專利名稱：2－甲基－噻吩并－苯并二氮雜制劑的制作方法
本申請要求美國臨時申請No.60/060,493(1997年9月30日申請)的權(quán)益。
本發(fā)明提供2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜(以下稱之為“奧氮平”)或其撲酸鹽或溶劑化物的優(yōu)良的藥用制劑。
在治療精神病患者上，奧氮平已顯示出很大希望，為此正被投入市場。由于這些精神病患者經(jīng)常是非順從性的，因此難于評價患者是否接受了準確劑量的藥物。申請者發(fā)現(xiàn)為保證一致和恰當?shù)乃幬飫┝坎⒛苁够颊唔槒?，將奧氮平制成儲存式(depot)制劑或制成快速肌內(nèi)注射制劑是非常需要的。
由于奧氮平亞穩(wěn)態(tài)的趨勢、經(jīng)歷藥學上不需要的變色以及奧氮平的驚人的效力，該效力要求確保所制成制劑的均勻性和穩(wěn)定性，所以必須精心設(shè)計和選擇這些制劑。
一般地，將活性藥物制備成酯來延緩藥物釋放。但是，奧氮平分子不適于形成酯。
另外，申請者發(fā)現(xiàn)當奧氮平分子與某些賦形劑接觸(包括粉末混合)時，其發(fā)生不需要的變色作用。周圍空氣條件、高溫以及潮濕環(huán)境均促進該變色作用。雖然該變色現(xiàn)象可能不增加有關(guān)物質(zhì)的總量，但是一般認為作為商品顏色變化是藥學上不可接受的。
另外，眾所周知肌肉組織的pH值可隨運動、壓力及損傷而變化，其可影響藥物的溶解性，因而影響注射藥物的吸收率。因此，希望發(fā)現(xiàn)一種可注射的緩釋制劑，其中該活性組分的釋放率極少依pH而變。
申請者發(fā)現(xiàn)含有作為活性組分的奧氮平或其撲酸鹽或溶劑化物以及一或多種載體的制劑可滿足對這些穩(wěn)定、藥學優(yōu)良制劑的長期需求，其具有可控釋放速率，可用作儲存式制劑或快速起效的肌內(nèi)或皮下注射之用。
本發(fā)明提供包含奧氮平或其撲酸鹽或溶劑化物以及含油的或膽甾醇微球載體的制劑。
本發(fā)明還提供奧氮平的新型撲酸鹽。該鹽特別用于制備其中釋放率極小依賴環(huán)境pH的緩釋制劑。
也可使用奧氮平制成制劑。但是，申請者發(fā)現(xiàn)在影響從以上組合物中釋放的持續(xù)時間上，優(yōu)選奧氮平的撲酸鹽。還可用奧氮平或其撲酸鹽的不同的溶劑化物形式，包括，如，奧氮平二水合物D、E和F、奧氮平撲酸鹽以及奧氮平撲酸鹽的單水合物、二甲醇化物、THF(四氫呋喃)和丙酮的溶劑化物。本發(fā)明還可使用雙(奧氮平)撲酸鹽及其溶劑化物。優(yōu)選的鹽為奧氮平撲酸鹽單水合物。雙(奧氮平)撲酸鹽單水合物也是優(yōu)選的鹽。
該制劑可包含最穩(wěn)定的無水形式的奧氮平，此處稱為II型；但是，還包括其它形式的奧氮平。
以下所示為II型的X-射線衍射圖的典型實例，其中d代表晶面間距，強度代表一般的相對強度，見表1表1d-間距強度10.2689 100.008.577 7.967.4721 1.417.125 6.506.1459 3.126.071 5.125.4849 0.525.2181 6.865.1251 2.47
4.9874 7.414.7665 4.034.7158 6.804.4787 14.724.3307 1.484.2294 23.194.141 11.283.9873 9.013.7206 14.043.5645 2.273.5366 4.853.3828 3.473.2516 1.253.134 0.813.0848 0.453.0638 1.343.0111 3.512.8739 0.792.8102 1.472.7217 0.202.6432 1.262.6007 0.77以上X-射線衍射圖采用Siemens D5000 X-射線粉末衍射儀進行，為銅Ka輻射源，波長l＝1.541。
特別優(yōu)選的奧氮平撲酸鹽溶劑化物為該撲酸鹽單水合物，下表2列出其由晶面d-間距和相對強度代表的典型的X-射線粉末衍射圖。
表2奧氮平撲酸鹽單水合物d-間距強度10.76 98
9.20 628.38 858.18 247.62 206.67 186.56 186.51 206.44 206.11 265.88 225.64 155.38 1004.90 114.72 124.64 174.48 184.35 234.29 314.24 324.09 714.02 843.98 733.81 233.62 143.52 303.39 113.25 122.90 152.85 13另一特別優(yōu)選的奧氮平撲酸鹽溶劑化物為該撲酸鹽二甲醇化物，下表3列出其由晶面d-間距和相對強度代表的典型的X-射線粉末衍射圖。
表3奧氮平撲酸鹽二甲醇化物d-間距強度11.17 739.37 178.73 408.29 237.77 147.22 246.84 316.66 546.42 116.40 116.17 265.87 125.56 1004.84 114.66 174.57 264.48 224.35 194.28 194.12 944.03 913.89 523.62 443.54 113.29 163.13 16
另一優(yōu)選的奧氮平撲酸鹽溶劑化物為該撲酸鹽的THF溶劑化物，下表4列出其由晶面d-間距和相對強度代表的典型的X-射線粉末衍射圖。
表4奧氮平THF溶劑化物d-間距強度14.591007.78 167.24 567.00 196.37 126.04 116.01 114.85 194.69 424.39 254.28 193.95 133.84 20另一特別優(yōu)選的奧氮平撲酸鹽溶劑化物為雙(奧氮平)撲酸鹽丙酮溶劑化物，下表5列出其由晶面d-間距和相對強度代表的典型的X-射線粉末衍射圖。
表5奧氮平撲酸鹽丙酮溶劑化物d-間距強度16.87 329.58 358.88 808.40 16
8.19 357.85 167.34 297.22 257.04 306.87 186.77 116.73 116.65 216.36 126.26 265.76 315.58 795.53 1005.45 615.32 425.19 395.02 554.91 694.87 514.85 574.69 444.61 684.44 234.34 144.18 174.07 363.99 283.93 653.81 233.78 243.77 20
3.65 233.59 283.45 133.32 193.25 26另一特別優(yōu)選的奧氮平撲酸鹽溶劑化物為雙(奧氮平)撲酸鹽單水合物，下表6中列出其由晶面d-間距和相對強度代表的典型的X-射線粉末衍射圖。
表6雙(奧氮平)單水合物d-間距強度15.77 2610.44 239.64 249.31 138.27 238.17 148.13 147.84 277.81 307.41 607.12 407.00 136.96 136.55 456.18 535.87 385.80 195.59 895.25 26
5.00 344.96 314.88 614.85 734.71 344.52 194.33 114.19 1004.12 484.05 393.97 303.89 313.80 293.72 203.70 213.58 333.45 273.04 132.84 16這些撲酸鹽和溶劑化物的X-射線粉末衍射圖采用Siemens D5000衍射儀進行，使用Cu Kα輻射，波長為1.5406。儀器條件步長0.01°；掃描速率1.0秒/步；范圍4°-35°2θ；發(fā)散狹縫0.6mm；散射輻射狹縫1.0mm；接收狹縫0.2mm；50kV；40mA；Kevex固態(tài)檢測器。樣品裝入凹式樣品存貯器中進行分析。
