，J＝8，1H)，7.4-7.7(m，8H)，8.21(d，J＝8，1H)，8.39(d，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)70.3，105.9，113.6，122.7，126.1，126.9，127.0，127.4，127.9，128.1，128.7，129.5，132.6，136.7，154.3.
MS(％)314(母峰+1,100).
B.1-芐氧基-萘-4-硼酸使用實(shí)施例1A的方法，以55％的產(chǎn)率把5.95g(19mmol)4-溴-1-芐氧基-萘轉(zhuǎn)變成白色固體，mp149-152℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)5.18(s，2H)，6.82(m，1H)，7.2-7.8(m，8H)，8.28(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)69.9，104.5，104.7，122.2，122.4，124.8，125.0，126.5，126.6，127.6，127.7，127.9，128.0，128.5，130.9，132.9，136.9.
C.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-芐氧基-1-萘)-吡啶如實(shí)施例1B以～100％產(chǎn)率制備一種油。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.25(s，6H)，5.29(s，2H)，5.92(s，2H)，6.95(d，J＝8，1H)，7.21(d，J＝7.5，1H)，7.3-7.6(m，9H)，7.89(t，J＝8，1H)，8.14(m，1H)，8.45(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)13.5，70.1，104.8，106.8，119.7，122.5，123.4，125.2，125.3，125.9，126.4，126.9，127.3，127.9，128.2，128.6，130.5，132.0，136.9，138.0，151.8，155.0，159.1.
MS(％)405(母峰+1,100).
D.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-羥基-1-萘)-吡啶向裝有冷凝器和N2入口的125ml圓底燒瓶中加入1.53g(3.795mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-芐氧基-1-萘)-吡啶、1.20g(18.975mmol)甲酸銨、100mg 10％碳上的鈀、和30ml乙醇。反應(yīng)回流4小時(shí)，在2和3小時(shí)時(shí)加入另外的催化劑和甲酸鹽，然后冷卻并用乙醇和二氯甲烷通過(guò)硅藻土過(guò)濾。蒸發(fā)濾液并把殘余物吸收在乙酸乙酯/碳酸氫鈉水溶液。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)至淺棕色固體1.21g(～100％)。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.105(s，6H)，5.775(s，2H)，6.66(d，J＝8，1H)，7.04(d，J＝8，1H)，7.29(m，2H)，7.38(d，J＝8，1H)，7.72(t，J＝8，1H)，7.95(m，1H)，8.18(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)13.8，106.7，106.8，107.6，119.6，122.55，124.5，124.7，125.0，126.5，128.4，128.5，128.7，132.0，138.2，151.5，153.9，159.3.
MS(％)315(母峰+1,100).
E.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-(2-乙酯基(carboethoxy)甲氧基)-1-萘)-吡啶向裝有冷凝器和N2入口的125ml圓底燒瓶中加入1.19g(3.795mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-羥基-1-萘)-吡啶、0.505ml(4.554mmol)溴代乙酸乙酯、1.05g(7.59mmol)碳酸鉀和25ml乙腈。反應(yīng)回流12小時(shí)，冷卻(在1/1-乙酸乙酯/己烷中TLC Rf＝0.6)，倒入水中并萃取入乙酸乙酯中。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)使用己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑的硅膠色譜，得到2.05g(～100％)的油。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.31(t，J＝7，3H)，2.26(s，6H)，4.29(q，J＝7，2H)，4.82(s，2H)，5.94(s，2H)，6.78(d，J＝8，1H)，7.20(d，J＝8，1H)，7.5-7.6(m，5H)，7.87(t，J＝8，1H)，8.15(m，1H)，8.50(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)13.6，14.2，61.4，65.7，104.6，107.0，119.9，122.6，123.6，125.3，125.6，125.8，127.2，128.0，128.6，131.4，132.1，138.3，151.8，154.3，158.9，168.6.
MS(％)401(母峰+1,100).
F.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-(2-羧甲氧基)-1-萘基)-吡啶向裝有冷凝器和N2入口的125ml圓底燒瓶中加入1.52g(3.795mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-(2-羧甲氧基)-1-萘基)-吡啶、15ml四氫呋喃、和在15ml水中的478mg(11.385mmol)氫氧化鋰水合物，并加入另外的甲醇來(lái)維持溶液。在室溫下攪拌12小時(shí)，(LCMS P+1＝373)，倒入稀的鹽酸水溶液中，并萃取入乙酸乙酯中。用鹽水洗滌有機(jī)層，在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)至固體1.27g(90％)。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.20(s，6H)，4.74(s，2H)，5.89(s，2H)，6.765(d，J＝8，1H)，7.20(d，J＝8，1H)，7.4-7.6(m，4H)，7.885(t，J＝8，1H)，8.04(m，1H)，8.44(m，1H).
13C-NMR(δ CDCl3)13.3，65.3，104.5，106.9，120.3，122.6，124.0，125.0，125.6，125.7，127.2，128.0，128.7，130.8，132.0，138.6，151.7，154.3，158.9，170.9.
MS(％)373 (母峰+1,100).
G.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-(2-二甲基氨基羰基)甲氧基)-1-萘)-吡啶如實(shí)施例1D以～100％產(chǎn)率制備油。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.225(s，6H)，2.97(s，3H)，3.10(s，3H)，4.90(s，2H)，5.89(s，2H)，6.93(d，J＝8，1H)，7.21(d，J＝8，1H)，7.4-7.6(m，4H)，7.90(t，J＝8，1H)，8.09(m，1H)，8.38(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)13.5，35.8，36.8，67.9，104.7，106.8，119.9，122.2，123.5，125.4，125.56，125.63，127.1，128.1，128.6，131.2，132.1，138.2，151.8，154.1，159.0，167.7.
MS(％)400(母峰+1,100).
H.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-(2-二甲基氨基乙基)甲氧基)-1-萘)-吡啶如實(shí)施例1E以～100％產(chǎn)率制備油。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.24(s，6H)，2.42(s，6H)，2.915(t，J＝6，2H)，4.30(t，J＝6，2H)，5.91(s，2H)，6.90(d，J＝8，1H)，7.20(d，J＝8，1H)，7.5-7.7(m，4H)，7.89(t，J＝8，1H)，8.13(m，1H)，8.37(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)13.5，46.2，58.2，67.0，104.3，106.8，119.7，122.5，123.5，125.2，125.3，123.8，126.9，128.3，138.6，130.4，132.0，138.1，151.8，155.3，159.1.
MS(％)386(母峰+1,100).
I.6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-1-萘]-吡啶向裝有冷凝器和N2入口的100ml圓底燒瓶中加入155mg(0.403mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-(2-(2-二甲基氨基乙基)甲氧基)-1-萘基)-吡啶、500mg羥基胺鹽酸鹽、9ml乙醇和1ml水。溶液回流40小時(shí)(LCMSP+1＝308)，冷卻、倒入稀的鹽酸水溶液中，并用乙酸乙酯洗滌。用6N氫氧化鈉水溶液把水層調(diào)至pH為12，并用幾份二氯甲烷萃取。有機(jī)層在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)至固體，81mg(65％)，mp98-106℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.395(s，6H)，2.89(t，J＝6，2H)，4.27(t，J＝6，2H)，4.65(bs，2H，NH2)，6.43(d，J＝8，1H)，6.84(m，2H)，7.4-7.6(m，4H)，8.10(m，1H)，8.32(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)46.2，58.2，66.9，104.2，106.6，115.2，122.2，125.1，125.7，125.8，126.7，127.2，131.4，132.2，138.0，154.7，157.8，158.2.
MS(％)308(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C19H21N3O·1/4H2OC 73.17，H 6.95，N 13.47.實(shí)測(cè)值C 73.18，H7.00，N 13.43.
實(shí)施例136-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例12以69％產(chǎn)率制備，mp245-255℃，為鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.79(bs，4H)，2.685(bs，2H)，3.035(t，J＝6，2H)，4.30(t，J＝6，2H)，4.68(bs，2H，NH2)，6.41(d，J＝8，1H)，6.82(m，2H)，7.4-7.6(m，4H)，8.10(m，1H)，8.31(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)23.6，54.9，55.0，67.8，104.2，106.6，115.1，122.2，125.0，125.7，125.8，126.6，127.3，131.4，132.2，138.0，154.7，157.7，158.2.
MS(％)334(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C21H23N3O·2HCl·1/2(C4H10O)C 63.30，H 6.82，N 9.48.實(shí)測(cè)值C62.23 H 6.41，N 9.56.
實(shí)施例146-(4-{2-[(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基-5-基甲基)-氨基]-乙氧基}-萘-1-基)-吡啶-2-基胺如實(shí)施例12以75％產(chǎn)率制備，mp60-80℃，為鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)3.12(t，J＝6，2H)，3.81(s，2H)，4.25(t，J＝6，2H)，5.91(s，2H)，6.41(d，J＝8，1H)，6.7-6.8(m，4H)，6.89(s，1H)，7.4-7.5(m，4H)，8.10(m，1H)，8.28(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)47.9，53.5，67.7，100.9，104.4，106.6，108.1，108.7，115.1，121.3，122.0，125.1，125.7，125.8，126.7，127.3，131.5，132.2，134.1，138.0，146.6，147.8，154.6，157.6，158.3.
MS(％)414(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C25H23N3O3·HCl·3/2H2OC 62.96，H 5.71，N 8.81.實(shí)測(cè)值C 63.17，H 5.63 N 8.48.
實(shí)施例156-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺如實(shí)施例12以61％產(chǎn)率制備，mp130-150℃，為鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.83(m，2H)，2.90(m，2H)，3.105(t，J＝6，2H)，3.74(s，2H)，3.78(s，3H)，3.80(s，3H)，4.37(t，J＝6，2H)，4.69(bs，2H，NH2)，6.39(d，J＝8，1H)，6.49(s，1H)，6.57(s，1H)，6.84(m，2H)，7.4-7.5(m，4H)，8.11(m，1H)，8.33(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)28.6，51.6，55.9，56.1，56.8，67.0，104.3，106.6，109.5，111.3，115.1，122.2，125.1，125.7，125.8，125.9，126.4，126.7，127.3，147.2，147.5，154.6，157.6，158.2.
MS(％)456(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C28H29N3O3·2HCl·H2OC 61.54，H 6.09，N 7.69.實(shí)測(cè)值C 61.77，H6.04，N 7.35.
實(shí)施例163-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-萘-1-基氧基]-乙基}-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基胺如實(shí)施例12以63％產(chǎn)率制備(按照用在二氯甲烷中的三氟乙酸脫保護(hù)步驟以除去叔丁氧基羰基保護(hù)基)，mp140-155℃，為鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.35(bs，2H)，1.41(s，1H)，2.53(bs，2H)，2.93(t，J＝6，2H)，3.11(m，4H)，4.185(t，J＝6，2H)，4.67(bs，2H，NH2)，6.42(d，J＝8，1H)，6.81(m，2H)，7.4-7.5(m，4H)，8.10(m，1H)，8.29(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)25.8，32.6，54.0，55.6，67.7，104.2，106.6，115.2，122.2，125.1，125.7，125.9，126.6，127.3，132.1，133.7，138.0，154.7，157.7，158.2.
MS(％)361(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C22H24N4O·2HCl·1/2(C4H10O)C 61.28，H 6.64，N 11.91.實(shí)測(cè)值C61.89，H 6.44，N 11.83.
實(shí)施例176-{4-[2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺如實(shí)施例12以78％產(chǎn)率制備，mp45-80℃，為鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.5-2.9(m，12H)，3.00(t，J＝6，2H)，4.325(t，J＝6，2H)，4.62(bs，2H)，6.47(d，J＝8，1H)，6.84(d，J＝8，1H)，6.85(d，J＝7，1H)，7.20(m，3H)，7.28(m，2H)，7.46(m，4H)，8.10(m，1H)，8.31(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)33.53，53.14，53.64，57.135，60.43，66.61，104.26，106.49，115.165，122.10，125.04，125.43，125.61，125.94，126.57，127.15，128.29，128.61，131.41，132.40，137.92，140.23，154.61，157.67，158.03.
