專利名稱:遮味藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及口嚼藥物組合物,其中藥物活性成分之令人不快的味道被物理形式的組分遮蓋。更具體而言,本發(fā)明涉及簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)而且有效地制備遮味組合物的方法,還涉及該組合物以及由此制得的口嚼片,其中所述活性成分與微晶纖維素組分混合,濕法成粒,然后成形為遮味球。
布洛芬是一種廣泛使用的鎮(zhèn)痛退熱藥,但其可口性對(duì)于那些不想吞服整個(gè)固體劑型的人來說還不足以用于制成口嚼片。布洛芬相當(dāng)苦。已有人提出與苦味藥物一起使用調(diào)味劑如巧克力、茴香、水果調(diào)味劑等。但是,調(diào)味劑對(duì)于布洛芬不是可靠的遮味劑,這是因?yàn)槠淇辔斗浅ky以遮蓋至任何可以接受的程度。遮蓋布洛芬味道的最成功方法通常是涉及用在口腔中不溶解但在胃液中溶解的屏蔽層或包衣來包衣布洛芬顆粒。但是,許多在咀嚼時(shí)耐受破碎的包衣也會(huì)阻礙藥物的生物利用度和/或釋放。
由第4,835,187號(hào)美國(guó)專利中已知一種治療性味道中和粉末形式的噴霧干燥布洛芬粉末,其基本上由40-70重量%的布洛芬、15-50重量%的纖維素材料和5-40重量%的膠體二氧化硅組成,所述纖維素材料選自于乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素以及它們的混合物。該粉末是通過噴霧干燥膠體二氧化硅在布洛芬和纖維素材料之低級(jí)烷醇溶液中的懸浮體而制成的。該方法涉及混合兩個(gè)單獨(dú)成分的漿液,過濾它們,然后混合兩個(gè)濾液,最后噴霧干燥合并的漿液。仍非常需要遮蓋布洛芬之苦味的更簡(jiǎn)單有效的方法。
第5,215,755號(hào)美國(guó)專利描述了口嚼片和用于制備該口嚼片的遮味顆粒,其中所述顆粒是通過用聚乙烯吡咯烷酮、淀粉甘醇酸鈉和十二烷基硫酸鈉使活性成分旋轉(zhuǎn)成粒(rotogranulation)而制成的,然后用羥乙基纖維素或羥乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物包衣。據(jù)說該包衣在遮味和生物利用度之間實(shí)現(xiàn)了有益的平衡。但其公開了的是微晶纖維素在壓制口嚼片中作為顆粒粘結(jié)劑。
微晶纖維素是一種在壓制藥物片劑中經(jīng)常用作粘結(jié)劑的賦形劑,其單獨(dú)或與其他賦形劑、調(diào)味劑、甜味劑或其他常規(guī)片劑輔劑一起使用,因此已知或認(rèn)為在遮蓋布洛芬或其他類似苦味活性成分的味道方面是無效的。
令人驚奇的是,現(xiàn)發(fā)現(xiàn)在將少量的微晶纖維素成分與藥物一起濕法成粒,然后成形為具有基本上光滑均勻表面而且平均粒徑不超過約1000微米的基本上球形顆粒時(shí),微晶纖維素賦形劑組合物可容易地遮蓋布洛芬或其他具有異味的類似藥物活性成分的異味。
可用于本發(fā)明中的微晶纖維素成分是本領(lǐng)域中所有已知的那些微晶纖維素,其包括微晶纖維素本身,例如FMC公司(Philadelphia,Pennsylvania)以AvicelPH-101出售的產(chǎn)品。合適的微晶纖維素成分還包括微晶纖維素與各種水膠體(hydrocolloids)的混合物,有利地相匹配的親水性膠體包括甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥基乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉和膠,如瓜爾膠、刺槐豆膠、魔芋(konjac)、黃單孢菌膠、海藻酸鹽、以及它們的混合物。在組合使用時(shí),微晶纖維素與水膠體的合適重量比為約80∶20-99∶1,優(yōu)選為85∶15-95∶5。優(yōu)選的微晶纖維素成分是微晶纖維素和親水性水膠體優(yōu)選甲基纖維素之經(jīng)共同處理的聚集物,優(yōu)選的是,其中微晶纖維素和甲基纖維素的重量比為約99∶1-90∶10,希望為97.5∶2.5-92.5∶7.5。