本發(fā)明的制劑可包含基本純的II型作為活性組分。此處所用“基本純”是指帶有少于約15％不需要的多晶型奧氮平(此處稱為“不需要的形式”)的II型，優(yōu)選少于約5％不需要的形式，更優(yōu)選少于約2％不需要的形式。另外，“基本純”II型含有少于約5％的不需要的化學雜質(zhì)或殘留溶劑或水。特別是，“基本純”II型優(yōu)選包含少于約0.05％量的乙腈，更優(yōu)選含有少于約0.005％量的乙腈。
II型是所知的最穩(wěn)定的無水形式的奧氮平，因此它在藥學優(yōu)良制劑的生產(chǎn)開發(fā)中是非常重要的。
O-二水合物是指結(jié)晶二水合物D奧氮平多晶型物(此處稱為“二水合物D”)，下表7中列出其由晶面d-間距和相對強度代表的典型的X-射線粉末衍射圖。
表7奧氮平二水合物Dd-間距強度9.4511 100.007.7098 14.237.4482 22.436.9807 5.736.5252 5.455.7076 4.245.5539 1.605.223 62.984.9803 22.214.8908 15.034.784 27.814.6947 5.154.4271 13.004.3956 16.634.3492 34.434.2834 51.384.1156 18.323.7837 5.303.7118 1.563.5757 0.713.482 9.393.3758 24.873.3274 13.49
3.24135.973.18791.043.135 3.183.09791.433.016 1.952.96370.482.907 2.422.82567.462.79143.612.73171.472.67325.192.586310.62另一特別優(yōu)選的二水合物是結(jié)晶二水合物B奧氮平多晶型物(此處稱為“二水合物B”)，下表8中列出其由晶面d-間距和相對強度代表的典型的X-射線粉末衍射圖。
表8奧氮平二水合物Bd-間距強度9.9045 100.006.9985 0.396.763 0.176.4079 0.136.1548 0.856.0611 0.995.8933 0.355.6987 0.125.4395 1.305.1983 0.675.0843 0.244.9478 0.34
4.7941 6.534.696 1.264.5272 2.654.4351 2.184.3474 1.854.2657 0.494.1954 0.694.0555 0.423.9903 0.893.9244 1.523.8561 0.993.8137 1.443.7671 0.923.6989 1.783.6527 0.603.5665 0.343.4879 1.413.3911 0.273.3289 0.203.2316 0.313.1982 0.193.1393 0.353.0824 0.182.9899 0.262.9484 0.382.9081 0.292.8551 0.372.8324 0.492.751 0.372.7323 0.642.6787 0.232.6424 0.38
2.5737 0.21另一優(yōu)選的奧氮平二水合物是結(jié)晶二水合物E奧氮平多晶型物(此處稱為“二水合物E”)，下表9中列出其由晶面d-間距和相對強度代表的典型的X-射線粉末衍射圖。
表9奧氮平二水合物Ed-間距強度9.9178 100.009.6046 16.757.0163 2.446.1987 8.786.0971 10.625.9179 1.734.8087 50.144.7140 10.244.5335 14.204.4531 7.804.3648 3.044.2760 4.504.0486 2.763.8717 5.093.8292 13.393.7053 17.243.5827 4.823.4935 13.223.3982 2.013.3294 1.303.2026 0.983.1450 2.663.1225 1.63
3.0880 2.112.9614 2.492.9014 1.032.8695 2.062.8359 1.632.7647 1.952.7582 1.682.7496 1.842.7421 1.032.7347 1.362.6427 2.01上表7、8和9中所列出的X-射線粉末衍射圖采用波長＝1.541的銅k測定。在標明“d”的欄中晶面間距單位為埃()。檢測器為Kevex硅鋰固態(tài)檢測器。
按制備9中所述，在含水條件下，通過充分攪拌工業(yè)級的奧氮平制備奧氮平二水合物D。術(shù)語“含水條件”是指含水溶劑可以是水或者是含有水和有機溶劑的溶劑混合物，該有機溶劑能與水充分混溶而使所需的化學計算量的水存在于該溶劑混合物中。如果使用溶劑混合物，其后必須將該有機溶劑除去而剩下水，和/或用水代替。術(shù)語“充分攪拌”應(yīng)該是攪拌約4小寸至約6天；但是，專業(yè)人員了解該時間隨反應(yīng)條件而改變，如隨溫度、壓力和溶劑而改變。優(yōu)選含水條件，包括含水溶劑。
可用X-射線粉末衍射和其它為技術(shù)熟練專業(yè)人員所熟悉的方法監(jiān)測該反應(yīng)的完成。以下說明幾種技術(shù)。
化合物鑒定的方法包括，如X-射線粉末圖譜分析法、熱解重量分析法(TGA)、濕法定性法、霧化定性法、示差掃描量熱法(DSC)、水的滴定分析法和溶劑含量的H1-NMR分析法。還可利用SEMs、孔隙率、殘留溶劑(HPLC)、可注射性、光顯微鏡粒度、表面積、IR(溶劑化物/晶體形式)、top密度、脆性等鑒定該化合物。
此處制備9、10和11中所述的奧氮平二水合物是每個藥物分子中具有兩個水分子的真正的二水合物，其中水分子結(jié)合到該二水合化合物的晶格中。
促進奧氮平緩慢吸收的載體包括水和非水組合物。
奧氮平、奧氮平撲酸鹽或其溶劑化物的水混懸液包括PLURONICS，如PLURONIC F68，其在體溫下在適當濃度形成膠體。在體溫下，在奧氮平存在下，PLURONIC在40-45％濃度范圍內(nèi)形成膠體，它是優(yōu)選使用的組合物。
另外，纖維素膠或多糖膠(包括羧甲基纖維素鈉或藻酸鈉)的水混懸液也可以延長奧氮平、奧氮平撲酸鹽或其溶劑化物的釋放。還可以使用其它天然或合成的生物聚合物，如脫乙酰殼多糖、明膠、骨膠原、haluronic酸等。另外，可以加入高達約30％(重量)的釋放調(diào)節(jié)劑。
非水組合物包括，但不限于疏水性PLURONICS、丙二醇、聚乙二醇和油性制劑。疏水性PLURONICS包括那些親水/親油平衡值小于8的化合物，它們可與奧氮平、奧氮平撲酸鹽或其溶劑化物單獨結(jié)合或者可以與高達約30％(重量)的能延緩體內(nèi)吸收的其它釋放調(diào)節(jié)劑結(jié)合應(yīng)用。
油性組合物包括混懸于或增溶于油和用抗水合劑或膠凝劑稠化的油中的奧氮平、奧氮平撲酸鹽或其溶劑化物。這些抗水合劑或膠凝劑給予油體更大的粘彈性(因此結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性更大)，并且減慢體液滲入油體的速度，延長藥物的吸收。