MS(％)453(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C29H32N4O·3HCl·3/2H2O·(C4H10O)C 59.77，H 7.30，N 8.45.實(shí)測(cè)值C 59.42，H 7.19，N 8.05.
實(shí)施例18
6-{4-[2-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺如實(shí)施例12以59％產(chǎn)率制備，mp70-90℃，為鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.25(m，2H)，2.5(m，1H)，2.6(m，1H)，2.88(m，2H)，3.035(t，J＝6，2H)，4.30(t，J＝6，2H)，4.59(bs，2H)，6.47(d，J＝8，1H)，6.85(m，2H)，7.4-7.6(m，4H)，8.09(m，1H)，8.31(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)35.14，50.90，53.95，54.71，64.63，67.60，104.19，106.45，115.21，122.12，125.00，125.60，126.54，126.72，127.16，137.92，142.45，147.38，154.66，156.33，157.92.
MS(％)349(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C21H24N4O·2HCl·2(C4H10O)·1/3(CH2Cl2)C 58.92，H 7.87，N 9.37.實(shí)測(cè)值C 58.93，H 7.84，N 7.77.
實(shí)施例196-[4-(2-二異丙基氨-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例12以97.5％產(chǎn)率制備，為無(wú)定形固體。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.09(d，J＝6.6，12H)，3.01(t，J＝7，2H)，3.11(m，2H)，4.12(t，J＝7，2H)，4.62(bs，2H)，6.43(d，J＝8，1H)，6.86(m，2H)，7.47(m，4H)，8.14(m，1H)，8.35(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)20.94，44.49，49.61，69.61，104.27，106.50，115.22，124.97，125.70，125.86，126.59，127.34，131.20，132.17，137.98，154.93，157，90，158.14.
MS(％)364(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C23H30N3O364.2389.實(shí)測(cè)值364.2383.
實(shí)施例206-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例12以60％產(chǎn)率制備，為無(wú)定形固體。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.66(m，4H)，2.96(t，J＝6，2H)，3.74(m，4H)，4.32(t，J＝6，2H)，4.60(bs，2H)，6.48(d，J＝8，1H)，6.86(m，2H)，7.46(m，4H)，8.11(m，1H)，8.30(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)54.10，57.55，66.54，66.94，104.32，106.49，115.19，122.02，125.07，125.61，125.78，126.60，127.13，131.42，132.10，137.97，154.56，157.59，157.93.
MS(％)350(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C21H23N3O2·1/4H2OC 72.18，H 6.63，N 12.03.實(shí)測(cè)值C 71.62，H6.67，N 11.69.
實(shí)施例216-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例12以68％產(chǎn)率制備，為無(wú)定形固體鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.45(m，2H)，1.60(m，4H)，2.58(m，4H)，2.93(t，J＝6，2H)，4.30(t，J＝6，2H)，4.66(bs，2H)，6.38(d，J＝8，1H)，6.82(m，2H)，7.45(m，4H)，8.11(m，1H)，8.32(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)24.19，26.07，55.08，57.91，66.66，104.33，106.54，115.09，122.22，125.07，125.75，125.86，126.62，127.18，131.46，132.17，137.94，154.71，157.75，158.24.
MS(％)348(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C22H25N3O·2HCl·3H2O·1/4(C4H10O)C 56.04，H 7.26，N 8.52.實(shí)測(cè)值C 56.20，H 7.11，N 8.27.
實(shí)施例226-{4-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺如實(shí)施例12以26％產(chǎn)率制備，為無(wú)定形固體鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.96(m，4H)，3.16(t，J＝6，2H)，3.87(m，2H)，4.42(t，J＝6，2H)，4.58(bs，2H)，6.48(d，J＝8，1H)，6.88(m，2H)，7.01(m，1H)，7.11(m，3H)，7.50(m，4H)，8.12(m，1H)，8.36(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)28.96，51.46，56.43，56.79，66.94，104.34，106.45，115.21，122.10，125.04，125.57，125.64，125.84，126.11，126.52，126.57，127.16，128.61，131.46，132.13，133.98，134.48，137.92，154.63，157.73，157.96.
MS(％)396(母峰+1,100).
HRMS計(jì)算值C26H26N3O396.2076.實(shí)測(cè)值396.2080.
實(shí)施例236-{4-[2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺如實(shí)施例12以73％產(chǎn)率制備，為無(wú)定形鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.56(m，2H)，1.80(m，2H)，2.18(m，3H)，2.26(s，6H)，4.28(t，J＝6，2H)，3.10(m，2H)，4.28(t，J＝6，2H)，4.58(bs，2H)，6.43(d，J＝8，1H)，6.83(m，2H)，7.44(m，4H)，8.09(m，1H)，8.29(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)28.33，29.70，41.61，53.65，57.12，62.11，66.77，76.76，104.33，106.51，115.22，122.15，125.09，125.70，125.85，126.64，127.23，131 49，132.15，137.97，154.65，157.80，158.08.
MS(％)391(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C24H30N4O·3HCl·3H2O·1/2(C4H10O)C 52.84，H 7.50，N 9.48.實(shí)測(cè)值C 52.65，H 7.78，N 9.38.
HRMS計(jì)算值C24H31N4O391.2498.實(shí)測(cè)值391.2485.
實(shí)施例246-[4-(1-芐基-哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺A.4-溴-1-氟萘向裝有冷凝器和N2入口的50ml圓底燒瓶中加入3.75ml(5.0g，34.25mmol)1-氟萘和50ml四氯化碳，接著在3分鐘內(nèi)滴加入1.7ml(5.5g，34.375mmol)溴。當(dāng)HBr放出2小時(shí)時(shí)把反應(yīng)加熱到50-60℃，然后冷卻并濃縮。把殘余物溶解在甲醇中并在0℃下保持過(guò)夜。用冷甲醇過(guò)濾后，mp接近于室溫的產(chǎn)物為4.62g(60％)黃色油。
1H-NMR(δ，CDCl3)7.02(t，J＝8，1H)，7.6-7.7(m，3H)，8.10(d，J＝8.5，1H)，8.20(d，J＝8.5，1H).
GCMS(％)224/226(母峰，Br79/Br81100).
B.4-氟萘-1-硼酸向裝有隔板和N2入口的250ml圓底燒瓶中加入4.62g(20.53mmol)4-溴-1-氟萘和100ml干四氫呋喃。把該溶液冷卻至-70℃，并在5分鐘內(nèi)滴加入15.4ml(24.64mmol)的1.6M正丁基鋰在己烷中的溶液。將反應(yīng)在-70℃下攪拌10分鐘，然后加入4.2ml(3.59g，24.64mmol)硼酸三乙酯，并在-70℃下攪拌20分鐘并溫?zé)嶂潦覝?。在室溫下攪拌過(guò)液后，用氯化銨飽合水溶液驟冷該反應(yīng)，1N鹽酸酸化，并萃取入乙酸乙酯中(兩次)。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)。用己烷研制殘余物得到淺白色粉未，1.97g(51％)，為硼酸單芳基酯和硼酸雙芳基酯。
1H-NMR(δ，CDCl3)7.2-7.4(m，1H)，7.5-7.7(m，3H)，8.0-8.5(m，1H)，8.5和9.2(m，1H).
APCl(-)(％)189(母峰-1，60).
C.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-氟-1-萘)-吡啶向裝有冷凝器和N2入口的50ml圓底燒瓶中加入404mg(2.13mmol)4-氟萘-1-硼酸、534mg(2.13mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-溴-吡啶、902mg(8.51mmol)碳酸鈉、150mg四(三苯基)膦、10ml乙醇和2ml水。反應(yīng)回流過(guò)夜，冷卻、倒入水中并萃取入乙酸乙酯中。與另一大規(guī)模的實(shí)驗(yàn)合并后，用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)使用己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑的硅膠色譜，得到4.72g(85％)的油。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.25(s，6H)，5.92(s，2H)，7.1-7.2(m，2H)，7.4-7.6(m，4H)，7.95(t，J＝8，1H)，8.12(d，J＝8，1H)，8.19(d，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)13.41，106.97，108.82，109.02，120.18，120.78，120.84，123.42，123.81，123.96，125.48，126.20，127.32，127.68，127.76，128.56， 132.35，133.90，138.22，151.87，157.82，158.30，160.34.
MS(％)317(母峰+1,100).
HRMS計(jì)算值C21H18N2F(母峰+1)317.1454.實(shí)測(cè)值317.1462.
D.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-((N-芐基)-4-哌啶氧基)1-萘)吡啶向裝有冷凝器和N2入口的20ml圓底燒瓶中加入121mg(0.633mmol)4-羥基-N-芐基哌啶和5ml二甲基甲酰胺、接著加入32mg(0.791mmol)氫化鈉(在油中60％)。反應(yīng)加熱到70℃以確保完全形成烷基氧化物，然后加入在2ml二甲基甲酰銨中的100mg(0.316mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-氟-1-萘)-吡啶，并在80℃加熱反應(yīng)10分鐘。反應(yīng)冷卻、倒入水中并萃取入乙酸乙酯中。與另一大規(guī)模的實(shí)驗(yàn)合并后，用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)使用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑的硅膠色譜，得到489mg(54％)的油。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.04(m，2H)，2.10(m，2H)，2.25(s，6H)，2.44(m，2H)，2.79(m，2H)，3.58(s，2H)，4.65(m，1H)，5.91(s，2H)，6.92(d，J＝8，1 H)，7.2-7.6(m，7H)，7.90(t，J＝8，1H)，8.12(m，1H)，8.39(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)13.55，30.69，50.43，63.19，72.54，105.94，106.84，119.72，122.68，123.50，125.22，126.69，126.90，127.08，128.27，128.32，128.67，129.09，129.19，130.12，132.22，138.09，138.40，151.83，153.75，159.16.
MS(％)488(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C33H34N3O(母峰+1)488.2702.實(shí)測(cè)值488.2703.
E.6-[4-(1-芐基-哌啶-4-基氧基)-萘-1-基)-吡啶-2-基胺如實(shí)施例12I制備，產(chǎn)率為93％，mp265-285℃(傾析)，為鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.9-2.1(m，4H)，2.41(m，2H)，2.77(m，2H)，4.61(m，1H)，4.68(bs，2H，NH)，6.42(d，J＝8，1H)，6.86(m，2H)，7.2-7.5(m，9H)，8.12(m，1H)，8.37(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)30.65，50.37，63.10，72.53，106.05，106.49，115.08，122.37，124.97，125.67，126.52，126.70，126.97，127.12，128.16，129 11，131.24，132.38，137.89，138.35，153.16，157.66，158.16.
MS(％)410(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C27H27N3O·2HCl·5/3H2OC 63.28，H 6.36，N 8.20.實(shí)測(cè)值C 63.18，H 6.40，N 7.88.
實(shí)施例256-[4-(1-芐基-吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例24制備，產(chǎn)率為98％，mp160-170℃，為鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.15(m，1H)，2.36(m，1H)，2.67(m，1H)，2.79(m，1H)，2.87(m，1H)，3.12(m，1H)，3.69(ABq，J＝13，Dn＝20，2H)，4.74(bs，2H)，5.00(m，1H)，6.37(d，J＝8，1H)，6.72(d，J＝8，1H)，6.83(d，J＝8，1H)，7.2-7.6(m，9H)，8.14(m，1H)，8.38(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)32.37，52.84，60.17，60.35，77.0，105 32，106.52，114.95，122.40，125.02，125.70，126.11，126.62，127.03，127.12，128.28，128.82，131.33，132.28，137.88，138.70，153.59，157.59，158.26.
MS(％)396(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C26H25N3O·2HCl·5/3H2OC 62.65，H 6.13，N 8.43.實(shí)測(cè)值C 62.73，H 6.06，N 8.40.
實(shí)施例266-[4-(4-二甲基氨基-丁氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例24制備，產(chǎn)率為71％，mp78-90℃，為鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.75(m，2H)，1.94(m，2H)，2.23(s，6H)，2.37(m，2H)，4.16(t，J＝6，2H)，4.63(bs，2H)，6.43(d，J＝8，1H)，6.83(m，2H)，7.4-7.6(m，4H)，8.08(m，1H)，8.32(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)24.33，27.12，45.31，59.34，67.90，104.06，106.44，115.11，122.09，124.91，125.57，125.83，126.49，127.17，131.12，132.08，137.88，154.86，157.73，158.06.