微晶纖維素和甲基纖維素之優(yōu)選共同處理的聚集體公開于PCT申請(qǐng)WO 93/12768(1993年7月8日公布)中,其在制造具有高藥物負(fù)載量的均勻球體時(shí)用作成球劑。該專利表明,負(fù)載藥物的球可用作包衣的基質(zhì),以及在控釋和/或持續(xù)釋放藥物系統(tǒng)中作為內(nèi)容物。
微晶纖維素和甲基纖維素之經(jīng)共同處理的聚集體是按照已知方式制備的,該方法在上述PCT專利申請(qǐng)中有更為詳細(xì)的描述,而且該申請(qǐng)?jiān)诖瞬⑷胱鳛閰⒖?。通常情況下,微晶纖維素或其含水分散體在高能剪切下與水膠體的水溶液混合,直至混合物達(dá)到平衡。在混合完成后,干燥漿液,優(yōu)選噴霧干燥,以制得微晶纖維素和水膠體之經(jīng)干燥的共同處理的聚集體,其具有與各單獨(dú)成分或者兩個(gè)成分的簡(jiǎn)單混合物明顯不同的性質(zhì)。微晶纖維素/甲基纖維素聚集體可例如從FMC公司(Philadelphia,Pa.)以Avicle(Sphere Grade)得到,其是包含95%微晶纖維素、5%甲基纖維素的聚集體。
根據(jù)本發(fā)明,遮味藥物組合物可有利地如下制得(a)將70-90重量份不溶于水或略溶于水而且具有異味的藥物活性成分和10-30重量份的微晶纖維素賦形劑成分一起混合,以形成所述藥物和所述賦形劑的干燥混合物;(b)對(duì)于100重量份的混合物,在攪拌下向所得的混合物中添加35-65重量份的水,以形成水均勻分布于其中的濕顆粒;然后(c)形成具有光滑均勻表面而且粒徑最大為1000微米的顆粒狀、遮味的、基本上球形的顆粒,所述粒徑合適地在約100-1000微米范圍中,優(yōu)選為約250-900微米。
雖然認(rèn)為實(shí)施本發(fā)明的最佳方式是在步驟(c)中包括擠出成球法的使用,但使用如下所述的高剪切成粒或旋轉(zhuǎn)成粒等方法來形成光滑球形的顆粒也是非常有效的。
擠出成球法包括以下步驟干燥混合藥物和賦形劑,濕法使干燥混合物成粒;擠出濕顆粒物質(zhì)通過開孔為0.5-2.5mm、優(yōu)選0.6-2.0mm的篩網(wǎng),以產(chǎn)生壓實(shí)的圓柱形類似于空心粉或條帶的條,然后在制球機(jī)(spheronizer)中將所述條成形為球狀。后者基本上是一種帶有溝槽或齒形旋轉(zhuǎn)盤的裝置。在旋轉(zhuǎn)盤的旋轉(zhuǎn)/捆扎樣動(dòng)作時(shí),圓柱形的條被碎成更小的段,其經(jīng)受平滑和圓滑處理形成為類球形,然后干燥。對(duì)于成球法的更詳細(xì)描述,可參考A.D.Reynolds的“A New Technique forthe Production of Spherical Particles”(Manufacturing Chemist,AerosolNews,V41,(Jun),p 40-43,1970)。
