專利名稱：抗菌劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于預(yù)防、改善和治療由微需氧的革蘭氏陰性螺旋形短芽孢桿菌(bacillus)幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)引起的疾病(例如消化性潰瘍和胃炎，尤其是復(fù)發(fā)的消化性潰瘍和胃炎)的抗菌劑。
通常，應(yīng)用大量藥物作為抗?jié)儎┯脕眍A(yù)防、改善和治療消化性潰瘍(例如胃潰瘍和十二指腸潰瘍)，近來，主要應(yīng)用這些藥物中的組胺H2-受體拮抗物。隨著組胺H2-受體拮抗物的發(fā)現(xiàn)，就可能迅速改善和治療消化性潰瘍和胃炎，尤其關(guān)于主觀癥狀方面的。然而，在通過含組胺H2-受體拮抗物的常規(guī)抗?jié)儎┑南詽兓蛭秆椎闹委熤?，?dāng)恢復(fù)后暫?；瘜W(xué)療法時(shí)，存在高度頻繁地復(fù)發(fā)潰瘍的問題。由于長時(shí)間未揭示該復(fù)發(fā)的原因，所以還沒有確定有效的預(yù)防方法和治療方法。
同時(shí)，從1979年以來證實(shí)了微需氧的革蘭氏陰性螺旋形短芽孢桿菌幽門螺桿菌存在于患消化性潰瘍的患者胃粘膜中，并且該細(xì)菌與胃炎和胃潰瘍有緊密關(guān)系。以前被分類為幽門彎曲菌(Campylobacterpylori)的該細(xì)菌近來于1989年微生物分類學(xué)的重新審議中被定名為幽門螺桿菌，所以幽門彎曲菌和幽門螺桿菌是相同的細(xì)菌，不過在一些文獻(xiàn)中可能稱它為幽門彎曲菌。
例如，文獻(xiàn)顯示了幽門螺桿菌和胃潰瘍或胃炎之間的關(guān)系，例如澳大利亞醫(yī)學(xué)雜志(Med.J.Aust.)，142，436-439，1985和美國胃腸病學(xué)雜志(Am.J.Gastroentel.)，82，192～199，1987報(bào)道了在給健康志愿者口服幽門螺桿菌時(shí)發(fā)作了急性胃炎。
并且，已注意到了幽門螺桿菌和胃炎或消化性潰瘍之間的關(guān)系，因?yàn)槲改c學(xué)(Gastroentel.)，94，33～40，1988中也報(bào)道了，當(dāng)給患有消化性潰瘍的患者施用抗生素而消除幽門螺桿菌時(shí)，確認(rèn)了胃組織圖像的改善。
此外，柳葉刀(Lancet)，1437～1442，1988報(bào)道了，與幽門螺桿菌陰性患者相比，患消化性潰瘍的幽門螺桿菌陽性患者中消化性潰瘍的復(fù)發(fā)頻率高，于是它揭示了幽門螺桿菌的消除對于預(yù)防和治療消化性潰瘍的復(fù)發(fā)極其重要。
再者，近來，人們已積極地討論了幽門螺桿菌和胃癌的發(fā)作之間的關(guān)系，并且更強(qiáng)烈地認(rèn)識到了消除幽門螺桿菌的重要性。
作為能消除幽門螺桿菌的藥物，可提及抗生素，例如青霉素、頭孢菌素、四環(huán)素、neuquinolone，和大環(huán)內(nèi)酯抗生素，以及某些抗?jié)儎鏿raunotol、索法酮、鹽酸貝奈克酯(betadex)、鉍制劑和質(zhì)子泵抑制劑(在下文被稱為PPI)。
在上述能消除幽門螺桿菌的藥物中，除PPI之外的抗?jié)儎┚哂泻苋醯南拈T螺桿菌的作用，所以不能預(yù)期這些抗?jié)儎┰谂R床普通劑量下的消除效果。
另一方面，認(rèn)識到了PPI具有更強(qiáng)的功效，但是由PPI單獨(dú)消除幽門螺桿菌是困難的。
此外，抗生素的體外消除作用很強(qiáng)，但它們在胃酸中迅速降解，因?yàn)樗鼈儗λ岷苋醯奈锢硇阅?，所以存在這一問題，即不能認(rèn)為它們的體內(nèi)效果或臨床效果象預(yù)期的那樣顯著。再者，為消除幽門螺桿菌而施用的抗生素劑量比臨床普通劑量更大，所以經(jīng)常引發(fā)副作用，例如過敏反應(yīng)和腹瀉，并且當(dāng)長時(shí)間應(yīng)用時(shí)，抗生素引起很多問題，例如非恢復(fù)性嚴(yán)重副作用(例如器官和血液的障礙)的出現(xiàn)，以及抗性細(xì)菌的產(chǎn)生。
如上所述，從未發(fā)現(xiàn)這樣的藥物，即通過它們可在臨床上長期、可靠而安全地預(yù)防和治療因幽門螺桿菌而引起的復(fù)發(fā)性的消化性潰瘍和胃炎，所以一直需要新的藥物。
在此期間的研究例如被描述于Pharmacia，32(7)，828～831，1996中，即(1)H2-受體拮抗物對幽門螺桿菌不具備抗菌作用。(2)單獨(dú)用PPI(蘭索拉唑，30mg/天，8周)治療幽門螺桿菌的效率很低(低到5％)。(3)單一抗生素的消除效果也很低。(4)所以，多種藥物并用的治療和PPI并用的治療被認(rèn)為是有效的，并且由PPI和抗生素并用的治療引起了人們特別的注意；但是，即使應(yīng)用2種藥物(即蘭索拉唑+克紅霉素或者奧美拉唑+阿莫西林)的并用的治療也沒有達(dá)到任何令人滿意地消除所述微生物的效果。(5)因此，最近還嘗試了同時(shí)應(yīng)用3種藥物(即PPI加2種抗生素)的并用的治療。