MS(％)336(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C21H25N3O·2HCl·1/2(H2CO3)·5/4H2OC 55.91，H 6.66，N 9.10.實(shí)測(cè)值C 55.89，H6.89，N 8.80.
實(shí)施例27
6-[4-(哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例24制備，產(chǎn)率為88％，為mp65-75℃的游離堿，和為mp205℃-220℃的鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.80(m，2H)，2.01(m，2H)，2.72(m，2H)，3.12(m，2H)，4.59(m，1H)，4.71(bs，2H)，6.38(d，J＝8，1H)，6.82(m，2H)，7.4-7.6(m，4H)，8.10(m，1H)，8.34(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)32.01，43.63，73.20，106.09，106.44，114.95，122.30，124.94，125.66，126.49，126.67，127.05，131.32，132.35，137.84，153.03，157.64，158.19.
MS(％)320(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C20H21N3O·3/4(C4H8O2)·1/2H2OC 70.03，H 7.15，N 10.65.實(shí)測(cè)值C70.30，H 6.77，N 10.99.
實(shí)施例286-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例24制備，產(chǎn)率為75％，為mp60-70℃的游離堿，和為mp180℃-200℃的鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.05(m，2H)，2.87(m，1H)，3.05(m，1H)，3.14(m，1H)，3.25(m，1H)，4.73(bs，2H)，4.94(m，1H)，6.37(d，J＝8，1H)，6.74(d，J＝8，1H)，6.79(d，J＝7，1H)，7.42(m，4H)，8.10(m，1H)，8.24(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)33.44，46.13，53.62，76.81，105.43，106.47，114.91，122.06，124.98，125.70，126.13，126.54，127.00，131.35，132.23，137.82，153.29，157.56，158.23.
MS(％)306(母峰+1,100).
HRMS計(jì)算值C19H20N3O306.1606.實(shí)測(cè)值306.1608.
實(shí)施例296-[4-(1-異丁基-哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例24制備，產(chǎn)率為38％，為mp198℃-210℃的鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)0.92(d，J＝7，6H)，1.81(m，1H)，2.01(m，2H)，2.12(m，2H)，2.16(d，J＝7，2H)，2.39(m，2H)，2.75(m，2H)，4.59(m，3H)，6.46(d，J＝8，1 H)，6.87(m，2H)，7.4-7.6(m，4H)，8.09(m，1H)，8.33(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)20.92，25.59，30.46，50.83，66.81，72.56，106.06，106.42，115.16，122.30，124.92，125.63，126.49，126.70，127.07，131.24，132.33，137.89，153.14，157.76，158.00.
MS(％)376(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C24H29N3O·2HCl·3/2H2OC 60.63，H 7.21，N 8.84.實(shí)測(cè)值C 60.77，H 7.30，N 8.48.
實(shí)施例306-[4-(1-呋喃-2-基甲基-哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例24制備，產(chǎn)率為38％，為mp178℃-195℃的鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.07(m，4H)，2.48(m，2H)，2.76(m，2H)，3.59(s，2H)，4.5(bs，2H)，4.62(m，1H)，6.21(m，1H)，6.31(m，1H)，6.45(d，J＝8，1H)，6.85(m，2H)，7.4-7.6(m，5H)，8.09(m，1H)，8.32(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)30.42，49.93，54.93，72.00，106.08，106.44，108.69，109.98，115.16，122.30，124.95，125.61，126.49，126.70，127.05，131.29，132.33，137.89，142.07，151.74，153.06，157.73，158.02.
MS(％)400(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C25H25N3O2·2HCl·9/4H2OC 58.54，H 6.19，N 8.19.實(shí)測(cè)值C 58.66，H 6.13，N 8.04.
實(shí)施例316-[4-(1-異丁基-吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例24制備，產(chǎn)率為45％，為mp78℃-85℃的鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)0.94(d，J＝7，6H)，1.76(m，1H)，2.14(m，1H)，2.2-2.4(m，3H)，2.6-2.9(m，3H)，3.10(m，1H)，4.59(bs，2H)，5.03(m，1H)，6.45(d，J＝8，1H)，6.75(d，J＝8，1H)，6.85(d，J＝8，1H)，7.4-7.6(m，4H)，8.10(m，1H)，8.33(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)20.35，21.02，27.31，32.20，53.31，60.50，64.82，105.29，106.42，115.15，122.37，124.92，125.56，126.16，126.56，127.05，131.20，132.21，137.88，153.66，157.73，158.03.
MS(％)362(母峰+1,100).
HRMS計(jì)算值 C23H28N3O362.2232.實(shí)測(cè)值362.2217.
實(shí)施例326-[4-(1-呋喃-2-基甲基-吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例24制備，產(chǎn)率為46％，為mp140℃-160℃的鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.15(m，1H)，2.38(m，1H)，2.7-2.9(m，3H)，3.21(m，1H)，3.72(ABq，J＝7，Dn＝20，2H)，4.60(bs，2H)，5.03(m，1H)，6.21(m，1H)，6.31(m，1H)，6.44(d，J＝8，1H)，6.72(d，J＝8，1H)，6.84(d，J＝7，1H)，7.37(m，1H)，7.44(m，4H)，8.10M，1H)，8.32(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)32.34，51.72，52.53，59.80，76.70，105.19，106.47，107.98，110.03，115.12，122.37，124.95，125.57，126.06，126.59，127.02，131.30，132.21，137.89，141.98，152.21，153.53，157.67，158.05.
MS(％)386(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C24H23N3O2·2HCl·9/4H2OC 57.78，H 5.96，N 8.42.實(shí)測(cè)值C 57.96，H 5.98，N 8.14.
實(shí)施例336-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例24制備，產(chǎn)率為90％，為mp179℃-187℃的鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.00(m，4H)，2.26(s，3H)，2.33(m，2H)，2.645(m，2H)，4.54(m，1H)，4.76(bs，2H)，6.35(d，J＝8，1H)，6.78(d，J＝7，1H)，6.81(d，J＝8，1H)，7.41(m，4H)，8.09(m，1H)，8.33(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)30.46，46.13，52.35，71.64，105.93，106.51，114.88，122.27，124.95，125.66，126.47，126.59，127.07，131.26，132.32，137.84，153.02，157.47，158.26.
MS(％)334(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C21H23N3O·2HCl·H2O·(C4H8O)C 60.48，H 7.11，N 8.46.實(shí)測(cè)值C60.19，H 7.61，N 9.94.
實(shí)施例346-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例24制備，產(chǎn)率為77％，為mp138℃-145℃的鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.10(m，1H)，2.35(m，1H)，2.395(s，3H)，2.55(m，1H)，2.79(m，1H)，2.89(m，1H)，2.99(m，1H)，4.69(bs，2H)，5.01(m，1H)，6.41(d，J＝8，1H)，6.70(d，J＝8，1H)，6.81(d，J＝8，1H)，7.43(m，4H)，8.07(m，1H)，8.32(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)32.97，42.10，55.09，62.34，77.39，105.13，106.51，115.04，122.39，124.94，125.54，126.03，126.57，126.99，131.26，132.21，137.88，153.53，157.57，158.15.
MS(％)320(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C20H21N3O·2HCl·3H2OC 53.82，H 6.55，N 9.41.實(shí)測(cè)值C 54.02，H6.45，N 9.13.
實(shí)施例356-[4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例24制備，產(chǎn)率為91.5％，為mp105℃-120℃的鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.08(m，2H)，2.26(s，6H)，2.54(t，J＝7，2H)，4.18(t，J＝6，2H)，4.72(bs，2H)，6.40(d，J＝8，1H)，6.81(m，2H)，7.45(m，4H)，8.08(m，1H)，8.32(m，1H)13C-NMR(δ，CDCl3)27.47，45.41，56.52，66.39，104.16，106.47，115.01，122.03，124.91，125.63，125.77，126.47，127.20，131.17，132.08，137.85，154.78，157.63，158.17.
MS(％)322(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C20H23N3O·2HCl·7/2H2OC 52.52，H 7.05，N 9.19.實(shí)測(cè)值C 52.62，H 6.77，N 8.73.
實(shí)施例366-[4-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例24制備，產(chǎn)率為89％，為mp220℃-228℃的鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.41(m，1H)，1.54(m，1H)，1.71(m，1H)，2.09(m，1H)，2.27(m，1H)，2.78(m，3H)，2.96(m，2H)，3.30(m，1H)，4.56(m，1H)，4.71(bs，2H)，6.39(d，J＝8，1H)，6.70(d，J＝8，1H)，6.81(d，J＝7，1H)，7.43(m，4H)，8.09(m，1H)，8.32(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)19.61，24.37，25.15，46.53，47.33，55.73，73.44，105.38，106.47，114.95，122.07，125.01，125.73，126.24，126.54，127.05，131.29，132.33，137.84，153.00，157.56，158.20.
MS(％)346(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C22H23N3O·2HCl·5/2H2OC 57.02，H 6.52，N 9.07.實(shí)測(cè)值C 57.07，H 6.27，N 8.88.
實(shí)施例376-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺A.4-溴-5，6，7，8-四氫-1-芐氧基萘向裝有加料漏斗和N2入口的250ml圓底燒瓶中加入2.96g(20mmol)5，6，7，8-四氫-萘-1-酚和50ml1，2-二氯乙烷，并在攪拌下在10分鐘內(nèi)滴入9.64g(20mmol)三溴四丁銨在30ml 1，2-二氯乙烷中的溶液。在室溫下攪拌另外10分鐘后，該溶液用水、稀硫酸氫鈉和水洗滌，在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)。直接使用產(chǎn)物與三丁基銨鹽的混合物。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.70(m，4H)，2.56(t，J＝6，2H)，2.61(t，J＝6，2H)，7.02(AB，2H)，8.0(bs，1H，OH).
13C-NMR(δ，CDCl3)22.2，22.9，23.8，30.5，114.0，114.7，126.6，129.0，136.7，154.1.
上述油溶解在100ml乙腈中，并用3，57ml(30mmol)芐基溴和5.53g(40mmol)碳酸鉀處理，回流14小時(shí)。TLC在5％二氯二氯甲烷/己烷中在Rf＝0.3處(芐基溴在Rf＝0.4處)顯示主要的點(diǎn)。冷卻該反應(yīng)、倒入稀的鹽酸/乙酸乙酯水溶液中，并分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌有機(jī)層，在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)使用二氯甲烷/己烷作為洗脫劑的硅膠色譜，得到4.0g(63％)的油。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.77(m，4H)，2.75(m，4H)，5.045(s，2H)，6.62(d，J＝9，1H)，7.3-7.5(m，6H).
13C-NMR(δ，CDCl3)22.2，22.9，24.0，30.7，69.9，109.8，116.7，127.1，127.9，128.6，129.1，129.3，137.2，137.5，155.6.
B.5，6，7，8-四氫-1-芐氧基-萘-4-硼酸使用實(shí)施例12B的方法，用己烷研制后得到白色固體，產(chǎn)率為72％，mp199-205℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.72(m，4H)，2.70(m，4H)，5.005(s，2H)，6.66(m，1H)，7.01(d，J＝8，1H)，7.2-7.4(m，5H).
13C-NMR(δ，CDCl3)22.6，22.9，23.4，30.0，107.8，125.9，127.0，127.6，128.4，131.1，137.5，140.8，156.9.
C.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-芐氧基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶如實(shí)施例12C以100％產(chǎn)率制備一種油。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.81(m，2H)，1.91(m，2H)，2.29(s，6H)，2.93(m，4H)，5.19(s，2h)，6.02(s，2H)，6.91(d，J＝8，1H)，7.21(d，J＝8，1H)，7.32(d，J＝8，1H)，7.4-7.6(m，6H)，7.89(t，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)13.5，22.5，23.0，24.0，28.9，69.8，106.8，108.2，119.6，123.1，126.8，127.2，127.8，12.9，128.6，128.7，132.8，136.8，137.6，138.0，151.4，156.8，160.4.
MS(％)409(母峰+1,100).