根據(jù)擠出成球?qū)嵤┓桨福兜乐泻徒M合物是通過擠出成球包含例如以下成分的組合物而制成的約70-90重量份的活性成分,10-30、優(yōu)選10-15重量份之經(jīng)干燥的共同處理的微晶纖維素和甲基纖維素或其他纖維素成分或混合物的聚集體,以及任選地4-8、優(yōu)選4.5-7重量份的磷酸二鈣?;钚猿煞趾臀⒕Юw維素成分顆粒首先干燥混合直至均勻混合為干燥混合物。以每100重量份的干燥混合物計(jì),在混合下在該干燥混合物中添加約35-65重量份的水,直至得到可擠出的顆粒狀產(chǎn)物。然后將該顆粒狀產(chǎn)物由篩網(wǎng)中擠出,該篩網(wǎng)的開孔為約0.8-1.5mm。接著將擠出物放置在制球機(jī)中一段時(shí)間,該時(shí)間應(yīng)足以形成具有光滑均勻表面且平均粒徑為300-800微米的球。在升高的溫度下通過常規(guī)干燥方法干燥所述球,使水含量低于5%、優(yōu)選為3-5%。
根據(jù)成粒實(shí)施方案,混合約70-85重量份的藥物活性成分和15-30重量份的微晶纖維素成分,或者在高剪切制粒機(jī)中聚集直至混合完成,然后對(duì)于每100重量份的干燥混合物通過重力送料由噴嘴向制粒機(jī)中送入35-50重量份的水,增加葉片速度,并繼續(xù)成粒直至所得的球具有光滑均勻的表面而且平均粒徑優(yōu)選為250-900微米。所得的球可接著在升高的溫度下或者通過其他合適的方式干燥。
本發(fā)明對(duì)于制造藥物負(fù)載量特別高的味道中和球形組合物是特別有利的,所述藥物負(fù)載量例如是所得組合物的70-90重量%。因此,本發(fā)明的組合物方面提供平均粒徑為300-800微米的味道中和球形顆粒狀組合物,其包括約70-90重量份的藥物活性成分、10-30重量份的微晶纖維素成分、以及任選地4-7重量份的堿性堿土金屬磷酸鹽,優(yōu)選為磷酸鈣例如磷酸二鈣。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解到,可根據(jù)本發(fā)明遮味的藥物活性成分有多種,它們必須被咀嚼而不是吞服的壓縮片劑,但對(duì)于患者具有異味。除具有異味外,根據(jù)本發(fā)明制備的活性成分還應(yīng)具有充分的非水溶性,以在咀嚼時(shí)并在吞咽之前可在口腔中保存較長(zhǎng)的時(shí)間。本領(lǐng)域技術(shù)人員還可認(rèn)識(shí)到,在某些藥物中,組分的pH必須調(diào)節(jié),以保持遮味的程度。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是,本發(fā)明包括添加在制備口嚼片時(shí)通常使用的其他輔劑,其包括粘結(jié)劑、甜味劑、調(diào)味劑和崩解劑,并可用于將本發(fā)明的球壓制成口嚼片。
因此,本發(fā)明包括本發(fā)明在制造球和口嚼片中的應(yīng)用,所述口嚼片包括單獨(dú)或者與其他藥物活性成分混合的以下活性成分布洛芬、酮洛芬、卡洛芬、苯氧苯丙酸鈣、萘普生和/或它們的混合物。
以下實(shí)施例將詳細(xì)地說明本發(fā)明,其包括本發(fā)明之可咀嚼的布洛芬和酮洛芬組合物的制備以及由此制成的片劑,其中活性成分令人不愉快的味道基本上被遮蓋完全,使得該片劑可口,并因此為消費(fèi)者接受,但對(duì)藥物的生物利用度實(shí)質(zhì)上沒有任何負(fù)面影響。
實(shí)施例1布洛芬的成粒和成球在Hobart混合器的轉(zhuǎn)筒中放置1700克的布洛芬(Albemarle Corp.)、200克的Avicel(Sphere Grade,F(xiàn)MC Corporation)、以及100克的磷酸二鈣。在該干燥混合物中于攪拌下添加800克的去離子水。然后將顆粒物由0.8mm的篩網(wǎng)中擠出。擠出物放置在制球機(jī)中,其在800rpm下運(yùn)轉(zhuǎn)15分鐘。所得的球在50℃的爐中干燥12小時(shí)。在嘗試這些球的味道時(shí),布洛芬令人不愉快的味道已被減少了約75-80%,使得最后制成的球可以令人接受而且味道可口。