該油優(yōu)選那些易得到適當純品形式并是生理上和藥學上可接受的油類。當然，這些油必須充分精煉而儲存穩(wěn)定、放置后不產(chǎn)生沉淀、不發(fā)生任何可觀察到的化學反應(yīng)，并且當給予體內(nèi)時沒有任何可觀測到的生理反應(yīng)。優(yōu)選的油為植物油，如豆油、花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、蓖麻油、棕櫚油、杏仁油、精煉分級油，如MIGLYOL 810、MIGLYOL 812等以及衍生油如MIGLYOL840等。最優(yōu)選的油是MIGLYOL 812、分級椰子油。也可利用其它滿足以上要求的油。
抗水合劑或膠凝劑實例包括各種有機酸的鹽，如具有約8(優(yōu)選至少10)至約22(優(yōu)選多至約20)個碳原子的脂肪酸的鹽，例如月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸等的鋁、鋅、鎂或鈣鹽。依該金屬的化合價和所述酸氧化該金屬的程度，這些鹽可以被單-、雙-或三取代。特別有用的是這些脂肪酸的鋁鹽。單硬脂酸鋁和雙硬脂酸鋁是優(yōu)選的抗水合劑。其它有用的鹽包括三硬脂酸鋁、單和雙硬脂酸鈣、單和雙硬脂酸鎂以及對應(yīng)的棕櫚酸鹽、月桂酸鹽等。這些抗水合劑的濃度一般基于該油加藥物的量，通常在1％-10％之間，最常見在2％-5％(重量)之間。視具體情況可使用其它適宜的濃度。
為產(chǎn)生粘彈性或減緩吸收作用，油類中也可包括蠟類、天然和合成的卵磷脂、生育酚及其酯類，如生育酚乙酸酯或生育酚琥珀酸酯、聚氧乙烯衍生化的蓖麻油(如CREMOPHOR EL)、聚氧乙烯衍生化的氫化蓖麻油(CREMOPHOR RH40、CREMOPHOR RH60)、脂肪酸酯(如油酸乙酯和甲酯)、膽甾醇及其衍生物。蠟類優(yōu)選自植物、動物或合成來源中。優(yōu)選的來源包括植物或合成來源。例如，有用的蠟類包括巴西棕櫚蠟和蜂蠟。蜂蠟有各種純度級別，包括白蠟和黃蜂蠟?？墒褂闷渌铣上灮蛳炑苌锶鏑RODACOL CS-50、CROTHIX、POLAWAX、SYNCROWAX、聚氧乙烯山梨糖醛蜂蠟衍生物(如G-1726)等。
可將其它釋放調(diào)節(jié)劑加入到油類中加速或延緩藥物的釋放。它們包括，但不限于油酸、油酸酯，如油酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯等。卵磷脂基組合物的釋放調(diào)節(jié)添加劑包括，但不限于膽甾醇、乙基纖維素、生育酚、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇。可以以最高約30％(重量)的不同濃度加入這些添加劑來影響藥物的釋放。
還可使用生物可降解物質(zhì)，即蔗糖二乙酸酯六異丁酸酯(SDHB)，與藥學上可接受的溶劑(如乙醇和聚乙二醇)的溶液來延長奧氮平的釋放。為調(diào)節(jié)或延長奧氮平的釋放，可以使用SDHB與最高約20％(重量)濃度的釋放調(diào)節(jié)劑的其它組合物，例如丙二醇、PLURONICS、纖維素、卵磷脂、油類等。
優(yōu)選的油性制劑包含奧氮平或其撲酸鹽或溶劑化物、油類載體和膠凝劑或抗水合劑。更優(yōu)選是含有奧氮平撲酸鹽單水合物、MIGLYOL 812和白蠟的油性制劑。
此處所用術(shù)語“微?！睉?yīng)具有技術(shù)熟練專業(yè)人員所知的一般意義。因此，該術(shù)語包括，但并不限于其中活性組分均勻分散在所述載體中的微球體，或者其中活性組分被包裹在意義明確的外殼中的微囊體等。該微粒可通過以下技術(shù)制備，如復凝聚作用、聚合物/聚合物不相容性作用、界面聚合作用、原位聚合作用、溶劑蒸發(fā)/提取、熱膠凝化和離子膠凝化、噴霧冷卻、流化床、旋轉(zhuǎn)式圓盤、旋轉(zhuǎn)混懸液分離作用、噴霧干燥以及其它專業(yè)人員所知的方法。
例如，可用溶劑蒸發(fā)方法形成膽甾醇微球體，該方法可有效地截留奧氮平或奧氮平撲酸鹽或其溶劑化物，因而在體內(nèi)提供緩釋的奧氮平。該截留方法包括將膽甾醇、分散相和活性組分在該操作介質(zhì)(即表面活性劑的水溶液)中的有機溶液乳化。該表面活性劑的水溶液能使形成穩(wěn)定的乳化液并防止附聚作用。
可通過本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員所知的通法進行乳化作用，其包括，但不限于磁力棒攪拌、混合器、頂部攪拌器、串聯(lián)均化器、靜態(tài)混合器等。
可用作表面活性劑的陽離子、陰離子和非離子化合物的實例包括，但不限于聚乙烯醇(PVA)、羧甲基纖維素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、吐溫80、吐溫20、十二烷基硫酸鈉等。表面活性劑的濃度應(yīng)足以保持該乳劑的穩(wěn)定。表面活性劑的濃度影響該膽甾醇微球體的最終大小。一般地，依據(jù)該表面活性劑、用于溶解膽甾醇的溶劑和所用的操作介質(zhì)而定，含水介質(zhì)中的表面活性劑為0.1-約20％(重量)。
另外，該操作介質(zhì)可以是與膽甾醇非混溶的油。適當?shù)挠偷膶嵗?，但不限于礦油和硅油。應(yīng)該選擇適當?shù)脑撚托圆僮鹘橘|(zhì)的表面活性劑來穩(wěn)定該乳劑，并使所得該膽甾醇微球體的最后大小最適宜。另外，為更有利于達到該乳劑的穩(wěn)定、微球體的大小和效能，可將表面活性劑加入該分散相或膽甾醇相中。
用于影響釋放持續(xù)時間的膽甾醇衍生物包括膽甾醇乙酸酯、膽甾醇半琥珀酸酯、膽甾醇油酸酯、膽甾醇棕櫚酸酯、膽甾醇硬脂酸酯等?？捎媚戠薮枷嗳莸奶砑觿┻M一步影響釋放，如油酸、油酸乙酯、油酸甲酯、三硬脂酸甘油酯等。
乳化劑的濃度、攪拌時間、攪拌速度和該攪拌的乳劑的溫度將影響溶劑除去的速率、所得膽甾醇微球體的大小和質(zhì)量。一般需要控制這些因素以獲得能注射的微球體。通?？山邮艿奈⒘５拇笮》秶?-5,000μm。用于非胃腸注射的優(yōu)選微粒大小為20-500μm。最優(yōu)選的范圍是30-200μm。更優(yōu)選是40-100μm。
簡單地說，聚乙烯醇(PVA)的表面活性劑水溶液是通過將PVA溶解于去離子水中制備。已知聚乙烯醇濃度高至6％是有效的，但是如果操作介質(zhì)的粘度太高，可以限制該濃度。本發(fā)明中，優(yōu)選聚乙烯醇濃度是1％(將5g PVA加入到500ml去離子水中)。將該表面活性劑溶液用磁力攪拌棒攪拌，在50-60℃下加熱數(shù)小時直至所有的PVA溶解。將該溶液放冷至室溫。將該PVA表面活性劑溶液倒入方形塑料容器中，用頂部攪拌器以450 RPM速度攪拌。將奧氮平和膽甾醇溶于二氯甲烷中。攪拌下，將該分散相直接、立即倒入PVA溶液中，室溫下攪拌18小時，蒸發(fā)二氯甲烷，形成膽甾醇微球體。
在標準目的篩上通過分離該微球體收集膽甾醇微球體，用水或其它適當?shù)慕橘|(zhì)洗滌，空氣干燥?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它收集和干燥方法以及藥學上可接受的設(shè)備。
本發(fā)明制劑中所用的奧氮平、奧氮平撲酸鹽或其溶劑化物的粒度可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的降低粒度方法控制和獲得，如空氣噴射研磨。依據(jù)所用制劑的類型以及所要求的該藥物的釋放性質(zhì)而定，所研磨的藥物在粒度上可由粗到細變化。粗粒子平均粒度約20-約60μm；中粒子約5-約20μm；細粒子小于5μm。
此處所用術(shù)語“哺乳動物”應(yīng)指高級脊椎動物的哺乳綱。術(shù)語“哺乳動物”包括，但不限于人。此處所用術(shù)語“治療”包括預防所提的癥狀或減輕或消除已有的癥狀。