D.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-羥基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶如實(shí)施例12D以100％產(chǎn)率制備低熔點(diǎn)固體。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.67(m，2H)，1.77(m，2H)，2.16(s，6H)，2.63(m，2H)，2.73(m，2H)，5.89(s，2H)，6.3(bs，1H，OH)，6.51(d，J＝8，1H)，7.02(d，J＝8，1H)，7.13(d，J＝8，1H)，7.35(d，J＝8，1H)，7.83(t，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)13.3，22.3，22.8 23.3，28.6，106.6，112.1，119.7，123.3，124.2，127.8，128.7，131.9，136.6，138.1，151.2，154.4，160.5.
MS(％)319(母峰+1,100).
E.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-乙酯基甲氧基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶如實(shí)施例12E以83.5％產(chǎn)率制備一種油。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.31(t，J＝7，3H)，1.71(m，2H)，1.83(m，2H)，2.19(s，6H)，4.26(q，J＝7，2H)，4.66(s，2H)，5.90(s，2H)，6.64(d，J＝8，1H)，7.12(d，J＝8，1H)，7.20(d，J＝8，1H)，7.35(d，J＝8，1H)，7.82(t，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)13.4，14.2，22.3，22.9，23.7，28.7，61.2，65.5，106.7，107.8，119.6，123.0，126.9，127.7，128.5，133.4，137.0，138.1，151.3，156.0，160.1，169.0MS(％)405(母峰+1,100).
F.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-羧甲氧基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶如實(shí)施例12F以100％產(chǎn)率制備固體，mp199-206℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.62(m，2H)，1.72(m，2H)，2.08(s，6H)，2.66(m，2H)，2.75(m，2H)，4.56(s，2H)，5.81(s，2H)，6.58(d，J＝8，1H)，7.09(m，2H)，7.31(d，J＝8，1H)，7.80(t，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)12.95，22.1，22.6，23.4，28.4，65.0，106.5，107.7，119.9，123.3，126.7，127.4，128.5，132.8 136.6，138.3，151.1，155.9，160.1，171.2.
MS(％)377(母峰+1,100).
G.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-(N，N-二甲基縮酰氨基)甲氧基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶如實(shí)施例12G以100％產(chǎn)率制備油。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.67(m，2H)，1.77(m，2H)，2.14(s，6H)，2.76(m，4H)，2.96(s，3H)，3.08(s，3H)，4.71(s，2H)，5.86(s，2H)，6.75(d，J＝8，1H)，7.11(d，J＝8，1H)，7.16(d，J＝8，1H)，7.34(d，J＝8，1H)，7.82(t，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)13.3，22.2，22.8，23.6，28.6，35.7，36.7，67.7，106.5，107.7，119.6，122.9，126.5，127.8，128.6，133.2，136.8，138.0，151.2，155.9，160.2，168.1.
MS(％)404(母峰+1,100).
H.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-(N，N-二甲基氨基乙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶如實(shí)施例12H以93％產(chǎn)率制備油。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.69(m，2H)，1.78(m，2H)，2.16(s，6H)，2.36(s，6H)，2.73(t，J＝7，2H)，2.78(m，4H)，4.11(t，J＝7，2H)，5.88(s，2H)，6.74(d，J＝8，1H)，7.11(d，J＝8，1H)，7.20(d，J＝8，1H)，7.36(d，J＝8，1H)，7.81(t，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)13.3，22.3，22.9，23.7，28.7，46.2，58.4，66.6，106.6，107.6，119.5，122.95，126.5，127.7，128.6，132.4，136.6，137.9，151.2，156.9，160.35.
MS(％)390(母峰+1,100).
I.6-[4-(N，N-二甲基氨基-乙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例12I以57％產(chǎn)率制備鹽酸鹽，從甲醇/異丙醚中的mp239-242℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.64(m，2H)，1.71(m，2H)，2.33(s，6H)，2.67(m，4H)，2.74(t，J＝6，2H)，4.07(t，J＝6，2H)，4.55(bs，2H)，6.36(d，J＝8，1H)，6.62(d，J＝8，1H)，6.67(d，J＝8，1H)，7.07(d，J＝8，1H)，7.40(t，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)22.3，22.8 23.6，28.1，46.0，58.2，66.4，106.0，107.4，114.3，126.2，126.8，133.5，136.2，137.6，156.3，157.6，158.8.
MS(％)312(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C19H25N3O·2HCl·1/4H2OC 58.69，H 7.13，N 10.81.實(shí)測(cè)值C 58.72，H 7.14.N 10.79.
6-[4-(N，N-二甲基氨基-乙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺也可按如下方法制備J.4-溴-1-(N，N-二甲基氨基乙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘向裝有冷凝器和N2入口的1L圓底燒瓶中加入10.0g(44mmol)4-溴-5，6，7，8-四氫-萘-1-酚(實(shí)施例37A)、19g(130mmol)2-二甲基氨基乙基氯鹽酸化物、30.3g(220mmol)粉未狀碳酸鉀和600ml乙腈。反應(yīng)回流60小時(shí)，接著加入另一部分氯分物并繼續(xù)回流24小時(shí)。反應(yīng)冷卻、過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)使用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑的硅膠色譜，得到8.55g(65％)的淺棕色油。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.72(m，4H)，2.33(s，6H)，2.63(m，2H)，2.68(m，2H)，2.73(t，J＝6，2H)，4.01(t，J＝6，2H)，6.53(d，J＝8，1H)，7.28(d，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)22.1，22.8，23.7，30.5，46.0，538.2，66.6，109.2，116.4，128.8，129.2，137.2，155.6.
MS298/300(母峰+1).
K.1-(N，N-二甲基氨基乙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-4-硼酸向裝有隔膜和N2入口的1L 3N圓底燒瓶中加入8.55g(28.7mmol)4-溴-1-(2-二甲氨基乙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘和300ml干四氫呋喃。把該溶液冷卻至-70℃，并加入13.8ml(34.4mmol)的2.5M正丁基鋰在己烷中的溶液。反應(yīng)在-70℃下攪拌1小時(shí)，然后加入5.9ml(34.4mmol)硼酸三乙基酯，并將反應(yīng)在-70℃下攪拌2小時(shí)，溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。用氯化銨水溶液驟冷該反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌有機(jī)層，在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)。用己烷研制后蒸發(fā)至白色固體，6.3g(83.5％)。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.79(m，4H)，2.44(s，6H)，2.68(m，2H)，2.89(m，2H)，3.32(m，2H)，4.19(m，2H)，6.74(d，J＝8，1H)，8.03(d，J＝8，1H).
L.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-(N，N-二甲基氨基乙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶向裝有冷凝器和N2入口的500ml圓底燒瓶中加入6.3g(23.4mmol)1-(N，N-二甲基氨基乙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-4-硼酸、6.0g(23.4mmol)6-溴-2-(2，5-二甲基吡咯基)-吡啶、10.1g(95.6mmol)碳酸鈉、552mg四(三苯基)鈀、200ml乙醇和20ml水。反應(yīng)回流20小時(shí)，冷卻并過(guò)濾。濃縮過(guò)濾物并吸收入1N氫氧化鈉溶液中。用乙酸乙酯萃取三次。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌洗滌有機(jī)層，在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)使用甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑的硅膠色譜，得到7.67g(82％)的產(chǎn)品油。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.69(m，2H)，1.78(m，2H)，2.16(s，6H)，2.36(s，6H)，2.73(t，J＝7，2H)，2.78(m，4H)，4.11(t，J＝7，2H)，5.88(s，2H)，6.74(d，J＝8，1H)，7.11(d，J＝8，1H)，7.20(d，J＝8，1H)，7.36(d，J＝8，1H)，7.81(t，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)13.3，22.3，22.9，23.7，28.7，46.2，58.4，66.6，106.6，107.6，119.5，122.95，126.5，127.7，128.6，132.4，136.6，137.9，151.2，156.9，160.35.
MS(％)390(母峰+1,100).
然后以83％的產(chǎn)率如實(shí)施例37I把該材料轉(zhuǎn)變成6-[4-(N，N-二甲基氨基乙基乙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺。
實(shí)施例386-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例37，以58％的產(chǎn)率制備吸濕固體鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.64(m，2H)，1.74(m，2H)，1.77(m，4H)，2.62(m，4H)，2.68(m，4H)，2.89(t，J＝6，2H)，4.10(t，J＝6，2H)，4.52(bs，2H)，6.37(d，J＝8，1H)，6.63(d，J＝8，1H)，6.65(d，J＝8，1H)，7.07(d，J＝8，1H)，7.40(t，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)22.4，22.9，23.5，23.7，28.2，54.9，55.0，67.4，106.1，107.5，114.4，126.3，126.9，133.5，136.3，137.7，156.4，157.7，158.9.
MS(％)338(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C21H27N3O·2HCl·3H2OC 54.31，H 7.60，N 9.05.實(shí)測(cè)值C 54.00，H7.83，N 9.19.
實(shí)施例396-{4-[2-(叔-丁基-甲基-氨基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基}-吡啶-2-基胺如實(shí)施例37，以93％的產(chǎn)率制備鹽酸鹽，mp65-90℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.08(s，9H)，1.64(m，2H)，1.74(m，2H)，2.325(s，3H)，2.68(m，4H)，2.79(t，J＝6，2H)，4.01(t，J＝6，2H)，4.50(bs，2H)，6.37(d，J＝8，1H)，6.64(d，J＝8，1H)，6.68(d，J＝8，1H)，7.08(d，J＝8，1H)，7.41(t，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)22.44，22.89，23.72，26.07，28.24，36.67，50.50，67.89，106.05，107.50，114.52，126.21，126.88，133.32，136.19，137.73，156.56，157.65，158.97.
MS(％)354(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C22H31N3O·2HCl·3H2OC 55.00，H 8.18，N 8.75.實(shí)測(cè)值C 55.29，H8.25，N 8.57.
實(shí)施例406-[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例37，以83％的產(chǎn)率制備鹽酸鹽，mp50-60℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.04(d，J＝7，6H)，1.65(m，2H)，1.75(m，2H)，2.69(m，4H)，2.83(t，J＝7，2H)，3.05(septet，J＝7，1H)，3.90(t，J＝7，2H)，4.55(bs，2H)，6.38(d，J＝8，1H)，6.65(d，J＝8，1H)，6.70(d，J＝8，1H)，7.09(d，J＝8，1H)，7.42(t，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)20.79，22.37，22.81，23.63，28.16，44.51，49.42，69.26，105.99，107.53，114.39，126.14，126.79，133.18，136.12，137.67，156.51，157.60，158.88.
MS(％)368(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C23H33N3O·2HCl·5/2H2O·(C4H10O)C 57.95，H 9.01，N 7.51.實(shí)測(cè)值C 57.74，H 8.62，N 7.25.
實(shí)施例416-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例37，以42％的產(chǎn)率制備吸濕固體鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.07(t，J＝7，6H)，1.66(m，2H)，1.735(m，2H)，2.6-2.8(m，8H)，2.91(t，J＝6，2H)，4.05(t，J＝6，2H)，4.49(bs，2H)，6.39(d，J＝8，1H)，6.65(d，J＝8，1H)，6.69(d，J＝8，1H)，7.09(d，J＝8，1H)，7.43(t，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)11.92，22.35，22.80，23.60，25.28，28.11，47.78，51.67，66.62，105.96，107.43，114.43，126.20，126.77，133.39，136.20，137.64，156.43，157.54，158.91.
MS(％)340(母峰+1,100).
實(shí)施例426-{4-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例37，以67％的產(chǎn)率制備無(wú)定形固體鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.67(m，2H)，1.79(m，2H)，2.73(m，4H)，2.94(m，4H)，3.03(t，J＝6，2H)，3.83(s，2H)，4.24(t，J＝6，2H)，4.87(bs，2H)，6.37(d，J＝8，1H)，6.65(d，J＝8，1H)，6.74(d，J＝8，1H)，7.0-7.2(m，5H)，7.43(t，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)22.39，22.81，23.73，28.17，28.82，32.46，51.37，56.38，56.86，66.47，106.29，107.47，114.25，125.56，126.10，126.14，126.53，126.95，128.61，133.25，133.98，134.47，136.30，137.84，156.31，157.79，158.46.