將所述球按粒徑分為兩個(gè)部分。第一個(gè)部分通過第20號(hào)US標(biāo)準(zhǔn)篩網(wǎng),但通不過第30號(hào)US標(biāo)準(zhǔn)篩網(wǎng)(590-840微米),而第二部分可通過第35號(hào)標(biāo)準(zhǔn)篩網(wǎng),但通不過第50號(hào)標(biāo)準(zhǔn)篩網(wǎng)(297-500微米)。
實(shí)施例2布洛芬口嚼片將實(shí)施例1中制得的第二部分(336.4克)、和357.2克的甘油單硬脂酸酯(Myvaplex600,Eastman Chemical Co.)放置在雙筒混料器中,并混合10分鐘。在結(jié)束時(shí),在雙筒混料器的內(nèi)容物中添加285.8克的預(yù)明膠化的淀粉(淀粉1500,Colorcon)、857.4克的甘露糖、14.2克的天冬糖精(The NutraSweet Co.)、20克的檸檬酸、20克的AvicelCE(FMC公司)、20克的ProSweet、57.02克的Golden Punch durarome#730104(Firminich,Inc.)和14.2克的punch berry 65863317P(Firminich,Inc.),并繼續(xù)攪拌15分鐘。最后,在混合物中添加20克的硬脂酸鎂,并再混合5分鐘。在向混料器中添加各物質(zhì)之前,應(yīng)先通過第30號(hào)US標(biāo)準(zhǔn)篩網(wǎng)(ASTM E 11)。然后將該混合物壓制成片劑。在立即咀嚼和消化時(shí),布洛芬的味道基本上察覺不出來。
實(shí)施例3布洛芬的濕法成粒在高剪切制粒機(jī)中放置2250克的布洛芬(Albemarle Corp.)和750克的Avicel(Sphere Grade,F(xiàn)MC公司)。葉片在300rpm下運(yùn)轉(zhuǎn)3分鐘,以混合各組分,然后橫向螺桿在1800rpm下運(yùn)轉(zhuǎn)?;旌贤瓿蓵r(shí),通過重力由噴嘴向制粒機(jī)中送入1147.5克的去離子水。水添加完成時(shí),刮擦轉(zhuǎn)筒,并將葉片速度增加至600rpm。再刮擦轉(zhuǎn)筒7分鐘。該成粒過程的總時(shí)間為44分鐘。所得球在50℃的爐中干燥12小時(shí)。由該方法制成的顆粒是圓形的,粒徑范圍是低于849微米(20目)-高于250微米(60目)。在嘗試這些顆粒的味道時(shí),布洛芬令人不愉快的味道大大減少。
實(shí)施例4由濕法成粒的布洛芬制成的口嚼片在雙筒混料器中放入369.6克實(shí)施例3中經(jīng)干燥的濕顆粒、369.6克甘油單硬脂酸酯(Myvaplex600,Eastman Chemical Co.)、33.2克天冬糖精(The NutraSweet Co.)、21.6克的apple cinnamon durarome#860.301/TD 05.91(Firminich Inc.)、和27.6克人造的特殊復(fù)合調(diào)味劑(Firminish Inc.)。混合該混合物10分鐘,之后在混合物中添加138.6克預(yù)明膠化的淀粉(淀粉1500 Colorcon)、969.8克顆粒狀的甘露糖、和27.6克的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(AccelerateTM,F(xiàn)MC公司)。繼續(xù)混合10分鐘,然后在混合物中添加19.4克硬脂酸鎂。5分鐘內(nèi)完成混合。在向混合物中添加各種物質(zhì)之前,應(yīng)由第30號(hào)US標(biāo)準(zhǔn)篩網(wǎng)中通過。然后將該混合物壓制成片劑。該組合物中所用顆粒的粒徑分布用SonicShifter測(cè)定,該裝置是一疊振動(dòng)的US標(biāo)準(zhǔn)篩網(wǎng),其中各連續(xù)的篩網(wǎng)在目數(shù)上細(xì)于其上的篩網(wǎng)。