奧氮平的有效劑量范圍很寬，實際的給藥劑量依據(jù)所治療的病癥而定。例如，成人治療劑量每日可用約0.25-200mg，優(yōu)選1-30mg，最優(yōu)選1-25mg。因此，可調(diào)節(jié)該儲存制劑以在數(shù)日至約一個月期間內(nèi)能提供每日所要求的劑量。
如果設(shè)計為多劑量的劑型，需加入其它賦形劑，如防腐劑。例如，可用的防腐劑如，但不限于生育酚或沒食子酸丙酯。其它防腐劑包括苯酚、甲苯酚、苯甲酸鈉等。
最優(yōu)選將該奧氮平制劑裝在能防止該制劑潮濕和見光的包裝材料中。例如，適宜的包裝材料包括琥珀色高密度聚乙烯容器、琥珀色玻璃瓶、聚丙烯注射器以及其它容器，包括但不限于由防止透光的物質(zhì)制成的用于香囊的囊泡包裝。最優(yōu)選該包裝中包括一干燥劑包?？蓪⑷萜饔娩X箔凸泡密封以提供所要求的保護并保持產(chǎn)品的穩(wěn)定。
本發(fā)明所用物質(zhì)可購買或通過本領(lǐng)域一般技術(shù)人員熟知的各種方法制備。奧氮平可按Chakrabarti在美國專利No.5,229,382(‘382)中所述制備，其全部內(nèi)容結(jié)合本發(fā)明中作為參考。奧氮平撲酸鹽和溶劑化物可通過將奧氮平與撲酸在適當?shù)娜軇┲谢旌希缓髮⒌玫降漠a(chǎn)物洗滌、干燥來制備。制備(1∶1)奧氮平撲酸鹽需要等摩爾量的撲酸和奧氮平。制備雙(奧氮平)撲酸鹽(2∶1)，每摩爾撲酸需要二摩爾量的奧氮平。
申請者驚奇地發(fā)現(xiàn)奧氮平撲酸鹽和溶劑化物的溶解度某種程度上與pH無關(guān)，尤其是在4-8范圍內(nèi)。這使得這些鹽特別適于肌內(nèi)注射，原因是肌肉的pH一般隨運動、壓力、代謝狀態(tài)及傷口愈合在7.4和4之間的范圍內(nèi)變化。另外，雙(奧氮平)鹽還具有增強單位質(zhì)量藥物活性的優(yōu)點，而增高最后微粒的裝載量，并降低單位劑量的注射體積。
優(yōu)選該制劑延長藥學上有效量的奧氮平或其撲酸鹽或溶劑化物的持續(xù)釋放時間為7日以上，更優(yōu)選為至少14日，最優(yōu)選長至30日，同時其突發(fā)釋放小于15％的活性組分。本領(lǐng)域技術(shù)人員了解該術(shù)語“突發(fā)”，其指活性組分的突然釋放。另外，優(yōu)選的制劑能通過21或更小的標準針注射，注射體積為2ml或2ml以下。其它合乎需要的特性包括使用毒理學上和藥學上可接受的賦形劑。制劑要求為優(yōu)選供皮下或肌內(nèi)給藥的適當?shù)膯挝粍┝啃问健?br> 此處權(quán)利要求的制劑可單獨使用或者可以結(jié)合另一制劑使用。根據(jù)所選擇的載體，此處權(quán)利要求的制劑可特別用于短時間起效的肌內(nèi)給藥或可作為儲存制劑。奧氮平油性載體制劑可與膽甾醇(每單位體積多至50％量)微球體結(jié)合使用或者可以不用微球體單獨使用。根據(jù)所使用的賦形劑的類型，膽甾醇微球體也可以以每單位注射體積多至并包括50％質(zhì)量的量與油性載體和水混合。
下列實施例僅供說明之用，并不限定提出權(quán)利要求的本發(fā)明的范圍。
制備1工業(yè)級奧氮平
中間體1
在適當?shù)娜i瓶中加入以下物質(zhì)二甲亞砜(分析純)6體積中間體1 75gN-甲基哌嗪(試劑)6當量中間體1可用技術(shù)熟練專業(yè)人員所知的方法制備。例如，在’382專利中所述的中間體1的制備方法。
加入液面下氮氣噴射管線以除去反應(yīng)過程中形成的氨。將該反應(yīng)物加熱至120℃，在整個反應(yīng)中保持該溫度。HPLC檢測反應(yīng)物直至剩余約5％的中間體1未反應(yīng)。反應(yīng)完成后，將混合液慢慢冷卻至20℃(約2小時)。然后將該反應(yīng)混合液轉(zhuǎn)移至適當?shù)娜i圓底燒瓶中，水浴。向攪拌的該溶液中加入10體積試劑級甲醇，在20℃下將該反應(yīng)物攪拌30分鐘。用約30分鐘慢慢加入3體積的水。將該反應(yīng)漿狀液冷卻至0-5℃，攪拌30分鐘。將產(chǎn)物過濾，濕餅用冷甲醇洗滌。在45℃下將濕餅真空干燥過夜。產(chǎn)物證實為工業(yè)級奧氮平。收率76.7％；效力98.1％。
制備2II型將270g工業(yè)級的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜樣品懸浮于無水乙酸乙酯(2.7L)中。將該混合液加熱至76℃，在76℃下保持30分鐘。將該混合物冷卻至室溫。真空過濾分離所得到的產(chǎn)物。該產(chǎn)物經(jīng)X-射線粉末分析證實為II型。得量197g。
以上方法制備的II型為藥學上優(yōu)良的產(chǎn)品，效力≥97％，雜質(zhì)總量＜0.5％，單獨收率＞73％。
制備32-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜撲酸鹽(奧氮平撲酸鹽)的制備A.加熱下，將奧氮平(3.12g，0.01mol)溶于四氫呋喃(50ml)中。加熱下，將撲酸(3.88g，0.01mol)溶于四氫呋喃(100ml)中。將兩種溶液混合，在溶液還溫熱時，通過硅藻土墊過濾。然后將該黃色溶液轉(zhuǎn)移至Buchi燒瓶中，減壓蒸發(fā)(浴溫50℃)。除去約50ml溶劑后，加入乙醇(50ml)，繼續(xù)蒸發(fā)。再收集50ml溶劑后，再加入50ml乙醇。繼續(xù)蒸發(fā)直至出現(xiàn)結(jié)晶。過濾收集黃色結(jié)晶，在120℃下高真空干燥。Mp 203-205℃。進行1H NMR、13C NMR和MS測定。HPLC純度99.61％。1H光譜峰，8.4，s，2p，s，8.2，d，2p，d，7.9，s，1p，s，，7.8，d，2p，d，7.2，t，2p，t，7.1，t，2p，t，6.9，m，2p，6.7，m，1p，t？，6.4，s，1p，s，4.8，s，2p，s，3.6，br，4p，br，3.3，br，4p，br，2.8，s，3p，s，2.3，s，3p，s13C峰，171.4，156.6，154.6，154.5，143.7，138.2，135.1，129.5，128.9，128.0，126.9，126.6，125.8，124.0，123.1，122.9，121.8，121.6，119.3，118.5，1 17.8，115.9，51.9，43.6，42.0，19.3，14.4制備42-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜撲酸鹽二甲醇化物(奧氮平撲酸鹽二甲醇化物)的制備向裝有磁力攪拌器的250ml燒杯中加入二甲亞砜(DMSO)(10ml，0.636M)、撲酸(2.49g，6.41mmol)和奧氮平(2.0g，6.40mmol)。在20-25℃下，將該漿狀液攪拌至溶解。用10分鐘將該溶液加入到于20-25℃下、裝置機械攪拌器、含有甲醇(100ml)的250ml三頸瓶中。在開始加入到甲醇中稍后，該溶液變混濁，結(jié)晶開始形成。隨著繼續(xù)加入，固體增加。加入完畢后，將溫度調(diào)節(jié)到5℃約15分鐘，然后攪拌120分鐘。過濾該漿狀液。將燒瓶和濕餅用甲醇(25ml)洗滌。在50℃下，將該產(chǎn)物真空干燥過夜得到4.61g奧氮平撲酸鹽二甲醇化物，經(jīng)X-射線粉末衍射(XRPD)、TGA(8.2％)、氣相色譜(GC)(8.6％甲醇)和核磁共振(NMR)分析(1∶1鹽)證實。