MS(％)400(母峰+1,100).
HRMS計(jì)算值C26H30N3O400.2383.實(shí)測(cè)值400.2389.
實(shí)施例436-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例37，以93％的產(chǎn)率制備泡沫鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.42(m，2H)，1.58(m，6H)，1.74(m，2H)，2.51(m，4H)，2.67(m，4H)，2.79(t，J＝6，2H)，4.10(t，J＝6，2H)，4.535(bs，2H)，6.34(d，J＝8，1H)，6.63(d，J＝8，1H)，6.67(d，J＝8，1H)，7.08(d，J＝8，1H)，7.39(t，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)22.43，22.87，23.71，24.18，26.04，28.23，55.04，58.01，66.24，106.05，107.56，114.37，126.26，126.88，133.55，136.26，137.70，156.38，157.72，158.90.
MS(％)352(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C22H23N3O·2HCl·2H2O·1/2(C4H10O)C 57.94，H 8.10，N 8.45.實(shí)測(cè)值C 58.25，H 7.78，N 8.69.
實(shí)施例446-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例37，以67％的產(chǎn)率制備白色無(wú)定形固體。
1H-NMR(d，CDCl3)1.64(m，2H)，1.74(m，2H)，2.58(m，4H)，2.68(m，4H)，2.81(t，J＝6，2H)，3.71(m，4H)，4.11(t，J＝6，2H)，4.45(bs，2H)，6.39(d，J＝8，1H)，6.66(m，2H)，7.09(d，J＝8，1H)，7.43(t，J＝8，1H).
13C-NMR(d，CDCl3)22.39，22.85，23.72，28.21，54.16，57.73，66.26，67.03，106.12，107.61，114.53，126.36，126.88，136.39，137.80，156.30，157.57，158.83.
MS(％)354(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C21H27N3O2·1/2H2OC 69.59，H 7.79，N 11.59.實(shí)測(cè)值C 69.61，H7.51，N 11.56.
實(shí)施例456-{4-[2-(7，8-二氫-5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基[4，5-g]異喹啉-6-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例37，以82％的產(chǎn)率制備白色無(wú)定形固體鹽酸鹽。
1H-NMR(d，CDCl3)1.65(m，2H)，1.76(m，2H)，2.72(m，4H)，2.84(m，4H)，2.98(t，J＝6，2H)，3.69(s，2H)，4.20(t，J＝6，2H)，4.52(bs，2H)，5.86(s，2H)，6.37(d，J＝8，1H)，6.47(s，1H)，6.55(s，1H)，6.65(d，J＝8，1H)，6.68(d，J＝8，1H)，7.11(d，J＝8，1H)，7.42(t，J＝8，1H).
13C-NMR(d，CDCl3)22.44，22.89，23.79，28.25，29.09，51.47，56.57，56.87，66.69，100.59，106.11，106.47，107.57，108.43，114.46，126.31，126.92，127.04，127.51，133.65，136.38，137.76，145.67，146.03，156.35，157.68，158.87.
MS(％)444(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C27H29N3O3C 73.11，H 6.59，N 9.47.實(shí)測(cè)值C 73.37，H 7.19，N8.96.
HRMS計(jì)算值C27H30N3O3444.2287.實(shí)測(cè)值444.2287.
實(shí)施例46
6-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例37，以100％的產(chǎn)率制備無(wú)定形固體鹽酸鹽。
1H-NMR(d，CDCl3)1.62(m，2H)，1.72(m，2H)，2.26(s，3H)，2.4-2.8(m，12H)，2.81(t，J＝6，2H)，4.09(t，J＝6，2H)，4.50(bs，2H)，6.35(d，J＝8，1H)，6.63(m，2H)，7.07(d，J＝8，1H)，7.39(t，J＝8，1H).
13C-NMR(d，CDCl3)22.4，22.9，23.37，28.2，46.1，53.37，55.2，57.3，66.3，106.1，107.6，114.4，126.3，126.9，133.6，136.3，137.7，156.3，157.7，158.9.
MS(％)367(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C22H30N4O·3HCl·H2O·1/2(C4H10O)C 54.29，H 7.59，N 10.55.實(shí)測(cè)值C 54.20，H 7.59，N 10.50.
實(shí)施例476-{4-[2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例37，以92％的產(chǎn)率制備無(wú)定形固體鹽酸鹽。
1H-NMR(d，CDCl3)1.54(m，2H)，1.64(m，2H)，1.77(m，4H)，2.12(m，3H)，2.26(s，6H)，2.66(m，4H)，2.80(t，J＝6，2H)，3.03(m，2H)，4.09(t，J＝6，2H)，4.48(bs，2H)，6.37(d，J＝8，1H)，6.64(d，J＝8，1H)，6.67(d，J＝8，1H)，7.07(d，J＝8，1H)，7.41(t，J＝8，1H).
13C-NMR(d，CDCl3)22.32，22.78，23.61，28.27，41.56，53.55，57.15，62.04，66.31，105.96，107.51，114.36，126.23，126.79，133.52，136.22，137.62，149.63，156.25，157.56，158.85.
MS(％)395(母峰+1,100).
HRMS計(jì)算值C24H35N4OC 395.2807.實(shí)測(cè)值395.2811.
實(shí)施例486-[4-(哌啶-3-基甲氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺A.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-N-(4-甲苯磺?；?-(哌啶-3-基甲氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶向裝有冷凝器和N2入口的125ml圓底燒瓶中加入2.0g(6.3mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-羥基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基)-吡啶，4.0g(9.4mmol)3-(羥甲基)-哌啶-二-對(duì)-甲苯磺酸酯，3.5g(25.2mol)碳酸鉀，和60ml干二甲基甲酰胺。反應(yīng)在140℃下加熱14小時(shí)，冷卻并倒入水中?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，用水和鹽水完全洗滌有機(jī)層，在硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。把殘余物通過(guò)用己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑的硅膠色譜，得到3.1g(86％)的白色固體。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.25(m，2H)，1.67(m，4H)，1.77(m，4H)，2.15(s，6H)，2.42(s，3H)，2.66(m，2H)，2.76(m，2H)，3.6-3.9(m，5H)，5.87(s，2H)，6.66(d，J＝8，1H)，7.12(d，J＝8，1H)，7.18(d，J＝8，1H)，7.3-7.4(m，3H)，7.63(m，2H)，7.82(t，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)21.43，22.19，22.74，23.53，23.97，26.44，28.53，35.74，46.60，49.30，69.59，106.48，107.31，119.42，122.83，126.39，127.63，128.55，129.51，132.52，133.17，136.62，137.77，143.34，151.14，156.50，160.11.
MS(％)570(母峰+1,100).
B.6-[4-N-(4-甲苯磺?；?-(哌啶-3-基甲氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺向裝有冷凝器和N2入口的500ml圓底燒瓶中加入3.1g(5.4mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-N-(4-甲苯磺?；?-(哌啶-3-基甲氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶，7.6g(109mmol)鹽酸羥胺、250ml乙醇和25ml水。反應(yīng)回流5天、冷卻并蒸發(fā)。殘余物吸收入乙酸乙酯和1N鹽酸中，有機(jī)層用另外的乙酸乙酯洗滌并用6N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至12，然后用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，在硫酸鈉干燥并蒸發(fā)得到2.87g(100％)的淺棕色固體。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.16(m，1H)，1.6-1.8(m，7H)，2.2-2.4(m，3H)，2.41(s，3H)，2.7(m，4H)，3.7-3.9(m，4H)，4.51(bs，2H)，6.395(d，J＝8，1H)，6.61(d，J＝8，1H)，6.64(d，J＝8，1H)，7.08(d，J＝8，1H)，7.29(m，2H)，7.42(t，J＝8，1H)，7.62(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)21.53，22.39，22.85，23.62，24.09，26.52，28.23，35.84，46.70，49.43，69.70，106.19，107.36，114.43，126.35，126.87，127.73，129.61，133.16，133.71，136.44，137.80，143.42，156.18，157.67，158.73.
MS(％)492(母峰+1,100).
C.6-[4-(哌啶-3-基甲氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺向裝有冷凝器、隔膜和N2入口的三頸圓底燒瓶中加入4.5g(33.6mmol)氯化鋁和150ml干1，2-二甲氧基乙烷。反應(yīng)冷卻至0℃，并加入79ml(79mmol)在四氫呋喃中的1.0M氫化鋰鋁溶液。反應(yīng)在室溫下攪拌30分鐘，然后冷卻到-70℃，并在10分鐘內(nèi)加入在150ml干1，2-二甲氧基乙烷中的6-[4-N-(4-甲苯磺?；?-(哌啶-3-基甲氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺。攪拌反應(yīng)并溫?zé)嶂潦覝?，然后在回流下加?天。冷卻該反應(yīng)，并小心用1N鹽酸驟冷，然后用6N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至pH12?；旌衔镉脦撞糠荻燃淄檩腿。袡C(jī)層用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)。把殘余物通過(guò)用甲醇/二氯甲烷/三乙基胺作為洗脫劑的硅膠色譜，得到784mg(41.5％)的淺白色固體，其轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.21(m，1H)，1.46(m，1H)，1.6-2.0(m，8H)，2.4-2.6(m，2H)，2.66(m，3H)，3.1(m，2H)，3.76(m，2H)，4.57(bs，2H)，6.35(d，J＝8，1H)，6.60(d，J＝8，1H)，6.63(d，J＝8，1H)，7.39(t，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)22.4，22.9，23.6，25.3，27.6，28.2，36.6，46.2，49.3，70.7，106.2，107.3，114.4，126.4，126.8，133.5，135.3，137.8，156.5，157.8，158.7.
MS(％)338(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C21H27N3O·1/2H2OC 72.80，H 8.15，N 12.13.實(shí)測(cè)值C 73.11，H8.29，N 11.89.
實(shí)施例496-[4-(1-甲基-哌啶-3-基甲氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺用在甲酸中的甲醛從實(shí)施例48通過(guò)還原胺化、以84.5％產(chǎn)率制備黃色無(wú)定形固體鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.12(m，2H)，1.6-2.0(m，8H)，2.18(m，1H)，2.29(s，3H)，2.69(m，4H)，2.79(m，1H)，3.00(m，1H)，3.81(m，2H)，4.44(bs，2H)，6.40(d，J＝8，1H)，6.65(m，2H)，7.08(d，J＝8，1H)，7.43(t，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)22.32，22.80，23.54，24.83，26.71，28.16，36.45，46.60，56.13，59.30，70.68，105.98，107.24，114.49，126.26，126.74，127.83，133.29，136.16，137.68，156.44，157.49，158.89.
MS(％)352(母峰+1,100).
HRMS計(jì)算值C22H30N3O352.2389.實(shí)測(cè)值352.2365.
實(shí)施例506-[4-(1-異丁基-哌啶-3-基甲氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺用異丁醛從實(shí)施例48通過(guò)還原胺化、以5.7％產(chǎn)率制備淺褐色無(wú)定形固體鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)0.90(d，J＝6，6H)，1.19(m，1H)，1.6-2.0(m，10H)，2.15(m，3H)，2.68(m，4H)，2.83(m，1H)，2.98(m，1H)，3.83(m，2H)，4.54(bs，2H)，6.41(d，J＝8，1H)，6.65(m，2H)，7.08(d，J＝8，1H)，7.435(t，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)20.99，21.06，22.42，22.87，23.61，24.44，25.36，27.34，28.22，35.98，54.48，57.44，67.05，70.71，106.19，107.36，114.54，126.33，126.86，133.14，136.24，137.86，156.58，157.59，158.82.
MS(％)394(母峰+1,100).
HRMS計(jì)算值C25H36N3OC 394.2858.實(shí)測(cè)值394.2893.
實(shí)施例516-{4-[2-(7，8-二氫-5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基[4，5-g]異喹啉-6-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺如實(shí)施例12，以65％的產(chǎn)率制備無(wú)定形固體。
1H-NMR(d，CDCl3)2.85(m，2H)，2.93(m，2H)，3.15(t，J＝6，2H)，3.77(s，2H)，4.415(t，J＝6，2H)，4.56(bs，2H)，5.87(s，2H)，6.48(s，1H)，6.51(d，J＝8，1H)，6.56(s，1H)，6.88(m，2H)，7.4-7.6(m，4H)，8.10(m，1H)，8.31(m，1H).