保留在各篩網(wǎng)上的產(chǎn)物量提供大于該篩網(wǎng)但小于緊接著的更高篩網(wǎng)的顆粒的百分?jǐn)?shù)。在各篩網(wǎng)范圍內(nèi)的粒徑尺寸是48.23%>297微米(>50目);29.657% 177-297微米(50-80目);5.39% 149-177微米(80-100目);13.57% 74-149微米(100-200目);3.17% 53-74微米(200-270目);和5.00%<53微米(<270目)。該物質(zhì)的松散堆積密度是0.6164g/ml。顆粒的水含量為1.50%??诮榔男再|(zhì)包括片劑厚度(3.25mm,0.1279英寸),硬度(5.37kiloponds),以及在37℃純水中的崩解時(shí)間(184秒)。除崩解時(shí)間用6個(gè)片劑測(cè)量外,所有其他的測(cè)量都是用10個(gè)片劑進(jìn)行。使用與其他賦形劑組合的濕顆粒,有效地遮蓋了布洛芬之令人不愉快的味道。
實(shí)施例5酮洛芬的成粒和成球在Powerex制粒機(jī)的轉(zhuǎn)筒中放入2400克的酮洛芬、420克的Avicel(Sphere Grade,F(xiàn)MC公司)、75克的MethocelA15LV(Dow ChemicalCo.)、60克的磷酸二氫鈉、以及15克的十二烷基硫酸鈉?;旌显摳苫旌衔?分鐘。在100ml去離子水中制備15克Polysorbate 80的溶液,然后與1100ml的去離子水混合。制粒機(jī)的運(yùn)轉(zhuǎn)條件為葉片速度為150rpm,而橫向螺桿的速度為1800rpm。以75ml/min的速率將水溶液泵至制粒機(jī)中。由1mm開孔的篩網(wǎng)中擠出顆粒。擠出物放置在制球機(jī)中,其在800rpm下運(yùn)轉(zhuǎn)15分鐘。然后在65℃的爐中干燥所得的球1小時(shí)。嘗試這些球的味道時(shí),酮洛芬令人不愉快的味道減少約75-80%,使得最后制成的球可以令人接受而且味道可口。
實(shí)施例6酮洛芬口嚼片將實(shí)施例5中制得的球(92.6克)、和296.2克的濃甘油單硬脂酸酯(Myvaplex600,Eastman Chemical Co)放置在雙筒混料器中,并混合10分鐘。在結(jié)束時(shí),在雙筒混料器的內(nèi)容物中添加148克的淀粉1500(Colorcon)、888.6克的甘露糖、42克的天冬糖精(The NutraSweetCo.)、296.2克的AvicelPH-102(FMC公司)、12克的Firmenich特殊化合物(一種調(diào)味劑)、71克的Tutti Fruiti調(diào)味劑、29.6克的croscarmellose鈉(Ac-Di-Sol,F(xiàn)MC公司)和100克的AvicelCE-15,并繼續(xù)混合另外的15分鐘。最后,在混合物中添加24克的硬脂酸鎂,并再混合5分鐘。在向混料器中添加各物質(zhì)之前,應(yīng)先通過30目US標(biāo)準(zhǔn)篩網(wǎng)。然后用Stokes B-2壓片機(jī)將該混合物壓制成片劑,所述壓片機(jī)裝有11.1mm(0.438英寸)的圓形平面工具。使用的上壓縮力為1063.12kg,而下壓縮力為982kg。所制得的片劑的平均重量為0.3376克,厚度為4.27mm(0.1682英寸)。由于與包括在最終片劑中的其他賦形劑組合的球形制劑的效用,酮洛芬的味道基本上被遮蓋住。