制備52-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜撲酸鹽THF溶劑化物(奧氮平撲酸鹽THF溶劑化物)的制備向裝有磁力攪拌器的250ml三頸瓶中加入四氫呋喃(THF)(60ml)、撲酸(2.49g，6.41mmol)和奧氮平(2.0g，6.40mmol)。在20-25℃下，將該漿狀液攪拌至溶解(約20分鐘)。用10分鐘向該THF溶液中加入甲醇(30ml)。加入完畢后，立即過濾一半該漿狀液。然后在50℃下，將濕餅(1)真空干燥過夜得到2.07g。室溫下將剩余的漿狀液攪拌2小時，過濾。然后在50℃下，將濕餅(2)真空干燥過夜得到2.16g。兩種情況下所分離的物質(zhì)經(jīng)XRPD、TGA(12.7-13.5％)和NMR分析(12.2-12.9％THF，1∶1鹽)證實為奧氮平撲酸鹽THF溶劑化物。
制備62-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜撲酸鹽單水合物(奧氮平撲酸鹽單水合物)的制備向裝有磁力攪拌器的適當?shù)臒屑尤攵讈嗧?22ml)、撲酸(2.49g，6.41mmol)和奧氮平(2.0g，6.40mmol)。在20-25℃下，將該漿狀液攪拌至溶解(約20分鐘)。用20分鐘將該溶液加入到于40℃下、裝置機械攪拌器、含有水(96ml)的250ml三頸瓶中。加入完畢后，在40℃下，將該漿狀液攪拌約20分鐘，用約30分鐘冷卻至20-25℃，過濾，用水(25ml)洗滌。在50℃下，將該產(chǎn)物真空干燥得到4.55g奧氮平撲酸鹽單水合物，經(jīng)XRPD、TGA(3.0％)和滴定(KF＝3.2％)分析證實。
制備7A.雙(2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜)撲酸鹽丙酮溶劑化物(雙(奧氮平)撲酸鹽丙酮溶劑化物)的制備向裝有攪拌器的100ml三頸瓶中加入丙酮(10ml)、撲酸(1.25g，3.22mmol)和奧氮平(2.0g，6.40mmol)。在20-25℃下，將該漿狀液攪拌約60分鐘，過濾。濕餅用丙酮(5ml)洗滌。在40℃下，將該產(chǎn)物真空干燥得到雙(奧氮平)撲酸鹽丙酮溶劑化物(3.24g)，經(jīng)XRPD、TGA(7.0％)和NMR(3.7％丙酮，2∶1鹽)分析證實。
B.雙(2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜)撲酸鹽丙酮溶劑化物(雙(奧氮平)撲酸鹽丙酮溶劑化物)的制備向裝有攪拌器的100ml三頸瓶中加入二甲亞砜(10.8ml)和撲酸(3.75g，9.65mmol)。在20-25℃下，將該漿狀液攪拌至溶解。用15-20分鐘，將該溶液加入到于50℃下、裝置機械攪拌器、含有丙酮(150ml)和奧氮平(6.0g，19.2mmol)的250ml三頸瓶中。加入完畢后，在50℃下將該漿狀液攪拌約20分鐘。用約60分鐘將該漿狀液冷卻至20-25℃，攪拌60分鐘，過濾。將濕餅用丙酮(15ml)洗滌。在20-25℃下，將一半濕餅再混入丙酮(54ml)中2小時，過濾，用丙酮(10ml)洗滌。在35-40℃下，將該產(chǎn)物真空干燥得到雙(奧氮平)撲酸鹽丙酮溶劑化物(4.54g)，經(jīng)XRPD、TGA(5.8％)、GC(5.57％丙酮)和NMR分析(2∶1鹽)證實。
制備8雙(2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜)(雙(奧氮平)撲酸鹽單水合物)的制備向裝有攪拌器的100ml三頸瓶中加入二甲亞砜(10.8ml)和撲酸(3.75g，9.65mmol)。在20-25℃下，將該漿狀液攪拌至溶解。用15-20分鐘，將該溶液加入到于50℃下、裝置機械攪拌器、含有丙酮(150ml)和奧氮平(6.0g，19.2mmol)的250ml三頸瓶中。加入完畢后，在50℃下將該漿狀液攪拌約20分鐘。用約60分鐘將該漿狀液冷卻至20-25℃，攪拌60分鐘，過濾。將濕餅用丙酮(15ml)洗滌。在35-40℃下，將一半濕餅真空干燥得到雙(奧氮平)撲酸鹽單水合物(5.01g)，經(jīng)XRPD、TGA(3.3％)、GC、滴定(KF＝2.2％)分析和NMR分析(2∶1鹽)證實。
制備9(2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜)二水合物D的制備將100g工業(yè)級奧氮平(見制備1)的樣品懸浮于水(500mL)中。在約25℃下，將該混合液攪拌約5天。真空過濾分離產(chǎn)物。產(chǎn)物經(jīng)X-射線粉末分析證實為奧氮平二水合物D。得量100g。TGA質(zhì)量減失為10.2％。
制備10(2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜)二水合物E的制備將0.5g工業(yè)級奧氮平的樣品懸浮于乙酸乙酯(10mL)和甲苯(0.6mL)中。將該混合液加熱至80℃直至所有的固體溶解。將該溶液冷卻至60℃，慢慢加入水(1mL)。當溶液冷至室溫時，形成結(jié)晶漿狀液。真空過濾分離產(chǎn)物，室溫條件下干燥。該產(chǎn)物經(jīng)X-射線粉末分析和固態(tài)13C NMR證實為二水合物E。TGA質(zhì)量減失為10.5％。得量0.3g。
制備11(2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜)二水合物B的制備將10g工業(yè)級奧氮平的樣品懸浮于水(88mL)中。在約25℃下，將該混合液攪拌6小時。真空過濾分離產(chǎn)物。該產(chǎn)物經(jīng)X-射線粉末分析證實為奧氮平二水合物B。得量10.86g。
下列縮寫用于以下表格中的實施例中O ＝未測定奧氮平粒度O-F ＝細研的奧氮平；粒度小于5μmO-C ＝粗研的奧氮平；粒度20-60μmOPDM-C ＝粗研的奧氮平撲酸鹽二甲醇化物；粒度20-60μmOPDM-F ＝細研的奧氮平撲酸鹽二甲醇化物；粒度小于5μmOPMH＝奧氮平撲酸鹽單水合物OPMH-F ＝細研的奧氮平撲酸鹽單水合物；粒度小于5μmBOPM或BOP ＝雙(奧氮平)撲酸鹽單水合物BOPM-F或BOP＝F ＝細研的雙(奧氮平)撲酸鹽單水合物；粒度小于5μmaq ＝水溶液PEG200 ＝平均分子量為200的聚乙二醇EtOH＝乙醇CHITOSAN低MW、高MW＝低和高分子量的脫乙?；讱べ|(zhì)NaCMC ＝羧甲基纖維素鈉，鈉鹽Wrt ＝相對于BRIJ-52 ＝聚氧乙烯(2)十六烷基醚表面活性劑Carnauba＝蠟G-1726＝聚氧乙烯(20)山梨糖醇蜂蠟衍生物PLURONIC＝非離子表面活性劑，為1，2-環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷的嵌段共聚物。
該1，2-環(huán)氧丙烷嵌段插入兩個環(huán)氧乙烷嵌段之間。聚(氧乙烯)基團在聚氧丙烯鏈的兩端。