13C-NMR(d，CDCl3)28.9，51.4，566.4，56.6，66.8，100.5，104.3，106.4，106.5，108.3，115.3，122.1，125.1，125.6，125.8，126.6，126.8，127.2，131.3，132.1，138.0，145.7，146.0，154.6，157.6，157.8.
MS(％)440(母峰+1,100).
HRMS計(jì)算值C27H26N3O3440.1974.實(shí)測(cè)值440.1971.
實(shí)施例526-[7-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2，3-二氫化茚-4-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例37，從1-indanol開始，以57％的產(chǎn)率制備鹽酸鹽，mp215-218℃。
1H-NMR(d，CDCl3)2.00(quin，J＝6，2H)，2.32(s，6H)，2.72(t，J＝6，2H)，2.86(t，J＝7，2H)，3.06(t，J＝7，2H)，4.10(t，J＝6，2H)，4.63(bs，2H)，6.32(d，J＝8，1H)，6.71(d，J＝8，1H)，6.76(d，J＝8，1H)，7.39(m，2H).
13C-NMR(d，CDCl3)25.31，29.56，33.78，46.07，58.24，66.46，106.02，109.34，112.88，127.97，129.99，132.66，137.80，144.30，155.24，157.34，158.08.
MS(％)298(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C18H23N3O·2HCl·1/2H2OC 56.99，H 6.91，N 11.08.實(shí)測(cè)值C 56.59，H 6.93 N 11.01.
實(shí)施例536-[7-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-2，3-二氫化茚-4-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例37，以63％的產(chǎn)率制備褐色無(wú)定形固體。
1H-NMR(d，CDCl3)1.06(d，J＝6，12H)，2.02(quin，J＝7，2H)，2.875(m，4H)，3.10(m，4H)，3.98(m，2H)，4.52(bs，2H)，6.35(d，J＝8，1H)，6.74(d，J＝8，1H)，6.80(d，J＝8，1H)，7.41(m，2H).
13C-NMR(d，CDCl3)20.71，25.33，29.56，33.81，44.65，49.86，68.95，105.94，109.31，112.99，127.99，129.76，132.48，137.83，144.27，155.39，157.45，157.94.
MS(％)354(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C22H31N3O·2HCl·H2O·1/2(C4H10O)C 59.87，H 8.37，N 8.73.實(shí)測(cè)值C 59.69，H 8.19，N 8.75.
實(shí)施例546-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-2，3-二氫化茚-4-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例37，以93％的產(chǎn)率制備褐色無(wú)定形固體。
1H-NMR(d，CDCl3)2.01(quin，J＝7，2H)，2.58(m，4H)，2.79(t，J＝6，2H)，2.86(t，J＝7，2H)，3.09(t，J＝7，2H)，3.71(m，4H)，4.14(t，J＝6，2H)，4.57(bs，2H)，6.33(d，J＝8，1H)，6.72(d，J＝8，1H)，6.79(d，J＝8，1H)，7.40(m，2H).
13C-NMR(d，CDCl3)25.20，29.50，33.73，54.10，57.56，66.18，66.92，105.89，109.33，112.81，127.91，130.07，132.59，137.71，144.29，155.04，157.26，157.95.
MS(％)340(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C20H25N3O2C 70.77，H 7.42，N 12.38.實(shí)測(cè)值C 70.49，H 7.58，N12.02.
實(shí)施例556-{7-[2-(7，8-二氫-5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基[4，5-g]異喹啉-6-基)-乙氧基]-2，3-二氫化茚-4-基}-吡啶-2-基胺如實(shí)施例37，以81％的產(chǎn)率制備泡沫。
1H-NMR(d，CDCl3)2.04(quin，J＝7，2H)，2.8-3.0(m，8H)，3.11(t，J＝7，2H)，3.70(s，2H)，4.24(t，J＝6，2H)，4.63(bs，2H)，5.86(s，2H)，6.35(d，J＝8，1H)，6.48(s，1H)，6.55(s，1H)，6.76(d，J＝8，1H)，6.81(d，J＝8，1H)，7.4-7.5(m，2H).
13C-NMR(d，CDCl3)25.25，28.83，29.56，33.75，51.24，56.29，56.46，66.49，100.52，105.99，106.39，108.34，109.30，112.86，126.89，127.28，127.98，129.88，132.59，137.82，144.32，145.63，145.99，155.12，157.13，157.87.
MS(％)430(母峰+1,100).
HRMS計(jì)算值C26H28N3O3430.2160.實(shí)測(cè)值430.2131.
實(shí)施例566-{7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-2，3-二氫化茚-4-基}-吡啶-2-基胺如實(shí)施例37，以81％的產(chǎn)率制備褐色固體鹽酸鹽，mp＞205℃。
1H-NMR(d，CDCl3)2.00(quin，J＝7，2H)，2.26(s，3H)，2.4-2.7(m，8H)，2.8-2.9(m，4H)，3.08(t，J＝7，2H)，4.13(t，J＝6，2H)，4.49(bs，2H)，6.34(d，J＝8，1H)，6.71(d，J＝8，1H)，6.79(d，J＝8，1H)，7.40(t，J＝8，1H).
13C-NMR(d，CDCl3)25.20，29.46，33.72，45.96，53.55，55.04，57.08，66.24，105.85，109.32，112.86，127.86，129.97，132.61，137.69，144.23，155.08，157.31，157.87.
MS(％)353(母峰+1,100).
HRMS計(jì)算值C21H29N4O353.2345.實(shí)測(cè)值353.2341.
實(shí)施例576-{7-[2-(叔-丁基-甲基-氨基)-乙氧基]-2，3-二氫化茚-4-基}-吡啶-2-基胺如實(shí)施例37，以96％的產(chǎn)率制備在mp110℃處的泡沫鹽酸鹽。
1H-NMR(d，CDCl3)1.10(s，9H)，2.005(quin，J＝7，2H)，2.34(s，3H)，2.81(t，J＝7，2H)，2.87(t，J＝7，2H)，3.07(t，J＝7，2H)，4.09(t，J＝7，2H)，4.79(bs，2H)，6.34(d，J＝8，1H)，6.75(m，2H)，7.40(m，2H).
13C-NMR(d，CDCl3)14.11，25.26，25.89，29.47，32.51，33.65，36.50，50.31，67.47，106.04，109.13，112.84，128.01，129.50，132.33，137.81，144.07，155.34，156.10，157.24，158.05.
MS(％)340(母峰+1,100).
HRMS計(jì)算值C21H30N3O340.2381.實(shí)測(cè)值340.2389.
實(shí)施例586-{7-[2-(4-甲基氨基-哌啶-1-基)-乙氧基]-2，3-二氫化茚-4-基}-吡啶-2-基胺如實(shí)施例37，以100％的產(chǎn)率制備無(wú)定形固體鹽酸鹽。
1H-NMR(d，CDCl3)1.60(m，2H)，1.82(m，3H)，2.00(quin，J＝7，2H)，2.13(m，2H)，2.27(s，6H)，2.80(t，J＝6，2H)，2.85(t，J＝7，2H)，3.06(t，J＝7，2H)，4.15(t，J＝6，2H)，4.75(bs，2H)，6.35(d，J＝8，1H)，6.72(d，J＝8，1H)，6.76(d，J＝8，1H)，7.405(m，2H).
13C-NMR(d，CDCl3)25.22，27.83，29.47，32.47，33.63，41.37，53.51，56.96，61.98，66.14，106.04，109.30，112.86，127.99，129.77，132.49，137.81，144.16，155.09，155.91，157.20，158.00.
MS(％)381(母峰+1,100).
HRMS計(jì)算值C23H33N4O381.2669.實(shí)測(cè)值381.2654.
實(shí)施例596-[7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-2，3-二氫化茚-4-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例37，以72％的產(chǎn)率制備鹽酸鹽，mp113-117℃。
1H-NMR(d，CDCl3)1.77(m，4H)，2.01(uqin，J＝7，2H)，2.62(m，4H)，2.89(m，4H)，3.08(t，J＝7，2H)，4.15(t，J＝6，2H)，4.52(bs，2H)，6.34(d，J＝8，1H)，6.73(d，J＝8，1H)，6.79(d，J＝8，1H)，7.40(m，4H).
13C-NMR(d，CDCl3)23.53，25.30，29.57，33.78，54.88，54.98，67.37，105 94，109.36，112.99，127.97，129.94，132.65，137.80，144.28，155.27，157.45，157.95.
MS(％)324(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C20H25N3O·2HCl·3/2H2OC 56.74，H 7.14，N 9.92.實(shí)測(cè)值C 56.40，H 7.07，N 9.84.
實(shí)施例606-[7-[2-(N-芐基，N-甲基-氨基)-乙氧基)]-2，3-二氫化茚哚-4-基]-吡啶-2-基如實(shí)施例37，以48％的產(chǎn)率制備鹽酸鹽，mp110-130℃。
1H-NMR(d，CDCl3)2.045(quin，J＝7，2H)，2.37(s，3H)，2.87(t，J＝6，2H)，2.92(t，J＝7，2H)，3.13(t，J＝7，2H)，3.65(s，2H)，4.16(t，J＝6，2H)，4.65(bs，2H)，6.34(d，J＝8，1H)，6.74(d，J＝8，1H)，6.82(d，J＝8，1H)，7.2-7.6(m，7H).
13C-NMR(d，CDCl3)25.37，29.67，33.86，43.04，55.84，62.74，66.54，106.04，109.25，112.94，127.07，128.04，128.32，129.06，129.98，132.62，137.84，139.06，144.34，155.34，157.42，158.13.
MS(％)374(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C24H27N3O·2HClC 64.57，H 6.55，N 9.41.實(shí)測(cè)值C 64.52，H 6.88，N 9.38.
實(shí)施例616-[7-[(4-苯乙基哌嗪-1-基)-乙氧基]-2，3-二氫化茚-4-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例37，以41％的產(chǎn)率制備鹽酸鹽，mp105-130℃。
1H-NMR(d，CDCl3)1.995(quin，J＝7，2H)，2.5-2.9(m，16H)，3.08(t，J＝7，2H)，4.13(t，J＝6，2H)，4.61(bs，2H)，6.30(d，J＝8，1H)，6.70(d，J＝8，1H)，6.76(d，J＝8，1H)，7.2-7.5(m，7H).
13C-NMR(d，CDCl3)25.31，29.57，33.60，33.82，53.20，53.69，57.22，60.55，66.27，7105.95，109.35，112.82，126.02，128.00，128.37，128.66，128.69，130.07，132.62，137.76，140.29，144.30，155.17，157.34，158.10.
MS(％)443(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C28H34N4O·2HClC 65.24，H 7.04，N 10.87.實(shí)測(cè)值C 65.03，H 7.23，N 10.81.
實(shí)施例626-[7-[(4-異丁基哌嗪-1-基)-乙氧基]-2，3-二氫化茚-4-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例37，以92％的產(chǎn)率制備鹽酸鹽，mp170-190℃。
1H-NMR(d，CDCl3)0.85(d，J＝6，6H)，1.73(m，1H)，2.0(m，2H)，2.04(d，J＝7，2H)，2.40(m，4H)，2.60(m，4H)，2.79(t，J＝7，2H)，2.84(t，J＝7，2H)，3.07(t，J＝7，2H)，4.13(t，J＝6，2H)，4.57(bs，2H)，6.32(d，J＝8，1H)，6.70(d，J＝8，1H)，6.76(d，J＝8，1H)，7.38(m，2H)13C-NMR(d，CDCl3)25.16，25.28，29.45，33.69，53.47，53.70，57.16，66.22，66.84，105.82，109.32，112.79，127.88，129.96，132.56，137.65，144.20，155.12，157.33，157.92.
MS(％)395(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C24H34N4O·3HCl·H2OC 55.23，H 7.53，N 10.73.實(shí)測(cè)值C 55.51，H7.72，N 10.46.