這類通過多種藥物極端的并用治療具有很多缺點(diǎn)長時(shí)間施藥既麻煩又困難，而且副作用的出現(xiàn)明顯增多了，所以不能說這類療法是患者所優(yōu)選的。
在這些情況下，一直在繼續(xù)開發(fā)這樣的藥物它在普通劑量時(shí)表現(xiàn)令人滿意的消除幽門螺桿菌的作用，并且即使當(dāng)長時(shí)間施用時(shí)也是高度安全的。
因此，本發(fā)明人對于符合這樣的要求(即臨床上更有效的消除幽門螺桿菌的作用以及長時(shí)間施用時(shí)的高度安全性)的藥物進(jìn)行了廣泛研究。結(jié)果，他們意外地發(fā)現(xiàn)了奧昔卡因(它在臨床上被廣泛用作消化道粘膜的局部麻醉藥)達(dá)到了所需的作為抗菌劑的目的。而且，他們發(fā)現(xiàn)了奧昔卡因和PPI組合帶來了消除幽門螺桿菌的協(xié)同作用或加性效應(yīng)，于是達(dá)到了進(jìn)一步優(yōu)選的治療效果，而奧昔卡因和抗生素或H2-受體拮抗物的組合能導(dǎo)致施用的抗生素或H2-受體拮抗物劑量的減少，于是完成了本發(fā)明。
所以，本發(fā)明的目的是提供一種臨床上高度有效地抗幽門螺桿菌的抗菌劑，具體地說是消化性潰瘍和胃炎的預(yù)防、治療和改善劑，尤其是復(fù)發(fā)的潰瘍和復(fù)發(fā)的胃炎的預(yù)防、治療和改善劑，所以能預(yù)防胃癌。
本發(fā)明的奧昔卡因的化學(xué)名是2，2’-[(2-羥乙基)氨基]雙[N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-N-甲基乙酰胺]，由下式表示
奧昔卡因在藥理上被用作消化道粘膜的局部麻醉藥而治療疼痛、酸癥狀、惡心、嘔吐、胃部不適、即將來臨的排糞需要等，這些癥狀伴隨食管炎、胃炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍、以及結(jié)腸過敏反應(yīng)。
此外，奧昔卡因與抗生素不同，它不會出現(xiàn)抗性細(xì)菌，所以可預(yù)測它的療效是長時(shí)間穩(wěn)定的。
奧昔卡因可通過US-A 2780646中描述的方法生產(chǎn)。
本發(fā)明提供了一種抗菌劑，它包含作為活性成分的奧昔卡因；一種抗菌組合物，它包含作為活性成分的奧昔卡因和質(zhì)子泵抑制劑；一種抗菌組合物，它包含作為活性成分的奧昔卡因和抗生素；以及一種抗菌組合物，它包含作為活性成分的奧昔卡因和H2-受體拮抗物或其藥理上可接受的鹽。
本發(fā)明提供一種治療由幽門螺桿菌引起的疾病的方法，該方法包含給患有該疾病的患者施用有效量的奧昔卡因這個(gè)步驟。在本發(fā)明中，奧昔卡因被用于生產(chǎn)抗菌劑。
在本發(fā)明中，可預(yù)期只單獨(dú)應(yīng)用奧昔卡因就起到消除幽門螺桿菌的作用，但當(dāng)將它與PPI組合時(shí)，可期望這兩種化合物的協(xié)同作用或加性效應(yīng)。文中，對PPI沒有具體限制，只要它是具有質(zhì)子泵抑制作用的藥物即可。通常，它是一類具有苯并咪唑骨架的化合物，具體實(shí)例包含雷貝拉唑(I)、2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基-1H-苯并咪唑(II)、奧美拉唑(III)、蘭索拉唑(IV)和泮托帕唑(V)，或其藥理上可接受的鹽。
這些具體實(shí)例的化學(xué)式如下所示。
可按JP-A64-6270中描述的方法生產(chǎn)雷貝拉唑(I)和2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基-1H-苯并咪唑(II)，按JP-A54-141783中的方法生產(chǎn)奧美拉唑(III)，按JP-A61-50978中的方法生產(chǎn)蘭索拉唑(IV)以及按JP-A61-22079中的方法生產(chǎn)泮托帕唑(V)。
另外，在本發(fā)明中，還可通過組合應(yīng)用奧昔卡因與抗生素而減少抗生素的劑量。
本發(fā)明中對抗生素沒有限制，只要它們是具有抗菌效果的藥物即可，具體實(shí)例包含例如青霉素類抗生素，例如氨芐西林(ABPC)和阿莫西林(AMPC)；neuquinolone抗生素，例如氧氟沙星(OFLX)；大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，例如紅霉素(EM)、羅紅霉素(RXM)和克紅霉素(CAM)；四環(huán)素類抗生素，例如米諾環(huán)素(MINO)；抗毛滴蟲劑，例如甲硝唑。這些物質(zhì)可單獨(dú)或者組合應(yīng)用。