HO(CH2CH2O)a(CHCH3CH2O)b(CH2CH2O)cH字母符號代表該產(chǎn)物的物理形式‘L’代表液體，‘P’代表糊，‘F’代表固體。數(shù)字符號中第一個數(shù)字(三位數(shù)中的兩個數(shù)字)乘以300表示該疏水膠體的大約分子量。最后一個數(shù)字乘以10表示分子中環(huán)氧乙烷的大約量。NF ＝國家處方手冊＝滿足polaxamers的作為pluronics的通用名稱的標準LF和D ＝低泡沫型包括PLURONICS F68PLURONICS F 68NFPLURONICS L121PLURONICS L092MIGLYOL 810 ＝分級植物脂肪酸C8和C10(辛酸/癸酸)的甘油三酯MIGLOYOL 812 ＝與810只在C8/C10比率上不同。具有較高的C10比率和粘度并且濁點較高。MIGLOYOL 840 ＝鏈長C8和C10飽和植物脂肪酸(癸酸/辛酸)的丙二醇二酯CREMAPHOR EL ＝蓖麻油和環(huán)氧乙烷聚乙氧基化的蓖麻油的衍生物。含有蓖麻油酸酯、甘油和聚乙二醇醚及蓖麻油的疏水部分和含有聚乙二醇和乙氧基化甘油的親水部分的混合物。CHREMAPHORE ＝每摩爾氫化蓖麻油中含有40摩爾環(huán)氧RH40乙烷CHREMAPHORE ＝每摩爾氫化蓖麻油中含有60摩爾環(huán)氧RH60乙烷POVIDONE USP(K- ＝聚乙烯吡咯烷酮 美國藥典XXIIIk30) 值30(特性粘度)a-生育酚同義詞＝維生素E、α-生育酚、2，5，7，8-四甲基-2-(4’，8’，12’-三甲基十三烷基)-6-色滿醇NMP ＝1-甲基-2-吡咯烷酮CROTHIX ＝PEG 150季戊四基(pentoarythrityl)四硬脂酸酯SYNCROWAX ＝合成蜂蠟POLAWAX ＝乳化蠟吐溫20＝聚氧乙烯20山梨糖醇酐單月桂酸酯，山梨糖醇的月桂酸酯。20代表20摩爾的環(huán)氧乙烷與1摩爾的山梨糖醇共聚。吐溫80＝聚氧乙烯80山梨糖醇酐單油酸酯，山梨糖醇的油酸酯。80代表80摩爾的環(huán)氧乙烷與1摩爾的山梨糖醇共聚。
實施例1PLURONICS將PLURONICF68NF(50g)混于111ml HPLC級水中。將該混合液用刮鏟間歇性攪拌，在冷卻器中冷卻。用超聲器幫助分散未溶解的物質(zhì)。將該混合溶液冷卻，攪拌直至得到澄清溶液。用刮鏟將奧氮平(300mg)與10ml該PLUROMC溶液混合直至均相。將該混合液冷卻保存，備用。
用實施例1中所述基本相同的方法制備下列實施例。
實施例13蔗糖二乙酸六異丁酸酯(SDHB)在燒杯中，用刮鏟將10％乙醇和90％ SDHB的溶液混合至均相。在一燒杯中稱入研磨的奧氮平(150mg)。加入SDHB溶液(5ml)，用刮鏟攪拌直至奧氮平均勻混入該介質(zhì)中。
用實施例13中所述基本相同的方法制備下列實施例。<
實施例19Chitosan將水(70g)稱入一燒杯中。加入乳酸(1g)，再加入2gChitosan，最后加入300mg奧氮平。用刮鏟攪拌該混合液至均勻。
用實施例19中所述基本相同的方法制備下列實施例。<
實施例22CHITOSAN將水(25g)稱入一燒杯中。加入乳酸(0.5g)，再加入765mg奧氮平，最后加入1g CHITOSAN。用刮鏟攪拌該混合液至均勻。
用實施例22中所述基本相同的方法制備下列實施例。
實施例25其他的將NaCMC(2g)稱入一燒杯中，加入100ml水。室溫下，在攪拌盤上用磁力攪拌棒將該混合液攪拌至所有的固體溶解。在一燒杯中稱入奧氮平(150mg)，加入4.85ml NaCMC介質(zhì)。用刮鏟攪拌該混合液至混合均勻。使用前將該制劑振搖或攪拌使其再懸浮。
用實施例25中所述基本相同的方法制備下列實施例。
實施例28油將研磨的奧氮平(120mg)稱入一燒杯中，加入3.88mlMIGLYOL 812油。用刮鏟將該混合液攪拌至均勻。制劑中的固體易沉降，因此使用前將該制劑振搖或攪拌使其再懸浮。
用實施例28中所述基本相同的方法制備下列實施例。
實施例41油酸將油酸(0.54ml)和300mg奧氮平一起溫熱。然后加入MIGLYOL 840油(9.2ml)，慢慢溫熱將所有固體溶解。
用實施例41中所述基本相同的方法制備下列實施例。
實施例57膠化油為膠化所述油，將25g單硬脂酸鋁加入到含475g芝麻油的燒瓶中。將該油用帶有不銹鋼螺旋槳的固定混合器混合，其間用油浴加熱至155℃ 20分鐘。該過程中系統(tǒng)內(nèi)通入氮氣。然后將該油冷至室溫。將研磨的奧氮平(120mg)稱入一燒杯中，加入3.88ml膠化的芝麻油。用刮鏟將該混合液充分攪拌至均勻。
用實施例57中所述基本相同的方法制備下列實施例。
實施例61蠟/油將白蠟(400mg)稱入一燒杯中，加入3.6g MIGLYOL812油。用水浴將該混合液加熱至約80℃直至該蠟熔化。然后用刮鏟攪拌至均勻。向該燒杯中加入研磨的奧氮平(1g)，用刮鏟攪拌至混合均勻?；旌舷?，將該混合液冷卻至室溫。
用實施例61中所述基本相同的方法制備下列實施例。在某些情況下，用手提式勻漿器均化該混合液以減少較大的粒度和活性組分的聚集物。

實施例97卵磷脂用刮鏟將奧氮平(500mg)加12.0g卵磷脂充分攪拌約15分鐘以確保均勻。
實施例98卵磷脂+α-生育酚將卵磷脂(8.9972g)加1.0204g α-生育酚充分攪拌，冰箱中放置過夜。將該混合液充分攪拌，然后加入300.7mg奧氮平，混勻。
實施例99卵磷脂/NMP將奧氮平(500mg)溶于3ml N-甲基吡咯烷酮(NMP)中。加入卵磷脂(9ml)，用刮鏟充分攪拌約15分鐘得到均勻混合液。
實施例100膽甾醇/POVIDONE USP(K-30)/乙基纖維素/NMP將奧氮平(500mg)、乙基纖維素(0.062g)和NMP(5ml)充分攪拌，慢慢加熱2-3分鐘直至得到澄清溶液。然后加入POVIDONE USP(K-30)(0.309g)和膽甾醇(2.475g)得到稠膠狀制劑，均勻干燥。
實施例101膽甾醇/POVIDONE USP(K-30)/乙基纖維素/NMP將膽甾醇(2.475g)、0.3098g POVIDONE USP(K-30)、0.0622g乙基纖維素和9.1686g NMP稱入25ml燒杯中。將燒杯中的物質(zhì)充分混合，稍稍加熱溶解任何不溶的物質(zhì)。溶解時，注意盡量少加熱。將該澄清溶液冷卻，向其中加入混合均勻的500 mg奧氮平，得到澄清的淺黃色溶液。
實施例102卵磷脂/膽甾醇/POVIDONE USP(K-30)/乙基纖維素/NMP將0.2511g POVIDONE USP(K-30)稱入一燒杯中。向其中加入300.5mg粗-奧氮平、28.5mg乙基纖維素和2.008g膽甾醇。將該干混合物充分攪拌。向該干混合物中加入0.7463 g α-生育酚，充分攪拌該混合物。向其中加入3.3806g卵磷脂，混勻。然后再加入3.0825g卵磷脂，再混勻。
實施例103卵磷脂/膽甾醇/POVIDONE USP(K-30)/乙基纖維素/NMP將粗-奧氮平(300.7mg)、2.5821g NMP和25.4mg乙基纖維素充分攪拌。向其中加入248.0mg POVIDONE USP(K-30)、2.0008g膽甾醇和2.6020g卵磷脂。將該制劑充分攪拌。將混合物分層，在37℃外浴中加熱5分鐘。在該稠溶液中凝結(jié)形成軟塊狀物。加入卵磷脂(2.5074g)，混勻。最后該劑型似乎失去該膠樣凝結(jié)并形成奧氮平混懸液。
用以上實施例97-103中所述基本相同的方法制備下列實施例。

實施例118奧氮平-膽甾醇微粒將5g(1％)聚乙烯醇(PVA)加入到500ml去離子水中。將該溶液用磁力攪拌棒攪拌，溫熱數(shù)小時直至所有的PVA溶解。將該混合液冷卻至室溫。將該溶液倒入一方形塑料容器中，用頂部攪拌器以450RPM速度攪拌。將1.2g奧氮平和8.8g膽甾醇溶于100ml二氯甲烷中。加入該PVA溶液，將該混合液攪拌18小時。微粒的收集方法1將PVA/奧氮平溶液分別傾倒通過100和230目篩(美國標準)。棄去粗的和細的部分。將粒子從該230目篩中用水洗入裝有Whatman #4濾紙的布氏漏斗中，真空過濾。將該粒子轉(zhuǎn)移至稱重皿中，空氣干燥。收集的粒度＞63μm-＜150μm。