實(shí)施例636-[7-(2-氨基-環(huán)己氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例24，以96％的產(chǎn)率制備鹽酸鹽，mp218-230℃。
1H-NMR(d，CDCl3)1.36(m，4H)，1.76(m，2H)，2.0-2.4(m，2H)，3.05(m，1H)，4.10(m，1H)，4.62(bs，2H)，6.45(d，J＝8，1H)，6.84(d，J＝8，1H)，6.93(d，J＝8，1H)，7.4-7.6(m，4H)，8.08(m，1H)，8.32(m，1H).
13C-NMR(d，CDCl3)24.30，24.49，29.60，33.36，54.87，83.58，106.14，106.51，115.12，122.07，125.00，125.71，126.50，126.57，127.12，131.32，132.28，137.94，153.86，157.64，158.05.
MS(％)334(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C21H23N3O·2HCl·1/4H2O·1/2(C4H8O)C 60.73，H 6.54，N 9.24.實(shí)測(cè)值C 60.63，H6.58，N 9.10.
實(shí)施例646-[4-(哌啶-3-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例24，以38％的產(chǎn)率制備鹽酸鹽，mp164-185℃。
1H-NMR(d，CDCl3)1.2-1.4(m，1H)，1.54(m，1H)，1.69(m，1H)，1.91(m，1H)，2.07(m，1H)，2.45(m，1H)，2.55(m，1H)，2.8-3.0(m，1H)，3.04(m，1H)，3.25(m，1H)，3.92(m，2H)，4.71(bs，2H)，6.43(d，J＝8，1H)，6.78(d，J＝8，1H)，6.82(d，J＝8，1H)，7.4-7.6(m，4H)，8.08(m，1H)，8.29(m，1H).
13C-NMR(d，CDCl3)25.72，27.81，36.93，46.67，49.84，71.04，103.97，106.55，115.05，122.04，125.02，125.60，125.73，126.60，127.17，131.17，132.05，137.95，154.79，157.60，158.13.
MS(％)334(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C21H23N3O·2HCl·1/2H2O·1/4(C4H8O)C 60.41，H 6.45，N 9.61，實(shí)測(cè)值C60.33，H 6.50，N 9.28.
實(shí)施例656-[4-(1-異丁基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例24，以57％的產(chǎn)率制備鹽酸鹽，mp133-148℃。
1H-NMR(d，CDCl3)0.91(d，J＝6，6H)，1.65(septet，J＝6，1H)，2.37(d，J＝7，2H)，3.18(m，2H)，3.98(m，2H)，4.56(bs，2H)，5.01(m，1H)，6.47(d，J＝8，1H)，6.59(d，J＝8，1H)，6.84(d，J＝8，1H)，7.3-7.5(m，4H)，8.09(m，1H)，8.30(m，1H).
13C-NMR(d，CDCl3)20.89，27.19，62.17，67.03，68.54，104.60，106.61，115.26，122.16，125.20，125.66，125.73，126.78，127.05，131.87，132.25，138.04，152.89，157.70，158.04.
MS(％)348(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C22H25N3O·2HCl·1/2H2O·(C4H8O)C 60.35，H 7.01，N 8.12.實(shí)測(cè)值C 60.50，H 7.05，N 8.00.
實(shí)施例666-[4-(8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例24，以93％的產(chǎn)率制備鹽酸鹽，mp260-275℃。
1H-NMR(d，CDCl3)2.0-2.3(m，8H)，2.305(s，3H)，3.15(m，2H)，4.59(bs，2H)，4.75(m，1H)，6.43(d，J＝8，1H)，6.79(d，J＝8，1H)，6.84(d，J＝7，1H)，7.4-7.6(m，4H)，8.09(m，1H)，8.29(m，1H).
13C-NMR(d，CDCl3)25.81，35.97，40.52，59.84，69.09，104.46，106.38，115.09，122.16，125.00，125.70，126.31，126.47，127.12，130.74，132.39，137.89，153.06，157.79，158.00.
MS(％)360(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C23H25N3O·1/2(CO2)(i.e.，carboxylate)C 73.99，H 6.61，N 11.02.實(shí)測(cè)值C 74.00，H 6.65，N 10.85.
實(shí)施例676-[7-(1-呋喃-2-基甲基-氟雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例24，以50％的產(chǎn)率制備鹽酸鹽，mp75-90℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)3.34(m，2H)，3.71(s，2H)，3.97(m，2H)，4.58(bs，2H)，5.01(m，1H)，6.20(m，1H)，6.30(m，1H)，6.48(d，J＝8，1H)，6.57(d，J＝8，1H)，6.84(d，J＝7，1H)，7.3-7.5(m，5H)，8.09(m，1H)，8.30(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)54.99，61.12，66.84，104.54，106.57，107.86，110.06，115.18，122.07，125.15，125.63，126.72，126.95，131.79，132.16，138.01，142.28，151.47，152.74，157.49，157.90.
MS(％)372(母峰+1,100).
HRMS計(jì)算值C23H22N4O2372.1712.實(shí)測(cè)值372.1690.
實(shí)施例68
6-[7-(吡咯烷-2-基甲氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例48，用R-N-叔-BOC-吡咯烷-2-甲醇，接著轉(zhuǎn)化為甲苯磺酸鹽，并用2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-羥基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基)-吡啶烷基化，然后脫保護(hù)以得到無(wú)定形固體鹽酸鹽，產(chǎn)率為95％。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.63(m，3H)，1.74(m，4H)，1.90(m，1H)，2.68(m，4H)，2.96(AB，2H)，3.50(m，1H)，3.90(m，2H)，4.56(bs，2H)，6.37(d，J＝8，1H)，6.63(d，J＝7，1H)，6.67(d，J＝8，1H)，7.07(d，J＝8，1H)，7.40(t，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)22.31，22.77，23.57，25.28，27.91，28.13，46.50，57.42，70.65，106.06，107.50，114.32，126.16，126.80，133.51，136.22，137.67，156.28，157.63，158.72.
MS(％)324(母峰+1,100).
HRMS計(jì)算值C20H26N3O324.2076.實(shí)測(cè)值324.2055.
實(shí)施例696-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例24，用S-(-)-1-甲基-2-吡咯烷甲醇，脫保護(hù)后，得到褐色固體，產(chǎn)率為95％，mp80-95℃，αD＝-36.47°(c＝1，CH2Cl2)。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.8(m，2H)，1.9(m，1H)，2.12(m，1H)，2.34(m，1H)，2.56(s，3H)，2.83(m，1H)，3.13(m，1H)，4.13(AB，2H)，4.63(bs，2H)，6.41(d，J＝8，1H)，6.83(m，2H)，7.46(m，4H)，8.10(m，1H)，8.31(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)23.00，28.92，41.87，57.79，64.27，71.57，104.06，106.45，115.09，122.07，124.97，125.64，125.73，126.01，126.53，127.20，131.29，132.06，137.89，154.78，157.69，158.07.
MS(％)334(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C21H23N3O·1/3H2OC 74.31，H 7.03，N 12.38.實(shí)測(cè)值C 74.11，H7.19，N 12.22.
實(shí)施例70
6-[4-(2-氨基-環(huán)己氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例48，通過(guò)下列四步法制備；先用2-氯環(huán)己酮烷基化2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-羥基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基)-吡啶，反應(yīng)條件是用碳酸鉀作為堿和催化劑量的碘化鈉，在二甲基甲酰胺中，在80℃下24小時(shí)，產(chǎn)率為92％。用鄰甲基羥基胺鹽酸鹽和三乙基胺在甲醇中回流16小時(shí)，以81％把生成的酮轉(zhuǎn)化為肟甲基醚。用硼烷甲基硫化物在四氫呋喃中回流2天，接著在乙醇中用碳酸鈉和氟化鍶在乙醇中回流16小時(shí)，以12％產(chǎn)率把肟醚還原成胺。然后用氯化羥基胺在回流的含水乙醇中脫保護(hù)，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽后以89％產(chǎn)率得到所希望的黃褐色固體最終產(chǎn)物。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.2-1.5(m，6H)，1.6-1.9(m，6H)，2.70(m，4H)，2.94(m，1H)，4.49(m，1H)，4.55(bs，2H)，6.39(d，J＝8，1H)，6.65(d，J＝8，1H)，6.72(d，J＝8，1H)，7.07(d，J＝8，1H)，7.43(t，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)20.3，22.4，22.37，23.7，23.9，27.4，28.2，30.9，52.1，75.8，106.1，108.6，114.4，126.8，127.0，133.1，136.5，137.7，154.9，157.6，158.7.
MS(％)338(母峰+1,100).
HRMS計(jì)算值C21H26N3O338.2232實(shí)測(cè)值338.2256.
實(shí)施例716-[4-(氮雜環(huán)丁烷-2-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例24，用L-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸作為N-叔-BOC-氮雜環(huán)丁烷-2-甲醇反應(yīng)劑的前體，加入到2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-氟-萘-1-基)-吡啶中，接著脫保護(hù)基后，得到一種固體，產(chǎn)率為45％，mp135-150℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.33(m，1H)，2.43(m，1H)，3.4(bs，1H)，3.54(m，1H)，3.67(m，1H)，4.20(m，2H)，4.37(m，1H)，4.625(bs，2H)，6.45(d，J＝8，1H)，6.84(m，2H)，7.45(m，4H)，8.10(m，1H)，8.31(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)23.93，44.25，57.45，72.10，104.39，106.54，115.15，122.00，125.04，125.63，125.73，126.63，127.15，131.50，132.06，137.95，154.59，157.62，158.03.
MS(％)306(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C19H19N3O·2HCl·3/2H2O·1/2(C4H8O)C 56.13，H 6.28，N 9.35.實(shí)測(cè)值C 56.24，H6.52，N 9.05.
實(shí)施例726-[4-(1-吡啶-3-基甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例24，以產(chǎn)率24％制備鹽酸鹽，mp150-180℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)3.29(m，2H)，3.71(s，2H)，3.92(m，2H)，4.57(bs，2H)，5.005(m，1H)，6.47(d，J＝8，1H)，6.56(d，J＝8，1H)，6.83(d，J＝7，1H)，7.24(m，1H)，7.39(d，J＝8，1H)，7.5-7.6(m，4H)，7.63(m，1H)，8.09(m，1H)，8.29(m，1H)，8.50(m，1H)，8.54(s，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)60.9，61.4，66.8，104.5，106.6，115.1，122.0，123.4，125.5，125.7，126.7，126.9，132.0，132.2，133.3，136.0，138.0，148.7，149.8，152.7，157.5，158.0.
MS(％)383(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C24H22N4O·3HCl·3H2O·1/3(C4H8O)C 53.39，H 5.95，N 9.83.實(shí)測(cè)值C 53.22，H 6.18，N 9.43.
實(shí)施例736-[4-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例24制備，其中，如實(shí)施例24D中把N-BOC-氮雜環(huán)丁烷-2-甲醇加入到2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-氟-萘-1-基)-吡啶中，接著脫BOC和吡咯基保護(hù)基，最后一步的產(chǎn)率為75％，為鹽酸鹽，mp88-110℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)3.27(m，1H)，3.64(m，2H)，3.78(m，2H)，4.25(d，J＝6，2H)，4.63(bs，2H)，6.45(d，J＝8，1H)，6.83(m，2H)，7.4-7.6(m，4H)，8.09(m，1H)，8.29(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)34.2，49.8，69.8，104.2，106.5，115.1，122.0，125.0，125.4，125.6，125.7，126.6，127.1，131.4，132.0，138.0，154.7，157.6，158.1.
MS(％)306(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C19H19N3O·2HCl·2H2O·3/2(C4H8O)C 57.25，H 7.00，N 8.04.實(shí)測(cè)值C 57.47，H 7.14，N 8.21.
實(shí)施例746-[4-(1-吡啶-2-基甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例24，以產(chǎn)率24％從四氫呋喃中制備鹽酸鹽，mp97-120℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)3.42(m，2H)，3.89(s，2H)，4.015(m，2H)，4.62(bs，2H)，5.045(m，1H)，6.47(d，J＝8，1H)，6.57(d，J＝8，1H)，6.82(d，J＝7，1H)，7.16(m，1H)，7.3-7.5(m，5H)，7.64(t，J＝8，1H)，8.07(m，1H)，8.30(m，1H)，8.55(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)61.62，64.89，67.10，104.52，106.64，115.14，122.09，122.13，122.42，125.18，125.60，126.73，126.92，131.75，132.16，136.58，138.04，149.30，152.77，157.41，157.76，157.96.