此外，在本發(fā)明中，將奧昔卡因與H2-受體拮抗物或其藥理上可接受的鹽組合，于是可期望這兩種化合物的協(xié)同作用或加性效應(yīng)。文中，所述H2-受體拮抗物是指組胺H2-受體拮抗物，具體實(shí)例包含西咪替丁、鹽酸雷尼替丁、法莫替丁等。
在本發(fā)明中，藥理上可接受的鹽包含例如無機(jī)酸的加合鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽和高氯酸鹽；有機(jī)酸的加合鹽，例如草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和樟腦磺酸鹽；以及金屬的加合鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和鎂鹽。在這些鹽中，更優(yōu)選的鹽包含作為質(zhì)子泵抑制劑的鈉鹽和作為H2-受體拮抗物的鹽酸鹽。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種抗菌劑，它的幽門螺桿菌消除作用等于或高于抗生素的作用，即使長時(shí)間施用時(shí)也是高度安全的，并且在臨床上具有優(yōu)異的對消化性潰瘍和胃炎(尤其對復(fù)發(fā)的潰瘍或復(fù)發(fā)的胃炎)的適用性，所以能預(yù)防胃癌。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是通過將奧昔卡因與PPI、抗生素或H2-受體拮抗物組合而減少PPI、抗生素或H2-受體拮抗物的劑量，從而防止和/或減小副作用或改善順應(yīng)性。


圖1示出奧昔卡因?qū)τ拈T螺桿菌NCTC11637(標(biāo)準(zhǔn)菌株)的滅菌效果(隨時(shí)間變化)；圖2示出奧昔卡因?qū)τ拈T螺桿菌NCTC11916(標(biāo)準(zhǔn)菌株)的滅菌效果(隨時(shí)間變化)；圖3示出奧昔卡因?qū)τ拈T螺桿菌EH12(臨床分離的菌株)的滅菌效果(隨時(shí)間變化)；圖4示出抗生素(氨芐西林)對幽門螺桿菌NCTC11637(標(biāo)準(zhǔn)菌株)的滅菌效果(隨時(shí)間變化)。
下文給出了抗菌活性試驗(yàn)的實(shí)施例以闡述本發(fā)明的效果?？咕钚栽囼?yàn)1單一化合物的抗幽門螺桿菌活性1.方法根據(jù)日本化學(xué)療法協(xié)會的標(biāo)準(zhǔn)方法(瓊脂平板法)評定了下列各個(gè)試驗(yàn)化合物對25種幽門螺桿菌菌株[即標(biāo)準(zhǔn)菌株和臨床分離的菌株(來自胃粘膜)]的體外抗菌活性。
也就是說，應(yīng)用的試驗(yàn)平板瓊脂培養(yǎng)基是Brucella瓊脂(由Vector Dickinson & Co.生產(chǎn)的BBL Microbiology SystemsTM)，已經(jīng)在其中添加了濃度為7％的無纖維馬血，在輕微的需氧條件(由Vector Dickinson & Co.生產(chǎn)的CanpipackTM)下，在37℃和pH 7.0下培養(yǎng)3天，判斷在試驗(yàn)化合物的各濃度(μg/ml)下是否抑制了生長。2.試驗(yàn)化合物(1)奧昔卡因(2)2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基-1H-苯并咪唑(II)(3)奧美拉唑(III)(4)蘭索拉唑(IV)應(yīng)用時(shí)，將上述試驗(yàn)化合物的每一種溶于1％N，N-二甲基亞砜(DMSO)的水溶液。3.結(jié)果結(jié)果如下所示。在表中的試驗(yàn)菌株中，NCTC11637、NCTC11639和NCTC11916都是標(biāo)準(zhǔn)菌株，其它的則是臨床分離的菌株。
化合物菌株號 奧昔卡因 (II) (III) (IV)NCTC11637 25 1.5650 12.5NCTC11639 50 0.8 25 3.13NCTC11916 25 1.5650 6.25EH1225 0.8 25 3.13EH1325 0.8 25 3.13EH1625 0.8 25 3.13EH2625 1.5625 6.2590-384 25 1.5650 3.1390-390 25 0.8 50 3.1389-357 25 0.8 50 6.2590-428 25 1.5650 6.2589-360 25 1.5650 6.2589-360(1) 25 1.56- 6.2590-407 25 1.5625 3.1390-411 25 0.8 25 3.1389-355 12.51.5625 3.1390-397 25 1.5625 3.1390-388 25 1.5650 3.1390-407(1) 25 0.8 - 6.2590-388(1) 25 0.8 25 6.2590-390(1) 25 0.8 25 6.2590-414 25 0.8 50 6.2590-397 25 0.8 25 6.2590-414(1) 25 0.8 25 6.2590-392 25 0.8 25 6.25上述抗菌活性試驗(yàn)1的結(jié)果表明，本發(fā)明的奧昔 卡因具有優(yōu)異的抗幽門螺桿菌活性。