方法2將PVA/奧氮平溶液用裝有Whatman #4濾紙的布氏漏斗真空過濾，用水洗滌。將該粒子轉(zhuǎn)移至稱重皿中，空氣干燥。將該粒子通過30目篩(美國標準)干燥過篩除去較大粒子。
方法3將PVA/奧氮平溶液傾倒通過230目篩(美國標準)。將粒子從該篩中用水洗入裝有Whatman #4濾紙的布氏漏斗中，真空過濾。將該粒子轉(zhuǎn)移至稱重皿中，空氣干燥。收集的粒度＞63μm。
方法4將PVA/奧氮平溶液傾倒通過230目篩(美國標準)。將粒子從該篩中用水洗入裝有Whatman #4濾紙的布氏漏斗中，真空過濾。將該粒子轉(zhuǎn)移至稱重皿中，空氣干燥。將干燥的粒子通過100目篩(美國標準)過篩。收集的粒度＞63μm-＜150μm。
方法5將PVA/奧氮平溶液傾倒通過100目篩(美國標準)。將粒子從該篩中用水洗入裝有Whatman #4濾紙的布氏漏斗中，真空過濾。將該粒子轉(zhuǎn)移至稱重皿中，空氣干燥。收集的粒度＞150μm。將過篩后的PVA/奧氮平溶液離心，傾析。將該顆粒用裝有Whatman #4濾紙的布氏漏斗真空過濾，轉(zhuǎn)移至稱重皿中，空氣干燥。收集的粒度＜150μm。
方法6將PVA/奧氮平溶液通過裝有Whatman #4濾紙的布氏漏斗真空過濾并用水洗滌。將該粒子轉(zhuǎn)移至稱重皿中，空氣干燥。
高效液相色譜測定該產(chǎn)物效力。
實施例165噴霧干燥將奧氮平(0.5g研磨的)和4.5g膽甾醇溶于50ml二氯甲烷中。用帶有60cm長干燥柱的、實驗室規(guī)模的Yamato噴霧干燥器將該溶液噴霧干燥。干燥條件如下內(nèi)溫＝50℃，外溫＝33℃，空氣流量＝55m3，噴射霧化體積＝0.55Kgf/cm3。將微粒收集在出口處的管形瓶中，過篩至63-150μm粒度，用高效液相色譜測定效力。
用實施例164中所述基本相同的方法制備下列實施例。
方法概述將制劑混合，裝入5ml注射器中。從一次性塑料吸管中切掉尖，裝在該注射器上。將滲析管切成5-6cm長，置于有水的燒杯中保持濕潤。將該滲析管一端用管夾夾緊。在一天平上稱出該空滲析管重量，從注射器中向該管中注入1ml制劑。將開口端夾緊，記錄最后重量。將充滿的滲析管置于37℃裝有250ml pH7.4的Dulbecco氏磷酸鹽緩沖液的900ml溶解器中。將該容器放入Vankel溶解裝置中，其攪拌器旋轉(zhuǎn)速度50 RPM。停止攪拌器旋轉(zhuǎn)，用手拉出樣品，用移液管取出2ml等分試樣。在2、4、8、12、24、48小時以及在48小時至4周的期間內(nèi)以連續(xù)24小時間隔取樣。在2、4、8和12小時樣品中，用2ml新緩沖液置換其介質(zhì)。在每24小時處，將所有的介質(zhì)體積用預熱至37℃的新介質(zhì)置換。將該樣品直接放入HPLC管形瓶中，用高壓液相色譜測定效力。
用以上所述的釋放試驗測定制劑，并發(fā)現(xiàn)其在48小時至長至4周時間內(nèi)具有可接受的活性物的延緩釋放速率。
家兔試驗選擇新西蘭白兔對儲存制劑進行評定，原因是該兔腿部肌肉的大小易于給藥和對注射部位的評定。
用三只同性別兔對每個以生物利用度為基礎(chǔ)選擇的制劑進行試驗。該兔至少5個月大，重量2.5-5kg。用20或21標準針給兔股二頭肌處單注射。給藥體積隨制劑的濃度變化，但每次注射不超過2mL。每kg體重給予該兔10mg奧氮平。
在給藥前、給藥后4小時以及給藥1、2、7、10和14日后的每天，從中耳動脈或頸靜脈內(nèi)收集2mL血液樣本至肝素化的收集管中。收集血漿，用HPLC測定奧氮平的血漿濃度。
在家兔試驗中測定本發(fā)明的制劑，發(fā)現(xiàn)其顯示出有效濃度的奧氮平長達14日。
狗試驗選擇搜索犬進行實驗，原因是對在狗中奧氮平的藥物動力學了解較多。由于性別間奧氮平的藥物動力學無差別，所以不基于性別選擇狗。用三只狗(雄性或雌性)對每個制劑進行試驗。狗為成年狗(＞6個月)，體重8-21kg。用20或21標準針給狗臀部或股二頭肌處單針注射。給藥體積隨制劑的濃度變化，但每次注射不超過2mL。每kg體重給予該狗10mg奧氮平。
在每個時間點處，從頸靜脈內(nèi)收集2mL血液樣本至肝素化的收集管中。在給藥前和給藥后整個28日時間內(nèi)的不同時間點處收集血液樣本。一般時間點在給藥后0.5、1、2、4、8和24小時處以及給藥2、4、7、14、2l和28日后的每天。收集血漿，用HPLC測定奧氮平的血漿濃度。
在狗試驗中測定本發(fā)明的制劑，發(fā)現(xiàn)其顯示出有效濃度的奧氮平長達28日。
權(quán)利要求
1.包含作為活性組分的奧氮平或其撲酸鹽或溶劑化物以及一種或多種選自油性載體或膽甾醇微球體載體的載體的制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所要求的制劑，其中該制劑能延緩長達7日以上的釋放，并且其突發(fā)釋放小于15％的該活性組分。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所要求的制劑，其中該載體為油性載體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所要求的制劑，其中該載體選自PLURONICS、纖維素、樹膠、多糖樹膠、植物油、精煉分級油、蔗糖二乙酸六異丁酸酯、脫乙酰殼多糖、卵磷脂和POVIDONE。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所要求的制劑，其中該載體選自PLURONICS、纖維素樹膠、多糖樹膠、植物油和精煉分級油。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所要求的制劑，其中該制劑還可含有一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所要求的制劑，其中該藥學上可接受的賦形劑選自膠凝劑和抗水合劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所要求的制劑，其包含奧氮平撲酸鹽單水合物、MIGLYOL812和白蠟。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所要求的制劑，其中奧氮平是基本純的II型多晶型物，其具有由如下晶面間距代表的典型的X-射線粉末衍射圖d(A)10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所要求的制劑，其中該載體為膽甾醇微粒。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所要求的制劑，其中該微粒為微球體。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所要求的制劑，其中該膽甾醇選自膽甾醇、膽甾醇棕櫚酸酯、膽甾醇油酸酯、膽甾醇硬脂酸酯和膽甾醇半琥珀酸酯。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所要求的制劑，其中該微球體具有的粒度為20-500μm。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所要求的制劑，其中該粒度為30-200μm。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所要求的制劑，其中該粒度為40-100m。