MS(％)383(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C24H22N4O·3HCl·7/4H2OC 55.08，H 5.49，N 10.70.實(shí)測(cè)值C 55.44，H 5.61，N 10.31.
實(shí)施例756-[4-(N-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例24，用在甲醇中的甲醛和氫化氰基硼基鈉在室溫下，從四氫呋喃以產(chǎn)率30％制備鹽酸鹽，mp240-255℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.45(s，3H)，2.75(bs，2H)，3.30(m，2H)，3.99(m，2H)，4.96(m，1H)，6.47(d，J＝8，1H)，6.55(d，J＝8，1H)，6.80(d，J＝7，1H)，7.3-7.5(m，4H)，8.03(m，1H)，8.28(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)45.81，63.07，66.19，104.44，106.84，115.08，121.97，125.23，125.43，125.57，126.76，126.87，131.82，132.15，138.14，152.56，157.13，158.05.
MS(％)306(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C19H19N3O·2HCl·2H2OC 55.08，H 6.08，N 10.14實(shí)測(cè)值C 55.34，H6.01，N 9.82.
實(shí)施例766-[4-(N-異丙基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例24，從在甲醇中的丙酮以產(chǎn)率19％制備用于實(shí)施例75制備的副產(chǎn)物，mp120-135℃，為來(lái)自四氫呋喃的鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)0.99(d，J＝6，6H)，2.49(septet，J＝6，1H)，3.25(m，2H)，3.96(m，2H)，4.65(bs，2H)，4.97(m，1H)，6.48(d，J＝8，1H)，6.60(d，J＝8，1H)，6.81(d，J＝6，1H)，7.4-7.5(m，4H)，8.03(m，1H)，8.27(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)19.30，50.44，58.78，65.40，104.52，106.81，115.12，122.00，125.20，125.45，125.56，126.73，126.89，131.78，132.15，138.15，152.66，157.21，158.02.
MS(％)332(母峰+1,100).
分析計(jì)算值C21H23N3O·2HCl·2H2OC 57.02，H 6.61，N 9.50.實(shí)測(cè)值C 57.04，H6.51，N 9.29.
實(shí)施例776-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-，6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-1-基]-吡啶-2-基胺如實(shí)施例37，用4-羥基6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯作為原料，其如下制備在密封管中在150℃下反應(yīng)8g(71.4mmol)2-羥基吡喃酮(Sym.Commun.，5461，(1975))和20ml環(huán)庚烯24小時(shí)，以49.5％產(chǎn)率得到1-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫-5H-苯并環(huán)庚烯，接著與乙酸異丙烯基酯反應(yīng)得到乙酸烯醇酯，并用2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌在90℃處理1.5小時(shí)(參見J.Med.Chem.37，3803(1994))，以69％產(chǎn)率得到4-乙酰氧基-6，7，8，9-5H-苯并環(huán)庚烯的一種油。用3.7當(dāng)量的在乙醇中的粉未氫氧化鉀在室溫下水解2小時(shí)，以產(chǎn)率44％得到所希望的4-羥基6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯，用柱色譜純化后為一種白色固體。然后其余步驟按實(shí)施例48。以89％產(chǎn)率進(jìn)行最后一個(gè)步驟，從乙醚中得到無(wú)定形固體鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.58(m，4H)，1.79(m，2H)，2.34(s，6H)，2.75(m，4H)，2.93(m，2H)，4.06(t，J＝6，2H)，4.48(bs，2H)，6.39(d，J＝8，1H)，6.62(d，J＝8，1H)，6.74(d，J＝8，1H)，7.10(d，J＝8，1H)，7.41(d，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)25.51，27.36，27.75，31.21，32.46，46.03，58.35，67.43，105.94，109.95，114.72，127.58，132.85，133.74，137.54，142.88，155.43，157.74，159.32.
MS(％)326(母峰+1,100).
權(quán)利要求
1.本發(fā)明涉及式I的化合物以及這些化合物的藥物可接受鹽
其中環(huán)A是稠合5-7元飽和或不飽和環(huán)，其中環(huán)成員的零到兩個(gè)原子是獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子，條件是兩個(gè)相鄰環(huán)成員不可都是雜原子；X是氧原子或一個(gè)鍵；n是2-6的整數(shù)；和R1和R2獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基，芳基，四氫化萘和芳烷基，其中所說(shuō)的芳基和所說(shuō)的芳烷基的芳基部分是苯基或萘基且烷基部分是直鏈或支鏈并含有1-6個(gè)碳原子，以及其中所說(shuō)的(C1-C6)烷基，所說(shuō)的芳基，所說(shuō)的四氫化萘和所說(shuō)的芳烷基的芳基部分可任選地被1-3個(gè)取代基，優(yōu)選0-2個(gè)取代基所取代，所說(shuō)的取代基獨(dú)立地選自鹵素(如氯，氟，溴，碘)，硝基，羥基，氰基，氨基，(C1-C4)烷氧基，和(C1-C4)烷氨基；或R1和R2一起與其所連的氮形成哌嗪，哌啶，或吡咯烷環(huán)或含有6-14個(gè)環(huán)的氮雜雙環(huán)，環(huán)中1-3個(gè)是氮原子且其余的是碳原子，以及其中所說(shuō)的哌嗪，氮雜環(huán)丁烷，哌啶，和吡咯烷環(huán)可任選地被1-3個(gè)取代基，優(yōu)選0-2個(gè)取代基所取代，所說(shuō)的取代基獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷氨基，[二-(C1-C6)烷基]氨基，苯基取代的含有1-4個(gè)氮原子的5-6元雜環(huán)，苯甲酰基，苯甲?；谆?，苯甲酰基羰基，苯基氨基羰基，苯乙基和苯氧羰基，以及其中前述任何取代基的苯基部分可任選地被1個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選0-2個(gè)取代基所取代，所說(shuō)的取代基獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，硝基，氨基，氰基，CF3和OCF3；以及R1或R2可連接到(CH2)n上形成4-7節(jié)環(huán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中NR1R2是任選的取代哌啶、氮雜環(huán)丁烷、哌嗪、吡咯烷環(huán)或3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]已-6-基胺環(huán)；以及其中所說(shuō)的哌嗪，氮雜環(huán)丁烷，哌啶，和吡咯烷環(huán)可任選地被1或多個(gè)取代基，優(yōu)選0-2個(gè)取代基所取代，所說(shuō)的取代基獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷氨基，[二-(C1-C6)烷基]氨基，苯基取代的含有1-4個(gè)氮原子的5-6元雜環(huán)，苯甲酰基，苯甲?；谆郊柞；驶?，苯基氨基羰基，苯乙基和苯氧羰基，以及其中前述任何取代基的苯基部分可任選地被1個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選0-2個(gè)取代基所取代，所說(shuō)的取代基獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，硝基，氨基，氰基，CF3和OCF3。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中NR1R2形成具有下式的氮雜雙環(huán)
和
其中R3和R4選自氫，(C1-C6)烷基，苯基，萘基，(C1-C6)烷基-C(＝O)-，HC(＝O)-，(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-，苯基-(C＝O)-，萘基-(C＝O)-，和R6R7NC(＝O)-，其中R6和R7獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)烷基；R5選自氫，(C1-C6)烷基，苯基，萘基，苯基(C1-C6)烷基-，和萘(C1-C6)烷基-。
4.一種治療或防止包括人類的哺乳動(dòng)物的下列疾病的藥物組合物，這些疾病選自偏頭痛炎癥，發(fā)作性、急性和慢性疼痛、血容量減少的休克外傷性休克、reperfution傷、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)膜炎、膿毒性休克、壓抑、帕金森疾病、多發(fā)性硬化、AIDS有關(guān)的癡呆、神經(jīng)變性病、神經(jīng)元毒性、阿爾茨海默疾病、化學(xué)品依賴癥和化學(xué)品食癮、嘔吐、癲癇、焦慮、精神病、頭外傷、成人呼吸痛苦綜合癥(ARDS)、嗎啡誘導(dǎo)的容忍和脫癮綜合癥、炎腸病、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、排卵病、膨脹性心肌病、急性脊髓損傷、亨廷頓疾病、青光眼、黃斑變性、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病病、癌癥；該組合物包括可有效治療這些疾病的一定量的權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽和藥用載體。
5.一種治療或防止包括人類的哺乳動(dòng)物的下列疾病的方法，這些疾病選自這些疾病選自偏頭痛炎癥，發(fā)作性、急性和慢性疼痛、血容量減少的休克外傷性休克、reperfution傷、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)膜炎、膿毒性休克、壓抑、帕金森疾病、多發(fā)性硬化、AIDS有關(guān)的癡呆、神經(jīng)變性病、神經(jīng)元毒性、阿爾茨海默疾病、化學(xué)品依賴癥和化學(xué)品食癮、嘔吐、癲癇、焦慮、精神病、頭外傷、成人呼吸痛苦綜合癥(ARDS)、嗎啡誘導(dǎo)的容忍和脫癮綜合癥、炎腸病、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、排卵病、膨脹性心肌病、急性脊髓損傷、亨廷頓疾病、青光眼、黃斑變性、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病病、癌癥；該方法包括把可有效治療這些疾病的一定量的權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽施藥給所說(shuō)的哺乳動(dòng)物。
6.一種抑制包括人類的哺乳動(dòng)物的一氧化氮合酶(NOS)的藥物組合物，包括抑制NOS有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽和藥用載體。
7.一種抑制包括人類的哺乳動(dòng)物的一氧化氮合酶(NOS)的方法，包括把抑制NOS有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽施藥給所說(shuō)的哺乳動(dòng)物。
8.一種治療或防止包括人類的哺乳動(dòng)物的下列疾病的藥物組合物，這些疾病選自這些疾病選自偏頭痛炎癥，發(fā)作性、急性和慢性疼痛、血容量減少的休克外傷性休克、reperfution傷、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)膜炎、膿毒性休克、壓抑、帕金森疾病、多發(fā)性硬化、AIDS有關(guān)的癡呆、神經(jīng)變性病、神經(jīng)元毒性、阿爾茨海默疾病、化學(xué)品依賴癥和化學(xué)品食癮、嘔吐、癲癇、焦慮、精神病、頭外傷、成人呼吸痛苦綜合癥(ARDS)、嗎啡誘導(dǎo)的容忍和脫癮綜合癥、炎腸病、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、排卵病、膨脹性心肌病、急性脊髓損傷、亨廷頓疾病、青光眼、黃斑變性、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病病、癌癥；該組合物包括抑制NOS有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽和藥用載體。
9.一種治療或防止包括人類的哺乳動(dòng)物的下列疾病的方法，這些疾病選自這些疾病選自偏頭痛炎癥，發(fā)作性、急性和慢性疼痛、血容量減少的休克外傷性休克、reperfution傷、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)膜炎、膿毒性休克、壓抑、帕金森疾病、多發(fā)性硬化、AIDS有關(guān)的癡呆、神經(jīng)變性病、神經(jīng)元毒性、阿爾茨海默疾病、化學(xué)品依賴癥和化學(xué)品食癮、嘔吐、癲癇、焦慮、精神病、頭外傷、成人呼吸痛苦綜合癥(ARDS)、嗎啡誘導(dǎo)的容忍和脫癮綜合癥、炎腸病、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、排卵病、膨脹性心肌病、急性脊髓損傷、亨廷頓疾病、青光眼、黃斑變性、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病病、癌癥；該方法包括把抑制NOS有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽施藥給所說(shuō)的哺乳動(dòng)物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的表現(xiàn)一氧化氮合酶(NOS)抑制劑活性的2－氨基吡啶衍生物,還涉及含有其的藥物組合物以及其在治療和防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂和其它病癥中的用途,式中G、R1和R2定義如說(shuō)明書中。
文檔編號(hào)A61K31/445GK1268133SQ98808577
公開日2000年9月27日 申請(qǐng)日期1998年8月11日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月27日
發(fā)明者約翰·A·洛第三 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司