作為消化道粘膜的局部麻醉藥施用的奧昔卡因的臨床劑量比較高(15～40mg/天)，于是胃液中奧昔卡因的濃度(它是以約500ml/天的量被分泌的)是30～80μg/ml，它超過表1中確定的每種菌株的MIC(約25μg/ml)。因此，即使單獨(dú)應(yīng)用奧昔卡因也能期望令人滿意的藥理效果。抗菌活性試驗(yàn)2隨后比較了奧昔卡因和抗生素殺滅幽門螺桿菌的時(shí)間。1.方法NCTC11637和NCTC11916(標(biāo)準(zhǔn)菌株)和EH12(臨床分離的菌株)被用作試驗(yàn)菌株。
將試驗(yàn)化合物的溶液加到含5％胎牛血清的Brucella液體培養(yǎng)基中，在輕微的需氧條件下，在37℃下培養(yǎng)，以預(yù)定的時(shí)間間隔計(jì)數(shù)含7％馬血的Brucella瓊脂中存活的微生物細(xì)胞數(shù)。2.試驗(yàn)化合物(1)奧昔卡因(2)氨芐西林(ABPC)將上述化合物(1)溶于1％N，N-二甲基亞砜(DMSO)的水溶液，并將上述化合物(2)溶于水而制備每種試驗(yàn)化合物的溶液。3.結(jié)果結(jié)果如下所示(參見圖1～4)。
表中和圖中的“cfu”是指“菌落生成單位”。(1)奧昔卡因?qū)CTC11637的滅菌效果(見圖1)濃度 活微生物細(xì)胞數(shù)(log10cfu/ml)0h 3h 6h 9h 24h對比物 5.705.435.365.686.681/2MIC 5.705.485.275.115.511MIC 5.705.244.984.644.302MIC 5.701.900 0 04MIC 5.700 0 0 0(2)奧昔卡因?qū)CTC11916的滅菌效果(見圖2)濃度 活微生物細(xì)胞數(shù)(log10cfu/ml)0h 3h 6h 9h 24h對比物(溶劑) 5.775.886.216.788.00對比物(培養(yǎng)基) 5.726.406.707.128.381/2MIC 5.775.706.356.326.441MIC 5.726.045.925.844.672MIC 5.773.632.832.6104MIC 5.770 0 0 0(3)奧昔卡因?qū)H12的滅菌效果(見圖3)濃度活微生物細(xì)胞數(shù)(log10cfu/ml)0h 3h 6h 9h 24h對比物(溶劑) 5.605.485.635.906.97對比物(培養(yǎng)基) 5.605.745.786.007.181/2MIC 5.605.775.195.715.271MIC 5.605.675.615.684.512MIC 5.601.780 0 04MIC 5.600 0 0 0(4)氨芐西林對NCTC11637的滅菌效果(見圖4)濃度 活微生物細(xì)胞數(shù)(log10cfu/ml)0h 3h 6h 24h對比物6.25 6.716.90 7.941MIC 6.25 5.514.49 3.482MIC 6.25 5.304.41 3.004MIC 6.25 4.954.20 2.48從上述結(jié)果和圖1～4明顯可見，所述抗生素表現(xiàn)出平緩的滅菌曲線，而本發(fā)明的奧昔卡因則表現(xiàn)出迅速下降的滅菌曲線。
這就表明，在顯示臨床滅菌效果方面奧昔卡因表現(xiàn)出比所述抗生素更迅速的作用，并且與該抗生素相比，清楚可見本發(fā)明的優(yōu)異效果?？咕钚栽囼?yàn)3與化合物(II)組合應(yīng)用的奧昔卡因的抗幽門螺桿菌活性1.方法應(yīng)用棋盤法按與抗菌活性試驗(yàn)1相同的方法檢測了與化合物(II)(2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基-1H-苯并咪唑)組合應(yīng)用的奧昔卡因的效果。2.結(jié)果在下文中，給出了對每種菌株的結(jié)果。
在每個(gè)表中，豎向示出奧昔卡因的濃度，橫向示出化合物(II)的濃度。
在每個(gè)表中，“-”表示抑制了幽門螺桿菌的生長(存在抗菌活性)，“+”表示幽門螺桿菌的生長(無抗菌活性)。
本發(fā)明的協(xié)同作用或加性效應(yīng)具有如下意義。(1)協(xié)同作用當(dāng)奧昔卡因和PPI的MICs都減小1/4或更多時(shí)就假定它存在(此時(shí)，即使當(dāng)奧昔卡因和PPI的濃度都減小到1/4時(shí)也識出抗幽門螺桿菌活性)。(2)加性效應(yīng)當(dāng)奧昔卡因或PPI任一種的MIC減小1/2時(shí)就假定它存在(此時(shí)，當(dāng)奧昔卡因和PPI的濃度都減小到1/4時(shí)就不能識出抗幽門螺桿菌活性，但當(dāng)一種化合物的濃度減小到1/4并且同時(shí)另一種化合物的濃度減小到1/2時(shí)就可識出抗幽門螺桿菌活性。)。表1NCTC11637(加性效應(yīng))