實(shí)施例7使用甲基纖維素和微晶纖維素時(shí)布洛芬的成粒和成球在Hobart混合轉(zhuǎn)筒中干燥混合750克的布洛芬、12.5克的MethocelA15LV(Dow Chemical Co.)以及237.5克的微晶纖維素(AvicelPH-101,F(xiàn)MC公司)共5分鐘。然后向轉(zhuǎn)筒的內(nèi)容物中添加水(450克),并同時(shí)繼續(xù)混合至少15分鐘。由開孔為0.8mm的篩網(wǎng)中擠出以此方式制得的濕顆粒,送料速度為50rpm,攪拌速度為25rpm。擠出物放置在速度為500rpm的制球機(jī)中2-5分鐘,其中清洗空氣壓力最小。在50℃的爐中干燥所收集的球12小時(shí)。在嘗試這些球的味道時(shí),遮味效果可與實(shí)施例1中的相媲美。
實(shí)施例8使用微晶纖維素時(shí)布洛芬的成粒和成球在Hobart混合轉(zhuǎn)筒中干燥混合750克的布洛芬和250克的微晶纖維素(AvicelPH-101,F(xiàn)MC公司)共5分鐘。然后向轉(zhuǎn)筒的內(nèi)容物中添加水(600克),并同時(shí)繼續(xù)混合至少15分鐘。由開孔為0.8mm的篩網(wǎng)中擠出以此方式制得的濕顆粒,送料速度為50rpm,攪拌速度為25rpm。擠出物放置在速度為500rpm的制球機(jī)中2-5分鐘,其中清洗空氣壓力最小。在50℃的爐中干燥所收集的球12小時(shí)。在嘗試這些球的味道時(shí),遮味效果可與實(shí)施例1中的相媲美。
權(quán)利要求
1.一種制備遮味藥物組合物的方法,該組合物是用于壓制成口嚼藥物片劑,所述方法包括(a)將70-90重量份不溶于水或略溶于水而且具有異味的藥物活性成分和10-30重量份的微晶纖維素賦形劑成分一起混合,以形成所述藥物和所述賦形劑的干燥混合物;(b)對(duì)于100重量份的混合物,在攪拌下向所得的混合物中添加35-65重量份的水,以形成水均勻分布于其中的濕顆粒;然后(c)形成具有光滑均勻表面而且粒徑最大為1000微米的顆粒狀、遮味的、基本上球形的顆粒,所述粒徑在約100-1000微米范圍中。
2.如權(quán)利要求1所述的方法,其中,所述濕顆粒由開孔為0.5-2.5mm的篩網(wǎng)中擠出,然后在制球機(jī)中成球,形成遮味球。
3.如權(quán)利要求1所述的方法,其中,制備所述濕顆粒,然后用高剪切制粒機(jī)成形為球形,形成遮味球。
4.如權(quán)利要求1所述的方法,其中,所述微晶纖維素賦形劑選自于以下組中(a)微晶纖維素;(b)微晶纖維素與相匹配的水膠體的混合物,其中微晶纖維素與水膠體的重量比為約99∶1-90∶10;以及(c)微晶纖維素與相匹配的親水性水膠體之經(jīng)共同處理的聚集物,其中微晶纖維素和水膠體的重量比為約99∶1-90∶10。
5.如權(quán)利要求1所述的方法,其中,所述水膠體是甲基纖維素。
6.根據(jù)如權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的方法制備的遮味藥物組合物,其包括70-90重量%的選自于布洛芬和酮洛芬的藥物活性成分。
7.遮味口嚼片,其包括藥物有效量的如權(quán)利要求6所述的組合物以及相匹配的賦形劑和輔劑的混合物。
8.如權(quán)利要求7所述的遮味口嚼片,其中,所述藥物活性成分是布洛芬。
9.如權(quán)利要求8所述的遮味口嚼片,其中,所述藥物活性成分是酮洛芬。
全文摘要
本發(fā)明公開了遮蓋藥物味道的方法,其中用微晶纖維素成分使藥物濕法成粒,然后將該顆粒成球?yàn)榫哂泄饣鶆虮砻娑伊椒秶?—1000微米的球。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1273527SQ98809813
公開日2000年11月15日 申請(qǐng)日期1998年9月30日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月3日
發(fā)明者邁克爾·奧杰洛, 小羅納德·S·伏拉迪卡, 希拉·M·德爾 申請(qǐng)人:Fmc公司