16.根據(jù)權(quán)利要求10所要求的制劑，其中在油性載體中給予該微球體。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所要求的制劑，其中該油性載體選自PLURONICS、纖維素樹膠、多糖樹膠、植物油和精煉分級油。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所要求的制劑用作儲存(depot)劑型。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所要求的制劑用作快速起效的肌內(nèi)劑型。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所要求的制劑，其中該活性組分選自奧氮平、奧氮平二水合物D、奧氮平撲酸鹽、奧氮平撲酸鹽二甲醇化物、奧氮平撲酸鹽單水合物、奧氮平撲酸鹽THF溶劑化物、雙(奧氮平)撲酸鹽丙酮溶劑化物和雙(奧氮平)撲酸鹽單水合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所要求的制劑，其中該活性組分是研磨的。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所要求的制劑，其中該粒度為20-60m。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所要求的制劑，其中該粒度為5-20μm。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所要求的制劑，其中該研磨的粒子小于或等于5μm。
25.根據(jù)權(quán)利要求20所要求的制劑，其中該活性組分是奧氮平撲酸鹽單水合物，其具有由如下晶面間距代表的典型的X-射線粉末衍射圖d-間距強度10.76 989.20 628.38 858.18 247.62 206.67 186.56 186.51 206.44 206.11 265.88 225.64 155.38 1004.90 114.72 124.64 174.48 184.35 234.29 314.24 324.09 714.02 843.98 733.81 233.62 143.52 303.39 113.25 122.90 152.85 13。
26.根據(jù)權(quán)利要求20所要求的制劑，其中該活性組分是雙(奧氮平)單水合物，其具有由如下晶面間距代表的典型的X-射線粉末衍射圖d-間距強度15.77 2610.44 239.64 249.31 138.27 238.17 148.13 147.84 277.81 307.41 607.12 407.00 136.96 136.55 456.18 535.87 385.80 195.59 895.25 265.00 344.96 314.88 614.85 734.71 344.52 194.33 114.19 1004.12 484.05 393.97 303.89 313.80 293.72 203.70 213.58 333.45 273.04 132.84 16。
27.化合物，其是奧氮平撲酸鹽或其溶劑化物。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所要求的化合物，其中該撲酸鹽是奧氮平撲酸鹽二甲醇化物，其具有由如下晶面間距代表的典型的X-射線粉末衍射圖d-間距強度11.17 739.37 178.73 408.29 237.77 147.22 246.84 316.66 546.42 116.40 116.17 265.87 125.56 1004.84 114.66 174.57 264.48 224.35 194.28194.12944.03913.89523.62443.54113.29163.1316。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所要求的化合物，其中該撲酸鹽是奧氮平撲酸鹽單水合物，其具有由如下晶面間距代表的典型的X-射線粉末衍射圖d-間距強度10.76 989.20628.38858.18247.62206.67186.56186.51206.44206.11265.88225.64155.381004.90114.72124.64174.48184.35234.29 314.24 324.09 714.02 843.98 733.81 233.62 143.52 303.39 113.25 122.90 152.85 13。
30.根據(jù)權(quán)利要求27所要求的化合物，其中該撲酸鹽是雙(奧氮平)撲酸鹽丙酮溶劑化物，其具有由如下晶面間距代表的典型的X-射線粉末衍射圖d-間距強度16.87329.58 358.88 808.40 168.19 357.85 167.34 297.22 257.04 306.87 186.77 116.73 116.65 216.36 126.26 265.76 315.58 795.53 1005.45 615.32 425.19 395.02 554.91 694.87 514.85 574.69 444.61 684.44 234.34 144.18 174.07 363.99 283.93 653.81 233.78 243.77 203.65 233.59 283.45 133.32 193.25 26。
31.根據(jù)權(quán)利要求27所要求的化合物，其中該撲酸鹽是雙(奧氮平)撲酸鹽單水合物溶劑化物，其具有由如下晶面間距代表的典型的X-射線粉末衍射圖d-間距強度15.772610.44239.64 249.31 138.27 238.17 148.13 147.84 277.81 307.41 607.12 407.00 136.96 136.55 456.18 535.87 385.80 195.59 895.25 265.00 344.96 314.88 614.85 734.71 344.52 194.33 114.19 1004.12 484.05 393.97 303.89 313.80 293.72 203.70 213.58 333.45 273.04 132.84 16。
32.根據(jù)權(quán)利要求27所要求的化合物，其中該撲酸鹽是奧氮平撲酸鹽THF溶劑化物，其具有由如下晶面間距代表的典型的X-射線粉末衍射圖d-間距強度14.59 1007.78 167.24 567.00 196.37 126.04 116.01 114.85 194.69 424.39 254.28 193.95 133.84 20
33.治療患有或易患有精神病、急性狂躁癥或輕度焦慮癥的動物，包括人的方法，其包括給予藥學上有效量的權(quán)利要求27、28、29、30、31或32的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供奧氮平或奧氮平撲酸鹽或其溶劑化物的藥學上可接受的油性或膽甾醇微球體制劑。本發(fā)明還提供新型奧氮平撲酸鹽或其溶劑化物。
文檔編號A61K47/32GK1271251SQ98809565
公開日2000年10月25日 申請日期1998年9月30日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月30日
發(fā)明者D·J·阿倫, K·D·德克姆珀, T·H·菲爾古森, S·J·加文, L·C·默累, N·D·布洛克斯, C·A·邦內(nèi)爾, B·A·亨德里克森, S·S·馬斯卡倫哈斯, S·L·辛克勒, M·V·桑徹茲－菲利克斯, D·E·圖珀 申請人:伊萊利利公司