在上表1中，25(μg/ml)的那一行相應(yīng)于單獨(dú)的奧昔卡因?qū)CTC11637的MIC，而1.56(μg/ml)的那一列相應(yīng)于單獨(dú)的化合物(II)對相同菌株的MIC。
在相對于單獨(dú)的奧昔卡因的MIC 1/4的濃度(6.25μg/ml)和相對于單獨(dú)的化合物(II)的MIC 1/4的濃度(0.4μg/ml)下，未識出抗幽門螺桿菌活性。
但是，當(dāng)它們的一種在1/4的濃度下并且另一種在1/2的濃度下時(shí)，識出了抗幽門螺桿菌活性。
因此，當(dāng)組合應(yīng)用奧昔卡因和化合物(II)時(shí)，識出了它們對上述菌株的加性效應(yīng)。表2NCTC11639(協(xié)同作用)
其次，在上表2中，50(μg/ml)的那一行相應(yīng)于單獨(dú)的奧昔卡因?qū)CTC11639的MIC，而0.8(μg/ml)的那一列相應(yīng)于單獨(dú)的化合物(II)對相同菌株的MIC。
在相對于單獨(dú)的奧昔卡因的MIC 1/4的濃度(12.5μg/ml)和相對于單獨(dú)的化合物(II)的MIC 1/4的濃度(0.2μg/ml)下，識出了抗幽門螺桿菌活性。
因此，當(dāng)組合應(yīng)用奧昔卡因和化合物(II)時(shí)，識出了它們對上述菌株的協(xié)同作用。
然后，按相同方法評定了組合使用的效果。表3NCTC11916(加性效應(yīng))
EH12(加性效應(yīng))
EH13(協(xié)同作用)
表4EH16(加性效應(yīng))
EH26(加性效應(yīng))
90-384(加性效應(yīng))
表590-390(加性效應(yīng))
89-357(加性效應(yīng))
90-428(加性效應(yīng))
表689-360(加性效應(yīng))
89-360(1)(加性效應(yīng)) <
90-407(加性效應(yīng))
表790-411(加性效應(yīng))
89-355(協(xié)同作用
90-397(加性效應(yīng)
>表890-388(加性效應(yīng))<
>90-407(1)(加性效應(yīng))<
>90-388(1)(加性效應(yīng))<
表990-390(1)(加性效應(yīng))<
90-414(加性效應(yīng)
90-397(協(xié)同作用)<
表1090-414(1)(加性效應(yīng))<
90-392(協(xié)同作用)
抗菌活性試驗(yàn)4與化合物(III)組合應(yīng)用的奧昔卡因的抗幽門螺桿菌活性1.方法應(yīng)用棋盤法按與抗菌活性試驗(yàn)1相同的方法檢測了與化合物(III)(奧美拉唑)組合應(yīng)用的奧昔卡因的效果。2.結(jié)果在下文中，按與抗菌活性試驗(yàn)3中相同的方法給出了對每種菌株的結(jié)果。表11NCTC11637(加性效應(yīng))
NCTC11639(加性效應(yīng))
NCTC11916(加性效應(yīng))
表12EH12(加性效應(yīng))
EH13(加性效應(yīng))
EH16(加性效應(yīng))
表13EH26(加性效應(yīng))
90-384(加性效應(yīng))
90-390(加性效應(yīng))
表1489-357(加性效應(yīng))
90-428(加性效應(yīng))
89-360(加性效應(yīng))
表1590-407(加性效應(yīng))
90-411(加性效應(yīng))
9-355(加性效應(yīng))
表1690-397(加性效應(yīng))
90-388(加性效應(yīng))
90-388(1)(加性效應(yīng))
表1790-390(1)(加性效應(yīng))
90-414(協(xié)同作用)
90-397(加性效應(yīng))
表1890-414(1)(加性效應(yīng))
90-392(加性效應(yīng))
抗菌活性試驗(yàn)5與化合物(IV)組合應(yīng)用的奧昔卡因的抗幽門螺桿菌活性1.方法應(yīng)用棋盤法按與抗菌活性試驗(yàn)1相同的方法檢測了與化合物(IV)(蘭索拉唑)組合應(yīng)用的奧昔卡因的效果。2.結(jié)果在下文中，按與抗菌活性試驗(yàn)3中相同的方法給出了對每種菌株的結(jié)果。表19NCTC11637(加性效應(yīng))
NCTC11639(加性效應(yīng))
NCTC11916(加性效應(yīng))
表20EH12(加性效應(yīng))
EH13(加性效應(yīng))
EH16(加性效應(yīng))
表21EH26(加性效應(yīng))
90-384(加性效應(yīng))
90-390(協(xié)同作用)
表2289-357(加性效應(yīng))
90-428(協(xié)同作用)
89-360(協(xié)同作用
表2389-360(1)(協(xié)同作用)
90-407(加性效應(yīng))
90-411(加性效應(yīng))
表2489-355(加性效應(yīng))
90-397(加性效應(yīng)
>90-388(加性效應(yīng))<
>表2590-407(1)(加性效應(yīng))<
90-388(1)(協(xié)同作用)<
90-390(1)(協(xié)同作用)
表2690-414(協(xié)同作用)
90-397(協(xié)同作用)
90-414(1)(協(xié)同作用)
表2790-392(加性效應(yīng)) <
上述抗菌活性試驗(yàn)3～4的結(jié)果表明，當(dāng)奧昔卡因與PPI組合應(yīng)用時(shí)，識出了抗幽門螺桿菌活性的進(jìn)-步的協(xié)同作用和加性效應(yīng)。
將結(jié)果示于下表中。
化合物(II) (III) (IV)協(xié)同作用 5種菌株/25種菌株 1種菌株/23種菌株 10種菌株/25種菌株加性效應(yīng) 20種菌株/25種菌株 22種菌株/23種菌株15種菌株/25種菌株這些結(jié)果表明了包含組合使用奧昔卡因和PPI的本發(fā)明更優(yōu)良的除幽門螺桿菌效果，并且當(dāng)組合應(yīng)用這兩種化合物時(shí)還可減小施用的PPI的劑量?？咕钚栽囼?yàn)6與抗生素組合應(yīng)用的奧昔卡因的抗幽門螺桿菌活性1.方法應(yīng)用棋盤法按與抗菌活性試驗(yàn)1相同的方法檢測了與阿莫西林(AMPC)、克紅霉素(CAM)或羅紅霉素(RXM)組合使用的效果。2.結(jié)果在下文中，按與抗菌活性試驗(yàn)3中相同的方法給出了對每種菌株的結(jié)果。1)阿莫西林(AMPC)表28NCTC11637(加性效應(yīng))
NCTC11639(加性效應(yīng))
表29NCTC11916(加性效應(yīng))
NCTC49503(加性效應(yīng))
表30EH13(加性效應(yīng))
EH16(加性效應(yīng))
表31EH26(加性效應(yīng)
89-357(加性效應(yīng))<
>表3290-388(加性效應(yīng))<
90-390(加性效應(yīng))<
>表3390-392(加性效應(yīng))<
90-397(加性效應(yīng))
表3490-407(加性效應(yīng))
90-414(加性效應(yīng))
表3590-428(加性效應(yīng))
2)克紅霉素(CAM)表36NCTC11637(加性效應(yīng))
NCTC11639(加性效應(yīng))
表37NCTC11916(協(xié)同作用)
ATCC49503(加性效應(yīng))
表38EH12(協(xié)同作用)
EH13(加性效應(yīng))
表39EH16(加性效應(yīng))
EH26(加性效應(yīng))
表4089-355(加性效應(yīng))
89-357(加性效應(yīng))
表4190-360(加性效應(yīng))
90-384(加性效應(yīng))
表4290-88(加性效應(yīng))
90-390(加性效應(yīng))
表4390-392(加性效應(yīng))
90-394(加性效應(yīng))
表4490-397(協(xié)同作用)
90-407(加性效應(yīng))
表4590-411(協(xié)同作用)
90-414(加性效應(yīng))
表4690-428(協(xié)同作用)
3)羅紅霉素(RXM)表47NCTC11637(加性效應(yīng))
NCTC11639(加性效應(yīng))
表48NCTC11916(加性效應(yīng))
ATCC49503(加性效應(yīng))
表49EH12(加性效應(yīng))
EH13(加性效應(yīng))
表50EH16(協(xié)同作用
NCTC49503(加性效應(yīng))
表30EH13(加性效應(yīng))
EH16(加性效應(yīng))
表31EH26(加性效應(yīng)
90-375(加性效應(yīng))
表5390-384(協(xié)同作用)
90-388(協(xié)同作用)
表5490-390(加性效應(yīng))<
90-392(加性效應(yīng))
表5590-394(加性效應(yīng))
90-397(協(xié)同作用)
表5690-407(加性效應(yīng))
90-411(加性效應(yīng))<
>表5790-414(加性效應(yīng))<
>90-428(加性效應(yīng))<
<p>抗菌活性試驗(yàn)6的結(jié)果表明了，當(dāng)奧昔卡因與抗生素組合應(yīng)用時(shí)，識出了抗幽門螺桿菌活性的進(jìn)-步的協(xié)同作用和加性效應(yīng)。
將結(jié)果示于下表中。奧昔卡因與每種抗菌劑組合使用的效果化合物AMPC CAM RXM協(xié)同作用 0種菌株/15種菌株 5種菌株/21種菌株 4種菌株/22種菌株加性效應(yīng) 10種菌株/15種菌株 17種菌株/21種菌株 19種菌株/22種菌株這些結(jié)果表明了包含組合使用奧昔卡因和抗生素的本發(fā)明更優(yōu)異的除幽門螺桿菌效果，并且當(dāng)組合應(yīng)用這兩種化合物時(shí)可減小施用的抗生素的劑量，于是可期望減小副作用?？咕钚栽囼?yàn)7與H2-受體拮抗物組合應(yīng)用的奧昔卡因的抗幽門螺桿菌活性1.方法應(yīng)用棋盤法按與抗菌活性試驗(yàn)1相同的方法檢測了與西咪替丁或法莫替丁組合應(yīng)用的奧昔卡因的協(xié)同作用。2.結(jié)果在下文中，按與抗菌活性試驗(yàn)3中相同的方法給出了對每種菌株的結(jié)果。1)西咪替丁表58NCTC11637(加性效應(yīng))
NCTC11639(加性效應(yīng))
NCTC11916(加性效應(yīng))
EH12(加性效應(yīng))
表59EH13(加性效應(yīng))
EH16(加性效應(yīng))
EH26(加性效應(yīng))
89-355(加性效應(yīng))
表6089-360(加性效應(yīng))
90-384(加性效應(yīng))
90-390(加性效應(yīng))
90-392(加性效應(yīng))<
>表6190-394(加性效應(yīng)
>90-397(加性效應(yīng)
>90-407(加性效應(yīng))<
>90-411(加性效應(yīng))<
表6290-414(加性效應(yīng))<
90-428(加性效應(yīng))
2)法莫替丁表63NCTC11637(加性效應(yīng))
NCTC11639(加性效應(yīng))
NCTC11916(加性效應(yīng))
EH12(加性效應(yīng))
表64EH13(加性效應(yīng))
EH16(加性效應(yīng))
EH26(加性效應(yīng))
89-357(加性效應(yīng))
表6589-360(加性效應(yīng)) <
90-390(加性效應(yīng))
-392(加性效應(yīng))
90-397(加性效應(yīng)
表6690-407(加性效應(yīng))
90-411(加性效應(yīng))
90-414(加性效應(yīng))
上述抗菌活性試驗(yàn)7的結(jié)果表明了，當(dāng)奧昔卡因和H2-受體拮抗物組合應(yīng)用時(shí)識出了抗幽門螺桿菌活性的進(jìn)一步的協(xié)同作用和加性效應(yīng)。
將結(jié)果示于下表中。組合應(yīng)用奧昔卡因和H2-受體拮抗物的效果化合物西咪替丁 法莫替丁加性效應(yīng) 18種菌株/18種菌株 15種菌株/15種菌株這些結(jié)果表明了包含組合應(yīng)用奧昔卡因和H2-受體拮抗物的本發(fā)明更優(yōu)良的除幽門螺桿菌效果，并且當(dāng)組合應(yīng)用這兩種化合物時(shí)可減小施用的H2-受體拮抗物的劑量，于是可期望減小副作用。
接著，在下面給出了按常規(guī)方法評定的奧昔卡因和結(jié)構(gòu)類似物抗革蘭氏陽性菌的抗菌活性(MIC，μg/ml)。菌株號 化合物奧昔卡因 (A)(B) (C) (D)金黃色葡萄球菌 12.5 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100(S.aureus)FDA 209-P表皮葡萄球菌 6.25 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100(S.epidermidis)ATCC 12228糞腸球菌 25＞100 ＞100 ＞100 ＞100(E.faecalis)RIMD 3116001化合物(A)對氨基苯甲酸乙酯化合物(B)哌啶子基乙酰氨基苯甲酸乙酯化合物(C)鹽酸普魯卡因化合物(D)利多卡因注射液上述結(jié)果表明，奧昔卡因不但對幽門螺桿菌還對革蘭氏陽性菌表現(xiàn)出優(yōu)良的效果。
最后，在下文給出了奧昔卡因的急性毒性試驗(yàn)結(jié)果。急性毒性試驗(yàn)通過給7～8周齡的SlcSD大鼠和SlcICR小鼠經(jīng)口施用單劑量進(jìn)行了毒性試驗(yàn)。每組包含5只雌的和5只雄的(介質(zhì)生理鹽水)下表中示出了LD50值。動物 小鼠 大鼠性別
LD50(mg/kg) 1231 1000 1000 1071(經(jīng)口施用)～2000 ～2000這些LD50值都高到約為口服臨床劑量(15～40mg/天)的5000倍，表明極為安全。
此外，上述實(shí)施例表明，本發(fā)明的化合物除幽門螺桿菌作用等于或高于抗生素的作用，所以適用作抗菌劑用于預(yù)防、改善和治療由幽門螺桿菌引起的消化性潰瘍和胃炎，尤其是復(fù)發(fā)的潰瘍和復(fù)發(fā)的胃炎。
具體地說，它可作為高度安全的抗菌劑被長時(shí)間施用，它可通過抑制胃酸分泌而預(yù)防、改善和治療消化性潰瘍和胃炎，以及由幽門螺桿菌引起的復(fù)發(fā)的潰瘍和胃炎，同時(shí)不需使用抗生素。
作為抗菌劑給患者施用的本發(fā)明化合物的劑量根據(jù)癥狀、胃潰瘍和胃炎的類型和病程、患者的年齡以及心臟、肝和腎的功能而改變，并且沒有特別限制。但是，優(yōu)選的是通常給成人施用劑量為1～100mg/天、更優(yōu)選15～40mg/天的奧昔卡因。再者，當(dāng)將奧昔卡因與PPI組合應(yīng)用時(shí)，與PPI組合的奧昔卡因的劑量為0.01～100mg/天，優(yōu)選0.1～80mg，更優(yōu)選1.0～60mg，進(jìn)一步優(yōu)選5～40mg，并且經(jīng)口施用這兩種化合物。
至于施藥型式，例如可提及粉劑、細(xì)粒子、顆粒、片劑和膠囊等。在制備藥物時(shí)，還可通過應(yīng)用常規(guī)藥物載體按常規(guī)方法生產(chǎn)藥劑，但根據(jù)JP-A1-290628或JP-A2-22225中描述的方法，可將PPI加工成更穩(wěn)定的藥劑。
如上所述，證實(shí)了本發(fā)明優(yōu)異的抗幽門螺桿菌效果和安全性。
權(quán)利要求
1.一種抗菌劑，它包含作為活性成分、由下式表示的奧昔卡因
2.一種抗菌組合物，它包含作為活性成分的權(quán)利要求1的奧昔卡因和質(zhì)子泵抑制劑。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中，所述質(zhì)子泵抑制劑是選自由下列化學(xué)式表示的下組物質(zhì)的至少一種雷貝拉唑(I)、2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基-1H-苯并咪唑(II)、奧美拉唑(III)、蘭索拉唑(IV)和泮托帕唑(V)及其藥理上可接受的鹽
4.權(quán)利要求2的組合物，它包含作為活性成分的奧昔卡因和雷貝拉唑(I)或其藥理上可接受的鹽。
5.權(quán)利要求2的組合物，它包含作為活性成分的奧昔卡因和2-[4-(2-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基-1H-苯并咪唑(II)或其藥理上可接受的鹽。
6.權(quán)利要求2的組合物，它包含作為活性成分的奧昔卡因和奧美拉唑(III)或其藥理上可接受的鹽。
7.權(quán)利要求2的組合物，它包含作為活性成分的奧昔卡因和蘭索拉唑(IV)或其藥理上可接受的鹽。
8.權(quán)利要求2的組合物，它包含作為活性成分的奧昔卡因和泮托帕唑(V)或其藥理上可接受的鹽。
9.一種抗菌組合物，它包含作為活性成分的權(quán)利要求1的奧昔卡因和一種抗生素。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中，所述抗生素是至少一種選自下組的抗生素氨芐西林、阿莫西林、氧氟沙星、紅霉素、羅紅霉素、克紅霉素、米諾環(huán)素和甲硝唑。
11.一種抗菌組合物，它包含作為活性成分的權(quán)利要求1的奧昔卡因和H2-受體拮抗物或其藥理上可接受的鹽。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中，所述H2-受體拮抗物或其藥理上可接受的鹽是至少一種選自下組的物質(zhì)西咪替丁、鹽酸雷尼替丁和法莫替丁。
13.一種治療由幽門螺桿菌引起的疾病的方法，它包括給患有該疾病的患者施用有效量權(quán)利要求1的奧昔卡因這個(gè)步驟。
全文摘要
用于預(yù)防、改善或治療由幽門螺桿菌引起的疾病(例如消化性潰瘍和胃炎,尤其是復(fù)發(fā)的消化性潰瘍和胃炎)的抗菌劑,該抗菌劑包含:(1)含作為活性成分、由化學(xué)式(A)表示的奧昔卡因的抗菌劑;(2)含作為活性成分的奧昔卡因和質(zhì)子泵抑制劑的抗菌劑;以及(3)含作為活性成分的奧昔卡因和抗生素的抗菌劑。
文檔編號A61K31/165GK1270517SQ98809261
公開日2000年10月18日 申請日期1998年9月3日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月17日
發(fā)明者佐藤勝, 羽田野誠 申請人:衛(wèi)材株式會社